Retinopathie bij gebruik (hydroxy)chloroquine
Uitgangsvraag
Hoe dient de screening op retinopathie eruit te zien voor patiënten die worden behandeld met hydroxychloroquine?
Aanbeveling
Verricht als patiënten langdurig hydroxychloroquine gaan gebruiken de volgende onderzoeken binnen ongeveer één jaar na start van de behandeling:
Hoofd-/ regiebehandelaar:
a) verwijst naar oogarts binnen één jaar na start hydroxychloroquine (zodra duidelijk is dat patiënt hydroxychloroquine voor langere tijd zal gaan gebruiken).
Oogarts (na verwijzing):
a. Anamnese:
- Is sprake van visusklachten (in het bijzonder: fotofobie, nachtblindheid of centrale scotomen)?
- Vraag risicofactoren uit (zie onder).
b. Oogheelkundig onderzoek:
Subjectief functioneel onderzoek en objectief structureel onderzoek:
- Gezichtsveldonderzoek*: volgens Humphrey Field Analyzer (10-2 voor non-Aziatische patiënten, 30-2 voor Aziatische patiënten)
- Spectral Domain Optical CT
Risicofactoren
Indien een van onderstaande risicofactoren aanwezig is spreekt men van een hoog-risico patiënt:
- Dagelijkse dosering 5 mg/kg hydroxychloroquine of > 2,3 mg/kg chloroquine.
- > 5 jaar gebruik van (hydroxy)chloroquine.
- Nierfunctiestoornis: eGFR < 60 mL/min per 1,73 m2.
- Gelijktijdig gebruik van tamoxifen.
- Andere maculopathie dan wel retinopathie.
Vervolg screeningsadvies
De oogarts geeft advies aan de hoofd-/ regiebehandelaar met betrekking tot screeningsfrequentie afhankelijk van de risicofactoren. Ook attendeert de oogarts de hoofd-/ regiebehandelaar op de risicofactoren. Bij het ontstaan hiervan is een nieuwe verwijzing door de hoofd-/ regiebehandelaar geïndiceerd. De regiebehandelaar houdt jaarlijks bij of zich risicofactoren ontwikkelen.
Aanbevolen screeningsfrequentie
- Indien bij de eerste screening (binnen een jaar na start behandeling) geen risicofactoren aanwezig zijn betreft het een laagrisico patiënt en is vervolg screening door de oogarts pas na 5 jaar noodzakelijk.
- Bij een laagrisico patiënt die 5 jaar (hydroxy)chloroquine heeft gebruikt zonder andere risicofactoren is het te overwegen tweejaarlijks screening te verrichten in plaats van jaarlijks.
- Bij een laagrisico patiënt zonder andere risicofactoren dient na 10 jaar (hydroxy)chloroquine gebruik jaarlijks screening verricht te worden, aangezien na 10 jaar er een duidelijke toegenomen incidentie van (hydroxy)chloroquine retinopathie is.
- Wanneer zich na screening wel risicofactoren ontwikkelen, betreft het een hoog-risico patiënt en is jaarlijkse screening noodzakelijk.
Adviezen na screening
- Stop (hydroxy)chloroquine bij sterke aanwijzingen voor het ontstaan van toxische retinopathie.
- Herhaal het onderzoek op kortere termijn wanneer bij oogheelkundig onderzoek twijfel bestaat, in die gevallen dient eventueel uitgebreid met andere methoden, zoals autofluorescentie opnames of mfERG plaats te vinden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor het beantwoorden van de huidige uitgangsvraag, heeft de werkgroep een PICO opgesteld voor een specifiek knelpunt met betrekking tot het screenen op retinopathie bij gebruik van hydroxychloroquine. Er zijn geen studies gevonden die de meerwaarde van het uitvoeren van alleen optical coherence tomography (OCT) macula óf alleen autofluorescentie (AF) vergelijken met het uitvoeren van Humprey Field Analyser (HFA) gezichtsveldonderzoek en OCT van de macula bij patiënten met inflammatoire (reumatische) aandoeningen die hydroxychloroquine gebruiken. Om deze reden zijn er geen GRADE conclusies geformuleerd.
