Antibiotica en antifungale middelen bij acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Draagt behandeling met antibiotica en/of antifungale middelen bij aan een gunstiger beloop bij patiënten met acuut leverfalen?

Aanbeveling

Start met breedspectrum antibiotica en antifungale therapie (bijvoorbeeld Ceftriaxon 1dd 2000 mg iv, Metronidazol 3dd 500mg iv en Fluconazol 1dd400mg iv) indien er sprake is van:

  • Verdenking op infectie.
  • Progressie encefalopathie ≥ graad 3.
  • Bijkomend orgaanfalen

 

Start daarnaast bij opname op de IC met SDD en microbiologische surveillance kweken.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Patiënten met acuut leverfalen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van bacteriële infecties alsook infecties met schimmels en gisten, mede door de immunosuppressieve status die met leverfalen gepaard gaat. Profylactische behandeling met antibiotica en antifungale middelen zou de kans op infecties kunnen verminderen en leiden tot een betere prognose.

 

De evidentie voor het profylactisch toedienen van antibiotica bij acuut leverfalen is laag. De beschreven studies zijn van lage kwaliteit, waarbij profylactische toediening van antibiotica de prognose bij acuut leverfalen niet beïnvloedt, maar wel zijn er aanwijzingen gevonden dat de incidentie van infecties bij het geven van antibiotica wordt verminderd. Dit laatste punt is wel van belang: hoewel de bewijskracht gering is, lijkt de afname van infecties wel relevant. Met name bij patiënten die getransplanteerd gaan worden en aanstonds met immunosuppressiva behandelde zullen gaan worden, is het van het grootste belang infecties te voorkomen.

De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten, te weten (transplantatie-vrije) overleving is bij acuut leverfalen zeer laag. Dit wordt met name bepaald door beperkingen in de opzet van de studies en de lage aantallen patiënten die in de studies zijn geïncludeerd. In de beschreven studies is niet gekeken naar het optreden van resistentie door het gebruik van antibiotica, al is het gezien de korte duur van de behandeling niet aannemelijk dat dit vaak zal optreden als gevolg van antibiotische behandeling.

 

Er is in Nederland echter voldoende evidence voor het routinematig toedienen van profylactische antibiotica in het kader van selectieve darmdecontaminatie bij IC-patiënten. (De Smet, 2009; De Jonge, 2003; Oostdijk, 2014). Het wordt aanbevolen om patiënten die bij opname een verwachte beademingsduur hebben van minimaal 48 uur, danwel een verwachte ligduur hebben van minstens 72 uur te behandelen met SDD. Naast de topicale SDD antibiotica, krijgen de patiënten gedurende de eerste vier dagen een systemisch antibioticum toegediend. Het toepassen van SDD dient gepaard te gaan met routinematige microbiologische surveillance van luchtwegen en rectum (SWAB richtlijn SDD).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënten zijn meestal te ziek om een perspectief in te brengen.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van antibiotica zijn gering maar antifungale middelen (met name echinocandines) zijn duur. Ook zonder antibiotische profylaxe zal een significant deel van de patiënten echter vanwege infecties, of verdenking hierop, later in het beloop antibiotica gaan krijgen. Bovendien gaat het slechts om een klein aantal patiënten en is de duur van de behandeling relatief kort. Daarmee zijn de te verwachten verschillen in kosten tussen het wel of niet profylactisch geven van antibiotische therapie gering.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het doorvoeren van onderstaande aanbevelingen behoeft geen bijzondere additionele implementatie behoudens het verspreiden en kenbaar maken van deze richtlijn.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Het voordeel van profylactische toediening van antibiotica is bij acuut leverfalen niet met zekerheid vastgesteld maar mogelijk zijn er minder infecties en minder overlijden door infecties bij antibiotica gebruik.

 

Echter is het in de praktijk lastig om bij patiënten met acuut leverfalen een infectie te herkennen omdat klassieke symptomen zoals koorts en verhoogde infectieparameters vaak niet aanwezig zijn. Bovendien vertoont het klinisch beeld van progressief acuut leverfalen veel overeenkomsten met een ernstige sepsis of septische shock; klinische achteruitgang op basis van infectie dan wel progressie van het acuut leverfalen is daarmee moeilijk van elkaar te onderscheiden. Het is echter onverminderd van belang om een bijkomende infectie vroegtijdig te herkennen en snel te behandelen.

