Monitoring van intracraniële druk bij acuut leverfalen

Laatst beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van monitoring van intracraniële druk bij de behandeling van patiënten met acuut leverfalen?

Aanbeveling

Er is geen plaats voor standaard invasieve intracraniële drukmonitoring bij patiënten met acuut leverfalen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Hersenoedeem is een belangrijke oorzaak voor overlijden bij patiënten met acuut leverfalen. In theorie zou het eerder herkennen van hersenoedeem in deze patiëntengroep kunnen leiden tot een betere uitkomst. Het inbrengen van een ICP meter is niet zonder gevaar vanwege een mogelijk verhoogd risico op bloedingscomplicaties. Bovenbeschreven studies zijn van matige kwaliteit en geven geen indicatie dat ICP monitoring leidt tot een verbetering van de uitkomst.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De patiënten zijn vaak te ziek om een perspectief in te brengen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Het inbrengen van een ICP meter leidt tot additionele materiele kosten. De inzet zal beperkt zijn, waardoor de stijging van zorgkosten minimaal zal zijn.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Neurochirurgen brengen de ICP meters in en hiervoor dient (lokale) afstemming te zijn. Dit wordt nu ook al toegepast, waardoor geen problemen met de implementatie verwacht worden.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er is vooralsnog geen bewijs dat het inbrengen van ICP meters bij patiënten met acuut leverfalen leidt tot een betere uitkomst. Wel lijkt zo te zijn dat een (relatief klein) percentage van de patiënten bij wie ICP meters worden geplaatst bloedingen ontwikkelt. Ook brengt de interventie meer kosten met zich mee. Gezien het ontbreken van bewezen effect, de hogere kosten en de risico’s, lijkt het standaard inbrengen van ICP meters niet zinvol.

 

Screening voor het optreden van verhoogde ICP tijdens acuut leverfalen is van groot belang. Het wordt geadviseerd om naast neurologisch onderzoek gebruik te maken non-invasieve markers voor hersendrukverhoging (bijvoorbeeld CT-scan). Voor deze non-invasieve methode is eveneens weinig bewijs maar deze kan wel zonder additioneel risico worden toegepast.

Inleiding

Hersenoedeem en intracraniële hypertensie zijn de twee meest levensbedreigende complicaties van acuut leverfalen. Het meest gevreesd is de cerebrale inklemming, die bijna altijd een fatale afloop heeft. Ook ischemie in de hersenen kan tot blijvende neurologische schade leiden. Verstoringen in de osmotische druk en de cerebrovasculaire autoregulatie kan leiden tot hersenoedeem en een verhoogde intracraniële druk (ICP) wat vervolgens kan leiden tot cerebrale ischemie en cerebrale inklemming (Bernal, 2013). Hoewel intracraniële drukmeting de enige betrouwbare methode is om de druk in de hersenen te monitoren, is deze meting bij acuut leverfalen nog steeds controversieel mede gezien het niet bewezen effectief is en het verhoogde risico op bloeding in deze populatie. Indien er sprake is van continue drukmeting, is de behandeling erop gericht de ICP beneden 20 tot 25 mmHg te houden en de cerebrale perfusiedruk (CPP) boven 50 tot 60 mmHg. In de dagelijkse praktijk is de behandeling gebaseerd op veelal aspecifieke uitingen van hersenoedeem en verhoogde intracraniële druk (EASL, 2017).

Conclusies

Overleving

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van monitoren van de intracraniële druk op overleving in patiënten met acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Vaquero, 2005; Karvellas, 2014)

 

Transplantatievrije overleving

-

GRADE

Er zijn geen studies uitgevoerd naar intracraniële druk en transplantatievrije overleving.

 

Complicaties

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van monitoren van de intracraniële druk op het optreden van complicaties in patiënten met acuut leverfalen.

 

Bronnen: (Vaquero, 2005; Karvellas, 2014)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er zijn twee cohortstudies geïncludeerd die de effecten van het monitoren van deICP beschrijven in patiënten met acuut leverfalen.

 

De retrospectieve cohortstudie van Vaquero (2005) onderzocht het gebruik van ICP-monitoring en de complicaties daarvan in 332 patiënten met acuut leverfalen en ernstige graad III-IV hepatische encefalopathie. Informatie over de patiënten werd prospectief geregistreerd door de United States ALF Study Group (ALFSG) in de periode 1998 tot 2004. ICP monitoring werd toegepast in 92 (27,7%) van de 332 patiënten. Algemene eigenschappen van patiënten met en zonder ICP monitoring waren vergelijkbaar. Echter, patiënten met ICP monitoring waren significant jonger dan patiënten zonder ICP monitoring (36 jaar versus 40 jaar, P<0,01). Subdurale monitors werden het meest gebruikt (63,8%), gevolgd door de parenchymale (20,7%) en epidurale monitors (15,5%). Intraventriculaire monitors werden in geen van de centra gebruikt. De gemiddelde duur van ICP monitoring was 4,4 dagen.

