Wat is de rol van dieetbeperkingen bij verschillende groepen zwangere patiënten met chronische nierschade?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wat is het effect van dieetinterventies (met name zout- en eiwitbeperking) bij gezonde zwangere patiënten op maternale en foetale zwangerschapsuitkomsten?
2. Wat is het effect van dieetinterventies (met name zout- en eiwitbeperking, maar ook kalium- en fosfaat beperking) bij zwangere patiënten met chronische nierschade (CNS) stadium 3b-5 en/of proteïnurie > 1gram/dag op maternale en foetale zwangerschapsuitkomsten?

Er werden geen RCT’s of systematische reviews gevonden die de effecten van dieetinterventies in zwangeren met CNS bestudeerden.

De systematische reviews die beschreven zijn in onze literatuursamenvatting daarentegen rapporteerden de effecten van zout- en eiwit/caloriebeperking in gezonde zwangeren.

Naast deze systematische reviews werden 8 studies gevonden die de gevolgen van dieetinterventies in gezonde zwangeren of zwangeren met CNS beschrijven.

Effect van natriumbeperking op zwangerschapsuitkomst:

Knuist (Knuist, Bonsel, Zondervan & Treffers, 1998) voerden een studie uit waarin gezonde Nederlandse patiënten werden geïncludeerd met een eenlingzwangerschap en een normale bloeddruk voor 20 weken amenorroeduur. Deze studie is ook opgenomen in de review van Duley (2005), die in de literatuursamenvatting hierboven is beschreven. Vrouwen met een nierziekte werden geëxcludeerd. In geval van een stijging van de diastolische bloeddruk (≥ 85 mmHg bij twee metingen), gewichtstoename van > 1 kg/week gedurende 3 opeenvolgende weken of overmatig oedeem (hetgeen niet verder gespecificeerd werd), werden patiënten gerandomiseerd naar een natriumbeperkt dieet (≤ 50 mmol/dag) of een normaal dieet. In beide groepen werden ongeveer 180 patiënten geïncludeerd, waarvan 27% vóór 28 weken, 30% tussen 28-36 weken en 43% na 36 weken. Er werd gevonden dat een natriumbeperking het beloop van de diastolische bloeddruk tijdens de verdere zwangerschap niet veranderde en evenmin het aantal patiënten beïnvloedde dat naar het ziekenhuis werd verwezen vanwege hypertensie. Voorafgaand aan de randomisatie bedroeg de gemiddelde 24-uurs natriumexcretie 117 mmol in de experimentele groep en 127 mmol in de controle groep. Na de interventie veranderde de natriumexcretie niet in de groep zonder natriumbeperking (127 en 124 mmol/24 uur), terwijl in de interventiegroep een daling optrad van 117 naar 84 mmol/24 uur en 24% van de patiënten de beoogde natriumexcretie < 50 mmol/24 uur bereikte. Tenslotte werden geen verschillen gevonden wat betreft obstetrische uitkomsten (amenorroeduur bij bevalling, geboortegewicht, mortaliteit of noodzaak tot opname op een kinderafdeling).

Franx en zijn collega’s (Franx, 1999) bestudeerden prospectief de relatie tussen natriuminname en bloeddruk vanaf het tweede trimester van de zwangerschap in een laagrisico populatie. 667 patiënten met een normale bloeddruk in de eerste helft van de zwangerschap werden geobserveerd (gedefinieerd als diastole < 90 mmHg). In deze populatie ontwikkelden 54 patiënten (8.1%) zwangerschapshypertensie, terwijl slechts 3 patiënten (0.5%) pre-eclampsie ontwikkelden (gedefinieerd als zwangerschapshypertensie met proteïnurie > 300 mg/24 uur). Er werd in deze laagrisico populatie geen correlatie gevonden tussen veranderingen in de natriumexcretie en veranderingen in systolische of diastolische bloeddruk gedurende de zwangerschap.

