Herkenning en diagnostiek bij acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Wanneer is er sprake van acuut leverfalen? Welke aanvullende diagnostiek moet er worden verricht ten aanzien van etiologie, ernst en complicaties?

Aanbeveling

Diagnosticeer acuut leverfalen door het vaststellen van > 3 keer verhoogde transaminasen met verslechterde leverfuncties (coagulopathie met INR ≥ 1,5) in combinatie met hepatische encefalopathie bij een patiënt zonder pre-existente chronische leverziekte.

 

Wees alert op complicaties die met acuut leverfalen gepaard gaan zoals (multi-) orgaanfalen waarbij hersenoedeem, circulatiestoornissen (ritmestoornissen, hypotensie), respiratoire insufficiëntie, nierinsufficiëntie (hepatorenaal syndroom), pancreatitis en sepsis kunnen optreden.

 

Doe gericht onderzoek naar de mogelijke oorzaak van acuut leverfalen.

Overwegingen

Vaak wordt de term acuut leverfalen incorrect gebruikt bij patiënten met pre-existente chronische leverziekten, waarbij de term acuut op chronisch leverfalen van toepassing is (EASL, 2018). Dit onderscheid is niet altijd eenvoudig te maken maar essentieel gezien de verschillen in diagnostiek en behandeling (EASL, 2017). Ook wordt de term acuut leverfalen frequent, maar niet altijd juist gebruikt bij patiënten die zich presenteren met een acute hepatitis met verslechtering van de leverfuncties (icterus, stollingsstoornissen) maar zonder hepatische encefalopathie (acute leverinsufficiëntie, ook wel genoemd: “acute liver injury”). Bij acute hepatitis zijn onder andere de transaminasen (ALAT en ASAT) meestal sterk verhoogd. Er kan alleen van acuut leverfalen gesproken worden als er sprake is van stollingsstoornissen en hepatische encefalopathie zonder aanwezigheid van aanwezige chronische leverziekte.

 

Acuut leverfalen kan worden onderverdeeld in hyperacuut-, acuut- of subacuut leverfalen op basis van het tijdsinterval in weken tussen aanwezigheid van icterus en het ontstaan van hepatische encefalopathie (O’Grady, 1993). Deze subclassificatie heeft prognostische waarde: patiënten met subacuut leverfalen hebben een lage kans op overleving zonder levertransplantatie. Patiënten met een hyperacute presentatie hebben een aanzienlijk grotere kans hebben op spontaan herstel.

 

Definities

Acute leverinsufficiëntie: snel ontstaan van > 3 keer verhoging van transaminasen en coagulopathie (prothrombinetijd verlengd met 4 tot 6 seconden of langer; INR > 1,5) bij patiënt zonder chronische leverziekte.

Acuut leverfalen: acute leverinsufficiëntie in combinatie met hepatische encefalopathie.

We maken onderscheid in de volgende 3 subgroepen van acuut leverfalen:

  • Hyperacuut: ontwikkeling van hepatische encefalopathie binnen 2 weken na het ontstaan van icterus.
  • Acuut: ontwikkeling van hepatische encefalopathie 2 tot 12 weken na het ontstaan van icterus.
  • Subacuut leverfalen: ontwikkeling van hepatische encefalopathie 12 weken na het ontstaan van icterus.

 

Anamnese

Een vroegtijdige (hetero)anamnese is essentieel om een eventuele oorzaak te achterhalen, alsmede om een behandelplan te kunnen opstellen. De etiologie van acuut leverfalen kent een brede differentiaaldiagnose welke bij presentatie systematisch dient te worden onderzocht, zie tabel 1.

  • Bij de anamnese en lichamelijk onderzoek moet worden gelet op aanwezigheid en eventuele progressie van hepatische encefalopathie (zie tabel 2).
  • Bij de (hetero)anamnese dient speciaal aandacht te worden geschonken aan de voorgeschiedenis (zoals auto-immuunziekte, kanker, hart- en/of longziekten, operaties), aanwezigheid van pre-existente leverziekte en het achterhalen van de etiologie.
  • De duur en beloop van de klachten zijn belangrijk om in kaart te brengen.
  • Vraag naar genees- en genotmiddelen, paracetamol, supplementen, alcohol en paddenstoelen in de afgelopen 6 maanden.
  • Neem een reisanamnese af en vraag naar risicofactoren voor virale hepatitis.
  • Inventariseer de psychosociale situatie met aandacht voor depressie en suïcidaliteit.
  • Vraag daarnaast naar vaccinaties, leefgewoonten (relaties, beroep), mogelijke zwangerschap en familieanamnese.

