Strategieën tijdens behandeling en op lange termijn

Beoordeeld: 08-08-2022

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze behandelstrategieën voor fractuurpreventie zijn aanbevolen tijdens en na behandeling en op lange termijn?

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Hoe ziet de evaluatie eruit tijdens behandeling?
Op basis waarvan kan worden besloten tot staken van therapie, periodieke intermitterende therapie of sequentiële therapie?

Aanbeveling

Tijdens elke behandeling met medicatie voor fractuurpreventie:

Verricht een evaluatie na 3 maanden en daarna jaarlijks bij patiënten die behandeld worden met medicatie voor fractuurpreventie en bespreek tolerantie, therapietrouw en motivatie. Geef indien nodig aanvullende uitleg, met als doel de compliance te optimaliseren.
Voer jaarcontroles uit in een gestructureerd zorgprogramma waarin de eerste lijn en de tweede lijn complementair zijn.
Deze evaluaties vinden plaats onder verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar.

Ga na of andere factoren een rol spelen bij een nieuwe fractuur tijdens behandeling, zoals onvoldoende therapietrouw, botverlies of het optreden van nieuwe risicofactoren zoals beschreven in de module Identificatie van personen met een verhoogd fractuurrisico.

Verricht na een incidente fractuur na 12 maanden behandeling met botafbraakremmende medicatie een standaard herevaluatie om te beslissen over continueren of veranderen van medicatie en om het te verwachten effect op fracturen in te schatten.

Verricht de standaard herevaluatie na voltooiing van de standaard behandelduur (5 jaar voor alendroninezuur en risedroninezuur, 3 jaar voor zoledroninezuur en denosumab, 2 jaar voor teriparatide en 1 jaar voor romosozumab):

Nieuwe fracturen en nieuwe risicofactoren voor een fractuur.
Een DXA voor het vaststellen van BMD verandering.
Een VFA voor het vaststellen van nieuwe wervelfracturen.
Botmarkers (op basis van lokaal aanwezige expertise en gebruik)

Behandeling bisfosfonaten

Onderzoek de reden bij (vermoeden van) onvoldoende therapietrouw bij orale bisfosfonaten.
Bespreek met de patiënt de mogelijkheid om over te stappen naar zoledroninezuur of denosumab om de therapietrouw te verhogen.
Behandel patiënten met orale bisfosfonaten gedurende 5 jaar en met zoledroninezuur gedurende 3 jaar.
Verricht een standaard herevaluatie na 5 jaar gebruik van orale bisfosfonaten.
Verricht een standaard herevaluatie na 3 jaar gebruik van zoledroninezuur.

Staken van bisfosfonaten na de aanbevolen behandelduur

Staak alendroninezuur en risedroninezuur na 5 jaar bij T-scores > -2,5 in de heuphals en totale heup en wervelkolom en zonder incidente fractuur in het afgelopen jaar en zonder nieuwe risicofactoren.
Staak zoledroninezuur na 3 jaar bij T-scores > -2,5 in de heuphals en totale heup en wervelkolom en zonder incidente fractuur in het afgelopen jaar en zonder nieuwe risicofactoren.
Verricht een standaardevaluatie 2 jaar na het staken van orale bisfosfornaten.
Verricht een standaardevaluatie 3 jaar na het staken van zoledroninezuur.
Herstart de behandeling indien nodig (zie module Starten medicatie voor fractuurpreventie).
Verricht een standaardevaluatie daarna elke 2 jaar indien het herstarten van de behandeling niet nodig is. Blijf een goede leefstijl en voldoende inname van calcium en vitamine-D adviseren.

Continueren van bisfosfonaten

Continueer alendroninezuur en risedroninezuur nogmaals 5 jaar indien bij de herevaluatie na 5 jaar behandeling sprake is van een T-score ≤ -2.5 in de heuphals of totale heup of wervelkolom, of bij incidente fractuur of bij nieuwe risicofactoren.
Continueer zoledroninezuur nogmaals 3 jaar indien bij de herevaluatie na 3 jaar behandeling sprake is van een T-score ≤ -2.5 in de heuphals of totale heup of wervelkolom, of bij incidente fractuur of bij nieuwe risicofactoren.

Veranderen tijdens therapie met bisfosfonaten

Onderzoek de reden bij onvoldoende therapietrouw voor orale bisfosfonaten of zoledroninezuur.
Tref maatregelen om de therapietrouw te verhogen.

Veranderen bij botverlies onder bisfosfonaten

Overweeg bij botverlies > 5% bij tussentijdse meting of na de standaard duur van orale bisfosfonaten te switchen van een orale naar parenterale botafbraakremmende middelen.

Veranderen naar botvormende medicatie na therapie met bisfosfonaten

Verwijs naar de 2^de lijn om te veranderen van bisfosfonaten naar teriparatide of romosozumab bij incidente multipele of ernstige wervelfracturen en een lage BMD voor gebruik van deze middelen zoals beschreven in de module Starten medicatie voor fractuurpreventie.

Behandeling Teriparatide

Behandel met teriparatide gedurende 2 jaar.
Evalueer het effect van teriparatide door het meten van de BMD+VFA voor communicatie met de patiënt en start altijd en direct aansluitend met een botafbraakremmende medicatie, bij voorkeur met een bisfosfonaat voor tenminste 2 jaar.
Verricht een standaardevaluatie na 2 jaar.

Behandeling Romosozumab

Behandel met romosozumab gedurende 1 jaar.
Verricht een standaardevaluatie na 1 jaar romosozumab
Start altijd en direct aansluitend voor tenminste 2 jaar met botafbraakremmende medicatie, bij voorkeur een oraal bisfosfonaat (alendroninezuur) en als tweede keuze zoledroninezuur of denosumab.
Herevalueer na twee jaar (inclusief DXA/VFA)

Bij contra-indicaties of intolerantie voor bisfosfonaten en denosumab bij vrouwen:

Overweeg na het staken van romosozumab een behandeling met raloxifeen gedurende tenminste 2 jaar om het botverlies tegen te gaan.
Herevalueer na twee jaar (inclusief DXA/VFA).

Behandeling Raloxifeen:

Behandel met raloxifeen gedurende 3 jaar en verricht een standaard herevaluatie.
Staak raloxifeen bij T > -2,5 in de totale heup en de heuphals en de wervelkolom en zonder incidente fractuur in het afgelopen jaar en zonder nieuwe risicofactoren.
Overweeg, om te switchen van raloxifeen naar een sterker botafbraakremmend middel of een botvormend medicijn indien bij de herevaluatie na 3 jaar behandeling sprake is van een T-score ≤ -2.5 in de heuphals of totale heup of bij een incidente fractuur of nieuwe risicofactoren.
Staak de behandeling met raloxifeen bij een intercurrente ziekte of andere aandoeningen die leiden tot immobilisatie vanwege een verhoogd risico op veneuze thrombo-embolische processen
Hervat de behandeling pas weer wanneer de patiënt volledig mobiel is.
Verricht twee jaar na het staken van raloxifeen een standaard herevaluatie.
Hervat de behandeling of start met een sterker botafbraakremmend of botvormend medicament volgens de criteria van de modules “Indicatiestelling medicatie voor fractuurpreventie” en “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie”.

Behandeling Denosumab

Verricht na 3 jaar behandeling met denosumab een standaard herevaluatie van het fractuurrisico.
Verleng de behandeling indien er nog steeds sprake is van een hoog fractuurrisico (zoals hierboven beschreven) met steeds 3 jaar en tot een maximum van 10 jaar.
Zorg bij de wens van een patiënt om de behandeling te staken voor een adequate nabehandeling met bisfosfonaten om de rebound in botturnover met risico op multipele wervelfracturen te voorkomen.
Overweeg om met name oudere patiënten met een hoog risicoprofiel gedurende langere tijd met denosumab te behandelen om het rebound fenomeen te voorkomen.
Waarborg de continuïteit van de injecties, met name ook bij overplaatsing naar een verpleeghuis.
Overweeg behandeling met denosumab niet meer te staken bij mensen ouder dan 75 jaar of met een beperkte levensverwachting.
Verwijs in de eerste lijn na 3 jaar gebruik van denosumab naar de tweede lijn voor evaluatie en advies over de behandeling indien niet gekozen wordt voor het voortzetten van behandeling met denosumab.
Bespreek met de patiënt dat de behandeling in de tussentijd niet onderbroken mag worden zonder nabehandeling.