Op basis van het systematische literatuuronderzoek is een artikel samengevat. Dit artikel geeft een overzicht van aanbevelingen van internationale richtlijnen van de afgelopen jaren met betrekking tot de dosering van hydroxychloroquine en het monitoren op retinopathie.
Dit overzicht laat zien dat het voorschrijven en monitoren verandert over de tijd, o.a. door nieuwe inzichten op basis van klinische studies. De kwaliteit van het bewijs blijft echter laag. Om deze reden wordt geconcludeerd door Cramarossa (2021) dat bij toxiciteit beslissingen over het stopzetten van een behandeling versus het nauwlettend monitoren op individuele basis genomen dienen te worden gebaseerd op een open discussie tussen patiënt, hoofdbehandelaar en oogarts.
De beschreven systematische review heeft een literatuuronderzoek uitgevoerd tot en met september 2018. In 2021 heeft de Britse vereniging voor oogheelkunde haar richtlijn herzien. In de herziene richtlijn worden aanbevelingen voor de screeningsfrequentie herzien, waarbij zoals eerder genoemd (1) geen baseline-visite meer wordt aanbevolen en (2) niet meer standaard een HFA 10-2 gezichtsveldonderzoek wordt verricht. Deze aanpassingen zijn gedaan op basis van 2 observationele studies verricht in het Verenigd Koninkrijk (Marshall, 2021; Gobbett, 2020).
In de werkgroep heeft discussie plaatsgevonden over de noodzaak van een baselineonderzoek (en de termijn waarbinnen deze plaatsvindt). Een argument tegen een baselineonderzoek is dat meerdere patiënten onnodig worden gescreend wanneer zij binnen een jaar stoppen met de medicatie. Een argument vóór een baselineonderzoek is dat een uitgangssituatie wordt vastgelegd waarmee kan worden vergeleken wanneer na 5 jaar afwijkende bevindingen worden gezien: op deze manier kunnen andere – niet gerelateerde – aandoeningen van het netvlies worden vastgelegd waardoor niet onnodig wordt gestopt met hydroxychloroquine. Ook worden patiënten met risicofactoren gemist en hen eerdere en frequentere screening foutief ontzegd. Omdat het niet duidelijk is hoeveel patiënten binnen een jaar met hydroxychloroquine stoppen, maar ook niet wat de incidentie is van patiënten bij netvliesafwijkingen binnen deze patiëntengroep, is dit als kennislacune opgenomen in de richtlijn en heeft de werkgroep besloten het huidige standpunt, waarin wordt geadviseerd binnen één jaar na start te screenen, te handhaven. Wel wordt geadviseerd niet direct te screenen, maar pas wanneer duidelijk is of een patiënt hydroxychloroquine voor langere tijd zal gebruiken, en maximaal één jaar na start.
De studie van Marshall (2021) toonde dat:
- Van de 782 patiënten die een baseline screening ondergingen (gemiddelde duur van hydroxychloroquine gebruik 1,7 jaar, standaarddeviatie 1,3 jaar) er geen patiënten waren die oogheelkundige afwijkingen hadden waardoor hydroxychloroquine gestopt moest worden.
- 67% van de gezichtsveldonderzoeken betrouwbaar was, waarvan 25% werd gedefinieerd als ‘slecht gemaakte test’.
- De prevalentie van definitieve hydroxychloroquine retinopathie volgens de Royal College of Opthalmologists (RCOphth) criteria 1,6% is. De prevalentie van mogelijke retinopathie is volgens de RCOphth criteria 4,7%. Voor de diagnose van definitieve retinale toxiciteit moeten zowel functionele (gezichtsveldonderzoek) als anatomische afwijkingen (OCT macula) worden geconstateerd. Afwijkingen in slechts 1 onderzoek worden gedefinieerd als mogelijke retinopathie.
