Invloed van leeftijd en performance status op de effectiviteit en toxiciteit van oncologische systeemtherapie bij gemetastaseerd NSCLC
Uitgangsvraag
Wat zijn de adviezen t.a.v. oncologische systeembehandeling met chemotherapie, chemo-immunotherapie, immunotherapie en doelgerichte therapie bij oudere patiënten met gemetastaseerd NSCLC?
Wat zijn de adviezen t.a.v. oncologische systeembehandeling met chemotherapie, chemo-immunotherapie, immunotherapie en doelgerichte therapie bij patiënten met een gemetastaseerd NSCLC en matig/slechte ECOG performance status?
Aanbeveling
Oudere patiënten en NSCLC zonder actionable driver mutatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is
Behandel oudere patiënten (≥70 jaar) met een goede performance status conform aanbevelingen voor de algemene populatie. Informeer bij patiënten ouder dan 75 jaar specifiek over de verhoogde kans op toxiciteit.
Oudere patiënten en NSCLC met actionable driver mutatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is
Geef doelgerichte behandeling aan oudere patiënten (≥70 jaar) met oncogen gedreven NSCLC met extra aandacht voor toxiciteit en interacties met comedicatie.
Performance status en NSCLC zonder actionable driver mutatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is
Performance status 2
Geef bij voorkeur als eerstelijnsbehandeling een platinum doublet met carboplatine aan NSCLC patiënten zonder actionable driver mutatie, een PD-L1<50% en een performance status 2, indien behandeling gewenst is. Bij een PDL1≥50% en een contraindicatie voor chemotherapie kan immunotherapie worden overwogen.
Als alternatief kan monotherapie met chemotherapie met gemcitabine, vinorelbine, of pemetrexed (bij niet-plaveiselcelcarcinoom) worden gegeven.
Performance status 3-4
Geef Best Supportive Care aan patiënten met een performance status 3-4.
Performance status en NSCLC met actionable driver mutatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is
Performance status 2
Geef doelgerichte behandeling aan patiënten met oncogen gedreven NSCLC en een performance status 2.
Performance status 3-4
Geselecteerde patiënten bij wie de performance status door de maligniteit wordt veroorzaakt zouden baat kunnen hebben bij doelgerichte behandeling.
Zie ook de volgende modules:
Overwegingen
In het literatuuroverzicht wordt een beeld gegeven van de effectiviteit en toxiciteit van verschillende systemische behandelingen bij gemetastaseerd NSCLC in de context van oudere patiënten en patiënten met verminderde performance status. Daarbij is de overall survival de meest gerapporteerde uitkomst. Dit is samen met toxiciteit de voornaamste uitkomst als het gaat om de toelating en vergoeding van oncologische geneesmiddelen.
Een algemene beperking van veel studies is dat er uitkomsten worden gerapporteerd voor oudere patiënten of patiënten met een verminderde performance status t.o.v. jongere patiënten of patiënten met een goede performance status. Er is weinig literatuur waarbij systeemtherapie bij oudere patiënten en verminderde performance status daadwerkelijk met een controle arm (RCT) of historisch cohort (observationeel) wordt vergeleken. Een andere beperking is dat de ECOG performance status op zichzelf een grove maat is en beperkt reproduceerbaar. In de praktijk is er niet altijd overeenstemming tussen artsen, verpleegkundigen en patiënten. De performance status is daarnaast onafhankelijk van de leeftijd ondanks dat sommige studies een inclusie doen van oudere patiënten óf verminderde performance status. De ECOG performance status is ontwikkeld voor het inschatten van toxiciteit van chemotherapie. Deze lijkt echter niet voorspellend voor immunotherapie toxiciteit. Er is echter een sterke en consistente relatie met de overleving bij behandeling met oncologische systeembehandeling in bredere zin (Tomasik, 2021).
Ondanks de beperkingen van de studies, lijkt de balans tussen de voordelen en nadelen in algemene zin positief te zijn als het gaat om oudere patiënten. Daarbij moet de kanttekening gemaakt worden dat er relatief weinig gegevens zijn over patiënten van 80 jaar en ouder. Ook wordt er bij oudere patiënten meer toxiciteit gerapporteerd dan bij jongere patiënten met als uitzondering de mono immunotherapie. Verder lijkt een geriatrisch assessment de selectie van patiënten voor behandelmodaliteiten (m.n. chemotherapie versus best supportive care) te verbeteren waarbij met op groepsniveau (a) behoud van mOS en (b) identificatie van een subpopulatie die best supportive care ontvangt en niet (onnodig) bloot gesteld wordt aan chemotherapie. Zie hiervoor ook de module Diagnostiek en besluitvorming bij (kwetsbare) ouderen met NSCLC.
In tegenstelling tot leeftijd is een verminderde performance status van grote negatieve invloed op de overleving van de patiënt die wordt behandeld met chemotherapie, immunotherapie en chemo-immunotherapie. Daarnaast wordt er meer toxiciteit gezien van de component chemotherapie t.o.v. patiënten met een goede performance status. De balans voordelen/nadelen van deze behandelingen is op groepsniveau negatief. Dit is anders voor patiënten met een actionable driver mutatie waarvoor doelgerichte therapie beschikbaar is waarbij een matig verminderde performance status een beperktere invloed lijkt te hebben op de overleving en ook wel een verbetering van de performance status gezien wordt na gebruik van de doelgerichte therapie.