Nabehandeling na langdurig gebruik denosumab (≥ 3 jaar)

Stel behandelding met denosumab niet uit en onderbreek of staak de behandeling niet zonder aanvullende behandeling met botafbraakremmende medicatie. Bespreek dit met de patiënt bij de start van de behandeling met denosumab.
Behandel aanvullend bij voorkeur met bisfosfonaten, om een rebound in botturnover met snelle daling van de BMD en verhoogde kans op het ontstaan van multipele wervelfracturen te voorkomen.
Start 6 maanden na de laatste denosumab een andere botafbraakremmende medicatiebehandeling bij voorkeur bisfosfonaten zoals hieronder aanbevolen, ongeacht een eventuele voorbehandeling met bisfosfonaten.
Overweeg alleen bij contra-indicaties of intoleranties voor bisfosfonaten een nabehandeling met raloxifeen.
Start een nabehandeling met orale bisfosfonaten bij:
- het staken van denosumab na kortdurende behandeling met denosumab (tot 3 jaar of 6 injecties); en
- afwezigheid van prevalente wervelfracturen na staken van denosumab.
Behandel dan bij voorkeur met alendroninezuur voor tenminste 12 maanden of met zoledroninezuur tenminste eenmalig.
Verricht 12 en 24 maanden na starten bisfosfonaten een DXA+VFA.
Continueer de ingestelde behandeling met bisfosfonaten bij:
- een BMD daling > 5%; en/of
- een T-score ≤ -2,5% ; en/of
- een nieuwe wervelfractuur.
Start behandeling bij voorkeur met zoledroninezuur 6 maanden na de laatste denosumab injectie bij:
- het staken van een langduriger behandeling denosumab (≥ 3 jaar); of
- na een kortdurende behandeling bij een patiënt met een hoog fractuurrisico.
Geef een tweede infuus een half jaar na de start met zoledroninezuur, dus een jaar na de laatste denosumab injectie.
- In centra met ervaring in het gebruik van botmarkers kunnen deze worden gebruikt voor de timing van het tweede infuus.
Verricht 12 maanden na tweede zoledroninezuur infusie een DXA+VFA.
Continueer de ingestelde behandeling met zoledroninezuur bij:
- een BMD daling > 5%; en/of
- T-score ≤ -2,5%; en/of
- nieuwe wervelfractuur.
Geef in de eerste 18 maanden na de laatste denosumab injectie geen behandeling met teriparatide of romosozumab zolang niet zeker is wat het effect hiervan is op de rebound in botturnover.

Behandeling osteonecrose van de kaak (ONJ)

Volg voor preventie en therapie van osteonecrose van de kaak de aanbevelingen van de Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA) inclusief het eventueel (tijdelijk) staken van bisfosfonaten en denosumab.
Overleg met de behandelende arts en de patiënt indien medicatie gewijzigd of gestaakt moet worden. Bespreek hierbij:
- of staken van de medicatie verantwoord is;
- de voor- en nadelen van het staken van de medicatie;
- de mogelijkheid van alternatieve medicatie, zoals teriparatide.
Verricht beeldvormende diagnostiek van de femora (in eerste instantie radiologie of scintigrafie) bij klachten van pijn in de bovenbenen, heupen of liezen tijdens (langdurige) therapie met bisfosfonaten of denosumab.
Staak behandeling met bisfosfonaten en denosumab bij de aanwezigheid van een dreigende of aanwezige atypische femurfracturen.
Overleg met of verwijs naar een centrum met botexpertise om te beslissen over chirurgische en medicamenteuze behandeling.

Overwegingen

Er zijn veel verschillende strategieën mogelijk qua medicamenteuze vervolgbehandeling: continu, intermitterend, of sequentieel behandelen of stoppen. Het is daarom volgens de werkgroep niet goed mogelijk om een eenduidige en behapbare zoekvraag te formuleren waarmee alle beschikbare evidentie omtrent de effectiviteit van deze verschillende strategieën omvat kan worden. Daarnaast blijkt de beschikbare evidentie vaak van lage bewijskracht, omdat het slechts 2 gerandomiseerde studies naast cohort studies betreft waarin deelnemers aan een RCT vervolgd worden zonder controle groep. Anderzijds zijn er nieuwe data over sequentieel behandelen met botvormende medicatie. De richtlijn Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women (ESC, 2020) geeft op basis van een niet systematische review van de literatuur een overzicht van de beschikbare literatuur van goede kwaliteit. De werkgroep heeft daarom besloten om voor deze module geen systematische literatuuranalyse uit te voeren, maar de ESC richtlijn als basis te gebruiken, aangevuld met de kennis en expertise van de werkgroep. Ten aanzien van het beleid over wat te doen na stoppen met denosumab om een rebound in botturnover met kans op multipele wervelfracturen te voorkomen is evenmin een systematische literatuuranalyse verricht aangezien er gebrek is aan RCT’s met voldoende bewijs. De richtlijnwerkgroep maakt gebruik van een recente systematische review met een position statement over risico op fracturen na staken denosumab en de behandeling hiervan door de European Society of Calcified Tissue (ECTS) (9).

De vraag “hoe lang te behandelen”, hoe opvolgen tijdens therapie, wanneer en hoe sequentieel behandelen en “hoe ziet de follow-up eruit bij stoppen” in het kader van een strategie op (levens)lange termijn omvat verschillende aspecten, zoals duur van aangetoonde fractuurreductie, het al dan niet behalen van een target, de tolerantie en veiligheid van medicatie, en of een behandeling continu, intermitterend of sequentieel moet worden overwogen en wanneer toegepast. Al deze factoren spelen een rol voor het bepalen van de lange-termijn strategie, en dienen ook aan de patiënt vanaf de start met behandeling en tijdens follow up te worden uitgelegd en te worden besproken.

Bij de meeste patiënten met een hoog fractuurrisico is een (levens)lange behandelingsstrategie nodig (10), maar lange termijn gegevens zijn beperkt.

Aan de hand van een expertopinie worden voorstellen geformuleerd over continueren, stoppen, periodiek en sequentieel behandelen met bisfosfonaten afzonderlijk gezien hun retentie in het bot en denosumab, raloxifeen gezien het verdwijnen van effect na staken, en de botvormende medicatie aangezien zij slechts korte tijd worden toegediend en ook bij botvormende medicatie na het staken botverlies optreedt (teriparatide na 2 jaar therapie en romosozumab na 1 jaar therapie).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Voor patiënten (en eventueel hun verzorgers) is het relevant dat zij goed geïnformeerd zijn over de duur van de behandeling en hoe dit zal worden opgevolgd. Ook als er een behandeling volgt op een initiële behandeling is het voor patiënten belangrijk te weten wat de afwegingen en factoren zijn op basis waarvan samen de keuze kan worden gemaakt voor opvolgende behandeling(en). Een actief betrokken en goed geïnformeerde patiënt met betrekking tot een individuele behandelstrategie op (levens)lange termijn heeft betere kansen voor een optimale ‘disease management’. Voor patiënten die structureel worden geëvalueerd (dus die weten wanneer er een evaluatie moment volgt, hoe dat gedaan wordt en welke factoren een rol spelen bij deze evaluatie) kunnen zelfzorgvaardigheden worden vergroot en ervoor zorgen dat patiënten fractuurpreventieve zorg krijgen die aansluit bij hun behoeften en mogelijkheden, op het juiste moment, in de juiste vorm en gericht op eigen regie over hun gezondheid.

Kosten (middelenbeslag)

Het sequentieel behandelen van het fractuurrisico met verschillende middelen waarvan de kostprijzen verschillend zijn (zie module “Behandelstrategieën met medicatie voor fractuurpreventie op lange termijn”) maakt dat de kosten per patiënt verschillend zijn. Daarnaast kan de organisatie van de follow-up verschillend zijn (aantal controle-afspraken, herhaalde DXA, botturnovermarkers, et cetera). Het steeds individueel afwegen wat het fractuurrisico is en welke vervolgbehandeling zinvol is ter preventie van fracturen door wetenschappelijke kennis (met behulp van deze richtlijnmodule) te wegen ten opzichte van de maatschappelijke belangen (kosten) en behoeften van de individuele patiënt zal de gewenste uitkomst namelijk fracturen voorkomen bevorderen.