De studie van Gobett (2020) toonde dat:
- Van de 345 baseline screening, 26 patiënten ongeschikt waren voor screening door oogheelkundige comorbiditeit.
- Baseline screenings de helft van alle screeningsconsulten betroffen.
- Gezichtsvelden onbetrouwbaar waren in 17%.
- De gevonden prevalentie van hydroxychloroquine retinopathie lager was dan in de studie van Melles (2014) op basis van multipele oorzaken (onder andere verschillende diagnostische criteria).
Overige literatuur
Het standpunt vanuit de NVR/NOG komt overeen met de adviezen van de American Academy of Opthalmology.
Aanvullende literatuur
Een editorial van Arias-Peso (2022) stelt dat de ontwikkeling van nieuwe multimodal-imaging-technieken en het gebruik van tools gebaseerd op artificial intelligence in de oogheelkunde essentieel zullen zijn in de komende jaren om de pathofysiologie van hydroxychloroquine retinotoxiciteit beter te kunnen begrijpen, waardoor betere screeningsprotocollen kunnen worden opgezet. Daarnaast wordt gesteld dat de nieuwe aanbevelingen van de Royal Collega of Opthalmologists ingevoerd zijn op basis van beperkte middelen en tijd. Toekomstige studies zouden moeten bepalen of deze hernieuwde richtlijnen even effectief zijn voor de screening op hydroxychloroquine-retinopathie. Daarnaast zien de auteurs gezichtsveldonderzoek als een belangrijke tool voor vroege diagnose van retinotoxiciteit, vooral bij jonge en/of goed-meewerkende patiënten waarbij het gezichtsveldonderzoek betrouwbaar is.
Een editorial van Cukras (2019) stelt dat er geen goede eenduidige screeningstest voor hydroxychloroquine toxiciteit is. Daarnaast wordt gesteld dat de ontwikkeling van objectieve en kwantitatieve evaluatie tools van OCT-scans veelbelovend kan zijn.
Een case-report van Guven (2023) geeft een voorbeeld waarbij het blind volgen van het nieuwe screeningsprotocol van het Royal College tekortkomingen heeft doordat het kan leiden tot vals-positieve cases. In het algoritme wordt pas een gezichtsveldonderzoek gemaakt als een OCT-afwijkingen laat zien. Hoewel een GVO mogelijke hydroxychloroquine-maculopathie in een eerder stadium lijkt te kunnen opsporen dan een OCT (Anderson 2011), wordt de interpretatie bemoeilijkt doordat een GVO in tot wel 1/3 van de patiënten onvoldoende betrouwbaar wordt gemaakt (Marshall, 2021). Meerdere studies onderschrijven het gebruik van OCT om verdunning van retinale lagen op te sporen en dus als vroegdetectie van maculopathie (Agcayazi, 2023; Mellis, 2022; Aydın Kurna, 2022; Hasan, 2021), waarbij autofluorescentie, hoewel zeker behulpzaam als additionele test, weer ondergeschikt is aan de OCT (Jaregui, 2020). De OCT is een objectieve meting, echter, stelt het case-report van Guven (2023) dat de interpretatie daarvan níet objectief is, en dat het blind volgen van de gemiddelde dikte dus kan leiden tot vals-positieven. In plaats daarvan zou naar verdunning van specifiek de outer nucleair layer (ONL) moet worden gekeken (Hasan, 2021). Deze ONL is echter ook bij andere aandoeningen (zoals hoge myopie) vaak verdund, daarom pleit Guven (2023) in het case report voor klinische interpretatie van een arts voordat de OCT als passend bij hydroxychloroquine-maculopathie kan worden afgegeven.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij screening op hydroxychloroquine-retinopathie is er sprake van diagnostische onderzoeken waarbij geen nadelige effecten voor de patiënt worden verwacht. Voor het zo vroeg mogelijk opsporen van hydroxychloroquine-retinopathie lijkt op dit moment een gezichtsveldonderzoek in combinatie met een OCT-macula het meest geschikt. Bij patiënten die moeilijkheden hebben met een gezichtsveldonderzoek zou eventueel alleen een OCT-macula kunnen volstaan en, indien beschikbaar, een autofluorescentie-opname. De verschillende onderzoeken (en de voor- en nadelen hiervan) worden besproken met de patiënt, waarna met “shared-decision making” een keuze wordt gemaakt.
