TPMT activiteit en NUDT15 meting voor start AZA
Uitgangsvraag
Wat is de meerwaarde van het uitvoeren van een TPMT-activiteit en/of NUDT15 meting versus geen meting bij patiënten met reumatische aandoeningen die gaan starten met (een opbouwende dosering) azathioprine en reguliere bloedcontroles ondergaan op (voorkomen van) beenmergtoxiciteit?
Aanbeveling
Bepaal niet standaard TPMT-genotype voor start van azathioprine. NB: Er wordt bij deze aanbeveling vanuit gegaan dat azathioprine in opbouwende dosering wordt opgestart en er frequente laboratoriumcontroles worden gedaan.
Overweeg bij patiënten van Aziatische afkomst voor start van azathioprine een NUDT15 meting uit te voeren.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek verricht naar het effect van uitvoeren van een TPMT-activiteit en/of NUDT15-meting, in vergelijking met geen meting, op verschillende uitkomstmaten bij patiënten met inflammatoire aandoeningen die gaan starten met azathioprine. Tot en met 28 februari 2023 werd één systematische review (SR) gevonden uit 2022. Er zijn geen aanvullende RCTs gevonden die gepubliceerd zijn na de zoekdatum van de SR.
De SR bevat vier RCTs die zijn uitgevoerd in verschillende landen, namelijk Korea, China, Nederland en het Vereniging Koninkrijk (Gutiérre-Valencia, 2022). De geïncludeerde patiënten hadden inflammatoire darmziekten (IBD). De patiënten zijn gerandomiseerd naar de interventiegroep of de controlegroep. Bij patiënten in de interventiegroep werd een TPMT- en/of NUDT15-genotypering uitgevoerd. Indien deze test positief was, werd de startdosering van azathioprine aangepast. In de controlegroep werd geen test uitgevoerd en kregen alle patiënten een standaarddosering. In beide groepen werd frequent een laboratoriumcontrole verricht.
Op basis van de literatuur wordt geconcludeerd dat het bewijs zeer onzeker is over het effect van een TPMT-activiteit en/of NUDT15-meting in vergelijking met geen meting op de verschillende uitkomstmaten.
Het is weliswaar zo dat dat de aanwezigheid van TPMT- en NUDT15-mutaties geassocieerd zijn met het ontstaan van hematologische bijwerkingen, maar als de strategie wel testen versus niet testen tegen elkaar uitzet wordt in een RCT dan is geen nut van testen aangetoond. Dit komt onder andere omdat de a priori kans dat een patiënt een van deze mutaties heeft in de totale onderzochte populatie laag is (lage pretest kans). Tevens hebben patiënten zonder afwijking in TPMT en/of NUDT15 evengoed een risico op het ontstaan van toxische bijwerkingen (lage sensitiviteit), en krijgen sommige mensen met een afwijkend genotype geen beenmergsuppressie (suboptimale specificiteit). Zowel geteste als niet geteste patiënten starten daarom over het algemeen voorzichtig op met regelmatige laboratoriumcontroles, waardoor eventuele hematologische bijwerkingen al in een vroeg stadium ontdekt worden (en de dosis aangepast wordt). Een verschil in hematologische bijwerkingen is hierdoor lastiger “op te pikken”. Als apart wordt gekeken naar een NUDT15-meting in de Aziatische populatie lijkt hier wel een significant verschil naar voren te komen voor de uitkomstmaat ‘total hematologische AE’. Dit zou kunnen komen omdat bij de Aziatische populatie een NUDT15-mutatie veel vaker voorkomt dan bij de Kaukasische populatie (20% versus 0,2%). In Nederland (Europa) is er om deze reden veel minder bekendheid met deze bepaling.