 

De werkgroep is daarom van mening dat bij een verdenking op infectie of klinische achteruitgang behandeling met antibiotica gestart dient te worden. Onder klinische achteruitgang wordt verstaan progressie van encefalopathie naar graad 3 of bijkomend orgaanfalen.

 

De werkgroep is van mening dat antibiotische behandeling gericht moet zijn op gram positieve, gram negatieven en gisten. Eerste keus is behandeling met Ceftriaxon 1dd 2000 mg iv, Metronidazol 3dd 500mg iv en Fluconazol 1dd 400mg iv. Patiënten met acuut leverfalen die worden opgenomen op de Intensive Care dienen daarnaast behandeld te worden met SDD.

Inleiding

Bacteriële en schimmelinfectie komen frequent voor bij patiënten met acuut leverfalen. In een onderzoek bij 50 patiënten met acuut leverfalen had 80% een infectie (Rolando, 1990). Een verminderde opsonine activiteit en een gestoorde cellulaire en humorale immuniteit spelen hierbij een rol. Infecties zijn verantwoordelijk voor 30 tot 50% van de mortaliteit bij acuut leverfalen. De belangrijkste verwekkers zijn S. aureus en Enterobacteriaceae. Ook infecties met Candida species en andere schimmels komen vaak voor in deze patiëntengroep. Het is onduidelijk of preventief inzetten van antibiotica en/of antifungale therapie bijdraagt aan een beter verloop van acuut leverfalen.

Conclusies

Overleving

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van antimicrobiële profylaxe: mogelijk heeft profylaxe geen invloed op overleving bij patiënten met acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Karvellas, 2014; Rolando, 1993; Salmerón, 1991)

 

Transplantatievrije overleving

-

GRADE

Geen van de studies onderzochten de associatie tussen antibiotica of antifungale middelen en transplantatievrije overleving bij patiënten met acuut leverfalen.

 

Infecties

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van antimicrobiële profylaxe: mogelijk verlaagt antimicrobiële profylaxe het risico op infecties en overlijden aan infecties bij patiënten met acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Karvellas, 2014; Rolando, 1993; Salmerón, 1991)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Karvellas (2014) heeft een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd in 1551 patiënten met acuut leverfalen uit de Amerikaanse Acute Liver Failure Study Group. Hierbij is gekeken naar de associatie tussen antimicrobiële profylaxe en bloedbaaninfecties en 21 dagen mortaliteit. Acuut leverfalen werd voornamelijk veroorzaakt door paracetamol (46,4%), met een vergelijkbare etiologie in de interventie en controlegroep. In totaal hebben 600 patiënten een antimicrobiële profylaxe ontvangen. De keuze voor het antimicrobiële regime lag bij de behandelend arts: 47% van de patiënten hebben een breed-spectrum bètalactam antibioticum ontvangen, 39% vancomycine, 27% fluorchinolonen en 20% cefalotine.

 

Rolando (1993) heeft een RCT uitgevoerd naar het effect van verschillende antibiotica in patiënten met minimaal graad 2 hepatische encefalopathie. Randomisatie was gestratificeerd voor risico op infectie, gebaseerd op lichaamstemperatuur, witte bloedcellen of thoraxfoto. Geïnfecteerde patiënten ontvingen intraveneuze cefuroxime (groep 1, n=21) of een selectief parenteraal en enteraal antimicrobieel regime (SPEAR) (groep 2, n=21). Niet geïnfecteerde patiënten ontvingen SPEAR (groep 3, n=28) of geen antibiotica (groep 4, n=31). De inhoud van de SPEAR-behandeling is opgenomen in de evidencetabellen. Ondanks deze stratificatie was het ontstaan van infecties, evenals andere baseline karakteristieken, vergelijkbaar tussen de groepen. De uitkomst was infecties en 30 dagen overleving na levertransplantatie.

 

Salmerón (1991) vergeleek twee cohortstudies uit twee verschillende tijdsperioden met elkaar. Groep 1 (n=34) bevat alle patiënten met acuut leverfalen opgenomen van 1985 tot 1990 en iedereen ontving antibiotica (neomycine, colistine en nystatine of norfloxacine en nystatine); groep 2 (n=57) waren de patiënten opgenomen van 1972 tot 1984, en zij ontvingen geen antibiotica. Patiënten met een infectie op baseline zijn geëxcludeerd uit de studie. Acuut leverfalen werd in 94,5% veroorzaakt door virale hepatitis. Deze studie rapporteert infecties en overlijden gedurende ziekenhuisopname.