Kosten (middelenbeslag)
Er worden bij het voortzetten van de huidige screenings richtlijnen geen extra kosten verwacht voor de monitoring, omdat er geen extra onderzoeken worden toegevoegd.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Wat betreft de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie worden geen moeilijkheden voorzien omdat de aanbevelingen voor screening niet veranderen.
Gezien de verwachte druk op de gezondheidszorg in de komende jaren en het tijdsintensieve aspect van het gezichtsveldonderzoek HFA 10-2, zou het gunstig zijn wanneer deze onderzoeken minder verricht hoeven te worden. Echter op basis van de huidige literatuur kan niet geconcludeerd worden dat dit veilig is.
Rationale van de aanbeveling
Voor de aanbeveling in deze module heeft de werkgroep zich gebaseerd op het uitgebreide screeningsprotocol dat is opgezet door de NVR en het NOG in 2018. De Britse vereniging voor oogheelkunde heeft nieuwe richtlijnen opgesteld in 2021 zoals eerder benoemd, echter de bewijskracht voor de aangepaste screening in de literatuur was laag. Om deze reden heeft de werkgroep de Britse richtlijnen niet overgenomen en wordt het huidige screeningsprotocol gehandhaafd, inclusief de eerste screening binnen één jaar om op deze manier een gedegen uitgangssituatie voor latere vergelijking te kunnen creëren. Hierover is discussie geweest in de werkgroep en hoewel dit advies blijft staan, wordt ook de nuance meegegeven om patiënten niet direct bij start naar de oogarts te verwijzen, maar wanneer blijkt dat zij (hydroxy)chloroquine voor een langere periode zullen gebruiken (en dus ten minste binnen één jaar na start). Nieuwe studies zullen moeten uitwijzen wat de beste manier van monitoring is op retinopathie bij gebruik van (hydroxy)chloroquine.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij de behandeling van reumatische systeemziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE) en in mindere mate ook bij andere inflammatoire reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis (RA) speelt (hydroxy)chloroquine een belangrijke rol. Een zeldzame bijwerking is irreversibele toxische (hydroxy)chloroquine-retinopathie, welke in het verleden geschat werd op 0,5 – 2,0% bij langdurige (hydroxy)chloroquine-gebruikers (Wolfe, 2010; Levy, 1997; Mavrikakis, 2003). Een studie uit 2014 toont dat dat subklinische (hydroxy)chloroquine retinopathie wel tot 7,5% voorkomt na 5 jaar (hydroxy)chloroquine gebruik (Melles, 2014). De pathogenese is niet geheel duidelijk, maar de hypothese is dat (hydroxy)chloroquine bindt aan het melanine op de fotoreceptoren van het retinale pigment epitheel, waardoor een permanente depigmentatie optreedt met, in theorie, visusklachten tot gevolg. Om dit te voorkomen is inventarisatie van risicofactoren en follow up middels een gestandaardiseerd protocol van essentieel belang. Mocht er sprake zijn van (hydroxy)chloroquine-retinopathie moet (hydroxy)chloroquine gestaakt worden om progressie van visusverlies te voorkomen.