 

Bij vermoeden van een oorzakelijk verband met een geneesmiddel wordt dringend aanbevolen dit te melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (https://www.lareb.nl/). In de database van Lareb staan bijna 80 geneesmiddelen geregistreerd met risico op acuut leverfalen. Het Drug-Induced Liver Injury Netwok (DILIN: https://dilin.org/, de ‘LiverTox’ database) is ook een goede website om te raadplegen van welke geneesmiddelen beschreven is dat ze acuut leverfalen kunne geven.

 

Tabel 1 Belangrijke oorzaken van acuut leverfalen

Oorzaak

Specifiek

Viraal

Hepatitis A, B/D, C, E, HIV, parvovirus, herpes simplex virus, herpes zoster virus, cytomegalievirus, Epstein-barr virus, adenovirus, virale hemorragische koorts

Medicatie en toxinen

Dosis afhankelijk: onder andere paracetamol, ecstasy, kruiden, amanita phalloides

Idiosyncratisch: onder andere amoxicilline-clavulaanzuur, diclofenac, azathioprine, infliximab, nitrofurantoine, isotretinoine, atorvastatine, doxycycline, isoniazide, minocycline, cefaloxin, azithromycine, ciprofloxacine, levofloxacine, furadantoine (Björnsson, 2013)

Vasculair

Rechtszijdig hartfalen, Budd-Chiari syndroom, veneuze occlusieve ziekte (sinusoidaal obstructie syndroom), ischemische hepatitis,

Metabool

Acute leververvetting tijdens zwangerschap, ziekte van Wilson, syndroom van Reye, galactosemie, hereditaire fructose intolerantie, tyrosinemie

Diversen

Sepsis, auto-immuun hepatitis, maligne infiltratie, oververhitting, HELLP

Overig

Primaire non-functie van een getransplanteerde lever, uitgebreide leverchirurgie

 

Tabel 2 Gradering hepatische encefalopathie volgens West Haven criteria

Graad

Verschijnselen

0

Geen verwardheid.

1

Geringe verwardheid, euforie of depressie, concentratiestoornissen, prikkelbaarheid, gestoord dag-nacht ritme.

2

Sufheid, lethargie, inadequaat gedrag, persoonlijkheidsveranderingen, wisselend gedesoriënteerd in tijd en plaats.

3

Somnolentie maar responsief op aanspreken. Verward. Onbekwaamheid in het uitvoeren van opdrachten, gedesoriënteerd in tijd en plaats, amnesie, spraakstoornis.

4

Coma.

 

Lichamelijk onderzoek

Voer een algeheel lichamelijk onderzoek uit met speciale aandacht voor aanwezigheid van icterus, huiduitslag (blaasjes), hepatische encefalopathie en stigmata van chronisch leverlijden zoals vergrote lever en milt, spider naevi, erythema palmare, ascites, gynaecomastie, collaterale vaattekening, tekenen van hemorragische diathese en Kayser-Fleischer ringen. Voor gradering van hepatische encefalopathie worden de West Haven criteria toegepast, tabel 2 (West Haven criteria) (Conn, 1994). Bij vermoeden op geringe hepatische encefalopathie (graad I en II) kan gebruik worden gemaakt van de number connection test of de Mini-Mental State Examination (MMSE) (Folstein, 1975; Kok, 2002; Nabi, 2014), zie de ´Number Connection Test en MMSE´ bij de aanverwante producten. Bij ernstige hepatische encefalopathie (graad III en IV) kan de Glasgow-comaschaal worden toegepast.

 

Aanvullend onderzoek

Diagnostische evaluatie bij opname middels algemeen en specieel laboratoriumonderzoek heeft tot doel het vaststellen van de ernst van leverbeschadiging, het achterhalen van de oorzaak, het inschatten van de prognose voor eventuele levertransplantatie kandidaten en het uitsluiten van complicaties zoals acute pancreatitis (tabel 3). Het vaststellen van de ernst van acuut leverfalen wordt uitgevoerd bij presentatie. De diagnostiek naar de oorzaak van acuut leverfalen wordt uitgevoerd op basis van de waarschijnlijkheidsdiagnose en dient gefaseerd uitgevoerd te worden. Bij onduidelijke etiologie dient breed aanvullend onderzoek te worden ingezet.

 

Naast het verrichten van laboratoriumonderzoek bij opname is beeldvormend onderzoek gewenst. Bij voorkeur wordt een X-thorax, echo doppler van de lever en 4 fasen CT-scan verricht met speciale aandacht voor flow en doorgankelijkheid van arteriële en veneuze bloedvoorziening, beoordelen van milt- en lever grootte, aspect van leverparenchym, collateralen, ascites en eventuele aanwezigheid van pancreatitis. Microbiologisch onderzoek dient op indicatie te worden verricht. Bij indicatiestelling levertransplantatie zijn bloed-, urine-, sputum-, neus- en ascites kweken gewenst. Het is niet nodig om standaard een leverbiopt af te nemen. Bij verdenking op Wilson consulteer de oogarts voor fundus- en spleetlamponderzoek ter beoordeling van Kayser-Fleischer ringen. Consulteer de cardioloog bij verdenking op hartfalen (en voor hartechografie) en consulteer een neuroloog voor het uitsluiten van andere neurologische oorzaken.