Fracturen leiden tot aanzienlijke morbiditeit (en ook mortaliteit, vooral bij heupfracturen), maar ook tot hoge kosten, waaraan vooral heupfracturen debet zijn. Preventie door een (levens)lange behandelstrategie zal dus fracturen voorkomen, maar vanwege de individualisatie is niet goed te specificeren op hun kostenaspect. Minder fracturen zullen leiden tot minder ziekenhuisopnames, minder opnames in revalidatie-instellingen, minder behoefte aan huishoudelijke hulp et cetera. Het kostenaspect is dus breder dan de kostprijzen van de medicatie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Een levenslange behandelstrategie met sequentieel behandelen van het fractuurrisico met verschillende middelen vraagt om voldoende kennis over werking en veiligheid van opvolgende behandelingen. Daarbij is monitoring van belang en dit vraagt om een gestructureerd zorgprogramma als belangrijke randvoorwaarde voor implementatie. Er zijn op dit moment verschillende zorgverleners betrokken bij fractuurpreventie, allen met aantoonbare domein-kennis op gebied van fractuur preventie maar is er onvoldoende bewustzijn van het belang bij ziekenhuisbestuurders als het gaat over de bekostiging van een levenslange behandelstrategie. Ook de samenwerking tussen eerste lijn (huisarts, specialist ouderengeneeskunde, paramedici) en tweede lijn is hierbij een randvoorwaarde om de patiënt de juiste zorg op de juiste plek te kunnen bieden. Hiervoor zijn nieuwe vormen van interactie tussen de eerste en tweede lijn nodig, om betere en efficiëntere fractuurpreventieve zorg te verlenen. Communicatie en transmurale samenwerking is niet altijd optimaal, onder andere doordat ICT-systemen niet goed op elkaar aansluiten en afspraken over structurele aanpak en samenwerking tussen de eerste en tweede lijn nodig zijn.

Voor adequate implementatie van levenslange chronische behandelstrategieën is het ook van groot belang dat ziekenhuizen een gestructureerd zorgprogramma aanbieden, aangestuurd door een fractuurpreventie team om zo, in samenwerking met de eerste lijn, patiënten optimale diagnostiek en een adequate behandeling (medicamenteus, leefstijl en indien nodig valpreventie) te bieden. Het fractuurpreventie team dient voor preventie van nieuwe fracturen tenminste te bestaan uit een verpleegkundige en/of VS/PA, een snijdend en beschouwend specialist, die in gezamenlijkheid verantwoordelijk zijn voor het zorgprogramma om zo de juiste zorg op de juiste plek te kunnen bieden.

Standaard monitoring tijdens therapie (die gestart werd volgens modules “Indicatiestelling medicatie voor fractuurpreventie” en “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie”)

1. Monitoring intolerantie/bijwerkingen

Tolerantie en bijwerkingen verschillen tussen medicamenten inclusief calcium en vitamine-D. Wat te doen bij intolerantie en bijwerkingen wordt besproken in de modules “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie”.

2. Therapietrouw

Een toenemend aantal nieuwe publicaties bevestigt de gebrekkige therapietrouw voor medicatie, reeds op korte termijn na het starten, voor zowel orale als parenterale medicatie, ook bij patiënten die de FLS bezochten, met als gevolg een verminderd effect op preventie van fracturen (7, 11-18).

In een systematische review werden de factoren onderzocht die een invloed hebben op therapietrouw (19). Therapietrouw was lager bij polyfarmacie, op hogere leeftijd, bij misvattingen over osteoporose, bij gebrekkige informatie aan patiënten, bij hogere frequentie van toediening van medicatie, bij nevenwerkingen en bij rokers.

Therapietrouw was hoger bij een voorgeschiedenis van vallen.

In gerandomiseerde gecontroleerde studies over therapietrouw werd geen effect gevonden van telefonisch contact, educatieve sessies en educatief materiaal of een alarm klok (20).

Een casus-gecontroleerde observationele studie suggereerde dat monitoring van de BMD in totale heup en lumbale wervelkolom tijdens therapie (1x binnen 5 jaar versus geen BMD binnen 5 jaar) leidt tot hogere therapietrouw (21). Er zijn evenwel geen gerandomiseerde trials voorhanden die strategieën met en zonder BMD opvolging onderzochten op therapietrouw (22).

Een evaluatie door HA, specialist of andere zorgverleners in het veld van osteoporose zoals verpleegkundig specialisten maakt het evenwel mogelijk zowel de therapietrouw na te gaan en zonodig maatregelen te nemen (zie ook) en ook de apotheker kan een rol spelen.

Aangezien de therapietrouw snel afneemt na de start van behandeling en later verder afneemt is klinische follow-up op korte en langere termijn aangewezen onder verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar.

3. Fracturen tijdens therapie

Het risico op klinische fracturen tijdens therapie is verlaagd, maar nog steeds aanwezig tijdens therapie. Hetzelfde geldt voor wervelfracturen.

Gezien deze incidenties van niet-wervelfracturen en morfometrische wervelfracturen tijdens behandeling, is het optreden van een incidente fractuur niet noodzakelijkerwijs een reden om de therapie onmiddellijk te staken, maar wel om na te gaan of er corrigeerbare redenen zijn, zoals lage therapietrouw, ook voor calcium en vitamine D (module “Inname van calcium en vitamine-D behoefte bij een verhoogd fractuurrisico”) en om na te gaan of andere factoren een rol spelen bij incidente fracturen zoals botverlies en het optreden van nieuwe risicofactoren zoals vermeld in module ‘Indicatie voor aanvullend onderzoek naar fractuurrisico’.

4. BMD tijdens therapie

Een casus-gecontroleerde observationele studie suggereerde dat monitoring van de BMD in de totale heup en lumbale wervelkolom tijdens therapie (1x binnen 5 jaar versus geen BMD binnen 5 jaar) leidt tot meer veranderen van medicatie en een verminderd fractuurrisico (21).

In een cohort van 6093 vrouwen (> 40 jaar) die startten met botafbraakremmende medicatie en met 2 botmetingen tijdens een gemiddeld interval van 4,7 jaar was een toename van de totale heup of heuphals BMD geassocieerd aan minder fracturen (MOF, heup en klinische wervelfractuur) in vergelijking met stabiele BMD, terwijl een verlies aan totale heup BMD geassocieerd was aan een hoger fractuurrisico. De lumbale wervelkolom BMD was niet onafhankelijk van totale heup BMD geassocieerd aan fractuurrisico, en de auteurs besluiten dat voor monitoring de totale heup BMD meting een betere indicator is voor het anti-fractuur effect dan de BMD in de lumbale wervelkolom (23).

Individuele veranderingen in BMD zijn significant als ze groter zijn dan de minimum drempel van significante verandering (least significance change (LSC)). De LSC voor BMD opvolging is 4-5% in de totale heup en 5-6% in de lumbale wervelkolom (24).

Er zijn evenwel geen gerandomiseerde trials voorhanden die strategieën met en zonder BMD opvolging onderzochten op fracturen. Er is ook geen internationale consensus over de frequentie van BMD metingen tijdens therapie, die in richtlijnen varieert tussen om de 1 en 5 jaar.

Monitoring met DXA (1x binnen 5 jaar) bij vragen van de patiënt kan zinvol zijn om de therapietrouw te verhogen, te beslissen over veranderen van medicatie en om het effect op fracturen in te schatten, zoals bij een incidente fractuur, bij (vermoeden van) lage therapietrouw, bij het optreden van nieuwe RF (module ‘Indicatie voor aanvullend onderzoek naar fractuurrisico’) en bij vragen van de patiënt.

5. Beeldvorming van de wervels tijdens therapie

VFA en/of radiologie van de wervelkolom is aangewezen wanneer men een incidente wervelfractuur vermoedt, en er corrigeerbare redenen zijn, zoals het (vermoeden van) lage therapietrouw, ook voor calcium en vitamine-D (module “Inname van calcium en vitamine-D behoefte bij een verhoogd fractuurrisico”) en om na te gaan of andere factoren een rol spelen bij incidente mVF zoals het optreden van nieuwe risicofactoren zoals vermeld in module ‘Indicatie voor aanvullend onderzoek naar fractuurrisico’ en om na te gaan of een incidente wervelfractuur een reden kan zijn om botvormende medicatie te starten. Als eventuele progressie niet goed te beoordelen is, kan het maken van klassieke X-TWK en LWK foto’s zinvol zijn gezien het hoger oplossend vermogen.