Screening op hydroxychloroquine retinopathie vindt op dit moment plaats in Nederland volgens het standpunt vanuit NVR/NOG uit 2018 (dit standpunt is komen te vervallen met publicatie van de huidige richtlijn) waarbij een gezichtsveldonderzoek van de centrale 10 graden (HFA 10-2) en een spectral domain Optical Coherence Tomography (OCT) van de macula wordt geadviseerd.
In 2021 heeft The United Kingdom Royal College of Ophthalmologists zijn richtlijnen gereviseerd (Yusuf, 2021) met als belangrijkste veranderingen: 1) geen baseline visit meer en 2) niet meer standaard een HFA 10-2 gezichtsveldonderzoek. Deze aanpassingen zijn gedaan op basis van 2 studies verricht in de het Verenigd Koninkrijk (Marshall, 2021; Gobbett, 2021).
Het voordeel hiervan is dat een tijdsintensief (en voor sommige patiënten moeilijk uit te voeren) onderzoek uit de screening geschrapt wordt, maar de vraag is of hiermee geen belangrijke diagnostische informatie verloren gaat en of deze nieuwe screeningsmethode ook een optie is voor de praktijk in Nederland.
Conclusies / Summary of Findings
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of only optical coherence tomography macula or autofluorescence on the prevalence of retinopathy or diagnostics values when compared with optical coherence tomography macula AND Humprey Field Analyser in patients with immune mediated inflammatory diseases treated with hydroxychloroquine. Source: none. |
Samenvatting literatuur
Description of studies and results
Cramarossa (2021) described an overview of existing guidelines for antimalarial prescribing and monitoring, specifically for hydroxychloroquine. The literature search was performed until September 2018. International ophthalmology guidelines and recommendations from rheumatology associations were included. Detailed information is shown in Table I and II of the SR.
Antimalarial dosing
The recommended dose for hydroxychloroquine changed over time from < 6.5 mg/kg/day using ideal body weight with a maximum of 400 mg daily to ≤ 5mg/kg/day using real bodyweight in all described guidelines.
Screening for retinal toxicity
This topic contained two main aspects, namely the frequency of screening and the method for screening.
First, the frequency of screening was the same over time. The guidelines recommend performing screening at baseline, and an annual exam after 5 years when no risk factors are present. If risk factors are present, annual screening should be performed. These risk factors include for example, high dose hydroxychloroquine, duration of therapy more than 5 years, renal impairment, tamoxifen use, and underlying macular disease.
Second, the method for screening varies between the guidelines. The most common methods are Humphrey 10-2 visual fields (VF), spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT), multifocal electroretinography (mfERG), fundus autofluorescence (FAF). The guidelines recommend screening with Humphrey 10-2 VF test, and if available SD-OCT, mfERG and/or FAF.
Management of toxicity
Most of the guidelines recommend that the decision whether to stop or to continue treatment should be made after a discussion between the patient and the prescriber. Patients with possible toxicity (one abnormal test and absence of typical abnormalities on other testing) may choose to stop therapy or be followed at more frequent intervals until there is further evidence to confirm or disprove toxicity. Cessation of therapy is recommended for patients with definite toxicity (retinopathy findings typical of hydroxychloroquine treatment with one subjective and one objective test)
Level of evidence of the literature
As none of studies was selected for the summary of literature, no grade conclusions could be drawn.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits/harms of performing only optical coherence tomography macula OR autofluorescence, compared to performing optical coherence tomography macula AND Humprey Field Analyser, in patients with immune mediated inflammatory disease treated with hydroxychloroquine?