 

Karvellas (2014) voerde een retrospectieve cohortstudie uit onder 629 patiënten met acuut leverfalen en hepatische encefalopathie graad 3 en 4 , die in 2004 tot 2011 zijn geïncludeerd in het Amerikaanse ALFSG-register. De bij dit register aangesloten centra zijn tertiaire academische centra voor levertransplantatie. 140 patiënten (22%) haddeneen ICP-monitor en 489 patiënten hadden geen ICP monitor (78%). De meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen was paracetamol geïnduceerd (APAP) (ICP monitoring 49%, controlegroep 52%, p= 0,05). Patiënten met ICP monitoring waren significant jonger (35 versus 43 jaar; p < 0,001). Er waren geen verschillen in ICP monitoring tussen paracetamol en niet-paracetamol-patiënten (21% versus 23%, p= 0,48).

 

Resultaten

Overleving

Vaquero (2005) vond geen verschillen in 30-dagen overleving na levertransplantatie tussen de ICP-groep (85%) en de controlegroep (85%), p=1,00).

 

Karvellas (2014) vond een vergelijkbare totale 21-daagse mortaliteit tussen patiënten met ICP monitoring en controlepatiënten wanneer alle (33% en 38%, p=0,24) of alleen niet-levertransplantatie-patiënten (46% versus 45%, p=0,92) werden meegenomen. In de multivariate analyses, gestratificeerd voor APAP als oorzaak van acuut leverfalen, was ICP monitoring in APAP-ALF niet significant geassocieerd met mortaliteit (OR 0,95 (95%BI: 0,44 tot 2,03), p=0,89), terwijl ICP monitoring bij niet-APAP acuut leverfalen-patiënten wel geassocieerd was met significant verhoogde 21-daagse mortaliteit (OR 3,04 (95%BI: 1,26 tot 7,34), p=0,01).

 

Van de 46 patiënten met ICP monitoring die binnen 21 dagen overleden, overleden 21 (46%) ten gevolge van neurologische oorzaken (cerebraal oedeem (n=18), intracraniële bloeding (n=3)). Ter vergelijking: 24 van de 187 (13%) sterfgevallen onder controlepatiënten vóór 21 dagen waren het gevolg van neurologische complicaties (hersenoedeem). In patiënten met ICP monitoringstierf 5% (n=3) direct aan hemorragische complicaties gerelateerd aan ICP monitoring (Karvellas, 2014).

 

Complicaties

In de studie van Vaquero (2005) was informatie over complicaties beschikbaar voor 58 patiënten met ICP monitoring. Complicaties traden op bij zes van de 58 patiënten met ICP monitoring (10%), allemaal intracraniële bloedingen. Drie (5,2%) waren geassocieerd met klinische symptomen. Bij de andere drie patiënten werd incidenteel na een CT-scan een kleine subarachnoïdale of parenchymale bloedingen gezien. Bij twee patiënten (3,4%) heeft de intracraniële bloeding mogelijk bijgedragen aan het overlijden (Vaquero, 2005).

 

Karvellas (2014) vond geen significante verschillen tussen patiënten met ICP monitoring in controles in complicaties (toevallen, hartritmestoornissen, gastro-intestinale bloedingen, bacteriemie, tracheale aspiraatinfectie, abnormale CXR of CT; p> 0,1 voor alle vergelijkingen). Van de 56 patiënten met ICP monitoring van wie gedetailleerde informatie over complicaties beschikbaar was vertoonden er 4 (7%) tekenen van significante neurologische bloeding; intracranieel (n=3) en spinaal (n=1). Eén patiënt overleefde en de andere 3 stierven als gevolg van hemorragische complicaties (Karvellas, 2014).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van observationele studies begint laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaten mortaliteit en complicaties is met één niveau verlaagd tot zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van monitoring van intracraniële druk bij patiënten met acuut leverfalen?

