C2 Gonorroe

C2.1 Algemeen

Gonorroe is een seksueel overdraagbare aandoening (soa) en wordt soms ook wel druiper genoemd. De verwekker Neisseria gonorrhoeae (Ng) ofwel de gonokok werd in 1879 aangetoond door Neisser en in 1882 voor het eerst gekweekt door Leistikov. Voor de komst van antibiotica was deze soa slecht te behandelen. Aanvankelijk waren de gonokokken gevoelig voor vele antibiotica. Langzamerhand ontstond resistentie tegen de gebruikte antibiotica door chromosomale mutaties en plasmiden met resistentiegenen.

C2.2 Ziekte

C2.2.1 Verwekker

De bacterie Neisseria gonorrhoeae (Ng) is een gramnegatieve, niet-beweeglijke en niet-sporenvormende diplokok met als enige reservoir de mens.

C2.2.2 Pathogenese

Gonokokken invaderen de epitheelcellen van slijmvliezen waarmee ze in contact komen. De pili van de gonokok bewerkstelligen aanhechting aan slijmvliezen van de tractus urogenitalis (vaak urethra- of cervixslijmvlies) gevolgd door opname van gonokokken in deze epitheelcellen.

Gonokokken vermenigvuldigen zich vervolgens intracellulair. Na ongeveer 2 à 3 dagen komen de bacteriën vrij in de submucosale weefsels. Op de plaats van de infectie verzamelen zich polymorfonucleaire granulocyten. Dit kan leiden tot kleine abcessen in de submucosa, met exsudaat en pusvorming. In sommige gevallen kan de bacterie zich direct of via de bloedbaan verplaatsen naar andere delen van het lichaam en aldus complicaties veroorzaken.

C2.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode duurt doorgaans 2 dagen tot 3 weken (gemiddeld 5 dagen) (Korenromp, 2002). Na transmissie ontstaan bij mannen klinische symptomen van urogenitale gonorroe, bij 95% binnen 21 dagen. De langst beschreven incubatietijd bedroeg 57 dagen (Sherrard, 1996). Bij vrouwen bestaan hier geen gegevens over; wel is beschreven dat geïnfecteerde vrouwen 180 dagen na een contact met verhoogde kans op Ng asymptomatisch bleven (Nielsen, 1975). Bij 30-60% van vrouwen met urogenitale gonorroe en bij de meerderheid van orofaryngeale en rectale gonorroe (70-90%) blijft de infectie asymptomatisch (Morris, 2006).

C2.2.4 Ziekteverschijnselen

Bij de vrouw

Bij een groot deel van de vrouwen met urogenitale gonorroe treden nauwelijks of geen klachten op. Als er bij de vrouw klachten optreden, gaat het meestal om een toegenomen hoeveelheid vaginale afscheiding. Andere verschijnselen zijn tussentijds bloedverlies, pijn en branderigheid bij het plassen (dysurie). Complicaties bij de vrouw zijn bartholinitis en PID.

PID is de meest voorkomende complicatie van onbehandelde urogenitale gonorroe. PID is een ontsteking in het kleine bekken ten gevolge van verspreiding van micro-organismen, doorgaans vanuit de vagina en de cervix naar het endometrium, de tubae en aangrenzende structuren (zie hoofdstuk B4). Het is niet bekend hoe vaak een PID voorkomt na een onbehandelde gonorroe. Vrouwen met een PID kunnen klagen over pijn in de onderbuik, abnormale vaginale afscheiding, koorts en onregelmatige menstruaties. PID bij gonorroe kan ook symptoomloos verlopen en in een aantal gevallen op langere termijn leiden tot complicaties als verminderde vruchtbaarheid en EUG’s.

Minder dan de helft van de gevallen van PID wordt veroorzaakt door Chlamydia trachomatis (Ct) of Ng (Mitchell, 2021); schattingen van het aandeel veroorzaakt door Ng variëren tussen studies en hangen o.a. af van de gebruikte definitie van PID. Bij een klinische definitie en aangetoonde endometritis ligt het percentage van PID waarbij Ng in de hogere genitale tractus wordt aangetroffen tussen de 9 en 25%.

Bij de man

Bij de man staat urethritis op de voorgrond. Urethritisklachten ontstaan meestal binnen enkele dagen na de blootstelling. De klachten bestaan uit een branderig gevoel, pijn bij het plassen en een veelal pussende afscheiding, die gering maar ook heel hevig kan zijn (‘druiper’).

Complicaties bij de man zijn epididymitis, prostatitis en (bij chronische urethrale infectie) urethrale stricturen. Bij de man verloopt circa 10% van de urogenitale infecties asymptomatisch (Jungmann, 2004; Kent, 2005).

Bij neonaten

Bij neonaten kan een conjunctivitis ontstaan door besmetting met gonokokken tijdens passage door het geboortekanaal. Deze ontstaat sneller dan een infectie met Chlamydia trachomatis, meestal 3 dagen na de geboorte. Ook hier is onbehandeld het beeld snel progressief tot een keratitis met ulcus en corneaperforatie tot gevolg.

Bij man en vrouw

Anale infecties kunnen zowel bij mannen als bij vrouwen voorkomen. Symptomen van anale infectie zijn irritatie, jeuk en soms slijmerige afscheiding. In geval van anorectale gonorroe bij vrouwen is er meestal ook sprake van cervicale gonorroe. De meeste (tot 85%) anorectale gonorroe is asymptomatisch (Kent, 2005).