P: patients with immune mediated inflammatory disease treated with hydroxychloroquine
I: performing only optical coherence tomography macula OR autofluorescence
C: performing optical coherence tomography macula AND Humprey Field Analyser
O: prevalence of retinopathy, diagnostics values
Relevant outcome measures
The guideline development group considered prevalence of retinopathy as critical outcome measure for decision making; and diagnostic measures as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Search and select (Methods)
From 1970 until the 7th of March 2023, a systematic search was performed in the databases Embase.com and Ovid/Medline for systematic reviews, RCTs and observational studies about retinopathy screening in hydroxychloroquine use. The search resulted in 540 unique hits. Studies were selected based on the following criteria;
- patients with inflammatory (rheumatic) diseases treated with hydroxychloroquine,
- performing only optical coherence tomography macula OR autofluorescence, compared to optical coherence tomography macula AND Humprey Field Analyser,
- at least one of the following outcomes; prevalence of retinopathy, diagnostics values (sensitivity, specificity, positive predicated value, negative predicted value).
Four systematic reviews (SRs) and three RCTs were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).
Results
None of the selected studies were included in the analysis of the literature. Therefore, no evidence tables and risk of bias tables were made. One of the studies that was selected for full text screening, is summarized below.
Referenties
- Agcayazi SBE, Gurlu V, Alacamli G. Decreased perifoveal ganglion cell complex thickness – a first sign for macular damage in patients using hydroxychloroquine. Rom J Ophthalmol. 2023 Apr-Jun;67(2):146-151. Doi: 10.22336/rjo.2023.26. PMID: 37522014; PMCID: PMC10385708.
- Arias-Peso B, Méndez-Martínez S, Pardiñas Barón N. Screening for hydroxychloroquine retinopathy: Current I and future perspectives. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2022 May;97(5):241-243. doi: 10.1016/j.oftale.2021.09.001. Epub 2021 Dec 24. PMID: 35526948.
- Anderson C, Blaha GR, Marx JL. Humphrey visual field findings in hydroxychloroquine toxicity. Eye (Lond). 2011 Dec;25(12):1535-45. doi: 10.1038/eye.2011.245. Epub 2011 Nov 18. PMID: 22094300; PMCID: PMC3234480.
- Aydın Kurna S, Kanar HS, Garlı M, Çakır N. Evaluation of the role of spectral-domain optical coherence tomography in the early detection of macular and ganglion cell complex thickness changes in patients with rheumatologic diseases taking hydroxychloroquine. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2022 Jun;38:102741. doi: 10.1016/j.pdpdt.2022.102741. Epub 2022 Jan 31. PMID: 35101622.
- Cukras CA. Screening for Hydroxychloroquine Retinopathy-Can We Do Better? Retina. 2019 Mar;39(3):423-425. doi: 10.1097/IAE.0000000000002407. PMID: 30557238; PMCID: PMC8409256
- Gobbett A, Kotagiri A, Bracewell C, Smit’ J. Two years' experience of screening for hydroxychloroquine retinopathy. Eye (Lond). 2021 Apr;35(4):1171-1177. doi: 10.1038/s41433-020-1028-4. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32636495; PMCID: PMC8115138.
- Guven TK, Alexander A, Smith GT. Hydroxychloroquine retinopathy screening guidelines: a false positive. BMJ Case Rep. 2023 Jan 2;16(1):e249052. doi: 10.1136/bcr-2022-249052. PMID: 36593073; PMCID: PMC9809213
- Hasan H, Lotery A, Price EJ, Smith GT. An objective method of diagnosing hydroxychloroquine maculopathy. Eye (Lond). 2021 Jul;35(7):1922-1929. doi: 10.1038/s41433-020-01174-6. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32929180; PMCID: PMC8225631.
- Jauregui R, Parmann R, Nuzbrokh Y, Tsang SH, Sparrow JR. Spectral-Domain Optical Coherence Tomography Is More Sensitive for Hydroxychloroquine-Related Structural Abnormalities Than Short-Wavelength and Near-Infrared Autofluorescence. Transl Vis Sci Technol. 2020 Aug 5;9(9):8. doi: 10.1167/tvst.9.9.8. PMID: 32879764; PMCID: PMC7442882.
