Diagnosis for unknown primary tumor

Publicatiedatum: 05-06-2026

Beoordeeld op geldigheid: 05-06-2026

Uitgangsvraag

Key question

Which tissue diagnostics should be performed in a patient with suspected spinal metastases of unknown origin (Unknown primary tumor), and at what point in the care pathway should this be done?

Klik hier om het in het Nederlands te bekijken.

Aanbeveling

Recommendations

Perform imaging at short notice (within 1 workweek) to identify a potentially more accessible lesion for tissue diagnosis in cases of clinical and/or radiological suspicion of spinal metastases. See also module Imaging research - Timelines and module Delay in the Diagnostic Process.
Wait the administration of corticosteroids until tissue diagnosis has been obtained, if a hematological malignancy is part of the differential diagnosis.
Obtain a preoperative (bone) biopsy before proceeding with treatment of the spinal metastases if the patient's neurological and clinical condition permits.
Choose the safest and most promising site for obtaining histology.
If an emergency surgery is indicated, intraoperative tissue sampling should be performed. See also module Surgery.

Klik hier om het in het Nederlands te bekijken.

Overwegingen

Considerations

Patients with vertebral metastasis from an initially unknown primary tumor require prompt treatment. Possible treatment options include surgical decompression (with or without stabilizing surgery), radiotherapy, and corticosteroid therapy.

A common feature among patients with vertebral metastases is the urgency of treatment. In cases of an unknown primary tumor, it is essential to quickly obtain tissue for urgent histological - and if needed, microbiological - examination before starting treatment. See also the Dutch Guideline Primary Tumor Unknown if necessary. Additional imaging with CT or PET-CT of the thorax, abdomen, and pelvis should be performed to identify a lesion that may be easier to biopsy. Specific tumor markers in blood (such as PSA, CEA, CA15.3, and protein electrophoresis for hematological malignancies) may contribute to establishing a definitive diagnosis (Piccioli, 2015; Pavlidis, 2003).

Although bone biopsy is considered the gold standard, it has several disadvantages. It is more cumbersome for patients and often riskier than non-bone biopsies (for example when performing a biopsy in the vertebrae). Furthermore, decalcification leads to delays in diagnostics, and DNA/RNA analysis is more difficult on decalcified bone. Before starting corticosteroids, clinicians should evaluate the possibility of an underlying hematological malignancy. Corticosteroids may obscure histopathological findings and delay accurate diagnosis (expert opinion; aligned with the 2015 guideline and pathologist consultation). If possible, it is therefore recommended to wait with corticosteroids until after the biopsy, since this would make the histologic diagnosis of a malignant lymphoma and to a lesser extent multiple myeloma impossible.

Quality of Evidence

The quality of the evidence could not be assessed, as no literature was found that matched the formulated research question and PICO for this module.

Patient values and preferences

Whether or not to perform surgical procedures and/or biopsy in cases of vertebral metastasis from an unknown origin must, of course, be discussed with the patient. This includes consideration of clinical consequences, such as desired and undesired effects (to the extent these have been studied at group level) and how these relate to the individual values and preferences of the patient and their loved ones. These considerations are inherently patient-specific.

Starting treatment (e.g., radiotherapy or corticosteroids) immediately for a threatening vertebral metastasis may hinder diagnostic efforts to identify a potentially treatable solid or hematologic malignancy. It is important to inform the patient about this risk.

A CT-guided (bone) biopsy is generally more cumbersome for the patient than a (ultrasound-guided) superficial biopsy. CT requires the patient to lie still for longer periods, and usually no accompanying person can be present due to radiation exposure.

Cost Considerations

There is no literature available on the cost-effectiveness of soft tissue diagnostics compared to bone biopsy. The working group expects the costs to be relatively similar. Often, there is no alternative to bone biopsy, particularly when neurological status dictates diagnostic urgency.

In general, bone biopsies are more expensive than superficial soft tissue biopsies. Bone biopsies almost always require CT guidance, whereas superficial biopsies are often performed with ultrasound. CT is a more expensive imaging modality, requires more time, usually involves more materials and potentially more staff, and exposes personnel to radiation (for the patient, this is usually of limited concern considering the existence of metastatic disease).

