Toxiciteitsmonitoring

Initiatief: NVR Aantal modules: 19

Laboratoriumcontroles

Uitgangsvraag

Wanneer moeten welke laboratoriumcontroles worden uitgevoerd bij een behandeling met:

Aanbeveling

Monitor laboratoriumparameters die op toxiciteit kunnen wijzen tijdens de behandeling met csDMARD’s en overweeg daarbij de in Tabel 1 voorgestelde metingen en controlefrequentie aan te houden.

Voer geen routinematige urinecontroles uit voorafgaand aan de start met of tijdens gebruik van sulfasalazine.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Laboratoriumcontroles csDMARD’s

Er zijn twee PICO’s opgesteld, waarbij geen publicaties zijn gevonden, die voldeden aan de opgestelde vragen, namelijk de vergelijkingen met betrekking tot monitoren versus niet monitoren op verschillende vormen van toxiciteit. Dit wordt benoemd als kennislacune.

 

Overige literatuur en richtlijnen

Om tot aanbevelingen te komen heeft de werkgroep SmPC’s, adviezen vanuit bestaande richtlijnen (van de ACR en de BSR) en protocollen van Nederlandse praktijken met elkaar vergeleken. In 2017 is een overzichtsartikel gepubliceerd met daarin een volledig overzicht van de aanbevelingen die worden gegeven door verschillende internationale richtlijnen bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), zie Table 1 in dit artikel (Rigby, 2017). Hierbij heeft Rigby (2017) ook de SmPC’s van verschillende middelen meegenomen. Belangrijk hierbij te vermelden is dat de wetenschappelijke onderbouwing voor de aanbevolen monitoring grotendeels ontbreekt en daardoor voornamelijk op expert opinie berust. Op grond van de genoemde bronnen heeft de werkgroep een tabel samengesteld (zie Tabel 1) die beschrijft welke controleparameters en -frequenties (ook internationaal) als gebruikelijke praktijkvoering worden gezien en breed zijn geaccepteerd. In veel gevallen is deze mate van monitoring minder strikt dan voorgeschreven door SmPC’s.

 

De SmPC’s geven geen motivering voor de controle(frequentie). Ook de aanbevelingen in huidige (internationale) richtlijnen zijn niet gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek, maar nadrukkelijk vanuit pragmatisch oogpunt opgesteld. Daarnaast zijn veel vormen van ernstige toxiciteit zeldzaam: weliswaar wordt (doorgaans voorbijgaande) afwijkende leverchemie bij >30% van de methotrexaatgebruikers beschreven, structurele leverschade (in wisselende ernst) heeft daarentegen een geschatte cumulatieve incidentie van < 1-3% (Visser 2009, Karlsson Sundbaum 2019, Mori 2018). Zeer frequente monitoring kan het risico op dergelijke ernstige bijwerkingen mogelijk beperken, maar nooit geheel voorkomen. Om die redenen overweegt de werkgroep dat een vorm van monitoring op parameters die op het ontstaan van (ernstige) toxiciteit kunnen wijzen, is aan te bevelen, maar dat de keuze in de mate van belasting (met name in de controlefrequentie) in redelijke relatie moet staan tot de kans op toxiciteit.

 

Ondanks de variabiliteit in de verschillende richtlijnen ten aanzien van de controle(frequentie)s kan een zeker patroon worden herkend welke breed wordt gedragen onder beroepsgroepen en kennelijk na vele jaren toepassing niet heeft geleid tot grote groepen die ernstige toxiciteit hebben ondervonden door het niet of minder frequent monitoren dan onder andere SmPC’s dikwijls adviseren. Daarom kiest de werkgroep voor Tabel 1 als zinvolle aanbeveling voor monitoring. Wel wordt daarbij opgemerkt dat de praktische overwegingen ten aanzien van uitvoerbaarheid een belangrijk uitgangspunt voor de opstellers van de bestaande richtlijnen zijn geweest. Daarom dienen deze aanbevelingen als een handreiking te worden beschouwd en kunnen praktische overwegingen de op maat gemaakte implementatie op lokaal niveau leiden. Zo vindt de werkgroep het goed te verdedigen als praktijken waar controlebezoeken bijvoorbeeld per vijf weken, of vier of zeven maanden, plaatsvinden de aanbevolen laboratoriumcontroles deze regelmaat te laten volgen.