Faryngeale infecties kunnen ook zowel bij mannen als vrouwen optreden. Bij infectie van de keel is meestal sprake van geen of weinig uitgesproken klachten (Morris, 2006). Soms is er sprake van purulente faryngitis (Wiesner, 1973).

Middels onder andere (auto­)inoculatie kan gonorroe een acute conjunctivitis veroorzaken met purulente uitvloed, pseudomembranen en gezwollen lymfeklieren. Onbehandeld kan het snel een keratitis tot gevolg hebben, soms gevolgd door een corneaperforatie.

Zowel bij de man als bij de vrouw komt het sporadisch voor dat gonokokken in de bloedbaan terecht komen (bacteriëmie) en een gegeneraliseerde infectie veroorzaken (Carlin, 2021; Klausner, 2022). De gonokokken kunnen dan op andere plaatsen in het lichaam terechtkomen en daar een infectie veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn een septische artritis, een zeer pijnlijke (meestal verspringende) polyartralgie in de extremiteiten, sepsis, endocarditis of meningitis.

Een andere ernstige, maar zeldzame complicatie van gonorroe is perihepatitis (syndroom van Fitz-Hugh-Curtis), een ontsteking van het leverkapsel die voornamelijk bij vrouwen voorkomt. Deze complicatie gaat gepaard met pijn in de rechterbovenbuik, koorts en verhoogde leverenzymen in het bloed.

Gonokokkenconjunctivitis en gonokokkenkeratitis (volwassenen)

Ooginfecties zoals conjunctivitis en keratitis als gevolg van een Ng-infectie nemen zowel in Nederland als in de rest van de wereld toe (Milligan, 2024). Het kan eenzijdige of bilaterale conjunctivitis, en in een deel van deze gevallen ook keratitis, veroorzaken. Dit is veelal een fulminant beeld met heftige purulente acute klachten en kan snel resulteren in cornea perforatie; Ng is een van de weinige bacteriën die het intacte epitheel van de cornea kan penetreren. Snelle diagnostiek en therapie zijn van uiterst belang: bij hoge klinische verdenking dient de patiënt met spoed (dezelfde dag) naar de oogarts doorverwezen en gezien te worden.

Er is weinig bekend over de antibioticagevoeligheidspatronen van de Ng-stammen die keratitis veroorzaken, hoewel dit van bijzonder belang is gezien de toenemende resistentie van deze organismen tegen de algemeen gebruikte antibiotica (Kate, 2021).

Zie paragraaf C2.9.1 voor de adviezen bij verdenking op en behandeling van gononokkokenconjunctivitis en gonokokkenkeratitis.

C2.2.5 Immuniteit

Een eerder doorgemaakte infectie met Ng resulteert niet in bescherming tegen herinfectie. Lokale antistoffen tegen Ng zijn wel gevonden in het slijmvliesepitheel, waardoor aanhechting van gonokokken mogelijk wordt verhinderd, maar de antistoffen verdwijnen zodra de infectie is verdwenen. Systemische antistoffen worden ook gevonden, maar deze blijken niet of slechts tijdelijk en partieel tegen herinfectie te beschermen. Infecties met gonokokken zijn doorgaans lokaal, maar sommige stammen kunnen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken (Cartee, 2022). Ook deze gegeneraliseerde infecties resulteren niet in blijvende bescherming en immuniteit.

C2.3 Transmissie

C2.3.1 Reservoir

Alleen de mens.

C2.3.2 Transmissieroute

Transmissie vindt plaats via seksueel contact waarbij slijmvliezen met elkaar in aanraking komen. De belangrijkste verspreidingswegen zijn genitaal contact, te weten penis-vagina (genitogenitaal contact) en penis-anus (genito-anaal contact), en daarnaast orogenitaal (pijpen of beffen) of oro-anaal contact (rimmen). De transmissie kan zowel via insertief als receptief contact plaatsvinden. Anale infectie met gonorroe kan ook ontstaan door geïnfecteerde genitale secreta en hoeft niet altijd door anale seks te worden veroorzaakt. Ook is de verspreiding via de handen (bij vingeren en aftrekken) mogelijk. Daarnaast is infectie van de ogen door contact met infectieuze genitale secreta ook mogelijk.

Een tweede transmissieroute is perinataal (verticale transmissie). Tijdens de vaginale baring kan het kind worden geïnfecteerd. Meestal gaat het dan om een conjunctivitis gonorrhoica.

Australische onderzoekers hebben aannemelijk gemaakt dat transmissie van gonorroe via tongzoenen mogelijk is (Chow, 2019; Tran, 2022). Hoe vaak dat voorkomt en in welke mate deze transmissieroute bijdraagt aan de verspreiding van gonorroe is onduidelijk.

Ng infecteert in de meeste gevallen eerst het epitheel van de tractus urogenitalis. Primaire infectie van het rectum en de keel komen ook veel voor. Infectie van de ogen is in Nederland zeldzaam.

C2.3.3 Infectieuze periode

Gonorroe is tijdens de incubatietijd al besmettelijk. Vierentwintig uur na het einde van behandeling met antibiotica waarvoor de stam gevoelig is, is de besmettelijkheid voorbij.

Het is onduidelijk of de mate van overdraagbaarheid bij een asymptomatische infectie anders is dan bij een infectie waarbij zich wel klachten voordoen.

C2.3.4 Overdraagbaarheid

De transmissiekans is afhankelijk van de plaats van infectie, van het aantal seksuele contacten, en van de infectieuze dosis, maar is bij gonorroe over het algemeen hoog (Lycke, 1980; Cohen 1994).