Equity

The working group expects that the recommendations will not lead to health inequities.

Acceptability and ethical considerations

Ethical acceptability

No ethical concerns are expected. However, bone biopsy is often more painful than tissue sampling from another location and can therefore be more invasive for the patient.

Sustainability
The working group expects that sustainability aspects play little to no role in either form of diagnostics.

Feasibility
Every hospital has pathology (PA) capabilities or agreements with other pathology laboratories. It is important that there is good communication within the clinic between the treating physician and the pathology laboratory/pathologists. Many biopsies are currently performed under imaging guidance in the radiology department, which is already common practice.

Intraoperative tissue sampling allows for rapid diagnostic confirmation, which can guide immediate decision-making. This approach helps ensure appropriate treatment while minimizing the risk of delayed or unnecessary diagnostic procedures.

Onderbouwing

Search and select

A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):

What is the diagnostic accuracy of vertebral biopsy compared to a biopsy from a more easily accessible lesion in patients with a clinical and radiological suspicion of spinal metastases of an unknown primary tumour?

PICO

Patients	Patients with clinical and radiological suspicion of spinal metastases from an unknown primary tumor
Intervention	Biopsy at a none-bone place (histological or cytological material)
Control	N.v.t.
Reference	Bone biopsy
Outcomes	Diagnostic accuracy of the diagnosis of the primary tumor (sensitivity, negative predictive value (NPV), specificity, positive predictive value (PPV), area under the curve (AUC), accuracy)
T/S (Timing/Setting)	Hospital

Relevant outcome measures

The guideline panel considered sensitivity, NPV as a critical outcome measure for decision making; and specificity and PPV, AUC, accuracy as an important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until February 10^th, 2025. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 89 hits. Studies were selected based on the following criteria:

Patients with clinical and radiological suspicion of spinal metastases from an unknown primary tumor.
Describing at least one of the relevant outcomes specified in the PICO.

No study was selected based on title and abstract screening, and no study was included.

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 05-06-2026

Beoordeeld op geldigheid : 05-06-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Stichting Darmkanker
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met wervelmetastasen.

Werkgroep

dr. W. (Walter) Taal (voorzitter), neuroloog Erasmuc MC, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
drs. L. (Lena) van Iterson, AIOS-neuroloog Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
drs. R.P.B. (Robin) Boltjes, neuroloog Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Prof. dr. JJ. (Jorrit-Jan) Verlaan, Orthopedisch chirurg UMC Utrecht, Nederlandse Orthopaedische Vereniging
dr. J. (Jasper) van Tiel, Orthopedisch chirurg UMC Utrecht, Nederlandse Orthopaedische Vereniging
dr. V. (Vivian) Bongers, Nucleaire geneeskunde Diakonessenhuis Utretch, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
Prof. dr. R. (Ronald) Bartels, Neurochirurg Radboudumc, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
dr. S.O. (Selma) Algra, Radioloog UMC Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
drs. M.G.A. (Maaike) Schippers, radiotherapeut Instituut Verbeeten, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
dr. J.M. (Joanne) van der Velden, radiotherapeut UMC Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
dr. M.S. (Marthe) Paats, longarts Erasmus MC, Nederlandse Vereniging voor Artsen voor Longziekten en TBC
dr. P.F. (Paula) Ypma, Internist hematoloog Haga Ziekenhuis, Nederlandse Internisten Vereniging
dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog en kaderarts palliatieve zorg UMC Utrecht, Nederlandse Internisten Vereniging
dr. M. (Marije) Vos- van der Hulst, revalidatiearts Sint Maartenskliniek, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen (vanaf oktober 2025)
Mevr. S (Silvie) Dronkers^†, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Darmkanker (tot oktober 2025)
dr. T.A.R. (Tebbe) Sluis^†, Revalidatiearts Rijndam, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen (tot mei 2025)

Klankbordgroep

Mevr. Manon Immerzeel, Verpleegkundig specialist Reinier de Graaf ziekenhuis, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
drs. A. (Anita) Ophof, anesthesioloog Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Met dank aan

dr. J.H. (Jurgen) Runge, interventieradioloog, UMC Groningen, Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Met ondersteuning van

dr. J. (Josefien) Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2024)
dr. L. (Linda) Oostendorp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2024)
drs. B. (Beatrix) Vogelaar, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jing) de Haan-Du, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. D. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. A. (Alies) Oost, informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Gemelde (neven)functies en belangen werkgroep