 

In het algemeen geldt als principe dat in de beginfase van gebruik en na dosisverhogingen frequentere monitoring wordt aanbevolen en dat bij langdurig gebruik het interval tussen controles kan worden verlengd. Ook dit sluit aan bij de praktijk van monitoring van ziekteactiviteit.

 

Toelichting definitie parameters voor monitoring

Beenmergtoxiciteit

De werkgroep verstaat onder controle van het bloedbeeld het ten minste bepalen van hemoglobinegehalte en leukocyten- en trombocytengetal (uitzonderingen staan in Tabel 1).

 

Hepatotoxiciteit

De werkgroep geeft de voorkeur aan ALAT als maat voor hepatotoxiciteit.

 

Nefrotoxiciteit

De werkgroep geeft de voorkeur aan een kreatinine bepaling (klaring) als maat voor nefrotoxiciteit.

 

Toelichting monitoring per middel

Hieronder volgt een toelichting op de aanbevolen monitoring voor de verschillende csDMARD’s.

 

  • Methotrexaat

Rigby (2017) benoemt dat van alle csDMARD’s behandeling met methotrexaat (en leflunomide) het meest wordt geassocieerd met een stijging in leverenzymwaarden en een abnormale leverfunctie. Er wordt geadviseerd routinematig een compleet bloedbeeld te bepalen, omdat methotrexaat de cel proliferatie onderdrukt. Daarnaast is het van belang de nierfunctie te controleren omdat dosisaanpassing van methotrexaat nodig is bij vermindering van de nierfunctie. Geadviseerde controlefrequentie varieert enigszins per richtlijn en SmPC. Al met al is de werkgroep van mening op basis van deze richtlijnen en expertopinie dat met name na start en dosisverhoging frequentere controle geïndiceerd is en bij langdurig gebruik het interval tussen controles verlengd kan worden.

 

  • Leflunomide

Voor leflunomide worden in de literatuur dezelfde adviezen als voor methotrexaat benoemd (zie hierboven). Ook leflunomide kan gepaard gaan met levertestafwijkingen en afwijkingen in het bloedbeeld. Op grond van pragmatische overwegingen en uniformiteit hanteert de werkgroep dezelfde controle(frequentie) als voor methotrexaat.

 

  • Sulfasalazine

Voor sulfasalazine gelden in Rigby (2017) dezelfde adviezen als voor methotrexaat, gezien ook hierbij afwijkingen in bloedbeeld en leverenzymen kunnen optreden. Op grond van pragmatische overwegingen en uniformiteit hanteert de werkgroep dezelfde controle(frequentie) als voor methotrexaat. Zie verder onder ‘Literatuursearch urineonderzoek bij sulfasalazine’.

 

  • Azathioprine

Type en frequentie van monitoring varieert per richtlijn en SmPC. Het is belangrijk bloedbeeld te monitoren (zie ook module TPMT-activiteit en NUDT15 meting voor start azathioprine). Ook kunnen er levertestafwijkingen optreden. Op grond van pragmatische overwegingen en uniformiteit hanteert de werkgroep dezelfde controle(frequentie) als voor methotrexaat.

 

  • (Hydroxy)chloroquine

De SmPC adviseert controle van het complete bloedbeeld bij langdurige behandeling i.v.m. met enige kans op beenmergdepressie. Ook is er kans op een verminderde lever- en nierfunctie. Internationale richtlijnen adviseren deze controles niet. Op grond van jarenlange praktijkervaring met chronisch gebruik van deze middelen voor verschillende indicaties ziet de werkgroep geen noodzaak deze monitoring op zeldzame toxiciteit routinematig te adviseren. Een uitzondering vormt het monitoren van de nierfunctie, aangezien een verminderde nierfunctie als risicofactor voor het ontwikkelen van retinopathie geldt (zie module Retinopathie bij (hydroxy)chloroquine gebruik), al benadrukt de werkgroep dat de gekozen monitoringsfrequentie moet worden gebaseerd op te verwachten (aanhoudende) veranderingen van de nierfunctie, waarbij meestal in termijnen van jaren gedacht moet worden. Om die reden wordt geen aanbeveling over de frequentie van het bepalen van het kreatininegehalte gedaan.