De conclusies van de uitkomstmaten (mortaliteit, ernstige hematologische bijwerkingen, levertoxiciteit, ernstige bijwerkingen) worden gegradeerd met GRADE zeer laag. Er wordt afgewaardeerd voor o.a. inconsistentie, omdat de effectschatter van de verschillende studies wisselende resultaten laten zien. Er wordt afgewaardeerd voor imprecisie, omdat het aantal geïncludeerde patiënten niet voldoet aan de ‘optimal information size’ en/of de grenswaardes van klinische relevantie worden overschreden. Daarnaast is er een risico op bias in de geïncludeerde RCTs. De bewijslast voor de uitkomstmaat ‘hematologische bijwerkingen’ wordt gegradeerd met GRADE laag. Voor deze uitkomstmaat wordt geconcludeerd dat het uitvoeren van een meting mogelijk gepaard gaat met een gereduceerd risico op het ontstaan van hematologische bijwerkingen in de vergelijking met de groep waarin geen NUDT15-meting werd uitgevoerd.
De overall bewijskracht is ‘zeer laag’. Dit is gebaseerd op de laagste bewijskracht van de cruciale uitkomstmaten.
De studie van Gutiérre-Valencia (2022) beschrijft dat het uitvoeren van een NUDT15-meting in de Aziatische populatie mogelijk gepaard gaat met gereduceerde risico’s op de uitkomstmaat hematologische bijwerkingen. Deze uitspraak berust op de resultaten van twee geïncludeerde studies (Chao, 2022; Chang 2020).
In de studie van Gutiérre-Valencia (2022) werd ook gekeken naar de associatie tussen genotype status en toxiciteit van thiopurines. Patiënten met een TPMT-mutatie of een NUDT15-mutatie hebben een hoger risico op het krijgen van ernstige adverse events.
Het nadeel van testen op TPMT en NUDT15 zijn kosten, vertraging in het opstarten van de medicatie (uitslag duurt 5-7 werkdagen) en extra belasting van de zorg (extra contact naar aanleiding van de uitslag).
Het kan voorkomen dat het TPMT- en/of NUDT15-genotype reeds bekend is, bijvoorbeeld in kader van reeds verricht breder farmacogenetisch onderzoek. Het is zinvol dit bij een patiënt na te gaan. Indien aanwezig kan zo nodig een aangepast doseringsschema gevolgd worden, zie bijvoorbeeld de KNMP-kennisbank.
Richtlijnen
Er zijn enkele richtlijnen die adviseren ondanks het geringe bewijs toch vooraf het TPMT-genotype te bepalen, gevolgd door een dosisadvies op maat, omdat dit zou leiden tot een veiligere therapie, zonder dat aan effectiviteit wordt ingeboet (o.a. BSR (guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs, NICE (Crohn’s disease: management), KNMP (Farmacogenetica-TPMT)). Al deze richtlijnen geven echter aan dat het bepalen van een TPMT-genotype de standaard laboratoriumcontroles niet kan vervangen. Daarbij baseren geen van de richtlijnen baseren ze zich op hard bewijs dat aantoont dat extra gevallen van (ernstige) beenmergtoxiciteit voorkomen kunnen worden door, naast opbouwende dosering starten en frequente laboratoriumcontroles, een TPMT-genotypering uit te voeren. De KNMP-teksten geven aan dat testen essentieel is en baseren zich hierbij op het CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events-grading)-gradering, waarbij duidelijk wordt gemaakt dat thiopurines ernstige bijwerkingen kunnen geven, maar niet aangetoond wordt dat genotypering ook essentieel is naast de standaard laboratoriumcontroles.
De Nederlandse richtlijn inflammatoire darmziekten volwassenen geeft als aanbeveling dat “Het vooraf bepalen van de TPMT-genotype, gevolgd door een dosisadvies op maat, leidt tot een veiligere therapie zonder dat aan effectiviteit wordt ingeboet”, maar concludeert ook "het bepalen van de TPMT-status voor aanvang van thiopurines een punt van discussie blijft, juist ook omdat patiënten frequent na aanvang van therapie hematologische parameters moeten laten controleren”.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het besluit wel of niet testen van TPMT en NUDT15 is een beslissing die lastig is op patiëntniveau. Voor patiënten is het belangrijk dat zorgverleners op de hoogte zijn van de adviezen in deze richtlijn.
Kosten (middelenbeslag)
Van zowel de TOPIC als TARGET trial is een kosteneffectiviteitsanalyse verricht (Sluiter, 2019; Thompson, 2014).