Analoog aan deze bevindingen werd ook door Inoue (Inoue, 2016) ondanks een hoge gemiddelde zoutexcretie (9 gram/dag) geen relatie gevonden tussen de natriumexcretie en thuisbloeddruk in 184 zwangere Japanse vrouwen voor de 20^e en na de 30^e week van de zwangerschap. Deze observatie gold ook voor de patiënten die zwangerschapshypertensie (gedefinieerd als bloeddruk ≥ 140/90 mmHg na de 20^e week) ontwikkelden (dit betrof 7.6% van de populatie).

In een Nederlandse prospectieve studie in gezonde nulliparae werd de uteroplacentaire circulatie vergeleken tussen zwangeren zonder dieetbeperking (n=72) en zwangeren die waren gerandomiseerd naar een zoutbeperking (streefwaarde 20 mmol/dag; n=72) vanaf de 14e week van de zwangerschap tot de partus (Delemarre, 2000). In deze studie bereikte de zoutbeperkte groep tijdens de gehele verdere zwangerschap een gemiddelde natriumuitscheiding van circa 60 mmol/10 mmol kreatinine, terwijl de controlegroep een gemiddelde natriumuitscheiding van circa 130 mmol/10 mmol kreatinine hield. In de zoutbeperkte groep werd gedurende de zwangerschap een wat lagere pulsatiliteitsindex (PI) en resistentie index (PI) van de a. uterina en wat hogere PI en RI in de a. umbilicalis gezien, maar het zoutbeperkte dieet had geen invloed op de fysiologische daling van deze parameters in het beloop van de zwangerschap. Bovendien werden bij het zoutbeperkte dieet geen abnormale, prognostisch ongunstige flowpatronen gezien (géén afwijkend/omgekeerd einddiastolische flow in arteria umbilicalis en géén vroegdiastolische notch in arteria uterina). Geboortegewicht, termijn van bevalling en placentagewicht waren vergelijkbaar in de 2 groepen. Alleen het percentage patiënten met intra-uteriene groeivertraging <P10 was numeriek, maar statistisch niet significant hoger in de zoutbeperkte groep (19% versus 10% in controlegroep). Op basis van deze resultaten concludeerden de auteurs dat een afname in plasma volume expansie en daarmee samenhangende activatie van het RAAS systeem als gevolg van een zoutbeperking mogelijk zou kunnen leiden tot groeivertraging van de foetus, maar dat dit niet werd bevestigd door een statistisch significant verschil in geboortegewicht tussen beide groepen.

Samenvattend laat de hierboven beschreven literatuur geen bewijs zien dat een natriumbeperkt dieet van 3-6 gram zout = 1200-2400 mg natrium vanaf 14-28 weken zwangerschap geassocieerd is met maternale of foetale complicaties in gezonde zwangeren.

De Nederlandse richtlijn ‘chronische nierschade’ (Richtlijnendatabase, 2018) stelt dat patiënten met CNS zouden moeten worden gestimuleerd hun zoutinname te beperken tot maximaal 6 gram NaCl = 2400 mg natrium per dag. Deze aanbeveling is gebaseerd op een Cochrane review uit 2015 (McMahon, Campbell, Bauer & Mudge, 2015), waarin 8 RCT’s werden samengevat die de effecten van een zoutbeperking bij patiënten met CNS bestudeerden (in totaal 258 patiënten, studieduur varieerde van 1 tot 26 weken). In deze review werd geconcludeerd dat een natriumbeperking op de zeer korte termijn de eGFR niet verbetert, maar wel leidt tot een bloeddrukdaling en vermindering van albuminurie, hetgeen wordt beschouwd als een surrogaat eindpunt voor verlies van nierfunctie (Levey, 2019). Oudere literatuur laat overigens wel zien dat een zoutbeperking op de lange termijn bijdraagt aan verminderd verlies van nierfunctie.