 

  • Ciclosporine

Rigby (2017) benoemt dat de SmPC van ciclosporine een nauwgezette monitoring van de nierfunctie adviseert, vanwege een duidelijk risico op nefrotoxiciteit. Kreatinine, ureum, kalium, bilirubinespiegels en leverenzymwaarden dienen nauwkeurig te gecontroleerd te worden. Ook wordt benoemd dat leukopenie vaak (1-10%) voorkomt bij gebruik van ciclosporine. De werkgroep hanteert op grond van pragmatische overwegingen, waaronder consultatie van landelijke- en lokale protocollen, dezelfde controle(frequentie) als voor methotrexaat. Voor het bepalen van ureum en bilirubine ziet de werkgroep geen meerwaarde naast het monitoren van kreatininegehalte en ALAT-spiegel, waarmee relevante toxiciteit reeds kan worden opgespoord.

 

  • Cyclofosfamide

Voor cyclofosfamide benoemen de SmPC dat vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld gecontroleerd dient te worden, i.v.m. een verhoogde kans op beenmergdepressie. Leukopenie en neutropenie komen zeer vaak (>10%) voor. Bij een verlaagd aantal leukocyten (<3.0 × 109 /L) dient dit vaker te gebeuren. De werkgroep heeft lokale protocollen gevolgd voor de frequenties van monitoring. Hierbij is meegenomen dat orale toediening zelden wordt toegepast en intraveneuze toediening een lagere frequentie vereist. De SmPC adviseert, in verband met uro- en nefrotoxiciteit, het urinesediment regelmatig te controleren. De werkgroep neemt dit over middels het aanbevelen van een screenend urineonderzoek en het controleren van serum kreatinine.

 

  • Mycofenolaat mofetil

De SmPC benoemt dat o.a. leukopenie, verhoogde leverenzymwaarden en een verhoogd kreatinine zeer vaak (>10%) voorkomen. Op basis hiervan adviseert de werkgroep het monitoren van het complete bloedbeeld, ALAT-waarden en kreatinine. Op grond van pragmatische overwegingen en uniformiteit hanteert de werkgroep dezelfde controle(frequentie) als voor methotrexaat.

 

Literatuursearch urineonderzoek bij sulfasalazine

Eén PICO is opgesteld voor een specifiek knelpunt met betrekking tot het gebruik van sulfasalazine.

Er zijn geen studies gevonden die de meerwaarde beschrijven van het uitvoeren van urineonderzoek (en met welk interval) in vergelijking met het niet uitvoeren van urineonderzoek bij patiënten met inflammatoire (reumatische) aandoeningen die worden behandeld met sulfasalazine. Om deze reden zijn er geen GRADE-conclusies mogelijk.

 

Op basis van het systematische literatuuronderzoek zijn drie artikelen geselecteerd die onderzoek hebben gedaan naar het ontstaan van nier- en urologische aandoeningen, proteïnurie en hematurie bij patiënten met reumatische aandoeningen die sulfasalazine gebruiken. Een van de studies beschrijft dat er geen verschillen zijn in de prevalentie van proteïnurie en hematurie tussen patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie in vergelijking met patiënten die aanvankelijk werden behandeld met uitsluitend sulfasalazine (Karstila, 2010). De beschreven prevalentie van proteïnurie, hematurie en verminderde nierfunctie kwam in het onderzochte tijdvak (1993-2006) overeen met andere publicaties in RA-patiënten en was mogelijk toe te schrijven aan het gelijktijdige gebruik van goudverbindingen en ciclosporine. Een ander onderzoek liet zien dat het gebruik van sulfasalazine niet geassocieerd is met urologische aandoeningen bij RA-patiënten (Niazy, 2017).

 

Overige literatuur

De werkgroep heeft in de literatuur gezocht naar andere publicaties over nier- of urologische aandoeningen die in verband worden gebracht met het gebruik van sulfasalazine. Een case-report (Helliwell, 1995) beschrijft twee gevallen van proteïnurie (één door een nefrotisch syndroom) waarbij de patiënt onder andere sulfasalazine gebruikte (respectievelijk 5 maanden en 5 jaren) en de proteïnurie afnam na het staken van dat middel. Beiden gebruikten echter ook andere medicatie (o.a. NSAID’s en azathioprine), een uitgangswaarde van eiwitexcretie werd niet genoemd, een rechallenge met sulfasalazine is niet geprobeerd en verdere onderzoeken naar de oorzaak van de proteïnurie zijn niet beschreven. De auteur betwijfelt het nut van het toevoegen van routinematig urineonderzoek voor sulfasalazine (destijds niet geadviseerd).

