Behandeling stollingsstoornissen bij acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Is het nodig om plasmaproducten te geven aan patiënten met acuut leverfalen om afwijkende stollingstesten te corrigeren?

Aanbeveling

Geef geen profylactische stollingscorrectie bij acuut leverfalen, tenzij er sprake is van een ingreep waarbij bloeding een zeer hoge kans op overlijden geeft, zoals plaatsing van een intracraniële druktransducer.

 

Wees bij interventies terughoudend met het toedienen van plasma of stollingsfactoren. Hiermee blijven stollingsparameters ook bruikbaar als maat voor de leverfunctie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Profylactische toediening van plasma- of stollingsfactoren bij patiënten met acuut leverfalen lijkt geen aangetoond voordeel te hebben, maar de bewijskracht is zeer laag. Op pathofysiologische basis is er geen reden om plasmaproducten te geven bij afwijkende stollingstesten. Een verlengde protrombinetijd (PT)/International Normalized Ratio (INR) bij acuut leverfalen weerspiegelt niet per definitie hypocoagulabiliteit. Dat komt omdat de PT geen rekening houdt met een daling in de anticoagulante eiwitten, zoals proteine C. Wanneer de thrombomoduline en proteine C wel meegenomen wordt in bijvoorbeeld een thrombine-generatietest blijken veel patiënten met acuut leverfalen eerder hypercoagulabel te zijn in plaats van hypocoagulabel. Het is daarom niet wenselijk om een verlengde PT/INR bij acuut leverfalen te behandelen met plasmaproducten. Er zijn nog andere nadelen: het maakt de stolling als parameter van de ernst en het beloop van het leverfalen onbruikbaar; het kan volumeoverbelasting veroorzaken met een toegenomen kans op gaswisselingsstoornissen of hersenoedeem; ook zou het subtiele evenwicht tussen verlaagde stolling en trombose kunnen worden verstoord, mogelijk leidend tot een verhoogd tromboserisico.

 

Stravitz (2018b) adviseert profylactische stollingscorrectie bij high-risk invasieve procedures. De zwaarte van die adviezen zijn te beschouwen als expert opinion, waarbij de klinische praktijk leert dat diezelfde adviezen worden gegeven vanuit verschillende disciplines zoals intensivisten en hematologen. Deze adviezen komen tevens overeen met de EASL richtlijn voor acuut leverfalen, welke ook gebaseerd is op expert opinion.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënten zijn vaak te ziek om een perspectief in te brengen.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten zijn relatief laag en van ondergeschikt belang gezien de ernst van de ziekte en de overige zorgkosten voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De aanbeveling is onveranderd ten opzichte van de vorige richtlijn en daarom verwachten we geen problemen met de aanvaardbaarheid en implementatie.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er zijn geen studies die aantonen dat profylactische toediening van plasma- of stollingsfactoren, zonder dat er ernstige bloedingsproblemen zijn, de kans op ernstige bloedingen bij patiënten met acuut leverfalen vermindert. Er zijn geen studies die aantonen dat profylactische toediening van plasma- of stollingsfactoren aan patiënten bij wie een centraal veneuze katheter moet worden ingebracht de kans op ernstige bloedingen verlaagt. De mortaliteit bij bloedingen bij patiënten bij wie een intracraniële druktransducer wordt ingebracht is 50%. Tegen die achtergrond, en de mogelijke nadelen van stollingscorrectie, wordt het achterwege laten van preoperatieve stollingscorrectie bij een dergelijke invasieve ingreep als niet acceptabel beoordeeld, hoewel bewijs van effectiviteit hiervan ontbreekt.

 

De indicatie voor plasmatransfusie bij patiënten met coagulatpathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie of chronisch leverfalen is beschreven in de richtlijn Bloedtransfusie –module plasmatransfusie bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan.

Inleiding

Bij acuut leverfalen zijn de gebruikelijke stollingstesten sterk verstoord, en ook het aantal trombocyten is meestal sterk verlaagd. Dit leidt tot de neiging om stollingsfactoren te suppleren. Ondanks de verstoorde stollingstesten komen spontane bloedingen (zeker in het begin van het ziektebeeld) niet vaak voor. Na enkele dagen neemt de kans op bloedingen, vooral in de tractus digestivus, toe. Slechts zelden zijn bloedingen een directe oorzaak van overlijden. Gedacht wordt dat de hemostase bij acuut leverfalen in nieuw evenwicht komt, waarbij veranderingen die mogelijk leiden tot een verhoogde bloedingsneiging worden gecompenseerd door veranderingen in stollings-remmende factoren. Het optimale beleid bij gestoorde stollingstesten bij acuut leverfalen is onduidelijk. De eerste vraag is of er überhaupt reden is om de hemostase (stollingsfactoren, plaatjes) te corrigeren in de afwezigheid van bloedingen. De tweede vraag is hoe te corrigeren als er wel bloedingsproblemen zijn. De derde vraag is of er een indicatie is om bij invasieve ingrepen (zoals het inbrengen van een centrale lijn en intracraniële druktransducer) profylactisch afwijkende stollingsparameters te corrigeren.

Conclusies

Overleving

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van plasmaproducten op de overleving bij acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Stravitz, 2016)

 

Transplantatievrije overleving

-

GRADE

Er zijn geen studies uitgevoerd naar plasmaproducten en transplantatievrije overleving.

 

Bloedingen

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van plasmaproducten op bloedingen bij acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Stravitz, 2016)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Stravitz (2018) heeft middels een retrospectieve cohort studie gekeken naar de associatie tussen verbruik van bloedproducten en het ontstaan van bloedingen (in de eerste zeven dagen) en mortaliteit na 21 dagen. De studie is uitgevoerd in 1770 patiënten uit de ALF Study Group Registry. Ze hebben gekeken naar het verbruik van rode bloedcellen (n=651), plasma (n=964) en bloedplaatjes (n=435). Patiënten die bloedproducten hebben ontvangen, hadden een slechter risicoprofiel, zoals vaker een hepatische encefalopathie graad 3 of 4 (transfusie 82%, geen transfusie 56%).