In de TOPIC trial werd vanuit een maatschappelijk perspectief het verschil in kosten en kwaliteit van leven vergeleken tussen de strategie met en zonder TPMT-testen. De onderzoekers concluderen dat er geen toename is in kosten en een vergelijkbare kwaliteit van leven in de groep waarin wel genotype testen werden verricht ten op zicht van niet.
In de TARGET trial was er ook geen zeker verschil in kosteneffectiviteit
Over kosteneffectiviteit van NUDT15-bepalingen kunnen op basis van de studies die uit de PICO naar voren zijn gekomen geen uitspraak doen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In Nederland zijn er verschillende laboratoria die genotype testen van TPMT en NUDT15 aanbieden.
Rationale van de aanbeveling
Het is duidelijk dat een zekere associatie bestaat tussen een afwijkend TPMT-genotype (met name homozygoot, in mindere mate heterozygoot) en (hematologische) adverse events. Zowel TPMT-genotype en -fenotype kunnen worden bepaald. De studies die de strategie wel versus niet testen tegen elkaar uit zetten laten echter geen duidelijk voordeel van wel testen zien. Dat komt onder andere door een lage pretestkans op afwijkingen (met name een homozygoot type komt weinig voor). Daarnaast is sprake van een lage sensitiviteit voor de uitkomstmaten van belang; ook mensen zonder afwijkend genotype kunnen leukopenie krijgen. Bovendien is er een simpel betrouwbaar alternatief, namelijk laboratoriumonderzoek na start. Deze blijven, ook bij patiënten met een normaal genotype toch nodig. Ten slotte zijn laboratoriumtesten surrogaatuitkomsten.
Wat betreft het meten van NUDT15 gelden bovenstaande punten deels ook. Echter in de Aziatische populatie komt een afwijkend NUDT15 veel frequenter voor dan in de Kaukasische populatie (20% versus 0.2%). Bij een afwijkend genotype dient gekozen te worden voor een aangepaste dosering.
Onderbouwing
Achtergrond
Azathioprine is een zogenaamd prodrug; het wordt in het lichaam omgezet in actieve metabolieten. Dit gebeurt door verschillende enzymen, waaronder xanthine-oxidase (XO) en thiopurine-S methyltransferase (TPMT). Variaties in het gen dat codeert voor het TPMT-enzym (genotype) kunnen leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit (fenotype). In het geval van verlaagde enzymactiviteit ontstaat een verhoging van de cellulaire concentratie van de actieve metabolieten, waardoor bij normale azathioprinedosering potentieel ernstigere bijwerkingen als beenmergsuppressie kunnen optreden.
Omdat het genotype slechts voor een deel de metabole capaciteit bepaalt zijn adviezen voor dosisaanpassing op basis van het genotype niet meer dan een handvat om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken. In de Kaukasische populatie heeft 0.3% twee niet functionerende TMPT-allelen en is ongeveer 10% heterozygoot voor een niet-functionerend TMPT-allel. Vooral in de Aziatische populatie zijn TMPT-mutaties veel zeldzamer (1-3%).
NUDT15 (‘nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15’ of nudixhydroxylase 15) is een enzym dat ook betrokken is bij het metabolisme van azathioprine. Het hydrolyseert thiopurines en vermindert op deze wijze de werking en toxiciteit van azathioprine. Variaties in NUDT15 komen bij 10% van Oost-Aziaten voor, bij 4% van Latijns-Amerikanen, bij 0.2% van de Europeanen en bij Afrikanen vrijwel nooit.
Bij fenotypering wordt de activiteit van het TMPT-enzym gemeten of geschat (in rode bloedcellen).
Ook bij normaal functioneren van deze enzymen bestaat een risico op beenmergtoxiciteit, waardoor frequente laboratoriumcontroles na starten van azathioprine noodzakelijk blijven. Variaties in andere genen spelen mogelijk ook een rol in toxiciteit van azathioprine. Er is derhalve veel discussie over de (kosten)effectiviteit van genotype- en fenotypetesten van TPMT en NUDT15 voor het starten van azathioprine.