 

Uit de beschikbare (schaarse) literatuur blijkt niet duidelijk dat het gebruik van sulfasalazine nierziektes of urologische afwijkingen veroorzaakt. Metabolieten van sulfasalazine kunnen in zeldzame gevallen nierstenen vormen (Erturk 1994, De Koninck 2016, Durando 2017), maar dit wordt niet voorkomen door regelmatig urineonderzoek uit te voeren. In zeldzame gevallen wordt sulfasalazine (vermoedelijk via de metaboliet mesalazine) in verband gebracht met interstitiële nefritis en andere vormen van nefrotoxiciteit (Stevens 2001, Gisbert 2007, Curkovic 2013). Het interval van het optreden daarvan is echter onduidelijk. Daarnaast werden deze aandoeningen naar aanleiding van een klinisch beeld of stijging van de serum-kreatininewaarde vastgesteld en niet op basis van routinematig urineonderzoek.

 

Internationale richtlijnen en Nederlandse protocollen van ziekenhuizen

De ACR-richtlijn voor monitoring van toxiciteit van csDMARD’s bij RA noemt geen urineonderzoek bij sulfasalazine en de werkgroep kent geen praktijk in Nederland waar dit onderzoek wel wordt toegepast.

 

SmPC

De SmPC van sulfasalazine beschrijven proteïnurie als een vaak voorkomende bijwerkingen (incidentie 1-10%) van sulfasalazine en als bijwerkingen met onbekende incidentie kristalurie en nefrolithiasis, hematurie, nefrotisch syndroom, en interstitiële nefritis. Kastila (2010) noemt voor proteïnurie een prevalentie 0-5% voor monotherapie met sulfasalazine óf een andere csDMARD en een cumulatieve incidentie van aanhoudende proteïnurie (i.e. minstens driemaal gemeten tijdens de follow-up) na 11 jaar van 5,3% (95%-BI 2,0-13,7). Voor hematurie zijn de prevalentie 8-12% en cumulatieve incidentie 22,1 % (95%-BI 14,5-33,0). Complicerende factoren in deze onderzoeken en andere publicaties zijn het vrijwel altijd gelijktijdige gebruik van andere medicamenten, waaronder nefrotoxische (NSAID’s, goudverbindingen, ciclosporine en D-penicillamine), en mogelijke (maar zelden beschreven) comorbiditeit.

 

De SmPC’s verplichten analyse van de urine initieel en maandelijks gedurende de eerste drie maanden, zonder te specificeren welke analyses dienen te worden uitgevoerd of wat de ratio is van het gekozen interval. Nieuwe gevallen van proteïnurie en hematurie werden door Kastila (2010) ook na jaren gebruik van csDMARD’s gezien en in de genoemde case-reports traden de afwijkingen op na een gebruik van langer dan drie maanden.

 

Testen op latente infecties voor start

Er is geen literatuuronderzoek verricht naar het testen op latente infecties voorafgaand aan start met csDMARD’s. Verschillende (inter)nationale richtlijnen en SmPC’s geven hierover verschillende adviezen. De werkgroep adviseert niet standaard te testen op HIV, hepatitis B en C en tuberculose voor start van de in deze richtlijn besproken csDMARD’s (Janssen, 2024).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het doel van bloed- en urineonderzoek is het vroegtijdig opsporen van afwijkingen en daarmee het voorkomen van (ernstige) bijwerkingen van DMARD’s. De patiënt zou hiervan (op basis van gedeelde besluitvorming) gemotiveerd kunnen afzien als hij/zij het risico op bepaalde aandoeningen accepteert, zeker als de kans daarop gering is of de kans op gezondheidsschade klein. Het afnemen van bloed is een verrichting met weinig belasting of ongemak voor de patiënt, al is het doel ook zulke onderzoeken niet onnodig in te zetten. De voorkeuren van de patiënt moeten worden afgewogen tegen het risico op gezondheidsschade dat de voorschrijver ziet door het verminderen of weglaten van deze controles. In de klinische praktijk blijken deze voorkeuren en waarden echter niet te verschillen tussen voorschrijver en patiënt waar het de inzet van bloed- en urineonderzoek betreft ter opsporing van mogelijke toxiciteit.

 

Kosten (middelenbeslag)

Bepalingen van bloedbeeld, creatinine en transaminases, en ander screenend laboratoriumonderzoek worden routinematig in de gezondheidszorg ingezet en doorgaans zo efficiënt mogelijk tegen minimale kosten uitgevoerd. Mits de controles zinnig en zuinig conform de richtlijnen worden ingezet, zijn de kosten van deze onderzoeken gerechtvaardigd.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Bloed- en urineonderzoek vormen gangbare diagnostiek en worden ook in de huidige praktijk veelvuldig worden ingezet. De werkgroep voorziet daarom geen problemen met de implementatie.