De kans op transmissie bij eenmalig onbeschermd vaginaal seksueel contact is met behulp van een model geschat op 20% van vrouw naar man en op 50% van man naar vrouw. Voor MSM werd d.m.v. modellering de kans van urethraal naar rectaal op 80% geschat, van urethraal naar farynx op 60%. Van rectaal naar urethra werd uitgegaan van een kans van 2%, van farynx naar urethra 8% (Hui, 2015). Bij meer seksuele contacten met dezelfde partner zullen deze kansen toenemen tot ongeveer 50% bij vrouw naar man en 90% bij man naar vrouw.

Buiten het lichaam is de bacterie slechts kort levensvatbaar, onder andere door de grote gevoeligheid voor uitdroging. Dit is van belang bij het transport van voor kweek aangeboden materialen.

C2.4 Diagnostiek

C2.4.1 Klinische diagnostiek

Zie paragraaf C2.2.4.

C2.4.2 Microbiologische diagnostiek

• NAAT (nucleïnezuuramplificatietest);
• kweek (plus resistentiebepaling);
• grampreparaat of methyleenblauwkleuring (alleen bij mannen, sneldiagnostiek).

NAAT

Mannen

NAAT van de eerstestraals urine is de eerste keus om urogenitale gonorroe bij mannen aan te tonen of uit te sluiten. Als alternatief kan gekozen worden voor NAAT van pus uit de urethra; een urethra-uitstrijk (onaangenaam en pijnlijk) voor diagnostiek middels NAAT wordt afgeraden. Bij MSM dient routinematig op 3 locaties getest te worden (urethra, orofarynx en rectaal).

Vrouwen

Bij vrouwen is de eerste keus NAAT van materiaal diep vaginaal door de patiënt zelf afgenomen (zelfswab) (Hoebe, 2006). Bij vaginaal onderzoek kan materiaal van de cervix afgenomen worden door de zorgverlener. De zelfswab heeft de voorkeur, vanwege de patiëntvriendelijkheid. In een vergelijking bleek dat de sensitiviteit van de NAAT op materiaal van de diep vaginaal afgenomen wattenstok voor Ng 100% was, terwijl die van de endocervixswab 95% bedroeg (Fang, 2008). Een ander onderzoek vond bij gebruik van een Aptima-assay een sensitiviteit van 96% bij beide materialen (Schachter, 2005). Een mogelijke tweede keus bij vrouwen is een NAAT (of kweek) van eerstestraals urine. Bij vrouwen wordt diagnostiek op eerstestraals urine echter als minder sensitief beschouwd en daarom ontraden (Bignell, 2011; Cook, 2005).

Mannen en vrouwen

Bij anamnestische blootstelling (receptief anale en/of orale seks) en/of klachten kan zowel bij mannen als bij vrouwen een uitstrijk van keel en/of proctum en/of conjunctiva voor NAAT worden afgenomen (Moncada, 2009). De tweede keus is een kweek.

De sensitiviteit van de NAAT is hoger dan van de kweek, waarbij het wel uitmaakt welke NAAT op welk materiaal wordt gebruikt (Luyt, 2005; Schachter, 2008). De specificiteit van de huidige generatie NAAT ligt bij urogenitale monsters hoog en benadert voor sommige NAAT’s de 100% (Masek, 2009; Maze, 2011). RNA en DNA kunnen nog steeds aanwezig zijn na succesvolle behandeling, en het aantonen ervan d.m.v. een NAAT te snel na behandeling geeft dan ook geen uitsluitsel over het al dan niet persisteren van de infectie (Wind, 2016). Voor NAAT’s die RNA detecteren kan bij urogenitale infecties vanaf één week na behandeling opnieuw getest worden; en bij orofaryngeale infecties na twee weken (Barbee, 2022). Voor NAAT’s die DNA detecteren kan bij urogenitale infecties pas vanaf twee weken na behandeling opnieuw getest worden (Wind, 2016); de termijn waarop bij orofaryngeale infecties met DNA-gebaseerde NAAT’s een ‘test-of-cure’ kan worden gedaan is onbekend. Voor specifieke NAAT’s kan dit afwijken; raadpleeg hiervoor eventueel de arts-microbioloog of medisch moleculair microbioloog van het laboratorium.

Commerciële NAAT’s zijn doorgaans gevalideerd voor urogenitale materialen. Wanneer deze testen door laboratoria ook voor diagnostiek op proctum- en keeluitstrijken gebruikt worden, is het de verantwoordelijkheid van het uitvoerend laboratorium om te valideren of een confirmatietest na een uitgevoerde NAAT nog noodzakelijk is. Schachter et al. (2008) beschrijven een specificiteit van de Strand Displacement Assay (BD) en de Aptima Combo 2 (Genprobe, tegenwoordig Hologic) voor deze materialen van meer dan 99%. Maar ook bij een specificiteit van meer dan 99% kunnen toch foutpositieve resultaten voorkomen (afhankelijk van de in het laboratorium gebruikte NAAT). Bij grote consequenties van een positief testresultaat (bijvoorbeeld bij verdenking van seksueel misbruik bij kinderen (D2)) kan een confirmatietest toch zeer wenselijk zijn (Tielemans, 2022).

Kweek

Een positieve kweek is bewijzend voor gonorroe, maar een kweek is minder gevoelig dan NAAT. Een kweek op Ng met resistentiebepaling dient in elk geval te worden verricht bij aanhoudende klachten na behandeling. In het licht van de toenemende frequentie van stammen die verminderd gevoelig zijn voor derdegeneratie-cefalosporinen (zie paragraaf C2.6.2) verdient het aanbeveling om bij elke patiënt met door NAAT aangetoonde gonorroe ook te kweken voor resistentiebepaling. De gevoeligheid van kweken varieert tussen anatomische locaties: de gevoeligheid is het grootst bij urethra-materiaal (86%), minder bij de anus (55%) en cervix (50%), en het minste bij de keel (26%) (Kayaert, 2023).