Conclusies / Summary of Findings
Crucial outcomes
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of TPMT and NUDT15 genotype testing on all-cause mortality when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of TPMT and NUDT15 genotype testing on total hematologic SAE when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
Important outcomes
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of TPMT genotype testing on total hematologic AE when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
|
Low GRADE |
… The evidence suggests of NUDT15 genotype testing reduces the risk of total hematologic AE when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of TPMT and NUDT15 genotype testing on total SAE when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
|
Very low GRADE |
… The evidence is very uncertain about the effect of TPMT and NUDT15 genotype testing on hepatoxicity when compared with no genotype testing in patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
Source: Gutiérre-Valencia (2022) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The systematic review by Gutiérre-Valencia (2022) was aimed to synthesize the evidence on the effect of genotype-based dosing of thiopurines on treatment efficacy and safety in inflammatory bowel disease (objective #1), and the association between genotype status and the efficacy and safety profile (objective #2). The first objective was relevant for the current question.
A systematic search was performed in the database Medline, Embase and Cochrane, until August 2021. Studies meeting the PICO question, were included. In total four RCTs and one historically controlled study were included. The four RCTs included in total 1740 patients, and the cohort study included 972 patients. Patients with the diagnosis Crohn’s disease ranged from 42% to 100% per study. The mean age of the total study population ranged from 26 to 42.4 years. The four RCTs were performed in Korea, China, The Netherlands, and the UK, respectively. The cohort study was performed in Canada. In the RCTs, patients were randomly assigned to the intervention group or the control group. In the intervention group, genotype testing for enzymes involved in thiopurines were performed. Different genes were analysed (i.e., TPMT, NUDT15, FTO, HLA, respectively). Detailed information is provided in the evidence tables. If patients in the intervention group had a heterozygous genotype, they started with azathioprine at a lower dose. In the control group, no genotype testing was performed, and patients were treated with a standard dose of azathioprine. The standard dose varied between studies (i.e., 50 mg/day, 2-2.5 mg/kg/day or 1.5-3 mg/kg/day, respectively), see evidence tables for detailed information.
Outcome measures of interest were, all-cause mortality, total SAE, hematologic serious AE total hematologic adverse events (AE), and hepatoxicity. A limitation of this SR is that most of the included studies had some concerns regarding risk of bias, see evidence tables.
Results
The results are described per outcome measure based on the RCTs. Based on the predefined outcomes we reported: mortality (crucial outcome), total hematologic SAE (crucial outcome), total hematologic AE (important outcome), total SAE (important outcome) and hepatotoxicity (important outcome)
If the outcome is reported in more than two studies, outcomes were pooled.
In total four RCTs were of interest. One of them analyzed NUDT15 (Chang, 2020), two of them TPMPT (Coenen, 2015; Newman, 2011), and one analyzed both TPMT and NUDT15 (Chao, 2021).
Note: Gutiérre-Valencia (2022) performed the analyses using a fixed-effect model. In the current analyses, a random-effect model was used. Therefore, outcomes could be different.
All-cause mortality (crucial outcome)
Two of the included RCTs reported this outcome (Newman, 2011; Coenen, 2015).
The trial of Newman (2011) reported in total 4 patients who died, not due to azathioprine toxicity. No details about the number of patients per group were reported, see Newman (2011).
The trial of Coenen (2015) reported that 2 patients died. One of them was randomized to the intervention group. It is unknown in which group the other patient was.
Total hematologic SAE (crucial outcome)
Two of the included RCTs reported this outcome (Chang, 2020; Newman, 2011). This is shown in figure S2 in the supplement of the systematic review by Gutiérre-Valencia (2022).
Chang (2020) reported that a SAE occurred in 1/86 (1.2%) patients in the intervention group, compared with 1/94 (1.1%) patients in the control group. This resulted in a RR of 1.09 (0.07 to 17.19).
Newman (2011) reported that a SAE occurred in 0/163 (0%) patients in the intervention group, compared to 1/158 (0.6%) in the control group.
Total hematologic AE (important outcome)
Four of the included RCTs reported this outcome (Chao, 2021; Chang, 2020; Coenen, 2015; Newman, 2011). This is shown in Figure 1.