 

Rationale van de aanbeveling

De werkgroep heeft als uitgangspunt de ‘gebruikelijke praktijk’ van laboratoriumcontroles genomen en daarbij bestaande richtlijnen en SmPC’s geraadpleegd. Op basis van deze informatie en pragmatische overwegingen is per middel een advies omtrent laboratoriumcontroles opgesteld. Tabel 1 vat de controleparameters en marges van controlefrequenties samen.

 

In de huidige praktijk wordt urineonderzoek bij sulfasalazine niet verricht, wat niet heeft geleid tot publicaties over daardoor gemiste nierziektes of urologische aandoeningen. Aangezien urineverzameling een belasting vormt voor de patiënt (hoewel weinig) en het op grote schaal inzetten van urineonderzoek kosten met zich meebrengt zonder dat daardoor gezondheidsschade wordt voorkomen, pleit de werkgroep tegen het routinematig controleren van de urine bij gebruik van sulfasalazine.

 

Onderbouwing

Huidige adviezen over laboratoriumcontroles voorafgaand aan de start met of tijdens gebruik van DMARD’s zijn vooral gebaseerd op SmPC’s, praktische overwegingen en op richtlijnen die deels verouderd zijn. Vaak ontbreekt wetenschappelijke onderbouwing voor de opgenomen aanbevelingen. SmPC’s schrijven soms controles voor, die in de praktijk niet worden gedaan (zoals urineonderzoek bij sulfasalazine en bloedbeeldcontrole bij hydroxychloroquine) of minder vaak (bijvoorbeeld controle van transaminases bij sulfasalazine, methotrexaat en azathioprine). Onduidelijk is of de huidige praktijk van laboratoriumcontroles de toxiciteitsrisico’s voldoende ondervangt of juist onnodige controles en daarmee belasting van de patiënt en het zorgsysteem oplevert. De uitgangsvragen zijn daarom geformuleerd om te beantwoorden welke risico’s op toxiciteit te vermijden zijn door laboratoriumcontroles, en zo ja met welk interval. Hierbij is een onderverdeling gemaakt voor controle van nierfunctie, bloedbeeld en transaminases, en controle van lipiden. Ook is in de SmPC’s en (inter)nationale richtlijnen gekeken of er andere laboratoriumparameters gemonitord moeten worden. Daarnaast is als een afzonderlijke vraag gekeken naar de relevantie van urineonderzoek dat in de SmPC’s alleen voor sulfasalazine wordt voorgeschreven.

PICO 1

No GRADE

Evidence regarding the effect of urinalysis on urological diseases could not be found. Moreover, the literature indicated no significant effects of sulfasalazine on the incidence of urological diseases.

 

No evidence was found regarding the effect of urinalysis on proteinuria, haematuria, urological diseases when compared with no urinalysis in patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with sulfasalazine.

 

 

PICO 2

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of laboratory monitoring of serum lipids on Major Adverse Cardiac Event (MACE), other cardiovascular events, when compared with no monitoring in patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with DMARDs.

 

Source: none.

PICO 1

Description of studies and results

Karstila (2010) descripted the follow-up data from the FIN-RACo trial to evaluate the renal safety of DMARDs in early rheumatic arthritis (RA). Patients with recent-onset RA and who were DMARD-naïve were randomized to receive a combination therapy (i.e., sulfasalazine,

methotrexate, hydroxychloroquine, and prednisolone) or a single therapy (i.e., initially sulfasalazine, with or without prednisolone). In total 97 patients received combination therapy and 98 patients received single therapy (of whom 51 switched to methotrexate within the first two years). After two years, the choice and dosing of DMARDs was not restricted. At baseline and at 6, 12, 18, 24 and thereafter yearly up to 11 years, urinalysis, serum creatinine and glomerular filtration rate (GFR; estimated according to the Cockcroft-Gault formula [eGFRCG]) were analyzed.

Prevalence of renal findings in all subjects (%) are described below.