Optimaal is dat het afgenomen materiaal bij kamertemperatuur getransporteerd en bewaard wordt en binnen 6 uur in het microbiologisch laboratorium wordt verwerkt, omdat bij langere transporttijden de gevoeligheid van de kweek drastisch afneemt.

Indien de transporttijd naar het laboratorium langer is dan 6 uur kan (naast materiaal voor NAAT) een extra wattenstok afgenomen worden en verzonden worden in e-swabmedium. Het is ook mogelijk een e-swab in versgeloosde urine te dopen en daarna in e-swabmedium te transporteren. Afhankelijk van transporttijd (24 of 48 uur) en materiaal (urine geeft betere resultaten dan rectale en cervicale uitstrijken) is de sensitiviteit van een binnen 48 uur ingezette kweek nog 50-90% (Wind, 2015). Zo is het dus mogelijk om een kweek te verrichten bij alle symptomatische Ng en alle aangetoonde Ng bij patiënten met een hoge kans op soa’s die gezien worden bij de CSG en in de tweede lijn.

Grampreparaat of methyleenblauwkleuring

Grampreparaat of methyleenblauwkleuring van urine of urethraswab bij mannen met urethraal ecoulement toont intracellulaire (gramnegatieve) diplokokken in neutrofiele granulocyten en heeft in dergelijke gevallen een goede sensitiviteit. Bij vrouwen daarentegen heeft het directe preparaat van cervicale of vaginale materialen een geringe sensitiviteit en specificiteit voor de diagnostiek van gonorroe. Het gebruik ervan wordt daarom afgeraden bij vrouwen. Ook bij anale secreten hebben gram- en methyleenblauwpreparaten een geringe sensitiviteit en specificiteit.

Overwegingen bij keuze diagnostiek

Bij gedissemineerde gonorroe is kweek en/of NAAT van pustels, bloed, synoviale vloeistof of liquor geïndiceerd.

Wanneer men bij een persoon gonorroe wil uitsluiten na een contact met verhoogde kans om Ng te hebben opgelopen, moet men rekening houden met de incubatietijd; in deze windowfase is een foutnegatieve uitslag mogelijk. Het is onbekend of na een contact de NAAT voor Ng al positief wordt voordat er klachten ontstaan. Een andere vraag is hoe lang asymptomatische gonorroe kan persisteren. Voor de praktijk geldt: wanneer het contact (met verhoogde kans om Ng te hebben opgelopen) langer geleden is en de persoon nog geen klachten heeft, is het zinvol om tot 3 maanden na dit contact te testen op asymptomatische urogenitale gonorroe bij mannen en vrouwen, en op indicatie op orofaryngeale en rectale gonorroe.

C2.4.3 Overige diagnostiek

Serologie

Serologische bepalingen bij de diagnostiek van een infectie met Ng zijn niet zinvol.

Thuisafnametesten/zelftesten

Er zijn (onder andere via internet) ook commerciële (zelf)testen beschikbaar waarbij de afname thuis kan worden gedaan. Bij sommige van deze testen dient het afgenomen materiaal naar een erkend laboratorium te worden gestuurd voor diagnostiek (thuisafnametesten); bij andere testen kan het testresultaat direct thuis worden afgelezen (zelftesten). De betrouwbaarheid van deze laatste categorie is vooralsnog onvoldoende gevalideerd. Soa Aids Nederland heeft een publiek toegankelijke testwijzer waarin verwezen wordt naar zowel aanbieders van soa-thuisafnametesten als hiv-zelftesten die tegen een vaste set criteria getoetst zijn ( https://www.soaaids.nl/nl/soa-test/soa-thuistest).

C2.5 Sleutelpopulatie

C2.5.1 Verhoogde kans op infectie

Sleutelpopulaties zijn MSM, personen die een partnernotificatie ontvingen, personen die klachten hebben passend bij gonorroe, sekswerkers, en migranten of kinderen van migranten afkomstig uit gebieden met hoge prevalentie. Onder gebieden met hoge prevalentie vallen: Suriname, de voormalige Nederlandse Antillen, Turkije, Marokko, Afrika, Zuid-Amerika, Azië en Oost-Europa.

C2.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Bij instrumentele intra-uteriene ingrepen, waarbij de cervixbarrière wordt doorbroken (abortus, plaatsing van een spiraaltje), is de kans verhoogd op het opstijgen van een cervicale Ng-infectie en complicaties. Infectie tijdens de zwangerschap kan resulteren in een septische abortus, chorioamnionitis, te vroeg gebroken vliezen en postpartumendometritis.

Factoren die de kans vergroten op gedisseminieerde gonorroe zijn complement-deficiënties en gebruik van eculizumab (Cartee, 2022).

C2.6 Epidemiologie

C2.6.1 Verspreiding in de wereld

Van de geschatte 220 miljoen incidente bacteriële seksueel overdraagbare infecties in 2016 betroffen 87 miljoen gevallen gonorroe (Rowley, 2019). In 2018 werden in Europa 100.673 infecties gerapporteerd aan het ECDC. Gonorroe werd in Europa drie keer zo vaak bij mannen gediagnosticeerd. Bijna de helft van alle Europese infecties werd bij MSM gevonden (ECDC, 2020).