By pooling the study results, hematologic adverse events occurred in 96/778 (12.3%) patients in the intervention group, compared with 130/706 (18.4%) patients in the control group. This resulted in a RR of 0.61 (0.37 to 1.03), in favor of the intervention group (i.e., more risk in the control group). The RD (based on the random effect model) is -0.12 (95%CI -0.25 to 0.02). This difference is clinically relevant. However, the studies which analyzed TPMT only, did not show a clinically relevant difference (RD = 0.00, 95%CI -0.02 to 0.02; Coenen, 2015; Newman, 2011). This was shown in the study which analyzed NUDT15 only (RD = -0.17, 95%CI -0.28 to -0.06; Chang, 2020)
Figure 1 Forest plot for the outcome total hematologic AE
Total SAE (important outcome)
Two of the included RCTs reported this outcome (Chang, 2020; Newman, 2011). This is shown in figure S1 in the supplement of the systematic review by Gutiérre-Valencia (2022). All of the reported SAEs were hematologic, so the results are the same.
Chang (2020) reported that a SAE occurred 1/86 (1.2%) patients in the intervention group, compared with 1/94 (1.1%) patients in the control group. This resulted in a RR of 1.09 (0.07 to 17.19).
Newman (2011) reported that a SAE occurred in 0/163 (0%) patients in the intervention group, compared to 1/158 (0.6%) in the control group.
Hepatoxicity (important outcome)
Three of the included RCTs reported this outcome (Chao, 2021; Coenen, 2015; Newman, 2011). This is shown in figure S5 in the supplement of the systematic review by Gutiérre-Valencia (2022).
By pooling the study results, hepatoxicity occurred in 132/647 (20.4%) patients in the intervention group, compared with 114/620 (18.4%) patients in the control group. This resulted in a RR of 1.09 (0.87 to 1.35), in favor of the control group (i.e., more risk in the intervention group).
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from randomized controlled trials studies and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measure all-cause mortality was downgraded by three levels because of risk of bias (-1, due to study limitations), imprecision (-2, not meeting optimal information size, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance). The level of evidence for the outcome ‘all-cause mortality is very low.
The level of evidence regarding the outcome measure total hematologic SAE was downgraded by three levels because of risk of bias (-1, due to study limitations), imprecision (-1, not meeting optimal information size), and inconsistency (-1). The level of evidence for the outcome ‘total hematologic SAE’ is very low.
The level of evidence regarding the outcome measure total hematologic AE was downgraded by three levels because of risk of bias (-1, due to study limitations), and inconsistency (-1). The level of evidence for the outcome ‘total hematologic AE’ is low.
The level of evidence regarding the outcome measure total SAE was downgraded by four levels because of risk of bias (-1, due to study limitations), imprecision (-2, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance, not meeting optimal information size), and inconsistency (-1). The level of evidence for the outcome ‘total SAE’ is very low.
The level of evidence regarding the outcome measure hepatoxicity was downgraded by three levels because of risk of bias (-1, due to study limitations), imprecision (-1, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance), and inconsistency (-1). The level of evidence for the outcome ‘hepatoxicity’ is very low.
Zoeken en selecteren
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until the 28the of February 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 295 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- patients with immune mediated inflammatory disease who were due to receive azathioprine.
- genotype testing for enzymes involved in thiopurines compared to no testing.
- at least one of the following outcomes: mortality, bone marrow toxicity, other serious adverse events or hepatotoxicity.
First, 69 systematic reviews (SRs) were screened.
Six SRs were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, five SRs were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one SR was included.
Second, 14 additional RCTs were screened. Two RCTs were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all RCTs were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).
Results
One SR was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Gutiérrez-Valencia M, Leache L, Saiz LC, Beloqui JJ, Barajas M, Vicuña M, Erviti J. Role of Pharmacogenomics in the Efficacy and Safety of Thiopurines in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 2022 Nov 3. doi: 10.1097/MCG.0000000000001791. Epub ahead of print. PMID: 36322453.
- Sluiter RL, Van Marrewijk C, De Jong D, Scheffer H, Guchelaar HJ, Derijks L, Wong DR, Hooymans P, Vermeulen SH, Verbeek ALM, Franke B, Van der Wilt GJ, Kievit W, Coenen MJH. Genotype-Guided Thiopurine Dosing Does not Lead to Additional Costs in Patients With Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2019 Jul 25;13(7):838-845. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz009. PMID: 30698675; PMCID: PMC7142326.