Findings

Baseline

2 years

5 years

11 years

 

combi

single

combi

single

combi

single

combi

single

Proteinuria

1/97 (1)

3/98 (3)

7/92 (8)

3/95 (3)

1/82 (1)

0/85 (0)

3/77 (4)

4/73 (5)

Haematuria

10/97 (10)

8/98 (8)

8/92 (9)

11/95 (12)

9/82 (11)

10/85 (12)

8/77 (10)

7/73 (10)

Elevated serum creatinine

2/97 (2)

1/98 (1)

2/92 (2)

0/95 (0)

3/82 (4)

3/85 (4)

2/77 (3)

1/73 (1)

eGFRCG< 60 ml/min

5/97 (5)

1/98 (1)

3/92 (3)

3/95 (3)

6/82 (7)

5/85 (6)

4/77 (5)

5/73 (7)

Overall, Karstila (2010) concluded that a combination therapy does not induce more nephrological complications, when compared to single therapy, in patients with RA.

 

Niazy (2017) assessed the urological disorders in RA patients, analyzed the risk factors and tried to find their relation to disease activity and functional status. In total 291 RA patients and 242 matched controls were included. Stratified outcomes per medication used were shown.

At baseline urological comorbidities were shown in 111/291 (38%) of the patients with RA, compared to 50/242 (21%) matched controls. The median dose sulfasalazine was 40.5 (SD 253.5) mg/day in RA patients with urological disorders, compared with 41.7 (SD 279) mg/day in RA patients without urological disorders.

Overall, Niazy (2017) concluded that urological disorders and comorbidities were common in patients with RA. Based on data of this study, sulfasalazine was not associated with urological disorders.

 

Oweis (2020) tried to identify the prevalence and factors that played a role in renal dysfunction. In total 285 patients with RA are included. Of these patients, 106 (37%) were treated with sulfasalazine. Of these patients, 95 (33%) had an eGFR ≥ 90 ml/min, 11 (4%) had an eGFR between 90 and 60. None of the patients tread with sulfasalazine had an eGFR<60.
Oweis concluded that renal involvement and dysfunction was uncommon in their study.

 

Level of evidence of the literature

As none of studies were selected for the summary of literature, no grade conclusions could be drawn.

 

PICO 2

None.

PICO 1

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits/harms of performing urinalysis, compared to no urinalysis in patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with sulfasalazine?

 

P: patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with sulfasalazine

I: urinalysis

C: no urinalysis

O: proteinuria, haematuria, urological diseases

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered urological diseases as a critical outcome measure for decision making; and proteinuria/haematuria as an important outcome measure for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined a number needed to test between 100-1000 (depending on the severity of the condition) as a minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

On the 8th of March 2023, the databases Embase.com and Ovid/Medline were systematically searched for systematic reviews, RCTs and observational studies on urinalysis when using sulfasalazine. The search resulted in 51 unique hits. Studies were selected based on the following criteria;
- patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with sulfasalazine
- performing urinalysis compared to no urinalysis.
- at least one of the following outcomes; proteinuria, haematuria, urological diseases.

Four studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

 

Results

None of the selected studies were included in the analysis of the literature. Therefore, no evidence tables and risk of bias tables were described. The three studies that were selected for full text screening, were summarized below. One study which was selected for full text screening was not summarized as the outcome of interest were not reported (Zhu, 2019).

 

PICO 2

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits/harms of performing laboratory monitoring of serum lipids, compared to no monitoring in patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with DMARDs?

 

P: patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with DMARDs

I: laboratory monitoring of serum lipids

C: no monitoring

O: Major Adverse Cardiac Event (MACE), other cardiovascular events.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered MACE as a critical outcome measure for decision making; and other cardiovascular events as an important outcome measure for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined a number needed to test between 100-1000 (depending on the severity of the condition) as a minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

On the 5th of April 2023, a systematic search was performed in the databases Embase.com and Ovid/Medline for systematic reviews and RCTs about lipid profile and DMARD. The search resulted in 560 unique hits. Studies were selected based on the following criteria;
- patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with DMARDs,
- performing laboratory monitoring of serum lipids, compared with no monitoring,
- at least one of the following outcomes; MACE, other cardiovascular events.

One study was initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, this study was excluded as no comparison was studied. Although this article is used in the considerations of this guideline.

 

Results

None of the selected studies were included in the summary of the literature. Therefore, no conclusion could be drawn. Although, one review (Rigby, 2017) was used in the part ‘overwegingen’. This review described a summary of the recommendations which are presented in international guidelines.

