Biologic DMARD’s – laboratoriumcontroles
Uitgangsvraag
Wanneer moeten welke laboratoriumcontroles worden uitgevoerd bij een behandeling met Biologic (b)DMARD’s?
De volgende bDMARD’s worden beschreven; adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, tocilizumab, sarilumab, anakinra, canakinumab, secukinumab, ixekizumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab, anifrolumab, rituximab, belimumab, abatacept.
Aanbeveling
Monitor laboratoriumparameters die op toxiciteit kunnen wijzen tijdens de behandeling met bDMARD’s en overweeg daarbij de in Tabel 1 voorgestelde metingen en controlefrequentie aan te houden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Laboratoriumcontroles DMARD’s
Er is één PICO opgesteld (t.a.v. monitoring bij bDMARD’s), waarbij geen publicaties zijn gevonden, die voldeden aan de opgestelde vragen, namelijk de vergelijkingen met betrekking tot monitoren versus niet monitoren op verschillende vormen van toxiciteit. Dit wordt benoemd als kennislacune.
Overige literatuur en richtlijnen
Om tot aanbevelingen te komen heeft de werkgroep adviezen vanuit bestaande richtlijnen (van de ACR en de BSR) en Nederlandse praktijken, en zoals beschreven in SmPC’s met elkaar vergeleken. In 2017 is een artikel verschenen van Rigby, met een focus op patiënten met reumatoïde artritis (RA). Dit artikel geeft een volledig overzicht van de aanbevelingen die worden gegeven door verschillende internationale richtlijnen, zie Table 1 van dit artikel (Rigby, 2017). Ook heeft Rigby (2017) de SmPC’s van verschillende middelen meegenomen. Belangrijk hierbij te vermelden is dat de wetenschappelijke onderbouwing voor de aanbevolen monitoring grotendeels ontbreekt en daardoor voornamelijk op expert opinie berust. Op grond van de genoemde bronnen heeft de werkgroep een tabel samengesteld (Tabel 1) die beschrijft welke controleparameters en -frequenties (ook internationaal) als gebruikelijke praktijkvoering worden gezien en breed zijn geaccepteerd. In veel gevallen is deze mate van monitoring minder strikt dan voorgeschreven door SmPC’s.
De SmPC’s geven geen motivering voor de controle(frequentie). Ook de aanbevelingen in huidige (internationale) richtlijnen zijn niet gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek, maar nadrukkelijk vanuit pragmatisch oogpunt opgesteld. Daarnaast zijn veel vormen van ernstige toxiciteit zeldzaam: weliswaar wordt (doorgaans voorbijgaande) afwijkende leverchemie bij >30% van de methotrexaatgebruikers beschreven, structurele leverschade (in wisselende ernst) heeft daarentegen een geschatte cumulatieve incidentie van <1-3% (Visser 2009, Karlsson Sundbaum 2019, Mori 2018). Zeer frequente monitoring kan het risico op dergelijke ernstige bijwerkingen mogelijk beperken, maar nooit geheel voorkomen. Om die redenen overweegt de werkgroep dat een vorm van monitoring op parameters die op het ontstaan van (ernstige) toxiciteit kunnen wijzen, is aan te bevelen, maar dat de keuze in de mate van belasting (met name in de controlefrequentie) in redelijke relatie moet staan tot de kans op toxiciteit.
Ondanks de variabiliteit in de verschillende richtlijnen ten aanzien van de controle(frequentie)s kan een zeker patroon worden herkend welke breed wordt gedragen onder beroepsgroepen en kennelijk na vele jaren toepassing niet heeft geleid tot grote groepen die ernstige toxiciteit hebben ondervonden door het niet of minder frequent monitoren dan onder andere SmPC’s dikwijls voorschrijven. Daarom kiest de werkgroep voor Tabel 1 als zinvolle aanbeveling voor monitoring. Wel wordt daarbij opgemerkt dat de praktische overwegingen ten aanzien van uitvoerbaarheid het belangrijkste uitgangspunt voor de opstellers van de bestaande richtlijnen zijn geweest. Daarom dienen deze aanbevelingen als een handreiking te worden beschouwd en kunnen praktische overwegingen de implementatie op lokaal niveau leiden. Zo vindt de werkgroep het goed te verdedigen als praktijken waar controlebezoeken bijvoorbeeld per vijf weken, of vier of zeven maanden, plaatsvinden de aanbevolen laboratoriumcontroles deze regelmaat te laten volgen.
In het algemeen geldt als principe dat in de beginfase van gebruik en na (nieuwe) dosisverhogingen frequentere monitoring wordt aanbevolen en dat bij langdurig gebruik het interval tussen controles kan worden verlengd. Ook dit sluit aan bij de praktijk van monitoring van ziekteactiviteit.
Toelichting definitie parameters voor monitoring
Beenmergtoxiciteit
De werkgroep verstaat onder controle van het bloedbeeld het ten minste bepalen van hemoglobinegehalte en leukocyten- en trombocytengetal (uitzonderingen staan in Tabel 1).