 

P: patiënten patiënten met acuut leverfalen;

I: interventie monitoring van intracraniële druk;

C: controle geen monitoring van intracraniële druk;

O: outcome overleving, transplantatievrije overleving, bijwerkingen, hersenoedeem, intracraniële hypertensie.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en transplantatievrij overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 24 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar de effecten van monitoring van intracraniële druk. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 189 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: interventie, diagnose en studietype. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 11 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 9 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en twee studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Bernal, W., Hyyrylainen, A., Gera, A., Audimoolam, V. K., McPhail, M. J., Auzinger, G., ... & Williams, R. (2013). Lessons from look-back in acute liver failure? A single centre experience of 3300 patients. Journal of hepatology, 59(1), 74-80.
  2. European Association for the Study of the Liver. (2017). EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology, 66(5), 1047-1081.
  3. Karvellas, C. J., Fix, O. K., Battenhouse, H., Durkalski, V., Sanders, C., & Lee, W. M. (2014). Outcomes and complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure: a retrospective cohort study. Critical care medicine, 42(5), 1157.
  4. Vaquero, J., Fontana, R. J., Larson, A. M., Bass, N. M., Davern, T. J., Shakil, A. O., ... & Brown, R. (2005). Complications and use of intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure and severe encephalopathy. Liver transplantation, 11(12), 1581-1589.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Vaquero, 2005

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting and country: Unites States, prospective registry

 

Funding and conflicts of interest: Supported by the Stephen B. Tips Memorial Fund at Northwestern Memorial Hospital, and a grant from Fondo

de Investigacion Sanitaria (Instituto de Salud Carlos III, Spain)

Inclusion criteria:

- patients with ALF, defined by: the presence of coagulopathy (prothrombin time

15 sec or international normalized ratio 1.5) and any grade of hepatic encephalopathy (HE) within 26 weeks of the first symptoms in a patient with acute liver injury and no previous liver disease.

 

Exclusion criteria:

- No grade III-IV HE during the data collection period

 

 

N total at baseline:

Intervention: 239

Control: 92

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 40 ± 14

C: 36 ± 12

 

Sex:

I: 68.6% F

C: 64.1% F

 

Groups comparable at baseline?

 

Describe intervention

ICP Monitoring

 

 

Describe control

No ICP Monitoring

 

 

Length of follow-up:

Not applicable

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Complications of ICPM:

in 6 of the 58 patients (10%), all of them intracranial hemorrhages. Three (5.2%) were associated with clinical symptoms; One patient had an epidural transducer placed the same day of undergoing LT; he survived. The other 2 patients had subdural transducers; both died with severe brain oedema, 1 after undergoing LT. The other 3 patients had small subarachnoid or parenchymal haemorrhages (2 patients with subdural transducers and 1 with an intraparenchymal device). Two of these patients survived ALF, 1 after undergoing LT. The third patient died without LT because of refractory hypotension.

 

Monitoring of ICP was associated with a higher proportion of patients being treated with mannitol (53.8%) versus. non-ICP group (15.7%, P<0.001), barbiturates (21.9% versus. 5.3%, P< 0.01), and vasopressors (60.0% versus. 35.5%, P< 0.01).

 

Eighty-five patients underwent LT, 45 in the non-ICPM group and 40 in the ICPM group.

Most laboratory data within 24 hours prior to LT were also similar in both subgroups. The shorter interval between onset and coma, and the higher platelet counts and aminotransferases, however,

could indicate an earlier time point in the course of the

disease in the non-ICP group.

 

 

Survival

The time that patients spent on the waiting list before receiving a donor organ tended to be longer in patients with ICPM (3.3±3.5 days; median, 2 (range 0 to 19)) than in patients without (2.1±2.2 days; median, 1 (range 0 to 10)) (P=0.08). Information regarding survival post-LT was obtained in 80 of the 85 patients undergoing LT. Importantly, 30-day survival post-LT was similar regardless of ICPM in the global series (ICP group: 34 of 40 (85%) versus. non-ICP group: 34 of 40 (85%), P= 1.0), as well as when controlling for center (P=0.63, Cochran-Mantel-Haenszel test for general association).

Subdural transducers were the most commonly used (37/58 (63.8%)), followed by the parenchymal (12/58 (20.7%)) and epidural localizations (9 of 58 (15.5%)). Intraventricular

transducers were not used in any of the centers.

 

The mean duration of ICP monitoring was 4.4±2.3 days (median, 4 days; range, 1 to 10). Improvement of the medical condition was the reason for removal of the ICP transducer in 34 patients (59%), whereas in 19 cases (33%) it was due to the death of the patient.