Europese data over 2019 van Euro-GASP lieten zien dat 0,9% van isolaten resistent waren tegen cefixim (MIC >0,125 mg/L); in de vijf voorgaande jaren was dat stabiel tussen 1,4% en 2,1% geweest van 2014 tot 2018 met een stabiel aantal landen dat ten minste één resistente stam rapporteerde (n=14). Resistentie tegen ceftriaxon blijft in Europa vooralsnog uiterst zeldzaam. Het aantal ceftriaxonresistente isolaten in Europa was 3 in 2019, op een getest aantal van bijna 4200 monsters (ECDC, 2021).

Resistentie tegen ceftriaxon is in het buitenland, ook in Europa, sporadisch vastgesteld (Pinto, 2020; Public Health England, 2022; Pleininger, 2022; Unemo, 2021), maar in Nederland nog niet (De Greeff, 2022; Van Wees, 2022). In China komt resistentie tegen ceftriaxon inmiddels frequent voor (Yan, 2021). In een single study werd 30% resistentie gezien. Er bestaat een reëel risico dat in de toekomst ook ceftriaxon niet meer als eerste keus kan worden ingezet. In China worden met hoge doseringen ceftriaxon overigens nog wel goede therapeutische resultaten gezien (Han, 2020).

C2.6.2 Voorkomen in Nederland

Naast de bijna 8.000 gonorroe-infecties die jaarlijks bij de Centra voor Seksuele Gezondheid (CSG) worden opgespoord, worden elk jaar naar schatting ook nog eens 14.300 gonorroe-infecties door huisartsen gevonden (Van Wees, 2022). Het aantal nieuwe gevallen van gonorroe in Nederland stijgt al meer dan 10 jaar. Het aantal diagnoses is sinds 2019 ook toegenomen doordat mensen die hiv-PrEP gebruiken 4 maal per jaar worden getest voor bacteriële soa’s; er worden dan ook vaker soa’s, waaronder gonorroe, gevonden.

In Nederland wordt gonorroe vaker bij mannen dan bij vrouwen vastgesteld. De verhouding man-vrouw is ongeveer 9:1, vooral door de hoge frequentie onder MSM. In 2021 werd 58% van de in totaal 7842 diagnoses in de CSG gesteld bij consulten met MSM in de ASG-regeling, 26% bij consulten met MSM in de Nationale PrEP-pilot, 5% bij heteroseksuele mannen, en 11% bij vrouwen. (Van Wees, 2022). Bij MSM steeg zowel het absolute aantal opgespoorde gevallen van gonorroe als het percentage positieve testen in de periode 2008-2021. In 2022 nam het aantal gonorroediagnoses bij de CSG’s met 33% toe ten opzichte van 2021. Deze toename was het sterkst bij vrouwen (van 831 naar 1.458; +75%) en heteroseksuele mannen (van 421 naar 666; +58%), met name in de tweede helft van 2022 (RIVM, april 2023).

Resistentieontwikkeling in Nederland

Tot nu toe wist Ng na kortere of langere tijd resistentie te ontwikkelen tegen alle gebruikte antibiotica (Koedijk, 2010; Peerbooms, 2001; Van Dam, 2014). Daarom is het zeer wel mogelijk dat het slechts een kwestie van tijd is eer ook resistentie tegen het enige nog empirisch effectief te gebruiken middel (ceftriaxon) ontstaat (Unemo, 2019).

In Nederland bestaat een continue landelijke resistentiesurveillance onder het acroniem GRAS (gonokokkenresistentie tegen antibioticasurveillance) (Visser, 2022). Ongeveer twee derde van de CSG’s, bij elkaar goed voor >80% van de gonorroediagnosen bij CSG’s, participeerde in 2021 in GRAS. Het aantal infecties waarbij een resistentiepatroon was bepaald is al jaren stabiel op 40% van alle gediagnosticeerde gonorroe (Van Wees, 2022). In Nederland is nog geen resistentie tegen ceftriaxon is vastgesteld, maar wel neemt de gemiddelde MIC (minimum inhibitory concentration) gestaag toe (zie Figuur 4). Therapiefalen na gebruik van ceftriaxon is in Nederland nog niet gerapporteerd, maar wel elders in Europa (Pinto, 2020; Public Health England, 2022; Pleininger, 2022; Unemo, 2021; ECDC, 2020; ECDC, 2021).

Figuur 4: MIC (= minimum inhibitory concentration) distributie voor ceftriaxon in Nederland, 2017-2021. Bron: Van Wees, 2022.

De resistentie tegen ciprofloxacine is de laatste jaren weer toegenomen, tot 53% in 2021. Resistentie tegen azitromycine is de laatste jaren gestaag gestegen, tot 18% in 2021 (zie Figuur 5; De Greeff, 2022).

Figuur 5: Gonokokkenresistentie (volgens EUCAST breakpoints) in Nederland; proportie van resistente gevallen, 2012-2021. Bron: Van Wees, 2022.

Omdat het afkappunt voor azitromycine waarop een stam als gevoelig of resistent werd beoordeeld zoals vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) binnen de verdeling van de MIC’s van natuurlijk voorkomende stammen ligt, geeft EUCAST nu geen breekpunt meer voor azitromycine. Wel geeft EUCAST een ‘epidemiologische cut-off’ (ECOFF) van 1 mg/ml aan (EUCAST, 2024). Er zijn relatief veel stammen met een MIC op of boven deze ECOFF, passend bij verworven resistentiemechanismen. De continue toename van de MIC over de tijd ondersteunt echter de observatie dat Ng in Nederland in toenemende mate resistentiemechanismen tegen macroliden heeft verworven (Hofstraat, 2016; De Greeff, 2022), waarmee het inzetten van azitromycine als reservemiddel niet opportuun is.