 

Resultaten

Overleving

Karvellas (2014) vond geen associatie tussen antimicrobiële profylaxe en 21 dagen mortaliteit met een Odds Ratio (OR) van 0,89 (95% BI: 0,68-1,18) na correctie voor leeftijd, etiologie, gradering hepatische encefalopathie, MELD-score, mechanische ventilatie, antihypertensiva, bloedbaan infecties en transplantaties. De ruwe associaties waren vergelijkbaar.

 

Rolando (1993) vond tevens geen effect van antibioticagebruik op overlijden binnen 30 dagen met een incidentie van 40% in de antibioticagroep (groep 1,2 en 3) en 55% in de groep zonder antibiotica (p-waarde onbekend). Salmerón (1991) heeft vergelijkbare resultaten gevonden met een mortaliteit van 50% in de antibioticagroep en 77% in de controlegroep (p-waarde onbekend).

 

Transplantatievrije overleving

Geen van de studies vermeldt transplantatievrije overleving.

 

Infecties

Antimicrobiële profylaxe resulteerde niet in een verminderde hoeveelheid bloedbaaninfecties, met incidenties van 12,8% en 15,7% in de antibiotica- en controlegroep (p=0,12) (Karvellas, 2014). Rolando (1993) vond daarentegen wel minder infecties in de patiënten met een antimicrobieel regime (32,8%) in vergelijking met de controlegroep (61,3%) (p<0,01). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de studie van Salmerón, waarbij 35% van de patiënten een infectie ontwikkelden in de antibiotica-groep en 57,8% in de controlegroep (p<0,01).

 

Infecties - overlijden ten gevolge van infecties

In de studie van Rolando (1993) en Salmerón (1991) overleden minder mensen in de interventiegroep ten gevolge van infecties in vergelijking met de controlegroep (Rolando: 17,7% versus 29,0%; Salmarón: 12,0 % versus 28,0%). De p-waarden zijn onbekend.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor observationele studies begint op laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving en infecties is met 2 niveaus verlaagd tot zeer laag gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de (on)gunstige effecten van gebruik van antibiotica en/of antifungale middelen bij acuut leverfalen?

 

P: patiënten patiënten met acuut leverfalen;

I: interventie antibiotica, antifungale medicatie;

C: controle placebo, geen behandeling;

O: outcome overleving, transplantatievrije overleving, infecties.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en transplantatievrij overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. Het ontstaan van infecties is een belangrijke uitkomstmaat.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 31 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies over antibiotica en antifungale middelen bij personen met acuut leverfalen. Studies met patiënten met acuut volgend op chronisch leverfalen zijn geëxcludeerd. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 403 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s en ander vergelijkend onderzoek. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zes studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. de Jonge, E., Schultz, M. J., Spanjaard, L., Bossuyt, P. M., Vroom, M. B., Dankert, J., & Kesecioglu, J. (2003). Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomised controlled trial. The Lancet, 362(9389), 1011-1016.
  2. De Smet, A. M. G. A., Kluytmans, J. A. J. W., Cooper, B. S., Mascini, E. M., Benus, R. F. J., Van der Werf, T. S., ... & Bernards, A. T. (2009). Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. New England Journal of Medicine, 360(1), 20-31.
  3. Karvellas, C. J., Cavazos, J., Battenhouse, H., Durkalski, V., Balko, J., Sanders, C., ... & US Acute Liver Failure Study Group. (2014). Effects of antimicrobial prophylaxis and blood stream infections in patients with acute liver failure: a retrospective cohort study. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 12(11), 1942-1949.
  4. Oostdijk, E. A., Kesecioglu, J., Schultz, M. J., Visser, C. E., de Jonge, E., van Essen, E. H., ... & van Tiel, F. (2014). Effects of decontamination of the oropharynx and intestinal tract on antibiotic resistance in ICUs: a randomized clinical trial. Jama, 312(14), 1429-1437
  5. Rolando, N., Harvey, F., Brahm, J., Philpott‐Howard, J., Alexander, G., Gimson, A., ... & Williams, R. (1990). Prospective study of bacterial infection in acute liver failure: an analysis of fifty patients. Hepatology, 11(1), 49-53.
  6. Rolando, N., Gimson, A., Wade, J., Philpott‐Howard, J., Casewell, M., & Williams, R. (1993). Prospective controlled trial of selective parenteral and enteral antimicrobial regimen in fulminant liver failure. Hepatology, 17(2), 196-201.
  7. Salmerón, J. M., Titó, L., Rimola, A., Mas, A., Navasa, M. A., Llach, J., ... & Rodés, J. (1992). Selective intestinal decontamination in the prevention of bacterial infection in patients with acute liver failure. Journal of hepatology, 14(2-3), 280-285.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Karvellas, 2014