 

 

Karvellas, 2014

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting and country: multicentre, United States

 

Funding and conflicts of interest: funded by NIH grant U-01 58369 (from NIDDK)

Inclusion criteria:

- evidence of ALF according to the enrolment criteria for the ALFSG;

- age ≥18 years;

- Grade III or IV HE during the first seven days of study admission (West Haven Criteria)

 

Exclusion criteria:

- Cirrhosis/acute on chronic liver failure

 

N total at baseline:

Intervention: 140

Control: 489

 

Important prognostic factors2:

Age median (IQR):

I: 35.0 (26.0–45.0)

C: 43.0 (31.0–54.0)

 

Sex:

I: 70.4% F

C: 72.1% F

 

Groups comparable at baseline? yes

 

Describe intervention

ICP Monitoring

 

Describe control

No ICP Monitoring

 

 

 

Length of follow-up:

Not applicable

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Complications of ICPM

No significant differences in complications (seizures, arrhythmias, GI bleeding, bacteremia, tracheal aspirate infection, abnormal CXR or CT; p >0.1 for all comparisons). ICPM use was strongly associated with listing for LT (79% versus. 27%, p <0.001) and receipt of LT (41% versus. 18%, p< 0.001). There were no differences in rates of ICPM use comparing APAP to non-APAP patients (21% versus. 23%, p=0.48).

 

 

Apart from ICPM patients having a significantly lower median INR (2.1 versus. 3.0, p=0.003), there were no other significant hematological or biochemical differences within 24 hours of LT (p ≥ 0.05 for all). During the inpatient phase prior to LT (up to 7 days) ICPM patients who underwent LT received vasopressors (55% versus. 22%), MV (100% versus. 75%) and RRT (56% versus. 34%, p<0.01 for all) more frequently than controls. ICPM patients received more mannitol (22% versus. 7%) and barbiturates (15% versus. 2%, p < 0.03 for both) than controls undergoing LT.

 

In 56 ICPM patients 4 (7%) reported evidence of significant neurological hemorrhage; intracranial (n=3) and spinal (n=1). One patient survived and the other 3 died due to hemorrhagic complications. Of 46 ICPM patients who died before 21 days, 21 (46%) died of neurological causes (cerebral

edema n=18, intracranial hemorrhage, n=3). Comparatively, 24 of 187 (13%) deaths of non-ICMP before 21 days were due to neurological complications (cerebral edema).

 

Survival

Overall 21-day mortality was similar between ICPM patients and controls when all (33% and 38%, p= 0.24) or only non-LT patients (46% versus. 45%, p= 0.92) were considered.

 

Multivariate analyses:

ICPM use in APAP-ALF was not significantly associated with mortality (OR 0.95 (0.44, 2.03), p=0.89) while in non-APAP ALF patients it was associated with significantly increased 21-day mortality (OR 3.04 (1.26, 7.34), p=0.01).

 

In ICPM patients 5% (n=3) died directly of hemorrhagic complications related to ICPM insertion.

 

 

Risk of bias tabellen

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Vaquero, 2005

Likely

Unlikely

Likely

Unlikely

Karvellas, 2014

Likely

Unlikely

Likely

Unlikely

 

Exclusietabellen

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

De Lima-Oliveira, 2018

Verkeerde populatie

Rajajee, 2018

Verkeerde interventie

Cardoso, 2017

Onjuist design - narratieve review

Rajajee, 2017

Onjuist design - case series

Maloney, 2016

Onjuist design - case series

Le, 2010

Verkeerde interventie (Recombinant activated factor VII (rFVIIa))

Rabadan, 2008

Onjuist design - case series

Raschke, 2008

Onjuist design - case series

Wendon, 2006

Onjuist design - narratieve review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
  • Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
  • Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
  • Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
  • Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
  • Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
  • Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
  • Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
  • Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
  • Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

 

Met ondersteuning van

  • L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. H.J. Metselaar

MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC

- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald

- penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald

- voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald

geen

geen actie vereist

Prof. B. van Hoek

MDL-arts/ hoogleraar, LUMC

geen

- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis

- Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen

- Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie

- Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C

- Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie

- CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen

- Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie

- Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie

- OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie

Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.

Dr. E.T.T.L. Tjwa

MDL-arts, Radboud UMC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. J. de Bruijne

MDL-arts, UMC Utrecht

geen

geen

geen actie vereist

Dr. S.D. Kuiken

MDL-arts, OLVG Amsterdam

geen

geen

geen actie vereist

Dr. D. van Westerloo

Internist-intensivist, LUMC

- Intensivist MICU zuidwest, betaald

- Repatriëringen Eurocross, betaald

Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie

geen actie vereist

Drs. J.E. de Haan

Internist-intensivist, Erasmus MC

geen

geen

geen actie vereist

Dr. A.P. van den Berg

Internist; staflid afdeling MDL, UMCG

geen

geen

geen actie vereist

Drs. J. Nieuwenhuizen

Chirurg-intensivist, LUMC

geen

geen

geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.