Zolang er geen alternatief middel beschikbaar is, is vroegopsporing van eventuele verminderd gevoelige en resistente stammen essentieel om verspreiding te voorkomen en tijd te winnen. Het is van belang dat de winst in de bestrijding van gonorroe die behaald is door de snelle en sensitieve NAAT-diagnostiek, niet verloren gaat door het niet meer beschikbaar zijn van kweken voor gevoeligheidsbepalingen, waardoor resistentie pas na verspreiding zal blijken. Gevoeligheidsbepalingen o.b.v. kweek zijn essentieel om te bepalen of huidige behandelrichtlijnen nog voldoen of moeten worden bijgesteld.

C2.7 Preventie

C2.7.1 Immunisatie

Een vaccin tegen gonorroe is niet beschikbaar. Er is enige bescherming aangetoond van sommige vaccins gericht tegen meningokokken-B (Abara, 2022; Marshall, 2022; Petousis-Harris, 2017; Whelan, 2016). Nader onderzoek naar het beschermende effect tegen gonorroe loopt. Op dit moment wordt vaccinatie met meningokokken-B-vaccin om gonorroe te voorkomen niet aanbevolen.

C2.7.2 Algemene preventieve maatregelen

Vermijden dat geïnfecteerde urethrale, vaginale of anale excreten van de ene partner in aanraking komen met het slijmvlies van de andere partner.

Seksuele overdracht van gonorroe kan sterk worden verminderd door het gebruik van condooms en/of beflapjes. Verschillende factoren kunnen van invloed zijn op het al dan niet gebruiken van een condoom (attitude, gedrag, vaardigheden). Het is van belang om deze te bespreken tijdens counseling (zie hoofdstuk D3).

C2.7.3 Desinfectie

Niet van toepassing.

C2.8 Maatregelen

C2.8.1 Meldingsplicht

Voor individuele gevallen bestaat geen meldingsplicht. Sinds december 2008 geldt voor alle artsen een meldplicht aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen van gonorroe vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hfdst V, paragraaf 2, Artikel 21.3).

C2.8.2 Contactonderzoek en partnernotificatie

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

C2.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

Zie het stroomschema voor de keuze van directe behandeling en follow-up bij partners in paragraaf D3.6.

Voorlichting

Het is van belang dat er zo snel mogelijk een gesprek wordt gehouden met de patiënt en voorlichting wordt gegeven over de transmissieroute, de infectieuze periode, de overdraagbaarheid, behandeling en preventie. Daarnaast is het belangrijk om gedragsverandering te ondersteunen door counseling. Motivational interviewing kan hierbij een goed hulpmiddel zijn.

C2.9 Behandeling

C2.9.1 Primaire behandeling

Geadviseerd wordt om behandeling te starten als een van de onderstaande diagnostische testen positief is:

• een positieve amplificatietest (NAAT);
• een positieve kweek;
• een positief grampreparaat/methyleenblauwkleuring van urinesediment of urethrale purulente ecoulement bij mannen (cave: foutpositieve testuitslag ten gevolge van aanwezigheid van andere Neisseriaceae) (Leeman, 1996).

Behandeling kan eveneens worden gestart na afname van materiaal voor diagnostiek bij:

• syndroommanagement van een persoon met urethritisklachten (dysurie en/of exsudaat) bij een eerste visite (zie hoofdstuk B1);
• sekspartner(s), zie hiervoor het stroomschema voor de keuze van directe behandeling en follow-up bij sekspartners in paragraaf D3.6.

Bij hoge verdenking op gonokokkenconjunctivitis op basis van het klinisch beeld dient de patiënt met spoed (dezelfde dag) naar de oogarts doorverwezen en gezien te worden voor microbiologische diagnostiek en uitsluiten gonokokkenkeratitis. Behandeling verloopt via de oogarts, zie onderstaand voor uitgebreid beleid en behandeling.

Aanbevolen behandeling van gonorroe

Bij een klinisch verdachte urethrale/anale gonorroe:

• ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig; poeder (500 mg) voor i.m. injectie oplossen in 2 ml lidocaïnehydrochloride 10 mg/ml (1%) oplossing (pijnpreventie).

Soms zijn ampullen à 500 mg niet leverbaar of voorradig; in dat geval kan 1000 mg i.m. gegeven worden. Het wordt afgeraden een dosering van 1000 mg te delen, omdat er mogelijk ongelijke deling plaatsvindt (en dus mogelijk te lage dosering), en vanwege mogelijke verwisselingen en kruisbesmettingen.

Bij klinisch verdachte of bewezen faryngeale gonorroe:

• ceftriaxon 1000 mg i.m., eenmalig; poeder (1000 mg) voor i.m. injectie oplossen in 3,5 ml lidocaïnehydrochloride 10 mg/ml (1%) oplossing (pijnpreventie).

Indien patiënt reeds behandeld is met ceftriaxon 500 mg, dan is nieuwe behandeling niet noodzakelijk maar wordt nacontrole middels NAAT geadviseerd na 3 weken.

Contra-indicaties voor het geven van ceftriaxon:

• absolute contra-indicatie: ernstige onmiddellijke of vertraagde allergische reactie op ceftriaxon of een cefalosporine met een vergelijkbare zijketen;
• relatieve[1] contra-indicatie: een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid (zoals een anafylactische reactie) voor andere bètalactamantibiotica (d.w.z. een penicilline, monobactam of carbapenem).