Naam WERKGROEP	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiele_Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern Gefinancierd Onderzoek	Intellectuele Belangen Reputatie	Overige Belangen	Datum	Acties
Jasper van Tiel	Orthopedisch chirurg UMC Utrecht en Acibadem IMC	geen	geen	geen	geen	geen	geen	22-11-2023	Geen restrictie
Joanne van der Velden	Radiotherapeut bij het UMC Utrecht, betaald	Bestuurslid bij het Landelijk Platform Palliatieve Radiotherapie (NVRO), onbetaald	Geen	Geen	Deelname aan 2 extern gefinancierde onderzoeken, zie onder KWF Kankerbestrijding PRESENT+: merging and expanding cohorts into a national realworld prospective cohort to improve symp ZonMw The BLEND trial – stereotactic body radiotherapy followed by surgical stabilization within 24 hours	Verwerven van erkenning speelt mee aan mijn deelname aan de werkgroep richtlijn Wervelmetastasen	Geen overige belangen	28-12-2023	Geen restrictie
Jorrit-Jan Verlaan	Orthopedisch chirurg, UMC Utrecht (0.4 Fte) Co-founder SentryX (www.sentryx.nl), chief medical officer (0.6 Fte). Als CMO ben ik verantwoordelijk voor het medische/klinische gedeelte van de taken binnen de start-up. We ontwikkelen 'implantable anesthetics'; oplosbare slow-release depots, met een lokaal anestheticum als actieve stof, voor de behandeling van postoperatieve pijn.	Lid steering committee AO Spine Knowledge Forum Tumor (onbetaald maar met onkosten vergoeding).	Hoe de richtlijn wordt vormgegeven staat los van mijn persoonlijke financiële belangen. Er zijn ook geen belangen voor SentryX hoe de richtlijn wordt vormgegeven.	geen	Ja. EU METASTRA: Predictieve modellen, AI, wervelmetastasen ZonMW BLEND RCT: Radiotherapie en chirurgie voor wervelmetastasen combineren op dezelfde dag Hanarth Fonds PREVECAIMM: Predictieve modellen, AI, wervelmetastasen KWF CODED: Ontwikkeling hemostatische hydrogel voor glioblastoom chirurgie Philips PhD Project: Navigatie in spinale chirurgie	Ik heb nationale/internationale expertise/reputatie en een leerstoel op het gebied van de behandeling van wervelmetastasen. Een goed uitgevoerde richtlijn kan helpen deze expertise/reputatie meer exposure te geven maar de impact en eventuele belangenverstrengeling zijn mij onduidelijk.	geen	22-11-2023	Geen restrictie. Geen penvoerder bij module 'Inschatten overleving'.
Filip de Vos	Internist-oncoloog en kaderarts palliatieve zorg UMC Utrecht	geen	geen	geen	ja Foundation STOPbraintumors.org effect tumorgroei bij zwangerschap bij vrouwen met laaggradige gliomen BMS BET remmer in combinatie met standaard chemoradiatie als eerste lijnbehandeling bij glioblastoom Novartis LAG remmer na falen immuuntherapie bij solide tumoren EORTC marizomib bij standaard chemoradiatie bij glioblastoom Pfizer en Ipsen Pharma compassionate use medicatie	geen	BMS Advisory Board; Faculty member ESMO CNS tumors; Quality of Care commission Dutch Society of Medical Oncology; Quality Assurance commission EORTC	20-12-2023	Geen restrictie. (In de richtlijn worden geen systemische therapien aanbevolen.)
Maaike Schippers	Radiotherapeut Werkgever: Helios	geen	geen	geen	geen	geen	geen	3-12-2023	Geen restrictie