- Levy GD, Munz SJ, Paschal J, Cohen HB, Pince KJ, Peterson T. Incidence of hydroxychloroquine retinopathy in 1,207 patients in a large multicenter outpatient practice. Arthritis Rheum. 1997 Aug;40(8):1482-6. doi: 10.1002/art.1780400817. PMID: 9259429.
- Marshall E, Robertson M, Kam S, Penwarden A, Riga P, Davies N. Prevalence of hydroxychloroquine retinopathy using 2018 Royal College of Ophthalmologists diagnostic criteria. Eye (Lond). 2021 Jan;35(1):343-348. doi: 10.1038/s41433-020-1038-2. Epub 2020 Jun 25. Erratum in: Eye (Lond). 2020 Jul 20;: PMID: 32587388; PMCID: PMC7316164.
- Mavrikakis I, Sfikakis PP, Mavrikakis E, Rougas K, Nikolaou A, Kostopoulos C, Mavrikakis M. The incidence of irreversible retinal toxicity in patients treated with hydroxychloroquine: a reappraisal. Ophthalmology. 2003 Jul;110(7):1321-6. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00409-3. PMID: 12867385.
- Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453-60. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.3459. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1493. PMID: 25275721.
- Melles RB, Marmor MF. Rapid Macular Thinning Is an Early Indicator of Hydroxychloroquine Retinal Toxicity. Ophthalmology. 2022 Sep;129(9):1004-1013. doi: 10.1016/j.ophtha.2022.05.002. Epub 2022 May 11. PMID: 35568277.
- Wolfe F, Marmor MF. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Jun;62(6):775-84. doi: 10.1002/acr.20133. PMID: 20535788.
- Yusuf IH, Bukhari M, Galloway J, Lotery AJ. Baseline retinal testing is no longer recommended for hydroxychloroquine users in the United Kingdom. Rheumatology (Oxford). 2021 May 14;60(5):2037-2039. doi: 10.1093/rheumatology/keab141. PMID: 33560336.
Evidence tabellen
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
MIRSHAHI, AHMAD, MORTEZA NADERAN, and MOJTA“A ABRISHAMI. "Screening for Hydroxychloroquine-Associated Retinopa”hy: A Review." Journal of Clinical & Diagnostic Research 13.7 (2019). |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Cramarossa G, Liu HY, Turk MA, Pope JE. Guidelines on prescribing and monitoring antimalarials in rheumatic diseases: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2021 Mar-Apr;39(2):407-412. doi: 10.55563/clinexprheumatol/1u36qt. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33124575. |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Chhablani PP, Ambiya V, Nair AG, Bondalapati S, Chhablani J. Retinal Findings on OCT in Systemic Conditions. Semin Ophthalmol. 2018;33(4):525-546. doi: 10.1080/08820538.2017.1332233. Epub 2017 Jun 22. PMID: 28640657. |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Fiehn C, Ness T, Weseloh C, Specker C, Hadjiski D, Detert J, Krüger K; Kommission Pharmakotherapie der DGRh. Sicherheitsmanagement der Therapie mit Antimalariamitteln in der Rheumatologie. Interdisziplinäre Empfehlungen auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche [Safety management of the treatment with antimalarial drugs in rheumatology. Interdisciplinary recommendations based on a systematic literature search]. Z Rheumatol. 2020 Mar;79(2):186-194. German. doi: 10.1007/s00393-020-00751-0. PMID: 32095892. |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Alieldin RA, Boonarpha N, Saedon H. Outcomes of screening for hydroxychloroquine retinopathy at the Manchester Royal Eye Hos’ital: 2 years' audit. Eye (Lond). 2022 Jun 28. doi: 10.1038/s41433-022-02159-3. Epub ahead of print. PMID: 35764873. |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Yusuf IH, Han RC, Downes SM, Sharma SM. A nationwide survey of hydroxychloroquine retinopathy presenting to the hospital eye service in the United Kingdom. Eye (Lond). 2022 Nov 15. doi: 10.1038/s41433-022-02291-0. Epub ahead of print. PMID: 36380090. |
Not in line with PICO, No comparison |
|
Jayakar G, De Silva T, Cukras CA. Visual Field Sensitivity Prediction Using Optical Coherence Tomography Analysis in Hydroxychloroquine Toxicity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022 Jan 3;63(1):15. doi: 10.1167/iovs.63.1.15. PMID: 35015028; PMCID: PMC8762675. |
Not in line with PICO, No comparison |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-07-2024
Laatst geautoriseerd : 18-07-2024
Geplande herbeoordeling : 18-07-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een inflammatoire (reumatische) aandoening.