Aangezien zoutbeperking van toegevoegde waarde is gebleken bij patiënten met CNS en er geen bewijs is gevonden dat het schadelijk zou kunnen zijn voor de moeder of de foetus gedurende de zwangerschap adviseert de werkgroep bij alle zwangeren met CNS een maximale zoutinname van 6 gram/dag = 2400 mg natrium per dag. Op indicatie kan de zoutinname veilig verder beperkt worden tot 3 gram/dag = 1200 mg natrium per dag, bijvoorbeeld bij zwangeren met een ernstig nefrotisch syndroom, moeilijk behandelbare hypertensie en/of (verwachte) forse natriumretentie met name bij meer gevorderde stadia CNS.

Aangezien het in de praktijk moeilijk is om consequent een zoutbeperkt dieet te volgen adviseert de werkgroep aan om de compliance met dit dieet, vooral bij patiënten met een goede indicatie voor zoutbeperking, regelmatig te controleren met natriumuitscheiding in 24-uurs urine of de natrium/kreatinine index in portie urine (waarbij natriumuitscheiding per 10 mmol ongeveer overeenkomt met de 24-uurs uitscheiding bij patiënten met normale spiermassa). Dagelijkse natriumuitscheiding in urine in mmol/dag moet door 17 gedeeld worden om de zoutinname in gram per dag te berekenen.

Effect van eiwitbeperking op zwangerschapsuitkomst:

Met betrekking tot eiwitbeperking werd in een grote observationele cohortstudie uit Japan gevonden dat er een U-vormige associatie bestaat tussen eiwitinname gedurende de zwangerschap en geboortegewicht (Morisaki, 2018). In deze studie werd door meer dan 80.000 gezonde vrouwen met een eenlingzwangerschap een voedsel vragenlijst ingevuld, zowel vroeg in de zwangerschap als halverwege. In deze publicatie werd gerapporteerd dat het geboortegewicht het hoogst was bij vrouwen met een dieet waarin 12% van de totale energie inname afkomstig was uit eiwit. Hoe lager dit percentage, hoe lager het geboortegewicht, maar het geboortegewicht was ook lager bij hogere percentages energie-inname uit eiwit. In deze studie werd niet beschreven hoeveel de dagelijkse eiwitinname in grammen per kilogram lichaamsgewicht bedroeg. Deze studie heeft weliswaar geen betrekking op zwangeren met CNS, maar laat wel zien dat extreme eiwit- (en/of calorie) deprivatie nadelige gevolgen kan hebben voor de zwangerschapsuitkomst. Het is echter de vraag in hoeverre dit in Nederland van toepassing is.

Er werden geen RCT’s of systematische reviews gevonden waarin de effecten van een eiwitbeperkt dieet bij zwangeren met CNS werden bestudeerd.

Een Italiaanse groep heeft echter wel drie ongecontroleerde studies gepubliceerd waarin eiwitbeperking gedurende de zwangerschap bij patiënten met CNS werd toegepast en geëvalueerd.

1. In hun eerste studie (Piccoli, 2011) werden de resultaten beschreven van een gesuppleerd vegetarisch dieet in 11 patiënten met stadium 3 tot 4 CNS en/of ernstige proteïnurie (≥ 1 gram/dag bij het begin van de zwangerschap waarvan 4 patiënten een nefrotisch syndroom hadden). Zwangerschap werd bij veel van deze patiënten sterk afgeraden. Het dieet schreef een maximale eiwitinname van 0.6 tot 0.7 g/kg/dag voor gesuppleerd met keto-analoga; daarnaast werden 1 tot 3 ‘vrije maaltijden’ per week toegestaan.
   De partus vond plaats tussen 28 tot 37 weken amenorroeduur (10 baby’s waren pre-term, 2 waren ‘small for gestational age’) en 9/11 zwangerschappen eindigden met een sectio caesarea. In deze studie liet een patiënte een verdubbeling van het serum kreatinine en een forse toename van proteïnurie zien gedurende de zwangerschap, terwijl twee patiënten in een hoger stadium CNS terechtkwamen. Bij geen van de patiënten was gedurende de zwangerschap of in het jaar na de partus dialyse noodzakelijk. Op basis van deze resultaten concludeerden de auteurs dat dit dieet geen schadelijke effecten had op de maternale nierfunctie of foetale groei.