^{[1] De kruisactiviteit met cefalosporinen in patiënten met gerapporteerde penicilline-allergie is ongeveer 1%. Zie voor aanbevelingen: ‘SWAB guideline for the approach to suspected Antibiotic Allergy’.}

Sommige internationale richtlijnen (o.a. Australië en IUSTI-Europe) bevelen een combinatie van cefalosporinen en azitromycine aan als eerste keus voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe (Unemo, 2020; ASHM, 2022). Andere internationale richtlijnen (m.n. van de VS en het VK) die voorheen ook deze combinatie aanraadden, zijn in hun meest recente versie daarop teruggekomen en raden nu weer ceftriaxonmonotherapie aan (Workwoski, 2021; Fifer, 2020). Ook voor Nederland raadt deze richtlijn combinatietherapie niet aan, vanwege:

• het vooralsnog uitblijven van gerapporteerde ceftriaxonresistentie en/of therapiefalen na ceftriaxonbehandeling in Nederland;
• het gebrek aan bewijs dat combinatietherapie effectief is voor de behandeling van ceftriaxonresistente Ng;
• het gebrek aan bewijs dat combinatietherapie effectief is in het vertragen of voorkomen van de verspreiding van gonorroeresistentie; en
• de al relatief hoge resistentie tegen azitromycine in Nederland (al jaren ver boven de 5% die WHO als afkappunt hanteert om een middel niet meer empirisch in te zetten).

Alternatieve behandeling van gonorroe

Indien ceftriaxon niet beschikbaar is, is een goed alternatief:

• cefotaxim 1000 mg i.m., eenmalig.

Alleen op geleide gevoeligheidsbepaling (kweek of moleculair):

• ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig.

Tweede keuze bij absolute contra-indicatie voor ceftriaxon i.m. (en dus ook voor cefotaxim i.m.) en ontbreken van resistentiepatroon van de stam:

• azitromycine, 2000 mg p.o., eenmalig (4 tabletten van 500 mg).
  Hoewel deze behandeling in het verleden bewezen effectief was (Handsfield, 1994) is intussen resistentie voor azitromycine en therapiefalen beschreven. In Nederland lag het resistentiepercentage in 2021 op 18% en het is niet onaannemelijk dat dit verder toeneemt. Daarnaast zijn de gastro-intestinale bijwerkingen bij deze dosering aanzienlijk groter dan na een dosering van 1 g, maar deze laatste dosering is niet bewezen effectief. Na orale behandeling met azitromycine is een controle middels NAAT vanaf 1 à 2 weken na behandeling geïndiceerd, afhankelijk van welke test gebruikt wordt.
• ertapenem, 1000 mg i.m., eenmalig.
  Recent heeft een Nederlandse RCT de effectiviteit van ertapenem voor behandeling van Ng aangetoond (De Vries, 2022). Het is echter onbekend of ertapenem ook effectief is tegen stammen met resistentie tegen ceftriaxon.

In de meest recente IUSTI/WHO-richtlijn worden als alternatieve therapie bij ceftriaxon-therapiefalen de volgende combinaties geadviseerd (Unemo, 2020):

• combinatie van ceftriaxon 1000 mg i.m., eenmalig en azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig;
• combinatie van gentamicine 240 mg i.m., eenmalig en azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig;
• combinatie van spectinomycine (in Nederland niet verkrijgbaar) 2000 mg i.m., eenmalig en azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig.

De combinatie van gentamicine 240 mg plus azithromycine 2 g voor de behandeling van anogenitale en orofaryngeale gonorroe was zeer effectief (100% [95%CI 95–100%] in twee recente RCT’s (Rob, 2020; Kirkcaldy, 2014; Unemo, 2020). De combinatie gentamicine 240 mg met azitromycine 1g bleek in een grote Engelse RCT minder effectief (91%) (Ross, 2019). Indien een kweek beschikbaar is, kan een antibioticum geselecteerd worden waar Ng nog wel gevoelig voor is. NB: Er zijn geen EUCAST-breekpunten voor ertapenem, azitromycine en gentamicine.

Behandeling van kinderen

Behandeling voor gonorroe bij kinderen kan worden overwogen als er een verhoogde kans op infectie bestaat, bijvoorbeeld bij seksueel misbruik waarbij de dader mogelijk besmet is, als testen niet kunnen worden gedaan of worden geweigerd, als niet wordt verwacht dat het kind terugkomt voor behandeling, of als tijdens de follow-up klachten zijn ontstaan (Woods, 2005).

De behandeling van kinderen <18 jaar in geval van gonorroe bestaat uit:

• ceftriaxon 50 mg/kg i.m., eenmalig, maximaal 500 mg.

In het geval van gedissemineerde gonorroe:

• ceftriaxon 50 mg/kg/24 uur i.v. (maximaal 1 gram/24 uur), gedurende 7 dagen.

Behandeling van gonokokkenconjunctivitis bij volwassenen

Bij hoge klinische verdenking op gonokokkenconjunctivitis (heftig en acuut purulent beeld) dient de patiënt met spoed (dezelfde dag) naar de oogarts doorverwezen en gezien te worden voor (aanvullende) microbiologische diagnostiek, behandeling en uitsluiten gonokokkenkeratitis. Een kweek met resistentiebepaling, NAAT en grampreparaat (cito) dienen te worden aangevraagd door de oogarts. Geadviseerd wordt om behandeling te starten zodra een van deze diagnostische testen positief is.