Werkgroep
- Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek en Radboud Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. J.A.A. Reijers, reumatoloog en klinisch-farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum en Bravis Ziekenhuis, NVR.
- Prof. Dr. M. Nurmohamed, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Drs. K.E. Hiemstra, reumatoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen, NVR.
- Dr. S.M. Lubbers, oogarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG.
- Drs. F. Verhagen, AIOS oogheelkunde, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG. Waarnemend lid van juli 2023 tot december 2023.
- Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker en klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- Drs. A.S.H.J. Lokin, dermatoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Huid Medisch Centrum, NVDV.
- Dr. W.A. van Dop, MDL-arts, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
- Dr. A.D.M. Vorselaars, longarts, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVALT.
- Dr. M. Bulatović-Ćalasan, internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NIV/NVvAKI.
- Mw. J.H.M. Horbeek, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, V&VN.
- Mw. F. Wammes, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- Dr. P.G. Postema, cardioloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
- Drs. V. Kahlmann, AIOS-longgeneeskunde, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVALT.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Mw. A. van der Wal, medisch Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. N. van Herwaarden (voorzitter), NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
- |
Copromotor; Onderzoek naar zinvolheid verschillende diagnostische testen bij (behandeling van) reumatoïde artritis.
April 2021 eenmalig presentatie bij Webinar over TNF cycling of switchen (betaald, sponsor Galapagos) |
Geen |
|
Dr. J.A.A. Reijers, NVR |
Reumatoloog en klinisch-farmacoloog |
Hoofdredacteur ‘Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie’ |
Betrokkenheid bij diverse fase-1/2-onderzoeken met niet-geregistreerde geneesmiddelen. |
Geen |
|
Prof. Dr. M. Nurmohamed, NVR |
Reumatoloog |
Collegelid CBG (0.16 FTE) |
- voor apremilast (Amgen) onderzoek cardiometabole effecten bij artritis psoriatica - voor de JAK remmers (Pfizer): onderzoek naar effecten op de stolling - voor filgotinib (Galapagos): effecten op de hartfunctie |
Restrictie ten aanzien van besluitvorming tsDMARD’s |
|
Drs. K.E. Hiemstra, NVR |
Reumatoloog (sinds juni 2023) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. S.M. Lubbers, NOG |
Oogarts |
- |
- |
Geen |
|
Drs. F. Verhagen, NOG |
AIOS oogheelkunde |
- |
- |
Geen |
|
Prof Dr. B. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen (allen eenmalig). |
Geen |
|
Drs. A.S.H.J. Lokin, NVDV |
Dermatoloog (sinds september 2022) |
- |
- |
Geen |
|
Dr. W.A. van Dop, NVMDL |
MDL-arts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.D.M. Vorselaars, NVALT |
Longarts |
- |
- |
Geen |
|
Dr. M. Bulatović-Ćalasan, NIV/NVvAKI |
Internist, allergoloog-immunoloog en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Mw. J.H.M. Horbeek, V&VN |
Verpleegkundig specialist |
- |
- |
Geen |
|
Mw. F. Wammes, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).
Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
csDMARD’s – retinopathie en hydroxychloroquine |
Geen substantiële financiële gevolgen. |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.