6. Botmarkers tijdens therapie

Botmarkers worden niet gebruikt voor de diagnose van osteoporose en geven geen verbeterde predictie van botverlies of fracturen in de individuele patiënt (25).

De beslissing over gebruik van botmarkers voor opvolgen van therapie kan gebeuren in centra met expertise en op basis van hun ervaringen en in bijzondere gevallen zoals bij beslissingen omtrent de het stoppen of sequentieel gebruik van sommige medicatie (zie verder).

Standaard herevaluatie na standaard therapie (die gestart werd volgens modules “Indicatiestelling medicatie voor fractuurpreventie” en “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie” en gevolgd werd met goede therapietrouw) om te beslissen over duur van behandeling en vervolgbeleid

De standaard duur van behandeling bedraagt 5 jaar voor alendroninezuur en risedroninezuur, 3 jaar voor zoledroninezuur en denosumab, 2 jaar voor teriparatide en 1 jaar voor romosozumab, waarna het bereikte resultaat wordt geëvalueerd en om te beslissen over het staken/continueren/sequentieel veranderen van behandeling indien dit nog medisch zinvol is en er voldoende time to benefit is.

Verschillende parameters zijn beschikbaar voor monitoring van effect na therapie met goede tolerantie en goede therapietrouw.

1. Nieuwe fracturen, nieuwe risicofactoren (module “Indicatie voor aanvullend onderzoek naar fractuurrisico”)

2. BMD verandering

3. VFA: incidente wervelfractuur

4. Botmarkers op basis van lokaal aanwezige expertise en gebruik. Botmarkers hebben nog geen definitieve plaats in de routinematige zorg en worden alleen gebruikt in de centra waar daarmee ervaring is.

Doel van deze evaluatie is na standaard therapieduur met botafbraakremmende medicatie ook de hoogte van verder risico in te schatten en daar de behandeling op af te stemmen. Het beoordelen van het bereikte resultaat hangt af van de uitgangssituatie waarom een therapie werd gestart. Zoals vermeld in de module “Aanvullend laboratoriumonderzoek naar onderliggende factoren voor een verhoogd fractuurrisico”, wordt de start van behandeling gebaseerd op het initiële risicoprofiel. Dit verschilt tussen de start vanwege heupfractuur (met of zonder gegevens over BMD en VFA), vanwege T< -2.5 (met en zonder recente niet-wervelfractuur) en vanwege wervelfractuur (met T-score ≤ -1.0). Dit verschilt ook tussen medicamenten (bisfosfonaten, denosumab en botvormende middelen). Bij botvormende medicatie moet echter de therapie steeds sequentieel met botafbraakremmende medicatie worden voortgezet om het resultaat in toename van BMD en verminderd fractuurrisico te behouden of verder op te bouwen.

Monitoring na standaard therapieduur met botafbraakremmende medicatie

1. Criteria voor stoppen van therapie

T (lumbale wervelkolom+heuphals+totale heup) > -2,5.
+ geen incidente wervelfractuur.
+ geen incidente niet-wervelfractuur.
+ geen nieuwe risicofactoren.

2. Criteria voor continueren of veranderen van medicatie

T ≤ -2,5 (laagste meting lumbale wervelokom of heuphals of totale heup).
Of botverlies > 5% (lumbale wervelkolom of heuphals of totale heup).
Of incidente niet-wervelfractuur of een nieuwe wervelfractuur.
Of bij nieuwe risicofactoren (UV1).

3. Criteria voor starten met botvormende medicatie

Voor teriparatide:

laagste BMD T≤ -1.5 + 1 Gr3 of 2 Gr2 wervelfractuur

Voor romosozumab bij vrouwen:

heup T≤ -2.0 + 2 Gr2 of 2 Gr3 wervelfractuur of heup T≤ -2.5 + 1 Gr 2 of 1 Gr3 wervelfractuur

Monitoring na therapie met botvormende medicatie

Na een behandeling met botvormende medicatie geeft de herevaluatie (incidente fracturen, RF), BMD en VFA inzicht in het effect van behandeling en het risicoprofiel. Maar onafhankelijk daarvan zal steeds aansluitend verder sequentieel behandeld worden met botafbraakremmende medicatie.

Bisfosfonaten

Wat te doen bij intolerantie tijdens therapie wordt besproken in de module “Medicatie voor fractuurpreventie bij glucocorticoïden”.

Monitoring tijdens bisfosfonaten therapie

Zie algemene aanbeveling.

Duur van behandeling met bisfosfonaten

De aanbevolen duur van behandeling is 5 jaar voor alendroninezuur en risedroninezuur en 3 jaar voor zoledroninezuur, omdat veiligheid en efficiëntie op fracturen zijn aangetoond en het risico op atypische femur fracturen (AFF) en osteonecrose van de kaak (ONJ) dan laag is (1,2). Maar bij langdurige behandeling neemt het risico op AFF en ONJ. Na deze 3 en 5 jaar behandeling met bisfosfonaten is herevaluatie nodig met DXA en VFA en medische en fractuurgeschiedenis, alvorens te beslissen over staken, continueren of veranderen van behandeling.

Lange-termijn strategieën met bisfosfonaten

Er zijn sinds de vorige richtlijn van 2011 verschillende nieuwe lange-termijn gegevens beschikbaar.

Vrouwen die alendroninezuur staken na 5 jaar vertonen een lichte daling van de BMD, een progressieve stijging van de botmarkers en een hoger risico op klinische wervelfracturen vergeleken met vrouwen die alendroninezuur continueren (1).

Bij vrouwen die alendroninezuur staken na 4 tot 5 jaar waren leeftijd en totale heup BMD, maar niet de botmarkers na 1 en 2 jaar, voorspellers van het risico op fracturen tijdens de volgende 5 jaar (26).

Het continueren van alendroninezuur gedurende 10 jaar (in plaats van het staken van alendroninezuur) vermindert het risico op niet-wervelfracturen bij vrouwen zonder prevalente wervelfractuur die na 5 jaar een FN T-score hadden van (1).

Na 3 jaar therapie met zoledroninezuur is het risico op morfometrische wervelfracturen en niet-wervelfracturen laag, wanneer patiënten een totale heup T-score hebben > -2.5, zonder recente incidente fractuur en met niet meer dan één risicofactor (2).

Cosman concludeert dat het na 3 jaar zoledroninezuur redelijk is dat patiënten met een totale heup T> -2.5 zonder fractuur bij de start van behandeling en met niet meer dan één risicofactor tijdelijk stoppen met zoledroninezuur.

Voor risedroninezuur zijn de gegevens beperkt tot 1-2 jaar follow up met minder wervelfracturen bij continueren dan na stoppen (Watts, 2008).

Elk van deze studies meldt beperkingen, zoals het exploratief karakter, het beperkt statistische vermogen, het post-hoc karakter van de analyses en het lage aantal nieuwe fracturen.

Overzicht van stop studies: effecten op BMD, botmarkers en fracturen

In de TRIO-studie in PM osteoporotische vrouwen werd het effect vergeleken van therapie en stoppen van therapie tussen alendroninezuur, risedroninezuur en ibandronaat op BMD en botmarkers (28).

Na 2 jaar behandeling was de stijging in LS BMD het hoogst met alendroninezuur en bleef het hoogst 1 en 2 jaar na het stoppen (significant verschillend tussen de groepen). Op geen enkel tijdstip waren er verschillen in de totale heup BMD tussen de groepen.

Na 2 jaar behandeling was de daling van CTX significant groter met alendroninezuur dan met risedroninezuur. Na het staken van therapie was de stijging van CTX significant hoger met risedroninezuur dan met alendroninezuur na 6 en 12 maanden. Vergelijkbare significante bevindingen werden gerapporteerd voor PINP.

Veranderen tussen bisfosfonaten of van bisfosfonaten naar andere medicatie

Veranderen tijdens therapie met bisfosfonaten

Bij intolerantie, zie module “Indicatie voor aanvullend onderzoek naar fractuurrisico”.

Veranderen bij incidente fractuur onder bisfosfonaten

Zie algemene aanbevelingen.