2. De tweede publicatie (Piccoli, 2014) beschrijft een single-arm open interventie studie onder zwangeren met CNS stadium 3 tot 5 en/of ernstige proteïnurie (≥ 1 gram/dag in het eerste trimester of nefrotische range proteïnurie op een willekeurig moment in de zwangerschap). 24 zwangerschappen (resulterend in 23 levendgeborenen) in 22 patiënten werden geïncludeerd in de analyse en deze groep werd vergeleken met 21 controle zwangerschappen (resulterend in 16 levendgeborenen) onder vrouwen met stadium 3 tot 4 chronische nierinsufficiëntie en 0.1 tot 2 gram proteïnurie/dag die geen eiwitbeperking hadden. Het betrof een veganistisch-vegetarisch dieet met een eiwitbeperking van 0.6 tot 0.7 g/kg/dag gesuppleerd met commercieel verkrijgbare amino- en ketonzuren. Evenals in de vorige studie werden 1 tot 3 ‘vrije maaltijden’ per week toegestaan.
   De mate van proteïnurie bij start van de studie was logischerwijs hoger in de interventiegroep (2 versus 0.3 gram/dag); de proteïnurie nam gedurende de zwangerschap in beide groepen toe en bleef hoger in de interventiegroep. In de interventiegroep daalde de eGFR (CKD-EPI) van 59 mL/min bij start van de studie naar 43 mL/min 3 maanden na de partus, terwijl de eGFR in de controlegroep niet significant veranderde. De verschillen tussen patiënten in de interventiegroep waren echter groot.
   Respectievelijk 16/21 en 8/16 zwangerschappen eindigden in een sectio caesarea in de interventie- en controlegroep.
   Opvallend genoeg waren neonaten van moeders in de interventiegroep minder vaak ‘small for gestational age’ (14 versus 44%, p<0.05). Kinderen werden na de geboorte gedurende 6 maanden tot 10 jaar gevolgd waarbij geen verschillen in groei geobserveerd werden tussen beide groepen.
   Alles bij elkaar lijkt de maternale renale uitkomst minder gunstig in de groep met eiwitbeperking, maar de gevonden verschillen zijn hoogstwaarschijnlijk een gevolg van de minder gunstige uitgangssituatie met meer uitgesproken proteïnurie (bias by indication). Foetale uitkomst van eiwitbeperking bij moeder lijken echter niet ongunstig en mogelijk zelfs gunstig gezien lagere percentage ‘small for gestational age’ in de groep met eiwitbeperking

3. In 3 patiënten met histologisch bewezen focale segmentale glomerulosclerose met nefrotische range proteïnurie bij (vrijwel) normale nierfunctie resulteerde het eerder genoemde veganistische-vegetarische dieet gesuppleerd met amino- en ketonzuren tijdens de zwangerschap in stabilisatie van proteïnurie in 2 patiënten en zelfs afname van proteïnurie in 1 patiënt (Attini, 2017). Bij alle 3 de zwangerschappen werden de kinderen à terme geboren met een geboortegewicht variërend van 2770-3300 gram (P8-P62), hetgeen suggereert dat dieet veilig is voor de foetus.

De Nederlandse richtlijn ‘chronische nierschade’ (Richtlijnendatabase, 2018) beveelt een dagelijkse eiwitbeperking van 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht aan voor patiënten met CNS met een eGFR <30 mL/min (dialyse patiënten uitgezonderd). Een advies van de gezondheidsraad uit 2021 stelt daarentegen dat de aanbevolen eiwitinname voor (gezonde) zwangeren vanwege de toegenomen behoefte juist zou moeten worden verhoogd van het standaard advies van 0.83 g/kg ideaal gewicht/dag voor volwassenen met respectievelijk 1 gram eiwit/dag in het 1^e trimester, 9 gram eiwit/dag in het 2^e trimester en 28 gram eiwit in het 3^e trimester (https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2021/03/02/voedingsnormen-voor-eiwitten).