Marthe Paats	Longarts Erasmus MC	geen	Geen relevant voor huidige richtlijn. Vergoedingen ten alle tijden naar werkgever Betaalde adviesraden in afgelopen 3 jaar: Eli Lilly: internationale adviesraad EGFR+ NSCLC Amgen: adviesraad KRAS G12C+ NSCLC Pfizer: adviesraad TKI's in NSCLC Merck: adviesraad MET exon 14 skipping mutatie + NSCLC J&J: adviesraad EGFR exon 20 mutaties in NSCLC	geen	industrie gesponsorde studies lopend in het Erasmus MC waarbij ik lokale PI ben. Geen relevant voor huidige richtlijn. Vergoedingen ten alle tijden naar werkgever Astra Zeneca ORCHARD studie (fase 2 studie, progressie na 1L osimertinib) Abbvie M16-573 (fase 1 studie ABBV-155 +/- taxane in NSCLC/SCLC/mammaca) Navire Pharma Inc. NAV-1003 (fase 1 studie met BBP-398 en sotorasib bij KRAS G12C+ NSCLC) GSK NY-ESO (fase 1 studie NY-ESO TCR)	geen	geen	26-02-2024	Geen restrictie. In de richtlijn worden geen systemische therapien aanbevolen.
Robin Boltjes	Neuroloog in Antoni van Leeuwenhoek/NKI	geen	geen	nee	geen	geen	nee	22-11-2023	Geen restrictie
Ronald Bartels	Neurochirurg Radboudumc te Nijmegen	Medisch Adviseur	geen	nee	geen	net ontwikkelaar van een predictiemodel dat genoemd wordt in richtlijn	geen	03-04-2024	Restrictie ten aanzien van besluitvorming betreffende 'Inschatten overleving'. Vanuit expertise wel meegediscussierd over inhoud van de module, niet betrokken bij het formuleren van de aanbevelingen.
Tebbe Sluis	revalidatiearts Rijndam	geen	geen	geen	geen	geen	geen	11-12-2023	Geen restrictie
Vivian Bongers	MSB Domstad, medisch specialist	Uitgeverij Prelum, Redacteur tijdschrift IMAGO	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	23-11-2023	Geen restrictie
Ypma	internist hematoloog Hagaziekenhuis den Haag	geen	geen	geen	Alphabet trial sponsor Sanquin; gerandomiserd onderzoek naar3-versus5-donoren bloedplaatjesconcentraat	geen	nvt	04-05-2024	Geen restrictie
Van Iterson	AIOS neurologie ETZ Tilburg	geen	geen	geen	geen	geen	geen	25-04-2024	Geen restrictie
Selma Algra	Radioloog,St Jansdal Ziekenhuis	geen	geen	geen	geen	geen	geen	03-09-2024	Geen resctrictie
Silvie Dronkers	Stichting Darmkanker vrijwilliger team PPO (patiëntenparticipatie bij wetenschappelijk onderzoek)	geen	geen	geen	geen	geen	geen	06-02-2025	Geen restrictie
Walter Taal (voorzitter)	Neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam	Geen	Geen	Geen	Ja. Alleen op het gebied van neurofibromatose type 1 Let's beat NF (Stichting NF) MEK remmers bij NF1 NFVN (NF ver Ned) MEK remmers bij NF1 Novartis MEK remmers bij NF1	Geen	Geen	07-06-2023	Geen restrictie
Marije Vos-van der Hulst	Revalidatie arts, Sint Maartenskliniek Nijmegen	Voorzitter werkgroep revalidatie artsen dwarslaesie (Nederlands Vlaams dwarslaesie genootschap= werkgroep van de vereniging revalidatieartsen nederland (VRA))	geen	geen	geen	geen	geen	13-10-2025	Geen restrictie
Naam KLANKBORDGROEP	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiele_Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern Gefinancierd Onderzoek	Intellectuele Belangen Reputatie	Overige Belangen	Datum	Acties
Manon Immerzeel	Deelnemer clusterstuurgroep	Geen	Geen	Geen	Geen	Voorzitter in het bestuur van V&VN pijnverpleegkundigen	Neen	22-03-2022	Geen restrictie
Anita Ophof	Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Anesthesioloog Pijnspecialist	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	01-05-2025	Geen restrictie

Inbreng patiëntenperspectief

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule voerde de werkgroep conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).

De kwalitatieve raming is toegevoegd aan het einde van elke herziene module.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Diagnosis for unknown primary tumor	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.