 

Resultaten

Overleving

Patiënten die zijn overleden ontvingen vaker rode bloedcellen (46% versus 27%), plasma (69% versus 39%) en bloedplaatjes (32% versus 16%) in vergelijking met de transplantatievrije overlevenden (p<0,001). De verklaring is waarschijnlijk dat ziekere patiënten meer transfusies nodig hebben en doordat ze zieker zijn ook een hogere kans op overlijden hebben. Zonder transfusies zou wellicht de sterfte nog hoger geweest zijn. Op basis van deze studie kan er dus geen uitspraak gedaan worden over een causaal verband.

 

Transplantatievrije overleving

Er zijn geen studies uitgevoerd naar plasmaproducten en transplantatievrije overleving.

 

Bloedingen

In de studie van Stravitz (2018) heeft 11% een bloeding gehad, voornamelijk in de bovenste tractus digestivus (73%). 5 tot 6% van de patiënten hebben bloedproducten ontvangen voorafgaand aan het ontstaan van een bloeding. Ook hier geldt dat de ziekere patiënten meer transfusies nodig hebben en doordat ze zieker zijn ook een hogere kans op overlijden hebben. Het is onwaarschijnlijk dat bloedingen door geven van bloedproducten uitgelokt kunnen worden. In 5% van alle patiënten heeft een bloeding mogelijk geresulteerd in sterfte.

 

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies starten op een lage bewijskracht. De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving, levertransplantatie en bloedingen is met drie niveaus verlaagd tot zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) (twee niveaus); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de (on)gunstige effecten van plasmaproducten om afwijkende stollingstesten te corrigeren?

 

P: patiënten patiënten met acuut leverfalen;

I: interventie plasmaproducten;

C: controle geen plasmaproducten;

O: outcome overleving, transplantatievrije overleving, (kans op) ernstige bloedingen of bloeding als directe doodsoorzaak.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en transplantatievrije overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; voor deze zoekvraag zijn (kans op) ernstige bloedingen of bloeding als directe doodsoorzaak voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 05 april 2019 met relevante zoektermen gezocht naar 1) de effecten van plasmaproducten op afwijkende stollingswaarden, 2) bloeding en bloeding gerelateerde mortaliteit in patiënten met acuut leverfalen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 437 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews, RCT’s en observationele studies gepubliceerd na 1946. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Een observationele studie is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Stravitz, R. T., Ellerbe, C., Durkalski, V., Schilsky, M., Fontana, R. J., Peterseim, C., et al. Acute Liver Failure Study Group. (2018a). Bleeding complications in acute liver failure. Hepatology, 67(5), 1931-1942.
  2. Stravitz, R. T. (2018b). Algorithms for managing coagulation disorders in liver disease. Hepatology international, 12(5), 390-401.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Stravitz, 2018

Type of study: retrospective study

 

Setting and country: USA

 

Funding and conflicts of interest: Funded by National institutes of Health

Inclusion criteria: All patients with ALF in the ALF Study Group, which included:

 

- acute injury (defined as a jaundice-to-HE interval of <26 weeks);

- presence of coagulopathy (defined as INR ≥1.5);

- presence of HE, and the absence of a previously-identified chronic liver disease1.

 

Exclusion criteria: not described

 

N total at baseline: 1770 adults

 

Important prognostic factors2:

For RBC transfusion:

 

Age (years):

RBC 42 ± 15

No RBC 42 ± 14

 

Gender % female

RBC, 66.5%

No RBC, 73.3%

 

% encephalopathy grade 3 or 4

RBC 41.9%

No RBC 61.6%

 

The clinical characteristics of patients who received RBC transfusions differed from those of bleeders in several regards.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Red blood cells, 37%

Plasma, 56%

Platelets, 26%

 

In the first 7 days of admission

Describe control (treatment/procedure/test):

 

None

Length of follow-up:

bleeding complications, 7 days

Mortality, 21 days

 

 

Loss-to-follow-up: Of the 2345 patients who were screened, 575 (24%) were excluded for missing data.

 

Incomplete outcome data:

Not described

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Risk of bleeding

 

 

Death by day 21

RBC 278/944

Plasma 415/944

Platelet 192/944

 

Risk of bias tabellen (observational)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Stravitz, 2018

Unlikely

Likely,

 

The percent of excluded patients due to missing data was significant (24%). Excluded patients appear to have been less acutely ill than included patients, and the missing data suggest that they were less intensively followed.

Likely

Likely

 

Exclusietabellen

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Agarwal, 2012

Verkeerde interventie - studie naar bloedingsrisico; niet gebruik van plasma

Akdogan, 2006

Onjuiste uitkomstmaten – biomarkers als uitkomst

Blasi, 2018

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Fisher, 2018

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Goyal, 2018

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Habib, 2014

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Hugenholtz, 2013

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Kerr, 2003

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Krisl, 2011

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Langley, 1993

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Larsen, 2016

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Le, 2010

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Lin, 2015

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Lisman, 2010

Onjuist design - narratieve review

Lloyd-Donald, 2017

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Pham, 2014

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Rodriguez, 2017

Verkeerde patiëntenpopulatie – studie in kinderen

Senzolo, 2009

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Shami, 2003

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Shao, 2015

Verkeerde populatie - acute on chronic liver failure

Stravitz, 2012

Verkeerde interventie - niet gebruik van plasma bekeken

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.