Veranderen naar botvormende medicatie na therapie met bisfosfonaten

Overschakelen van bisfosfonaten naar botvormende medicijnen is aangewezen bij aanwezigheid van multipele of ernstige wervelfracturen volgens de criteria vermeld in de module “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie”. Teriparatide is superieur aan risedroninezuur ter voorkoming van wervelfracturen en klinische wervel en niet-wervel fracturen, ook na voorafgaande therapie met bisfosfonaten (29, 30). Met romosozumab is de stijging van BMD minder uitgesproken, maar nog steeds significant, na bisfosfonaten, maar er zijn geen fractuurdata voor romosozumab therapie na bisfosfonaten (31). Bij behandeling met romosozumab is de stijging van BMD minder uitgesproken vergeleken met behandelingsnaïeve patiënten, maar nog steeds significant, na bisfosfonaten. Er zijn geen fractuurdata voor romosozumab-therapie na bisfosfonaten (31).

In een head-to-head studie is gekeken naar het effect van transitie na 1 jaar teriparatide of romosozumab, bij postmenopauzale vrouwen die minimaal 3 jaar zijn voorbehandeld met een oraal bisfosfonaat. Op zowel de lumbale wervelkolom, totale heup als heuphals liet romosozumab significant hogere toenames in BMD zien (36).”

Teriparatide

Motivatie

De duur van de behandeling met teriparatide is 2 jaar. Na stoppen geldt net als voor alle andere medicamenten die niet in het bot retineren dat het effect verloren gaat wanneer geen nabehandeling volgt.

Studies met botafbraakremmende medicatie na het stoppen met botvormende medicatie zoals teriparatide en abaloparatide hebben laten zien dat deze het effect op de BMD en botsterkte kunnen behouden en soms zelfs licht doen toenemen (32). In de DATA switch studie was er een voortgaande stijging van de BMD van de heup-hals en de lumbale wervelkolom wanneer na 2 jaar teriparatide gedurende 2 jaar denosumab werd gegeven (33). Na het staken van teriparatide na 1 jaar gebruik leidde een nabehandeling met raloxifeen gedurende 1 jaar tot een behoud van de BMD van de lumbale wervelkolom en tot een toename van de BMD van de heup (34). In een observationele studie was de incidentie van wervelfracturen lager bij patiënten die behandeld werden met teriparatide, gevolgd door botafbraakremmende medicatie, in vergelijking met een groep enkel behandeld met botafbraakremmende medicatie. (5).

Om deze reden wordt aanbevolen om na het staken van de behandeling na te behandelen met botafbraakremmende medicijnen zoals bisfosfonaten, denosumab of raloxifeen waarbij de voorkeur uitgaat naar bisfosfonaten aangezien na staken denosumab opnieuw een nabehandeling met bisfosfonaten moet gebeuren om de rebound in botturnover na het staken van denosumab te voorkomen. Echter bij een sterk verlaagde BMD kan deze dubbele nabehandeling (met denosumab gevolgd door bisfosfonaten) leiden tot een hogere BMD dan wanneer alleen met bisfosfonaten wordt nabehandeld. Bij intoleranties of contra-indicaties voor zowel bisfosfonaten als denosumab wordt bij postmenopausale vrouwen een behandeling met raloxifeen geadviseerd mits daarvoor geen contra-indicaties aanwezig zijn. Over de optimale duur van nabehandeling zijn geen vergelijkende studies gedaan. Over het algemeen kan worden geadviseerd om de nabehandeling en de noodzaak van het voortzetten hiervan na 3 jaar te her-evalueren en dan volgens module “Aanvullend laboratoriumonderzoek naar onderliggende factoren voor een verhoogd fractuurrisico”.

Romosozumab

Motivatie

De duur van de behandeling met romosozumab is 1 jaar. Na stoppen geldt net als voor alle andere medicamenten die niet in het bot retineren dat het effect verloren gaat wanneer geen nabehandeling volgt.

In de ARCH-studie werden romosozumab en alendroninezuur vergeleken bij hoog risico patiënten (gedefinieerd als T-score ≤ -2,5 en een of meer matige of ernstige wervelfracturen of 2 milde wervelfracturen of T-score ≤ -2 en 2 of meer matige of ernstige wervelfracturen of een recente heupfractuur) (35). Deelnemers kregen een jaar romosozumab of alendroninezuur, gevolgd door alendroninezuur. Binnen een jaar was er een reductie van bijna 40% in wervelfracturen en van 30% in de eerste klinische fractuur met romosozumab vergeleken met alendroninezuur en dat zette zich voort in de jaren nadien met alendroninezuur. Bij de eerste niet-wervelfracturen doet zich in het eerste jaar een trend tot verschil voor, dit is significant na twee jaar. Ook bij heupfracturen werd een significant verschil gezien. Er zijn geen fractuurstudies studies die romosozumab en teriparatide vergelijken met fracturen als eindpunt. Echter in een head-to-head studie, werd na voorafgaand gebruik van bisfosfonaten na 1 jaar behandeling met romosozumab een toename van de BMD van de heup gezien en een geringe afname met teriparatide (36). Na voorafgaand gebruik van bisfosfonaten werd na 1 jaar behandeling met romosozumab een toename van de BMD van de heup gezien en een geringe afname met teriparatide (36).

In de Frame extensiestudie werd na behandeling gedurende 1 jaar met romosozumab gevolgd door een behandeling gedurende 2 jaar met denosumab een verdergaande stijging van de BMD gezien zowel van heup als van de wervels (37). Deze toename was groter dan de stijging van de BMD met 2 jaar alendroninezuur na 1 jaar romosozumab in de ARCH trial (35). Er zijn echter geen direct vergelijkende studies verricht tussen de 2 nabehandelingen. Een nabehandeling met denosumab na staken van romosozumab zal opnieuw een nabehandeling met bisfosfonaten moeten geschieden. Echter bij een sterk verlaagde BMD kan deze dubbele nabehandeling (met denosumab gevolgd door bisfosfonaten) leiden tot een hogere BMD dan wanneer alleen met bisfosfonaten wordt nabehandeld.

Onderbouwing

Achtergrond

Lange termijn gegevens over fractuur preventie zijn schaars, maar enkele nieuwe data zijn beschikbaar sinds de vorige CBO richtlijn.

Ze zijn enkel beschikbaar in twee extensie studies met verlenging van dezelfde botafbraakremmende middelen na re-randomisatie: alendroninezuur (5+5jaar) en zoledroninezuur (3+3 jaar)(1, 2). Voorts zijn er open-label lange-termijn follow up gegevens zonder of met virtuele controle deelnemers beschikbaar voor denosumab (10 jaar)(3), raloxifeen (8 jaar) (4) en teriparatide (54 maanden, met bisfosfonaten of denosumab in 93.5% van patiënten na 18 tot 24 maanden teriparatide) (5).

In zijn algemeenheid kan worden gesteld dat een behandeling met een medicament dat niet in het bot retineert na staken zal moeten worden opgevolgd met een ander medicament om het behaalde effect te behouden of om een rebound in botturnover met versneld botverlies al dan niet gepaard gaande met een hoger risico op (wervel)fracturen te voorkomen. Onderbreking van behandeling met medicatie (de zogenaamde “drug holiday”) is daarom alleen van toepassing bij gebruikers van bisfosfonaten die nog in het bot aanwezig blijven en de botafbraak na het staken nog geruime tijd (één tot enkele jaren) blijven onderdrukken.

Bij alle andere medicamenten treedt onmiddellijk botverlies op na het staken van behandeling (6). Voor deze middelen geldt dat wanneer de behandeling gestopt wordt terwijl er nog steeds sprake is van een hoog fractuurrisico aansluitend dient te worden overgeschakeld naar andere therapie, het sequentieel behandelen met verschillende medicatie. Ook bij laag fractuurrisico is opvolging nodig na het staken van therapie. Het is belangrijk om al bij het starten van de behandeling aandacht te hebben voor de behandeling op lange termijn.