De hierboven genoemde Italiaanse publicaties suggereren dat hun veganistisch/vegetarisch dieet aangevuld met aminozuren op zijn minst niet schadelijk is voor zwangeren met CNS en mogelijk zelfs voordelig voor de groei van hun kinderen. Om deze reden beveelt de werkgroep aan dat patiënten met CNS, die een nefrologische indicatie voor een eiwitbeperkt dieet hebben, dit dieet tijdens de zwangerschap dienen te continueren of te starten waarbij alleen bij goede indicatie dagelijkse eiwitbeperking lager mag zijn dan 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht (te berekenen door ideale BMI van 22 te vermenigvuldigen met lengte x lengte). Zo nodig kan in overleg met patiënte overgegaan worden op een vegetarisch dieet omdat hiermee gemakkelijker een eiwitbeperking gehaald kan worden.

Supplement met amino- en ketonzuren zoals in bovenstaande studie van Piccoli gebruikt werden zijn in Nederland bijvoorbeeld verkrijgbaar via de firma Vitaflo (https://www.nestlehealthscience.nl/nl/vitaflo-nederland) als EAA (essential amino acids) sachets met equivalent van 5 gram eiwit per sachet. De doses in supplementen van deze firma komen echter niet volledig overeen met de producten die in de Italiaanse studie gebruikt zijn. De kosten van deze supplementen zijn aanzienlijk (100-150 euro per 30 stuks), maar deze supplementen voor medisch gebruik worden door meeste ziektekostenverzekeraars vergoed op basis van machtigingsformulier ingevuld door behandelend arts of diëtist en thuis bij patiënt geleverd.

Bij patiënten met CNS die behandeld worden met hemodialyse werd in verleden in 2^e trimester rond 18 weken zwangerschap een hoge incidentie >50% van polyhydramnion waargenomen mogelijk doordat het verhoogde ureum bij de foetus leidt tot osmotische diurese, die de foetus in die fase van de zwangerschap niet voldoende kan compenseren door meer te drinken. Bij een retrospectieve analyse van een serie van 28 zwangerschappen bleek er bovendien een duidelijk associatie te bestaan tussen hoogte van ureum bij de moeder en zowel geboortegewicht als zwangerschapsduur waarbij een ureum onder de 17.1 en 17.5 mmol/l hoge kans gaven op respectievelijk zwangerschapsduur > 32 weken en geboortegewicht > 1500 gram (Asamiya, 2009).

Bij patiënten met CNS en ernstig gestoorde nierfunctie (stadia G4-G5ND) zijn er geen onderzoeken gedaan over relatie tussen serum ureum bij de moeder en obstetrische uitkomsten maar het lijkt verstandig om bij de begeleiding van deze zwangere patiënten voor serum ureum bij de moeder dezelfde uiteraard arbitraire bovengrens van maximaal 17 mmol/l aan te houden vanaf 2^e trimester van de zwangerschap om kans op polyhydramnion te verminderen en langere zwangerschapsduur met hoger geboortegewicht te kunnen bereiken. Serum ureum kan bij een deel van deze CNS-patiënten zonder dialyse alleen met dieet onder de 17 mmol/l gehouden worden en het kan noodzakelijk zijn om de eiwitinname verder te beperken dan 0.8 gram/kg ideaal gewicht/dag als er goede redenen zijn om nog niet te starten met frequente hemodialyse. Bij strengere eiwitbeperking dan 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht/dag adviseert de werkgroep om amino- en ketonzuur suppletie toe te passen om een totale equivalente eiwitintake van 0.8-0.9 gram/kg ideaal gewicht/dag te behouden.