 

  1. Corrigan G, Stevens PE. Review article: interstitial nephritis associated with the use of mesalazine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2000 Jan;14(1):1-6. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00683.x. PMID: 10632639.
  2. Curkovic I, Egbring M, Kullak-Ublick GA. Risks of inflammatory bowel disease treatment with glucocorticosteroids and aminosalicylates. Dig Dis. 2013;31(3-4):368-73. doi: 10.1159/000354699. Epub 2013 Nov 14. PMID: 24246990.
  3. De Koninck AS, Groen LA, Maes H, Verstraete AG, Stove V, Delanghe JR. An Unusual Type of Kidney Stone. Clin Lab. 2016;62(1-2):235-9. doi: 10.7754/clin.lab.2015.150605. PMID: 27012055.
  4. Durando M, Tiu H, Kim JS. Sulfasalazine-Induced Crystalluria Causing Severe Acute Kidney Injury. Am J Kidney Dis. 2017 Dec;70(6):869-873. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.05.013. Epub 2017 Jun 29. PMID: 28669550.
  5. Erturk E, Casemento JB, Guertin KR, Kende AS. Bilateral acetylsulfapyridine nephrolithiasis associated with chronic sulfasalazine therapy. J Urol. 1994 Jun;151(6):1605-6. doi: 10.1016/s0022-5347(17)35314-4. PMID: 7910643.
  6. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. 5-Aminosalicylates and renal function in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2007 May;13(5):629-38. doi: 10.1002/ibd.20099. PMID: 17243140.
  7. Helliwell PS. Should tests for proteinuria be included in the monitoring schedule of sulphasalazine? Br J Rheumatol. 1995 Aug;34(8):790-1. doi: 10.1093/rheumatology/34.8.790. PMID: 7551669.
  8. Janssen MJM, Te Linde E, Wassenberg MWM, Heijstek MW, Bruns AHW. Preventie van infecties bij verworven afweerstoornis [Infection prevention in secondary immunodeficiencies]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2024 Apr 17;168:D7978. Dutch. PMID: 38630079.
  9. Karlsson Sundbaum J, Eriksson N, Hallberg P, Lehto N, Wadelius M, Baecklund E. Methotrexate treatment in rheumatoid arthritis and elevated liver enzymes: A long-term follow-up of predictors, surveillance, and outcome in clinical practice. Int J Rheum Dis. 2019 Jul;22(7):1226-1232. doi: 10.1111/1756-185X.13576. Epub 2019 Apr 22. PMID: 31012257; PMCID: PMC6767545.
  10. Karstila KL, Rantalaiho VM, Mustonen JT, Möttönen TT, Hannonen PJ, Leirisalo-Repo M, Kaipiainen-Seppänen OA, Karjalainen AH, Korpela MM; FIN-RACo Trial Group. Renal safety of initial combination versus single DMARD therapy in patients with early rheumatoid arthritis: an 11-year experience from the FIN-RACo Trial. Clin Exp Rheumatol. 2010 Jan-Feb;28(1):73-8. PMID: 20346242.
  11. Ledingham J, Gullick N, Irving K, Gorodkin R, Aris M, Burke J, Gordon P, Christidis D, Galloway S, Hayes E, Jeffries A, Mercer S, Mooney J, van Leuven S, Galloway J; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2017 Jun 1;56(6):865-868. doi: 10.1093/rheumatology/kew479. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2017 Dec 1;56(12 ):2257. PMID: 28339817.
  12. Mori S, Arima N, Ito M, Fujiyama S, Kamo Y, Ueki Y. Non-alcoholic steatohepatitis-like pattern in liver biopsy of rheumatoid arthritis patients with persistent transaminitis during low-dose methotrexate treatment. PLoS One. 2018 Aug 24;13(8):e0203084. doi: 10.1371/journal.pone.0203084. PMID: 30142184; PMCID: PMC6108522.
  13. Niazy, Marwa, et al. "Urological comorbidities in Egyptian rheumatoid arthritis patients: risk factors and relation to disease activity and functional status." The Egyptian Rheumatologist 39.4 (2017): 213-216.
  14. Oweis AO, Alawneh KM, Alshelleh SA, Alnaimat F, Alawneh D, Zahran DJ. Renal dysfunction among rheumatoid arthritis patients: A retrospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2020 Nov 4;60:280-284. doi: 10.1016/j.amsu.2020.11.011. PMID: 33204418; PMCID: PMC7649584.
  15. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol. 2017;2017:9614241. doi: 10.1155/2017/9614241. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29225625; PMCID: PMC5684575.
  16. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, Paulus HE, Mudano A, Pisu M, Elkins-Melton M, Outman R, Allison JJ, Suarez Almazor M, Bridges SL Jr, Chatham WW, Hochberg M, MacLean C, Mikuls T, Moreland LW, O'Dell J, Turkiewicz AM, Furst DE; American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Jun 15;59(6):762-84. doi: 10.1002/art.23721. PMID: 18512708.
  17. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, Vaysbrot E, McNaughton C, Osani M, Shmerling RH, Curtis JR, Furst DE, Parks D, Kavanaugh A, O'Dell J, King C, Leong A, Matteson EL, Schousboe JT, Drevlow B, Ginsberg S, Grober J, St Clair EW, Tindall E, Miller AS, McAlindon T. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):1-26. doi: 10.1002/art.39480. Epub 2015 Nov 6. PMID: 26545940.
  18. Visser K, van der Heijde DM. Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2009 Nov-Dec;27(6):1017-25. PMID: 20149325.
  19. Zhu, Junling, et al. "Combined Bushen Qiangdu Recipe and sulfasalazine treatment reduced cytokine levels and improved the symptoms of ankylosing spondylitis." Int J Clin Exp Med 12.2 (2019): 1965-1971.