Hepatotoxiciteit
De werkgroep geeft de voorkeur aan ALAT als maat voor hepatotoxiciteit.
Toelichting monitoring per middel
Hieronder volgt een toelichting op de aanbevolen monitoring voor de verschillende bDMARD’s. In het algemeen kan hierbij worden gesteld dat voor recente middelen uit veiligheidsoverwegingen de (meestal striktere) monitoring vanuit SmPC worden gevolgd, ondanks het ontbreken van wetenschappelijk bewijs. Bij langer bestaande middelen laat de klinisch praktijk regelmatig zien dat de hogere frequentie van monitoring uit SmPC vaak onnodig is. In deze gevallen is gekozen voor een lagere frequentie.
- TNF-remmers
Voor alle TNF-remmers geldt dat er geen monitoring is vereist. Hoewel de SmPC aangeeft dat een stijging van de leverenzymen vaak (1-10%) voorkomt bij infliximab, wordt hier (internationaal) geen monitoring voor aanbevolen.
- IL-6-remmers
In het artikel van Rigby (2017) is tocilizumab de enige bDMARD met aanbevelingen over het monitoren van lipiden en de leverfunctie. Een behandeling met tocilizumab wordt geassocieerd met een verhoging van het serum cholesterolgehalte (totaal, LDL en HDL) en triglyceriden. Lipiden dienen gemeten te worden 4-8 weken na start en vervolgens elke 24 weken. Op basis van praktijkervaringen en pragmatisch oogpunt adviseert de werkgroep om lipiden te monitoren voor start, na 3 maanden en daarna volgens lokaal CVRM protocol. Tenslotte benoemt Rigby (2017) dat monitoring van neutrofielen en bloedplaatjes 4-8 weken na start plaats dient te vinden en vervolgens elke drie maanden. Vanuit pragmatisch oogpunt adviseert de werkgroep om het complete bloedbeeld te meten. Voor sarilumab worden soortgelijke frequenties aanbevolen in de SmPC.
- IL-1-remmers
De SmPC adviseert om bij een behandeling met anakinra een neutrofielen bepaling uit te voeren (maandelijks gedurende de eerste zes maanden en vervolgens driemaandelijks) alsmede leverenzymen te controleren. De werkgroep neemt dit advies over. Met eenzelfde frequentie adviseert de SmPC de leverenzymen te controleren. De werkgroep acht dit ziekteafhankelijk en niet als monitoring in het algemeen.
De SmPC adviseert om bij een behandeling met canakinumab het aantal leukocyten (inclusief het aantal neutrofielen) te bepalen vóór het begin van de behandeling, en nogmaals na een of twee maanden. Leukopenie wordt als zeer vaak voorkomende (>10%) bijwerking gemeld. Op grond van pragmatische overwegingen en uniformiteit hanteert de werkgroep dezelfde controle(frequentie) als voor anakinra.
- IL-17-remmers
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
- Ustekinumab
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
- Guselkumab
De SmPC van guselkumab adviseert om te controleren op leverenzymen voor start van de behandeling en na vier weken.
- Risankizumab
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
- Anifrolumab
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
- Rituximab
Voor rituximab benoemt adviseert Rigby (2017) een monitoring van het complete bloedbeeld met intervallen van 2-4 maanden tijdens de therapie. Hoewel neutropenie bij een behandeling met rituximab weinig gerapporteerd is, zijn er wel schaarse data beschikbaar over laat ontstane neutropenie. Gezien het werkingsmechanisme en de schaarste aan data adviseert de werkgroep om bloedbeeld te meten voor start en daarna elke 3-6 maanden. De werkgroep adviseert op basis van een artikel van Opdam (2023) om een eenmalige meting van immunoglobulinen uit te voeren, specifiek bij cumulatieve doses >8 gram, ouderen en/of recidiverende infecties. Dit komt overeen met het advies van de SmPC.
- Belimumab
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
- Abatacept
Op basis van de geraadpleegde bronnen wordt geen specifieke laboratoriumcontrole geadviseerd.
Testen op latente infecties voor start
Testen op latente infecties voorafgaand aan de behandeling met bDMARD’s valt buiten de scope van de huidige richtlijn. Voor het veilig en verantwoord gebruik bDMARD’s verwijst de werkgroep naar de richtlijn bDMARD’s en tsDMARD’s (momenteel in ontwikkeling). In deze richtlijn worden adviezen welke factoren voorafgaand aan een behandeling in kaart moeten worden gebracht. Daarnaast verwijst de werkgroep naar de richtlijn Tuberculosescreening voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Zie module Conventionele synthetische DMARD’s.
Kosten (middelenbeslag)
Zie module Conventionele synthetische DMARD’s.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Zie module Conventionele synthetische DMARD’s.
Aanbeveling
Rationale van de aanbeveling
De werkgroep heeft als uitgangspunt de ‘gebruikelijke praktijk’ van laboratoriumcontroles genomen en daarbij bestaande richtlijnen en SmPC’s geraadpleegd. Op basis van deze informatie en pragmatische overwegingen is per middel een advies omtrent laboratoriumcontroles opgesteld. Tabel 1 vat de controleparameters en marges van controlefrequenties samen.