- Thompson AJ, Newman WG, Elliott RA, Roberts SA, Tricker K, Payne K. The cost-effectiveness of a pharmacogenetic test: a trial-based evaluation of TPMT genotyping for azathioprine. Value Health. 2014 Jan-Feb;17(1):22-33. doi: 10.1016/j.jval.2013.10.007. PMID: 24438714.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Gutiérrez-Valencia, 2022 |
SR and meta-analysis of RCTs and cohort studies
Literature search up to august 2021
A: Chang 2020 B: Chao, 2021 C: Coenen, 2015 D: Newman, 2011 E: Wilson, 2020
Study design: A: RCT B: RCT C: RCT D: RCT E: Historically controlled study
Setting and Country:
A: Korea, MC B: China, MC C: The Netherlands, MC D: UK, MC E: Canada, Unicenter
Source of funding and conflicts of interest: Only mentioned for the SR.
|
Inclusion criteria SR:
To assess the effect of genotype testing (objective #1) at least 1 study arm had to undergo genotype-based dosing. For this purpose, randomized controlled trials (RCTs) were prioritized but non-RCTs, controlled before-and-after studies, historically controlled studies, cohort studies, and case-control studies were also considered for inclusion.
Exclusion criteria SR: Not mentioned
five studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 182, 39.7/37.7 years B: 442, 26 C: 783, 40.5 D: 333, NR
Sex: A: 98, 59.8% Male B: 150/164, 68.5/80.4% Male C: 354, 45.2% Male D: 165, 49.5% Male E: 15.0/170, 45.7/45.6% Male
Race: A: 100% asian B: 100% Chinese han C: NR D: Asian: 20 (6.0%); Black: 6 (1.85), Other: 4 (1.25) E: NR
Groups comparable at baseline? RCTs |
Describe intervention:
A: Genotype testing, control: start with azathioprine 50 mg/day and increasing Heterozygous: 50 mg/
B: Genotype testing, Control: azathioprine 2 mg/kg/day Heterozygous: 50% of the dose
C: Genotype testing, 2.5 mg/kg/day Heterozygous: 50% of the dose
D: Genotype testing 1.5-3 mg/kg/day Heterozygous: start with 25-50 mg/day and increasing
E: Genotype testing, no information
|
Describe control:
A: no genotype testing, see control B: no genotype testing, see control C: no genotype testing, see control D: no genotype testing, see wildtype E: no genotype testing, no information
|
End-point of follow-up:
Not mentioned
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: exclusions, 9 loss to followup; genotyping -: 3 exclusions, 4 loss to followup B: follow-up Control: 13 lost to follow-up C: 13 D: 6 E: 0
|
Outcome measure-1 Defined as. Total hematologic adverse events
Effect measure: RR, [95% CI]: A: 0.73 ( 0.54 to 1.00) B: 0.40 (0.22 to 0.72) C 1.95 (0.18 to 21.3) D 0.71 (0.56 to 0.90)
Pooled effect (fixed effects model): 0.71 [95% CI 0.56 to 0.90] favoring genotype Heterogeneity (I2): 46.74 %
Outcome measure-2 Total SAE
Outcome measure-3 Total serious hematologic adverse events
Outcome measure-4 Hepatotoxicity
|
Risk of bias (high, some concerns or low): A: some concerns, regarding reported results B: low C: some concerns, regarding deviations form intended interventions D: some concerns, regarding missing data E: moderate, regarding confounding.