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Karstila KL, Rantalaiho VM, Mustonen JT, Möttönen TT, Hannonen PJ, Leirisalo-Repo M, Kaipiainen-Seppänen OA, Karjalainen AH, Korpela MM; FIN-RACo Trial Group. Renal safety of initial combination versus single DMARD therapy in patients with early rheumatoid arthritis: an 11-year experience from the FIN-RACo Trial. Clin Exp Rheumatol. 2010 Jan-Feb;28(1):73-8. PMID: 20346242.

Not according to PICO

Niazy, Marwa, et al. "Urological comorbidities in Egyptian rheumatoid arthritis patients: risk factors and relation to disease activity and functional status." The Egyptian Rheumatologist 39.4 (2017): 213-216.

Not according to PICO

Oweis AO, Alawneh KM, Alshelleh SA, Alnaimat F, Alawneh D, Zahran DJ. Renal dysfunction among rheumatoid arthritis patients: A retrospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2020 Nov 4;60:280-284. doi: 10.1016/j.amsu.2020.11.011. PMID: 33204418; PMCID: PMC7649584.

Not according to PICO

Zhu, Junling, et al. "Combined Bushen Qiangdu Recipe and sulfasalazine treatment reduced cytokine levels and improved the symptoms of ankylosing spondylitis." Int J Clin Exp Med 12.2 (2019): 1965-1971.

Not according to PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 18-07-2024

Laatst geautoriseerd  : 18-07-2024

Geplande herbeoordeling  : 18-07-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.

 

Werkgroep

  • Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
  • Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
  • Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
  • Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
  • Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
  • Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
  • Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
  • Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
  • Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
  • Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
  • Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
  • Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
  • Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.

Klankbordgroep

  • Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
  • Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
  • Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.

Met ondersteuning van

  • J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
  • Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
  • Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
  • Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR

Reumatoloog en klinisch-farmacoloog

-

Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis.

 

April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos)

Geen

Dr. J.A.A. Reijers, NVR

Reumatoloog en klinisch-farmacoloog

Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’

Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen.

Geen

Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR

Reumatoloog

Collegelid CBG (0.16 FTE)

- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica

- voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling

- voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie

Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s

Drs. K.E. Hiemstra, NVR

Reumatoloog (sinds juni 2023)

-

-

Geen

Dr. S.M. Lubbers, NOG

Oogarts

-

-

Geen

Drs. F. Verhagen, NOG
Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.

AIOS oogheelkunde

-

-

Geen

Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA

Apotheker en klinisch farmacoloog

-

Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig).

Geen

Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV

Dermatoloog (sinds september 2022)

-

-

Geen

Dr. W.A. van Dop, NVMDL

MDL-arts

-

-

Geen

Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT

Longarts

-

-

Geen

Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI

Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog

-

-

Geen

Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN

Verpleegkundig specialist

-

-

Geen

Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland

Patiëntvertegenwoordiger

-

-

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).

Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

csDMARD’s – laboratoriumcontroles

Geen substantiële financiële gevolgen.

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (gebruikers afhankelijk van het middel; <5.000; tussen 5.000-40.000; >40.000 of onbekend), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biologic DMARD’s – laboratoriumcontroles