 

Tabel 3 Aanvullend onderzoek bij acuut leverfalen

Vaststellen ernst acuut leverfalen bij presentatie

  • Algemeen: bilirubine (on)geconjugeerd, alkalisch fosfatase, gammaGT, ASAT, ALAT, creatinine, ureum, natrium, kalium, magnesium, fosfaat, LDH, amylase, CPK, cholesterol, glucose, eiwitspectrum, albumine, lactaat.
  • Stollingsonderzoek: APPT, PTT, INR, fibrinogeen, factor V.
  • Bloedbeeld: Hb, Ht, leukocytendifferentiatie, trombocyten.
  • Bloedgroep, resus, irregulaire antilichamen.
  • Ammoniak, bloedgasanalyse (veneus).

Diagnostiek naar oorzaak acuut leverfalen – (gefaseerd aanvragen op basis van de waarschijnlijkheidsdiagnose)

  • Virale hepatitis, inzetten bij presentatie:
    • HAV: anti-HAV IgM en IgG.
    • HBV: HBsAg, anti-HBc IgM, HBV DNA.
    • HDV (indien HBV positief): anti-HDV, HDV RNA.
    • HEV: anti-HEV IgM en IgG
  • Overig: anti-HIV, VZV: IgM, VZV DNA, Parvovirus: PCR, HSV: IgM, HSV DNA.
  • CMV: IgM, IgG, CMV DNA, EBV: IgM, IgG, EBV DNA.
  • Immunologie: ANF, SMA, IgG.
  • Metabool: ceruloplasmine, koper en creatinine in 24-uurs urine.
  • TSH, Coombs test, calcium, toxicologiescreening in urine en paracetamol bloedspiegel.
  • Zwangerschapstest.

Microbiologisch onderzoek

  • Kweken van bloed, urine, sputum, neus, ascites (indien aanwezig)

Beeldvormend onderzoek

  • X-thorax.
  • Abdominale echo met doppler met aandacht voor grootte lever/milt, aspect leverparenchym, infiltratie, flow/doorgankelijkheid in levervenen, poortader en leverarterie, galwegen, ascites en collateralen of CT-abdomen, 4 fasen.

Inleiding

Acuut leverfalen is een zeldzame en levensbedreigende aandoening, die kan leiden tot (multi-)orgaanfalen zoals circulatiestoornissen (ritmestoornissen, hypotensie), respiratoire insufficiëntie, nierinsufficiëntie (hepatorenaal syndroom) en sepsis (Bernal, 2010). Een snelle herkenning van acuut leverfalen is van levensbelang voor het optimaliseren van behandeling en de indicatiestelling voor levertransplantatie, met als einddoel voorkomen van mortaliteit (Burra, 2016).

Zoeken en selecteren

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van de Europese EASL richtlijn over acuut leverfalen uit 2017 (European Association for the Study of the Liver, 2017).

Referenties

  1. Björnsson, E. S., Bergmann, O. M., Björnsson, H. K., Kvaran, R. B., & Olafsson, S. (2013). Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology, 144(7), 1419-1425.
  2. Bernal, W., Auzinger, G., Dhawan, A., & Wendon, J. (2010). Acute liver failure. The Lancet, 376(9736), 190-201.
  3. Burra, P., Burroughs, A., Graziadei, I., Pirenne, J., Valdecasas, J. C., Muiesan, P., ... & Forns, X. (2016). EASL clinical practice guidelines: liver transplantation. Journal of hepatology, 64(2), 433-485.
  4. Conn, H. O., & Bircher, J. (Eds.). (1994). Hepatic encephalopathy: syndromes and therapies. Medi-Ed. Medi Ed Press. 1994:13–26.
  5. Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). “Mini-mental state”: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research, 12(3), 189-198.
  6. Grady, J. G., Schalm, S. W., & Williams, R. (1993). Acute liver failure: redefining the syndromes. The Lancet, 342(8866), 273-275.
  7. Kok, R., & Verhey, F. (1975). Dutch translation of the Mini-Mental State Examination. Folstein et al, 2002.
  8. Nabi, E., & Bajaj, J. S. (2014). Useful tests for hepatic encephalopathy in clinical practice. Current gastroenterology reports, 16(1), 362.
  9. European Association for the Study of the Liver. (2017). EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology, 66(5), 1047-1081.
  10. European Association for the Study of the Liver. (2018). EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. Journal of hepatology, 69(2), 406-460.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.