Facultative:
Brief description of author’s conclusion
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading
Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question
Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis) |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Gutiérrez-Valencia, 2022 |
Yes, two questiones were defined under types of studies. |
Yes, this is provided in the supplementary material |
Yes, see figure 1. |
Yes in the supplementary table. |
Not applicable for the three RCTs. |
Yes, shown in supplementary material. |
Yes |
Yes, funnel plots are included in the supplementary material |
Yes, all authors declared that they have nothing to disclose.
|
|
|
|
|
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Table of excluded studies
Systematic reviews
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Wang R, Liu B, Li J, Xu J, Wang X, Zhao Z, Zhao L. Association between the c.415C > T, c.52G > A, and 36_37insGGAGTC polymorphisms of NUDT 15 and thiopurine-induced leukopenia, thiopurine intolerance, and severe hair loss: an updated meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2019 Aug 5;13:2729-2744. doi: 10.2147/DDDT.S210512. PMID: 31496650; PMCID: PMC6689127. |
No comparison |
|
Liu YP, Xu HQ, Li M, Yang X, Yu S, Fu WL, Huang Q. Association between Thiopurine S-Methyltransferase Polymorphisms and Azathioprine-Induced Adverse Drug Reactions in Patients with Autoimmune Diseases: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Dec 3;10(12):e0144234. doi: 10.1371/journal.pone.0144234. PMID: 26633017; PMCID: PMC4669175. |
No comparison |
|
Cargnin S, Genazzani AA, Canonico PL, Terrazzino S. Diagnostic accuracy of NUDT15 gene variants for thiopurine-induced leukopenia: a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:102-111. doi: 10.1016/j.phrs.2018.07.021. Epub 2018 Jul 23. PMID: 30048756. |
Other outcome |
|
Khaeso K, Udayachalerm S, Komvilaisak P, Chainansamit SO, Suwannaying K, Laoaroon N, Kuwatjanakul P, Nakkam N, Sukasem C, Puangpetch A, Tassaneeyakul W, Chaiyakunapruk N. Meta-Analysis of NUDT15 Genetic Polymorphism on Thiopurine-Induced Myelosuppression in Asian Populations. Front Pharmacol. 2021 Dec 2;12:784712. doi: 10.3389/fphar.2021.784712. PMID: 34925040; PMCID: PMC8675242. |
No comparison |
|
van Gennep S, Konté K, Meijer B, Heymans MW, D'Haens GR, Löwenberg M, de Boer NKH. Systematic review with meta-analysis: risk factors for thiopurine-induced leukopenia in IBD. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Sep;50(5):484-506. doi: 10.1111/apt.15403. Epub 2019 Jul 25. PMID: 31342537. |
Risk factors, no comparison |
RCTs
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Abuelsoud N, Fayed H, Elkateeb E. The Association Between Azathioprine Genetic Polymorphisms, Clinical Efficacy and Adverse Drug Reactions Among Egyptian Patients with Autoimmune Diseases. Pharmgenomics Pers Med. 2021 Feb 2;14:179-187. doi: 10.2147/PGPM.S285033. PMID: 33564259; PMCID: PMC7866922. |
Wrong population |
|
Chao K, Huang Y, Zhu X, Tang J, Wang X, Lin L, Guo H, Zhang C, Li M, Yang Q, Huang J, Ye L, Hu P, Huang M, Cao Q, Gao X. Randomised clinical trial: dose optimising strategy by NUDT15 genotyping reduces leucopenia during thiopurine treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Nov;54(9):1124-1133. doi: 10.1111/apt.16600. Epub 2021 Sep 25. PMID: 34563096. |
In selected systematic review |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-07-2024
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.
Werkgroep
- Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
- Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
- Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
- Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
- Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
- Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
- Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
- Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
- Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
- Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
- Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
- |
Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis.
April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos) |
Geen |
|
Dr. J.A.A. Reijers, NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’ |
Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen. |
Geen |
|
Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR |
Reumatoloog |
Collegelid CBG (0.16 FTE) |
- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica - voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling - voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie |
Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s |
|
Drs. K.E. Hiemstra, NVR |
Reumatoloog (sinds juni 2023) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. S.M. Lubbers, NOG |
Oogarts |
- |
- |
Geen |
|
Drs. F. Verhagen, NOG |
AIOS oogheelkunde |
- |
- |
Geen |
|
Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig). |
Geen |
|
Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV |
Dermatoloog (sinds september 2022) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. W.A. van Dop, NVMDL |
MDL-arts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT |
Longarts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI |
Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN |
Verpleegkundig specialist |
- |
- |
Geen |
|
Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).
Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
csDMARD’s – TPMT/NUDT15 en azathioprine |
Geen substantiële financiële gevolgen. |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (tussen 5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.