Bij de meeste patiënten met een hoog fractuurrisico en onomkeerbare risicofactoren is fractuurpreventie op lange termijn nodig. Maar er zijn vragen over hoelang behandelen, hoe opvolgen tijdens behandeling, bij wie men mag onderbreken of niet, en voor hoelang en wat zijn daarvan de gevolgen met betrekking tot efficiëntie en veiligheid. Slechts beperkte lange termijn data zijn beschikbaar over efficiëntie en veiligheid, tot 10 jaar enkel bij sommige extensie studies, en geen data > 10 jaar. Voorts is de therapietrouw suboptimaal voor zowel orale als parenterale middelen (7). Ook waren er bij de vorige richtlijn geen rechtstreeks vergelijkende fractuurstudies beschikbaar met botvormende middelen versus botafbraakremmende medicatie, en is romosozumab een nieuw botvormend middel.

Ontwikkelen van strategie op lange termijn om fractuurrisico zo lang mogelijk laag te houden met intermitteren of continueren van therapie of met sequentiële therapie.

Er zijn nieuwe data over lange-termijn effecten (zoledroninezuur, denosumab, teriparatide), de redenen van stoppen van bisfosfonaten en het botverlies na stoppen van bisfosfonaten, denosumab, teriparatide en romosozumab, het fractuurrisico na stoppen van bisfosfonaten en denosumab en over sequentiële therapieën met botvormende en botafbraakremmende medicatie.

Conclusies

Does not apply.

Samenvatting literatuur

Does not apply.

Zoeken en selecteren

No systematic literature analysis has been performed for this guiding question.

Many different strategies are possible in terms of drug follow-up: continuous, intermittent, or sequential treatment or stopping. According to the working group, it is therefore not easy to formulate an unequivocal and manageable search question with which all the available evidence regarding the effectiveness of these various strategies can be included. In addition, the available evidence often appears to be of low evidential value, because it concerns only 2 randomised studies in addition to cohort studies in which participants in an RCT are followed without a control group. On the other hand, there are new data on sequential treatment with anabolic agents. The guideline Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women (8) gives an overview of the available literature of good quality based on a non-systematic review of the literature. The study group therefore decided not to carry out a systematic literature analysis for this module but to use the ESC guideline as a basis, supplemented by the knowledge and expertise of the study group. A systematic literature analysis was also not performed on the policy of what to do after stopping denosumab in order to prevent a rebound in bone overload with the risk of multiple vertebral fractures, as there is a lack of RCTs with sufficient evidence. The guideline development group has used a recent systematic review with a position statement on the risk of fracture after discontinuation of denosumab and its treatment by the European Society of Calcified Tissue (ECTS) (9).

Referenties

Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
Cosman F, Cauley JA, Eastell R, Boonen S, Palermo L, Reid IR, et al. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4546-54.
Bone HG, Chapurlat R, Brandi ML, Brown JP, Czerwinski E, Krieg MA, et al. The effect of three or six years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the FREEDOM extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4483-92.
Siris ES, Harris ST, Eastell R, Zanchetta JR, Goemaere S, Diez-Perez A, et al. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the continuing outcomes relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res. 2005;20(9):1514-24.
Oswald AJ, Berg K, Ralston SH, Riches PL. Long-Term Effects of Teriparatide Followed by Antiresorptive Therapy on Clinical Outcomes in Patients with Severe Spinal Osteoporosis. Calcified tissue international. 2019;105(2):148-55.
Appelman-Dijkstra NM, Papapoulos SE. Clinical advantages and disadvantages of anabolic bone therapies targeting the WNT pathway. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):605-23.
Koller G, Goetz V, Vandermeer B, Homik J, McAlister FA, Kendler D, et al. Persistence and adherence to parenteral osteoporosis therapies: a systematic review. Osteoporos Int. 2020;31(11):2093-102.
Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1595-622.
Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2020.
Cosman F. Long-term treatment strategies for postmenopausal osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(4):420-6.
Karlsson L, Lundkvist J, Psachoulia E, Intorcia M, Strom O. Persistence with denosumab and persistence with oral bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a retrospective, observational study, and a meta-analysis. Osteoporos Int. 2015;26(10):2401-11.
Fatoye F, Smith P, Gebrye T, Yeowell G. Real-world persistence and adherence with oral bisphosphonates for osteoporosis: a systematic review. BMJ Open. 2019;9(4):e027049.
Donato P, Pepe J, Colangelo L, Danese V, Cecchetti V, Minisola S, et al. Adherence to bisphosphonates in the general population: a study in patients referred to a primary care service. Archives of osteoporosis. 2019;14(1):42.
Imaz I, Zegarra P, Gonzalez-Enriquez J, Rubio B, Alcazar R, Amate JM. Poor bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2010;21(11):1943-51.
Keshishian A, Boytsov N, Burge R, Krohn K, Lombard L, Zhang X, et al. Examining the Effect of Medication Adherence on Risk of Subsequent Fracture Among Women with a Fragility Fracture in the U.S. Medicare Population. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(11):1178-90.
Senay A, Fernandes JC, Delisle J, Morin SN, Perreault S. Persistence and compliance to osteoporosis therapy in a fracture liaison service: a prospective cohort study. Archives of osteoporosis. 2019;14(1):87.
Morley J, Moayyeri A, Ali L, Taylor A, Feudjo-Tepie M, Hamilton L, et al. Persistence and compliance with osteoporosis therapies among postmenopausal women in the UK Clinical Practice Research Datalink. Osteoporos Int. 2020;31(3):533-45.
Reyes C, Tebe C, Martinez-Laguna D, Ali MS, Soria-Castro A, Carbonell C, et al. One and two-year persistence with different anti-osteoporosis medications: a retrospective cohort study. Osteoporos Int. 2017;28(10):2997-3004.
Yeam CT, Chia S, Tan HCC, Kwan YH, Fong W, Seng JJB. A systematic review of factors affecting medication adherence among patients with osteoporosis. Osteoporos Int. 2018;29(12):2623-37.
Jaleel A, Saag KG, Danila MI. Improving drug adherence in osteoporosis: an update on more recent studies. Therapeutic advances in musculoskeletal disease. 2018;10(7):141-9.
Leslie WD, Morin SN, Martineau P, Bryanton M, Lix LM. Association of Bone Density Monitoring in Routine Clinical Practice With Anti-Osteoporosis Medication Use and Incident Fractures: A Matched Cohort Study. J Bone Miner Res. 2019;34(10):1808-14.
Bruyere O, Reginster JY. Monitoring of osteoporosis therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(6):835-41.
Leslie WD, Martineau P, Bryanton M, Lix LM. Which is the preferred site for bone mineral density monitoring as an indicator of treatment-related anti-fracture effect in routine clinical practice? A registry-based cohort study. Osteoporos Int. 2019;30(7):1445-53.
Lodder MC, Lems WF, Ader HJ, Marthinsen AE, van Coeverden SC, Lips P, et al. Reproducibility of bone mineral density measurement in daily practice. Annals of the rheumatic diseases. 2004;63(3):285-9.
Eastell R, Szulc P. Use of bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(11):908-23.
Bauer DC, Schwartz A, Palermo L, Cauley J, Hochberg M, Santora A, et al. Fracture prediction after discontinuation of 4 to 5 years of alendronate therapy: the FLEX study. JAMA internal medicine. 2014;174(7):1126-34.
Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25(5):976-82.
Naylor KE, Bradburn M, Paggiosi MA, Gossiel F, Peel NFA, McCloskey EV, et al. Effects of discontinuing oral bisphosphonate treatments for postmenopausal osteoporosis on bone turnover markers and bone density. Osteoporos Int. 2018;29(6):1407-17.
Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF, Russo LA, Greenspan SL, Zikan V, et al. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2018;391(10117):230-40.
Geusens P, Marin F, Kendler DL, Russo LA, Zerbini CA, Minisola S, et al. Effects of Teriparatide Compared with Risedronate on the Risk of Fractures in Subgroups of Postmenopausal Women with Severe Osteoporosis: The VERO Trial. J Bone Miner Res. 2018;33(5):783-94.
Ebina K, Hirao M, Tsuboi H, Nagayama Y, Kashii M, Kaneshiro S, et al. Effects of prior osteoporosis treatment on early treatment response of romosozumab in patients with postmenopausal osteoporosis. Bone. 2020;140:115574.
Keaveny TM, Hoffmann PF, Singh M, Palermo L, Bilezikian JP, Greenspan SL, et al. Femoral bone strength and its relation to cortical and trabecular changes after treatment with PTH, alendronate, and their combination as assessed by finite element analysis of quantitative CT scans. J Bone Miner Res. 2008;23(12):1974-82.
Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, Wallace PM, Lee H, Neer RM, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2015;386(9999):1147-55.
Eastell R, Nickelsen T, Marin F, Barker C, Hadji P, Farrerons J, et al. Sequential treatment of severe postmenopausal osteoporosis after teriparatide: final results of the randomized, controlled European Study of Forsteo (EUROFORS). J Bone Miner Res. 2009;24(4):726-36.
Saag KG, Petersen J, Grauer A. Romosozumab versus Alendronate and Fracture Risk in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2018;378(2):195-6.
Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, Bolognese MA, Brown JP, Daizadeh NS, et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2017;390(10102):1585-94.
Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;375(16):1532-43.
Barrionuevo P, Kapoor E, Asi N, Alahdab F, Mohammed K, Benkhadra K, et al. Efficacy of Pharmacological Therapies for the Prevention of Fractures in Postmenopausal Women: A Network Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1623-30.
Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, Lim YW, Gellad WF, Booth MJ, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review. Annals of internal medicine. 2014;161(10):711-23.
van de Laarschot DM, McKenna MJ, Abrahamsen B, Langdahl B, Cohen-Solal M, Guanabens N, et al. Medical Management of Patients After Atypical Femur Fractures: a Systematic Review and Recommendations From the European Calcified Tissue Society. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5).
Neelemaat F, Lips P, Bosmans JE, Thijs A, Seidell JC, van Bokhorst-de van der Schueren MA. Short-term oral nutritional intervention with protein and vitamin D decreases falls in malnourished older adults. Journal of the American Geriatrics Society. 2012;60(4):691-9.
Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Jama. 1999;282(7):637-45.
Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA. 1999;281(23):2189-97.
Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effect of 1 year of discontinuation of raloxifene or estrogen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone. 2002;30(4):599-603.
Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, Brown JP, Chapurlat R, Cummings SR, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):513-23.
Kendler D, Chines A, Clark P, Ebeling PR, McClung M, Rhee Y, et al. Bone Mineral Density After Transitioning From Denosumab to Alendronate. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3).
Gonzalez-Rodriguez E, Aubry-Rozier B, Stoll D, Zaman K, Lamy O. Sixty spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation in 15 women with early-stage breast cancer under aromatase inhibitors. Breast Cancer Res Treat. 2020;179(1):153-9.
Lamy O, Fernandez-Fernandez E, Monjo-Henry I, Stoll D, Aubry-Rozier B, Benavent-Nunez D, et al. Alendronate after denosumab discontinuation in women previously exposed to bisphosphonates was not effective in preventing the risk of spontaneous multiple vertebral fractures: two case reports. Osteoporos Int. 2019;30(5):1111-5.
Laroche M, Couture G, Ruyssen-Witrand A, Constantin A, Degboe Y. Effect of risedronate on bone loss at discontinuation of denosumab. Bone Rep. 2020;13:100290.
Solling AS, Harslof T, Langdahl B. Treatment with Zoledronate Subsequent to Denosumab in Osteoporosis: a Randomized Trial. J Bone Miner Res. 2020;35(10):1858-70.
Lehmann T, Aeberli D. Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos Int. 2017;28(10):3067-8.
Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, ZhouX,GrauerA2008Fractureriskremainsreducedoneyearafter discontinuation of risedronate. Osteoporos Int 19:365–372.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 08-08-2022