Onderbouwing
Achtergrond
Laboratoriumcontroles voorafgaand aan de start met of tijdens gebruik van DMARD’s zijn vooral gebaseerd op SmPC’s, praktische overwegingen en op richtlijnen die deels verouderd zijn. Vaak ontbreekt wetenschappelijke onderbouwing voor de opgenomen aanbevelingen. SmPC’s schrijven soms controles voor, die in de praktijk niet worden gedaan (zoals urineonderzoek bij sulfasalazine en bloedbeeldcontrole bij hydroxychloroquine) of minder vaak (bijvoorbeeld controle van transaminases bij sulfasalazine, methotrexaat en azathioprine). Onduidelijk is of de huidige praktijk van laboratoriumcontroles de toxiciteitsrisico’s voldoende ondervangt of juist onnodige controles en daarmee belasting van de patiënt en het zorgsysteem oplevert. De uitgangsvragen zijn daarom geformuleerd om te beantwoorden welke risico’s op toxiciteit te vermijden zijn door laboratoriumcontroles, en zo ja met welk interval. Hierbij is een onderverdeling gemaakt voor controle van nierfunctie, bloedbeeld en transaminases, en controle van lipiden. Ook is in de SmPC’s en (inter)nationale richtlijnen gekeken of er andere laboratoriumparameters gemonitord moeten worden. De huidige module focust zich op het uitvoeren van laboratoriumcontroles bij bDMARD gebruik. Voor andere aspecten omtrent het veilig en verantwoord gebruik van deze middelen verwijst de werkgroep naar de richtlijn bDMARD’s en tsDMARD’s (momenteel in ontwikkeling). Daarnaast verwijst de werkgroep naar de richtlijn Tuberculosescreening voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie.
Samenvatting literatuur
Zoeken en selecteren
Referenties
- Holroyd CR, Seth R, Bukhari M, Malaviya A, Holmes C, Curtis E, Chan C, Yusuf MA, Litwic A, Smolen S, Topliffe J, Bennett S, Humphreys J, Green M, Ledingham J. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):e3-e42. doi: 10.1093/rheumatology/key208. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):372. PMID: 30137552.
- Karlsson Sundbaum J, Eriksson N, Hallberg P, Lehto N, Wadelius M, Baecklund E. Methotrexate treatment in rheumatoid arthritis and elevated liver enzymes: A long-term follow-up of predictors, surveillance, and outcome in clinical practice. Int J Rheum Dis. 2019 Jul;22(7):1226-1232. doi: 10.1111/1756-185X.13576. Epub 2019 Apr 22. PMID: 31012257; PMCID: PMC6767545.
- Mori S, Arima N, Ito M, Fujiyama S, Kamo Y, Ueki Y. Non-alcoholic steatohepatitis-like pattern in liver biopsy of rheumatoid arthritis patients with persistent transaminitis during low-dose methotrexate treatment. PLoS One. 2018 Aug 24;13(8):e0203084. doi: 10.1371/journal.pone.0203084. PMID: 30142184; PMCID: PMC6108522.
- Opdam MAA, de Leijer JH, den Broeder N, Thurlings RM, van der Weele W, Nurmohamed MT, Kok MR, van Bon L, Ten Cate DF, Verhoef LM, den Broeder AA. Rituximab dose-dependent infection risk in rheumatoid arthritis is not mediated through circulating immunoglobulins, neutrophils or B cells. Rheumatology (Oxford). 2022 Dec 23;62(1):330-334. doi: 10.1093/rheumatology/keac318. PMID: 35686851.
- Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol. 2017;2017:9614241. doi: 10.1155/2017/9614241. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29225625; PMCID: PMC5684575.
- Visser K, van der Heijde DM. Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2009 Nov-Dec;27(6):1017-25. PMID: 20149325.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-07-2024
Laatst geautoriseerd : 18-07-2024
Geplande herbeoordeling : 18-07-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.
Werkgroep
- Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
- Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
- Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
- Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
- Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
- Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
- Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
- Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
- Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
- Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
- Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
- |
Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis.
April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos) |
Geen |
|
Dr. J.A.A. Reijers, NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’ |
Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen. |
Geen |
|
Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR |
Reumatoloog |
Collegelid CBG (0.16 FTE) |
- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica - voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling - voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie |
Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s |
|
Drs. K.E. Hiemstra, NVR |
Reumatoloog (sinds juni 2023) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. S.M. Lubbers, NOG |
Oogarts |
- |
- |
Geen |
|
Drs. F. Verhagen, NOG |
AIOS oogheelkunde |
- |
- |
Geen |
|
Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig). |
Geen |
|
Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV |
Dermatoloog (sinds september 2022) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. W.A. van Dop, NVMDL |
MDL-arts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT |
Longarts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI |
Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN |
Verpleegkundig specialist |
- |
- |
Geen |
|
Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).
Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
bDMARD’s – laboratoriumcontroles |
Zie csDMARD’s – laboratoriumcontroles |
Zie csDMARD’s – laboratoriumcontroles |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.