Bij voorschrijven van eiwitbeperking is het van belang om de eiwitinname bij patiënten zonder dialyse regelmatig te controleren aan de hand van 24-uurs ureumuitscheiding in de urine en met behulp van de Maroni formule te berekenen:

Eiwitinname (gram/dag) = 0.22 x ureum uitscheiding (mmol/24-uur) + 0.19 x lichaamsgewicht

De 24-uurs ureumuitscheiding kan vervolgens tijdens de verdere follow-up op basis van ureum en kreatinine concentraties in portie urine en de eerder gemeten 24-uurs kreatinine uitscheiding geschat worden met volgende formule:

24-uurs ureumuitscheiding = ureumconcentratie in portie urine x (24-uurs kreatinine uitscheiding/kreatinine concentratie in portie urine)

Als alternatief kan de eiwitintake voorspeld worden met behulp van ureumuitscheiding in portie urine met behulp van de formule van Kanno (Kanno, 2015), die in hun onderzoek de beste, maar nog steeds zeer matige correlatie had met berekende eiwitintake op basis van 24-uurs ureum uitscheiding (r=0.56, CI 0.40-0.68):

Eiwitinname (gram/dag) = 13.9 + (0.91 x BMI) + (0.085 x ureumconcentratie in urine (mmol/l))

Indien gekozen wordt voor schatting van eiwitinname op basis van ureumuitscheiding in portie urine adviseert de werkgroep om in minimaal eenmalig 24-uurs urine te laten sparen om na te gaan in hoeverre de schatting van eiwitinname op basis van ureumuitscheiding in urineportie in de desbetreffende patiënt overeenkomt met de berekening van eiwitinname op basis van 24-uurs ureumuitscheiding

Wat betreft de kosten: er zijn voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren vanuit het veld, die van invloed zijn op de besluitvorming.

Wat betreft de aanvaardbaarheid dieetinterventies voor belanghebbende partijen: er zijn voor dit aspect geen noemenswaardige bezwaren vanuit het veld, die van invloed zijn op de besluitvorming.

Rationale bij aanbevelingen ten aanzien van zoutbeperkt dieet

Van belang is dat een zoutbeperking bewezen toegevoegde waarde heeft voor patiënten met chronische nierschade en dat er geen nadelige (maternale of foetale) effecten van deze interventie zijn aangetoond tijdens de zwangerschap.

Rationale bij aanbevelingen ten aanzien van eiwitbeperkt dieet

Van belang is dat een eiwitbeperking bewezen toegevoegde waarde heeft voor een specifieke, kleine groep patiënten met CNS met sterk verhoogde albuminurie en met name patiënten met nefrotische range proteïnurie en dat er geen nadelige (maternale of foetale) effecten van deze interventie zijn aangetoond tijdens de zwangerschap.

De Nederlandse richtlijn ‘chronische nierschade’ (Richtlijnendatabase, 2018) beveelt bovendien een dagelijkse eiwitbeperking van 0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht aan voor patiënten met CNS met een eGFR < 30 mL/min (dialyse patiënten uitgezonderd). Een advies van de gezondheidsraad uit 2021 stelt daarentegen dat de aanbevolen eiwitinname voor (gezonde) zwangeren vanwege de toegenomen behoefte juist fors zou moeten worden verhoogd van het standaard advies van 0.83 g/kg ideaal gewicht/dag voor volwassenen met respectievelijk met 1 gram eiwit/dag in het 1^e trimester, 9 gram eiwit/dag in het 2^e trimester en 28 gram eiwit in het 3^e trimester (https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2021/03/02/voedingsnormen-voor-eiwitten).

In geval van gevorderde stadia CNS (G3b-G5ND) of een moeilijk behandelbaar nefrotisch syndroom zal in veel gevallen zwangerschap worden ontraden. Als een patiënte desondanks zwanger wordt zullen de voordelen van eiwitbeperking groter zijn dan de hogere eiwitinname die bij gezonde zwangeren wordt aanbevolen en lijkt het door de groep van Piccoli beschreven vegetarisch/veganistisch dieet aangevuld met aminozuren een goed en veilig alternatief.

Amino- en ketonzuren zoals in studie van Piccoli gebruikt werden zijn in Nederland verkrijgbaar via de firma Vitaflo in de vorm van sachets EAA equivalent aan 5 gram eiwit (https://www.nestlehealthscience.nl/nl/vitaflo-nederland).