Type of study: retrospective cohort

 

Setting and country: US ALFSG

 

Funding and conflicts of interest: no conflict of interest

Inclusion criteria:

Participation in the Acute Liver Failure Study Group, where ALF is defined as an INR of 1.5 or greater and hepatic encephalopathy within the first 26 weeks of liver disease in a patient with an acute hepatic insult.

 

Exclusion criteria:

None mentioned

 

N total at baseline:

Intervention: 600

Control: 951

 

Important prognostic factors2:

Age (median, IQR):

I: 38 (29-50)

C: 39 (29-51)

 

Coma grade 1 or 2:

I: 45.2%

C: 56.5%

 

Etiology (%):

APAP

I 45.2%

C: 47.1%

Viral hepatitis

I: 10.8%

C: 9.3%

 

Groups comparable at baseline? No, ALF patients who received antimicrobial prophylaxis showed an increased severity of illness on admission (MELD, HE grade, and requirement for organ support).

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Antibiotics were recorded as either prophylaxis (absence of positive cultures) or treatment on case report forms. Choice of antimicrobial regimen was

individualized according to physician discretion. Culture results were documented for a maximum of 7 days

after enrollment.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No prophylaxis.

Length of follow-up: Detailed data were collected for 7 days after admission to the study and 21 days survival was available.

 

Loss-to-follow-up:

Not mentioned

 

Incomplete outcome data:

Not mentioned

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Mortality at 21 days

I 30.3%

C 30.0%

OR 1.02 (0.81-1.27)

OR 0.89 (0.68-1.18) *

*adjusted for age, aetiology, coma grade, meld score, mechanical ventilation, vasopressors, blood stream infection, transplant

 

Bloodstream infection

I: 12.8%

C: 15.7%

P=0.12

 

ALF patients developing BSI had a decreased 21-day survival (59% versus 72%; P<0.01)

compared with those without BSI.

 

ALF patients who received antimicrobial prophylaxis showed an increased severity of illness on admission (MELD, HE grade, and requirement for organ support). Use of antimicrobial prophylaxis did not appear

either to alter rates of infection or to improve overall survival on crude or adjusted (multivariable) analysis.

Rolando, 1993

Type of study:

RCT

 

Setting and country: Liver Failure unit, King’s college, London, UK.

 

Funding and conflicts of interest: not mentioned

Inclusion criteria: Patients with fulminant hepatic failure, admitted to the Liver Failure Unit at King's College Hospital from January 1990 to September 1991 and who progressed to or beyond grade 2 HE.

 

Exclusion criteria: Patients were excluded if they were pregnant, younger than 18 yr old or already receiving antibiotics. Patients who died during the first 24 hr after entry to the trial were excluded from the analysis.

 

N total at baseline:

Group 1: 21

Group 2: 21

Group 3: 28

Group 4: 31

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

Group 1: 30 ± 14

Group 2: 29 ± 9

Group 3: 33 ± 12

Group 4: 35 ± 13

 

Coma grade III

Group 1: 7/21

Group 2: 6/21

Group 3: 6/28

Group 4: 7/31

 

Coma grade IV

Group 1: 14/21

Group 2: 15/21

Group 3: 22/28

Group 4: 24/31

 

Caused by paracetamol overdose:

Group 1: 15/21

Group 2: 16/21

Group 3: 16/28

Group 4: 25/31

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Group 1: IV cefuroxime

Group 2: SPEAR

Group 3: SPEAR

 

SPEAR was composed of: 1.5 gm IV cefuroxime every 8 hr for 4 days and, for selective decontamination of the digestive tract (SDD), a liquid suspension of 100 mg colistin, 80 mg tobramycin and 500 mg amphotericin B, administered through a nasogastric tube every 6 hr. For decontamination of the oropharynx, a paste containing 2% of each of the SDD antimicrobials was applied to the mouth every 6 hr. Mupirocin 2% ointment was

applied to the anterior nares four times a day in an attempt to eradicate carriage of Staphylococcus aureus. In all female patients clotrimazole 5 gm (as 10% vaginal cream) was applied on admission and weekly thereafter.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Group 4: no antimicriobials

Length of follow-up:

Early infections were defined as those detected on admission or developing in the first 3 days after entry into the trial. Late infections were defined as those that developed from day 4 onward.