Laatst geautoriseerd : 08-08-2022

Geplande herbeoordeling : 08-08-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Patiëntenfederatie Nederland
Nederlandse Vereniging voor Traumachirurgie
Osteoporose Vereniging

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Verenso heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werk- en klankbordgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met osteoporose en een verhoogd fractuurrisico.

Werkgroep

Prof. dr. J.P.W. van den Bergh, internist-endocrinoloog, VieCuri Medisch Centrum, Venlo & Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht (voorzitter), NIV
Dr. N.M. Appelman-Dijkstra, internist-endocrinoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV
Prof. dr. M.C. Zillikens, internist-endocrinoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV
Prof. dr. W.F. Lems, reumatoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Reade, Amsterdam, NVR
Prof. dr. P.P.M.M. Geusens, reumatoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVR
Dr. H.C. Willems, klinisch geriater, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, Amsterdam, NVKG
Dr. G. de Klerk, traumachirurg, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Goes, NVvT
Dr. P.J.M. Elders, professor in de huisartsengeneeskunde, Huisartsenpraktijk De Grote Rivieren, Amsterdam, NHG
Dr. L.W.F. Maartens, huisarts, Huisartsencentrum Parklaan-Maartens, Eindhoven, NHG
Dr. T. Wiersma, huisarts en senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht, NHG
Drs. M.M. van Oostwaard, verpleegkundig specialist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, V&VN
H.J.G. van den Broek, patiëntvertegenwoordiger Osteoporose Vereniging, Den Haag, Osteoporose Vereniging

Klankbordgroep:

Dr. H.G. Raterman, reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Den Helder, NVR
Prof. dr. F. de Vries, professor in de klinische farmacie en epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVZA
Drs. M. van der Steen, openbaar apotheker, Apotheek Veldhuizen, Ede, KNMP
Dr. P. van den Berg, verpleegkundig specialist fracturen en osteoporose, Reinier de Graaf, Delft, V&VN
Dr. E. Smulders, hoofddocent geriatrie fysiotherapie Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, KNGF
Dr. L. den Boeft, geriatriefysiotherapeut, praktijk 43, Naarden, KNGF
M. Alcazar, klinisch diëtist, Amstelring, Amsterdam, NVD
C.J.M. van Santen, oefentherapeut, Praktijk voor Houding en Beweging, Den Haag, VVOCM
Drs. M.H. de Jong, Sportarts, Annatommie mc Amsterdam-Amstelveen, Amstelveen, VSG
Drs. W. Jager, gynaecoloog, St. Jans Gasthuis Weert, Weert, NVOG
E.H.G. Oei, radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVVR
Dr. S.H. van Helden, traumachirurg, Isala, Zwolle, NVT
M.G.C. Ligthart, bedrijfsarts, ADXpert, Ridderkerk, NVAB
Dr. P.M. van Roermund, orthopeed, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NOV
A.M.W.M. van Dam, patiëntvertegenwoordiger Osteoporose Vereniging, Den Haag, Osteoporose Vereniging
Dr. H.J.J. Verhaar, internist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NIV
Dr. R.L. van Bezooijen, specialist Ouderengeneeskunde, Florence, Rijswijk, Verenso
Drs. G. Zemack, revalidatiearts, Revalidatiecentrum Libra, Eindhoven, VRA
Drs. S.E.C. Pichardo, MKA-chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VRA
Drs. M.R.J. ten Broek, nucleair Geneeskundige, Reinier de Graaf Groep, IJsselland ziekenhuis, NVNG