Behandeling:

• ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig;
• lokale ooglidhygiëne (ieder uur);
• lokale behandeling: omdat gonokokkenconjunctivitis niet vaak voorkomt en gegevens over de bij volwassenen beperkt is, overleg met een internist-infectioloog en/of arts-microbioloog of lokale behandeling moet worden gestart.

Behandeling van gonokokkenkeratitis bij volwassenen

Bij hoge klinische verdenking op gonokokkenkeratitis (heftig en acuut purulent beeld, pijn, lichtschuwheid) dient de patiënt met spoed (dezelfde dag) naar de oogarts doorverwezen en gezien te worden voor (aanvullende) microbiologische diagnostiek en behandeling van de (eventuele) keratitis. Een kweek met resistentiebepaling, NAAT en grampreparaat (cito) dienen te worden aangevraagd door de oogarts.

Behandeling:

• start bij verdenking op gonokokkenkeratitis, na afname van diagnostiek en ook zonder zonder dat deze diagnostiek bekend is, per direct met ofloxacine oogdruppels, ieder uur;
• start met ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig, zodra één van de diagnostische testen positief is. Benadrukt moet worden dat een gram-preparaat dat gram-negatieve diplokokken aantoont in combinatie met typische symptomen voldoende is om de behandeling met systemische antibiotica te starten;
• de (topicale) behandeling met antibiotica kan worden aangepast op geleide van het resistentiepatroon, zodra deze beschikbaar is. Stem zo nodig de keuze voor antibiotica af met internist-infectioloog, arts-microbioloog en de apotheker;
• het oog dient elk uur gespoeld te worden.

Behandeling in bijzondere situaties (bij bewezen Ng-infectie):

1. Faryngeale Ng-infectie (bijzondere situatie vanwege afwijkende dosering ceftriaxon; echter ook reeds hierboven genoemd):

• 1e keus: ceftriaxon 1000 mg i.m., eenmalig;
• 2e keus: ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig (indien stam bewezen chinolonengevoelig).

2. Ng-infectie bij borstvoeding of zwangerschap:

• 1e keus: ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig;
• alternatief: op geleide gevoeligheidsbepaling (kweek), bijvoorbeeld amoxicilline 3000 mg p.o., eenmalig.

3. Anafylaxie voor penicilline, in het geval dat ceftriaxon na overwegen niet wordt gekozen (Farmacotherapeutisch Kompas; Campagna, 2012; Pichichero, 2014):

• ertapenem, 1000 mg i.m., eenmalig.
• ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig (alleen bij bewezen gevoeligheid);
• azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig 4 tabletten van 500 mg (met nacontrole, zie boven).

4. Ophthalmia neonatorum door Ng-infectie:

• 1e keus: ceftriaxon 50 mg/kg i.v. of i.m. eenmalig (max. 125 mg);
• 2e keus: cefotaxim 100 mg/kg eenmalig i.m of i.v.

NB: Bij verdenking op keratitis dient de neonaat door een oogarts onderzocht te worden.

5. Gegeneraliseerde infectie (bacteriёmie):

• ceftriaxon 2000 mg i.m. of i.v., elke 24 uur gedurende 7 dagen; bij klinische verbetering en bewezen gevoeligheid voor ciprofloxacine kan na 48 uur overgegaan worden op ciprofloxacine p.o., 2 dd 500 mg.

C2.9.2 Profylaxe

Er is geen indicatie voor profylactische behandeling. Voor meer informatie over pre- en postexpositieprofylaxe wordt verwezen naar paragraaf D1.6.

C2.9.3 Nacontrole

Controle na behandeling is niet nodig indien behandeld is volgens de eerste keus standaardbehandeling (ceftriaxon i.m.).

Controle is wel geïndiceerd:

• na elke alternatieve behandeling van gonorroe en behandeling die niet conform bovenstaande richtlijn is geschied of die niet behandeld is met preparaat van eerste keus;
• bij persisterende klachten (in dit geval ook kweek afnemen);
• bij re-expositie aan onbehandelde bron (in dat geval ook testen op andere soa’s).

Omdat de behandeling van orofaryngeale gonorroe minder effectief is dan de behandeling van ongecompliceerde anogenitale gonorroe, en vanuit het oogpunt van monitoring van optredende resistentie is het controleren na behandeling van faryngeale gonorroe zinvol. Dit is echter kostbaar wegens de vele extra bezoeken, en wordt inmiddels nauwelijks meer gedaan.

De controletest dient indien NAAT o.b.v. RNA plaatsvindt minimaal 1 week na het beëindigen van de behandeling plaats te vinden voor anogenitale gonorroe, en minimaal 2 weken na het eindigen van de behandeling voor orofaryngeale gonorroe. Kweekonderzoek met resistentiebepaling bij persisterende klachten kan al 3-4 dagen na het beëindigen van de behandeling gedaan worden (De Vries, 2022).

Bij syndromale behandeling van gonorroe (op basis van evidente klachten of directe diagnostiek) wordt een mogelijke Ct-infectie niet meebehandeld, maar wordt de testuitslag afgewacht.

Als algemene richtlijn: bij een adequate therapie is de kans op overdracht waarschijnlijk binnen 24 uur verdwenen, maar over het algemeen wordt geadviseerd tot een week na de behandeling geen seksueel contact te hebben. Dit is o.a. om partnerbehandeling mogelijk te maken (zie verder paragraaf C2.8 of hoofdstuk D3).

Ten slotte: zowel bij vrouwen als heteroseksuele mannen met vastgestelde gonorroe is het advies om te testen op hiv en syfilis (bij MSM is deze test standaard, ook zonder gonorroediagnose).