 

End points of the trial were death or discharge from the

intensive care unit, and in those patients undergoing liver transplantation, survival was assessed 30 days after enrollment

into the study.

 

Loss-to-follow-up:

Of the 104 patients with FLF who entered into the

trial, 3 died within 24 hr and were excluded.

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Infections

Group 1: 6/21

Group 2: 8/21

Group 3: 9/28

Group 4: 19/31

 

All groups who received any early antimicrobial treatment (groups 1, 2 and 3) had a lower incidence of infection compared with group 4 (no treatment)

(p < 0.01).

 

Survival

Group 1: 11/21 (47%)

Group 2: 12/21 (57%)

Group 3: 12/28 (67%)

Group 4: 14/31 (45%)

 

The percentage of patients surviving in the

groups receiving SPEAR was 62.4%, compared with 45.2% of group 4; this finding was not statistically significant.

 

Salmerón, 1992

Type of study:

Prospectief ohort study

 

Setting and country: Spain

 

Funding and conflicts of interest: Study was supported in part by the Fundacio Catalana

per a l’estudi de les Malaties del Fetge, Barcelona,

Spain.

Inclusion criteria: Diagnosis of

ALF was based on the criteria of Trey and Davidson.

 

Exclusion criteria: infection on admission.

 

N total at baseline:

Intervention: 34

Control: 57

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 37 ± 15

C: 38 ± 19

 

Coma grade I-II:

I: 22 (65%)

C: 32 (65%)

 

Viral etiology:

I: 32 (94%)

C: 54 (95%)

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Group I included 34 patients admitted

from 1985 to 1990 who had received either 1 g neomycin, 1,5*106 units colistin and 1*106 units nystatin every 6 h (n=15) or 400 mg norfloxacin every 24 h and 1*106 units nystatin every 6 h (n=19).

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Group II included 57 patients admitted from 1972 to 1984 who did not prophylactically receive

oral, poorly absorbable antibiotics.

Length of follow-up: length of follow up was 10 ± 11 in intervention and 9 ± 12 days in the control group.

 

 

Loss-to-follow-up:

Not described, data was collected with hospital records.

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Infections

I: 12/34 (35%)

C: 33/57 (57.8%)

P<0.01

 

Mortality

I: 17/34 (50%)

C: 44/57 (77%)

 

Bacterial infection contributory cause of death:

I: 1 (12%)

C: 16 (28%)

Not significant.

 

 

Risk of bias tabellen (observational)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Karvellas, 2014

Likely

 

ALF patients who received antimicrobial prophylaxis showed an increased severity of illness on admission (MELD, HE grade, and requirement for organ support).

Unlikely

 

Information regarding blood stream infection is collected within 7 days and incomplete follow-up for the 21 days mortality does not seems an issue.

Unlikely

 

Assessment of blood stream infection is well documented.

Unlikely

 

The adjustment for the 21 day mortality seems adequate.

Salmeron, 1992

Unlikely

 

This study compared two time periods.

Unlikely

 

Data was collected to hospital discharge, incomplete data does not seems to be an issue.

Unlikely

 

Assessment of infections is well documented.

Likely

 

Only crude data was presented.

 

Risk of bias tabellen (RCT’s)

Study reference

 

 

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Rolando, 1993

Tables with random numbers

Unlikely

 

 

Unlikely

 

 

Unclear

 

Blinding not described.

Unclear

 

Blinding not described.

Unclear

 

We did not find a research protocol.

Unlikely

Unlikely

 

Exclusietabellen

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Fisher, 1998

Onjuist design - case series over kolonisatie patronen

Rolando, 1992

Verkeerde interventie - vergelijkt verschillende soorten antibiotica

Rolando, 1996

Verkeerde interventie - vergelijkt verschillende soorten antibiotica

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.