Met ondersteuning van

Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. B.L. Gal-de Geest, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Het kennisinstituut in haar rol als methodologisch ondersteuner, de NIV als initiërende wetenschappelijke vereniging en de richtlijncommissie zijn zich bewust van de belangen die spelen binnen de werkgroep, maar het werd toch noodzakelijk geacht om de betreffende inhoudelijk experts op dit gebied bij de richtlijn te betrekken. Tijdens de commentaarfase zullen de in de werkgroep vertegenwoordigde verenigingen middels de uitnodigingsbrief voor het aanleveren van commentaar erop alert worden gemaakt dat er belangen spelen binnen de richtlijnwerkgroep. Zij zullen worden verzocht om hier bij het aanleveren van commentaar kritisch op te zijn en erover na te denken om experts, vrij van belangen, expliciet te verzoeken om de richtlijn te beoordelen.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Van den Bergh	Werkzaam in VieCuri MC Noord Limburg Hoogleraar botkwaliteit en metabole botaandoeningen, Maastricht UMC 0,2 FTE Hoogleraar Endocrinologie Uhasselt België, 0,05 FTE	Bestuurslid Stichting IWO (Interdisciplinaire werkgroep osteoporose), onbetaald behoudens onkostenvergoeding Voorzitter planning en Financiering OOR Zuid Oost Nederland, onbetaald Lid dagelijks bestuur OOR Zuid Oost Nederland, onbetaald Lid werkgroep Zinnige Zorg Osteoporose - Zorglnstituut onbetaald Lid werkgroep Kwaliteitsindicator Osteoporose, onbetaald	Vergoeding voordrachten en advisoryboards: Amgen, UCB, Eli Lilly, Sanofi Onderzoek gefinancierd (via de afdeling, niet via ondergetekende) door Amgen, Eli Lilly, Apotheekzorg, Stichting de Weijerhorst, NWO, Novo Nordisk Fonden Bestuurslid van stichting IWO en bestuurslid van de NVE BoNe werkgroep	Geen
Appelman-Dijkstra	Internist Leids Universitair Medisch Centrum	non-paid member scientific board van Active Life, (onbetaald) voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling alsmede secretaris van de NVE BoNe werkgroep (onbetaald), lid sectie Endocrinologie NIV (onbetaald behoudens reiskostenvergoeding)	Geparticipeerd in de fase 3 studie naar Romosozumab in postmenopauzale osteoporose (afgerond in 2016/2017). 2015 Researchdonatie van Amgen ten behoeve van ontwikkeling Nederlandse ziekte specifieke vragenlijst voor hyperparathyrodie 2019 UCB ISSS gesponsorde studie naar de uitkomsten van Sclerostin deficiëntie bij mensen met de ziekte van Buchem Niet van toepassing behoudens voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling alsmede secretaris van de NVE BoNe werkgroep	Geen
Zillikens	Internist Erasmus MC Rotterdam. Hoogleraar complexe en zeldzame botaandoeningen.	Voorzitter BotNetwerk van de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (NVE), onbetaald Voormalig voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling, onbetaald Bestuurslid European Calcified Tissue Society (ECTS), onbetaald.	Geparticipeerd in de fase 3 studie naar Romosozumab bij postmenopauzale osteoporose (afgerond in 2016/2017) participatie in de klankbordgroep richtlijn Mastocytose.	Geen
Lems	Reumatoloog in Amsterdam UMC/lokatiehoofd in Vumc (0,8 FTE) Reumatoloog in Reade (0,2 FTE)	Hoofdredacteur Ned. Tijdschrift Reumatologie (betaald) Secretaris IWO (betaald) Wetenschappelijk secretaris NVR (betaald) Adviesraden/Speakers fees: Amgen, Eli Lilly, UCB, Pfizer, Curaphar (betaald)	Sponsoring, aan de afdeling, niet aan ondergetekende, van wetenschappelijk onderzoek: Amgen, Eli Lilly, Pfizer	Geen
Geusens	Emeritus hoogleraar reumatologie, MUMC & UHasselt, België Lopend onderzoek: Promotor voor S Bours Co-promotor voor P vd Berg Begeleiding bij diverse nog steeds lopende promoties aan MUMC en Uhaaselt	Lid commissie terugbetaling geneesmiddelen, RIZIV, BE (onbezoldigd) Parttime Reumatoloog, ReumaClinic, BE (bezoldigd volgens RIZIV0	Pfizer, Abbott/Abbvie, Janssen, Celgene, Lilly, Amgen, MSD, UCB, Will, Roche, BMS, Novartis, Sanofi	Geen
Willems	Klinisch geriater en internist bij AmsterdamUMC, (0,8 FTE)	Voorzitter werkgroep Leading the Change bij stichting Zorgevaluatie Nederland (0,05FTE) betaald	Speekersfee voor AMGEN, Lilly, UCB geparticipeerd in advisary boards van Amgen en UCB.	Geen
De Klerk	Traumachirurg, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis	Instructeur Advanced Trauma Life Support, betaald Lid van de Taskforce 2 heupfractuur van de NVT, betaald	2018 Presentatie op BOT Cursus Delft, speakersfee, enkele betaalde cursussen over osteosynthese van Synthes (Ankle Trauma en Hip fragility fractures), Smith and Nephew (TSF), Promotion Medical (IBRA Seminar & Workshop "Trauma and Reconstruction of the Upper Limb, Amsterdam), deelnemer osteoporose symposium betaald door Lilly Bij intellectuele belangen: 2017 Proefschrift: Identification and treatment in fracture patients	Geen
Elders	0,6 FTE: Universitair Hoofd Docent onderzoeksgroep Diabetes, Overgewicht, leefstijl en Osteoporose bij de afdeling huisartsgeneeskunde en ouderengeneeskunde, UMC Amsterdam, locatie Vumc 0,2 FTE waarnemend huisarts te Amsterdam	Expert-arts diabetes zorg voor de zorggroep CHAGZ te Amsterdam (betaald) Lid van de vaste Kamercommissie bevolkingsonderzoek van de gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid van de gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid van de werkgroep deprescibing van het kennisinstituut (vacatiegeld) Lid werkgroep Osteoporose Zorg Instituut Nederland (vacatiegeld) Lid van de transmurale werkgroep Diabeteszorg Amsterdam (vacatiegeld) Docent Huisartsgeneeskunde Diabetes en Osteoporose gerelateerd onderwerpen voor diverse organisaties, waaronder ook instellingen die subsidies van de farmaceutische industrie ontvangen. Het betreft nascholing die door mij zelf zonder bemoeienis van buitenaf worden samengesteld (betaald) Lid van de Diabetes Huisartsen groep (DIHAG) van het NHG (onbetaald)	Geen	Geen
Maartens	Huisarts 0,6 FTE Zelfstandig, Eindhoven	Kader-arts osteoporose, Diagnostiek voor U Eindhoven. Op consultatie-basis Beoordeling DXA aanvragen Zuid Oost Brabant. Betaalde functie	Geen	Geen
Wiersma	senior wetenschappelijk medewerker NHG	Geen	Geen	Geen
Van Oostwaard	Verpleegkundig specialist Promovendus Centrum voor Metabole Botaandoeningen VieCuri Medisch Centrum	Onbetaald: PhD traject Universiteit Maastricht (Prof. J van den Bergh) Voorzitter Netwerk V&VN VS Osteoporose	Beperkt honorarium: Adviseurschap UCB (adviesraad VS-PA) In verleden betaling voor een congresreis en voordrachten: Amgen (of via congresbureau ondersteund door Amgen)	Geen
Van den Broek	Voorzitter Osteoporose Vereniging (vrijwilliger, onbezoldigd) DGA Consultec BV (Eigen holding, houder pensioenrechten)	DGA Consultec BV (Eigen holding, houder pensioenrechten) deels betaald. Bestuurslid Energiek Heusden (energiecoöperatie, onbezoldigd)	De osteoporose vereniging heeft geen extern gefinancierd onderzoek, dus niet van toepassing. Zij ontvangt subsidie, sponsoring en donatie voor het organiseren van verenigingsactiviteiten van VWS, ReumaNederland, contributie en bedrijven (waaronder Farma)	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland en de Osteoporose Vereniging voor de Invitational conference en afvaardiging van de Osteoporose Vereniging in de werkgroep. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en de Osteoporose Vereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie: implementatieplan

Dit implementatieplan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de richtlijn osteoporose en fractuurpreventie.

Voor het implementatieplan voor de richtlijn verwijst de richtlijnwerkgroep naar de implementatiefase van het zorginstituut: https://www.zorginstituutnederland.nl/werkagenda/stofwisseling-en-hormoonhuishouding/zinnige-zorg---osteoporose-implementatiefase

Voor het opstellen van dit plan is een verdere inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijncommissie een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die door verschillende partijen ondernomen dienen te worden.

Werkwijze

De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd:

per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.

Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld “Overweeg om …”) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de “zwak geformuleerde aanbevelingen”.

Algemeen: implementatie van de aanbevelingen bij de richtlijn osteoporose en fracuurpreventie

Voor een uitgebreide bespreking van de randvoorwaarden en verantwoordelijke partijen ten aanzien van de aanbevelingen van deze richtlijn verwijst de richtlijnwerkgroep naar de module ‘organisatie van zorg’.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met osteoporose en verhoogd fractuurrisico. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (Nederlandse Internisten Vereniging, 2011) op noodzaak tot revisie.

Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de V&VN, NVKG, KNGF, NHG, KNMP, Verenso, NVR, Osteoporose Vereniging, NVD, IGJ en NVMKA via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Osteoporose en fractuurpreventie

Osteoporose en fractuurpreventie

Strategieën tijdens behandeling en op lange termijn

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Literatuur

Bijlagen