Immunotherapie, maar ook veel van de doelgerichte therapieën, zijn behandelingen die hoge kosten met zich meebrengen. De kosten van deze geneesmiddelen kunnen andere zorg verdringen en het is daarom belangrijk deze geneesmiddelen doelmatig/gepast in te zetten. Geneesmiddelen bij oncologische indicaties worden veelal vergoed wanneer er wordt voldaan aan de PASKWIL criteria, waarbij gekeken wordt naar de mate van effectiviteit en toxiciteit gerapporteerd in klinisch studieverband. Op basis van de literatuur is het onwaarschijnlijk dat de toepassing van met name immunotherapie als doelmatig kan worden beschouwd. Daarnaast is de toxiciteit hoger bij oudere patiënten en verminderde performance status bij chemotherapie en doelgerichte therapie waarbij meer zorg nodig is voor het management van toxiciteit.
Vanuit patiëntenperspectief is het van belang dat de gegevens uit deze module onderdeel zijn van de gezamenlijke besluitvorming waarbij er aandacht is voor tijd die verloren kan gaan door toxiciteit en voor proactieve zorgplanning (Advanced Care Planning).
Onderbouwing
Achtergrond
Bij de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) spelen zowel de leeftijd als de performance status van de patiënt een belangrijke rol in de effectiviteit en toxiciteit van oncologische systeemtherapieën. Performance status, vaak gemeten met de ECOG-score, geeft een indicatie van het functioneren en de dagelijkse activiteiten van de patiënt, wat kan bepalen hoe goed iemand chemotherapie, chemo-immunotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie verdraagt en wat er aan levensverlengend effect kan worden verwacht. Oudere patiënten hebben vaak comorbiditeiten en verminderde orgaanfunctie, wat kan bijdragen aan verhoogde toxiciteit en verminderde effectiviteit van de behandeling. Het begrijpen van de interactie tussen leeftijd, performance status en therapie-uitkomsten is belangrijk bij de totstandkoming van een goede behandelbeslissing.
Leeftijd en performance status zijn grove maten maar veel onderzochte belangrijke patiëntkenmerken, en vormen in internationale richtlijnen belangrijke patiëntkenmerken waarop het in aanmerking komen voor behandeling wordt gebaseerd. De module Diagnostiek en besluitvorming bij (kwetsbare) ouderen met NSCLC geeft handvatten voor een meer uitgebreide uitvraag van de algehele conditie en hoe dit kan bijdragen aan gezamenlijke besluitvorming.
Deze module beoogt adviezen te geven ten aanzien van de behandeling van oudere en/of patiënten met een verminderde performance status met een gemetastaseerd NSCLC.
Samenvatting literatuur
LEEFTIJD
CHEMOTHERAPIE
Oudere patiënten zijn in beperkte mate geïncludeerd in RCTs. Een subgroepanalyse in een meta-analyse van individuele patiëntgegevens uit 16 RCTs onderzocht de effectiviteit van chemotherapie bij verschillende leeftijdscategorieën waaronder >70 jaar. Er werd een vergelijkbaar voordeel gezien tussen jongere en oudere deelnemers van chemotherapie ten opzichte van de BSC (NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, 2008). Verder heeft een Cochrane-analyse naar RCTs gekeken waarin verschillende chemotherapie behandelingen voor patiënten >70 jaar (als subgroep of inclusiecriterium) met gevorderd NSCLC werd onderzocht. Carboplatine combinatiebehandelingen bij de oudere patiënt zonder significante comorbide ziekte(n) resulteren in toename van mOS, mPFS en ORR. Echter lijkt er ook meer toxiciteit te zijn dan in de populatie <70 jaar. Mono chemotherapie lijkt in mindere mate effectief maar ook minder toxisch (Santos, 2015).
IMMUNOTHERAPIE
Gridelli et al. geeft in een review een uitgebreid overzicht van de effectiviteit en toxiciteit van immunotherapie, al dan niet gecombineerd met chemotherapie (Gridelli, 2023). Er worden in RCTs, subgroepen van RCTs en observationele studies verschillende definities gehanteerd voor de oudere patiënt met leeftijdsgrenzen van 65, 70 en 75 jaar. Voor patiënten met een PDL1≥50% lijkt de leeftijd niet van invloed op de effectiviteit en toxiciteit van immunotherapie als monotherapie. Daarnaast was mono nivolumab even effectief in patiënten >70 jaar t.o.v. <70 jaar in de context van tweedelijns behandeling. Tsukita et al. laat in een Japanse observationele studie zien dat mono immunotherapie effectief is bij PDL1 positieve patiënten met leeftijd >75 jaar (Tsukita, 2024).
CHEMO-IMMUNOTHERAPIE
Subgroepanalyses van de KEYNOTE407 (Paz-Ares, 2018) en KEYNOTE 189 (Ghandi, 2018) laten geen verschil zien in effectiviteit voor >65 jaar versus <65 jaar voor de patiënten met een PDL1<50%. Er werd echter een beperkt aantal patiënten met leeftijd >75 jaar geïncludeerd.
Twee observationele studies met in totaal meer dan 100 patiënten van >75 jaar laten echter zien dat er vergelijkbare OS werd gehaald vergeleken met patiënten van <75 jaar (Fujimoto, 2022; Velcheti, 2021). Wat betreft toxiciteit laten deze observationele studies zien dat patiënten >75 jaar eerder stoppen met de chemo componenten en meer toxiciteit ervaren. Dit is in lijn met de literatuur uit het pre-immunotherapie tijdperk (Santos, 2015).
De observationele studie van Tsukita et al. laat zien dat immunotherapie met chemotherapie effectief is bij patiënten met leeftijd >75 jaar zonder toegevoegde waarde van de toevoeging van chemotherapie aan immunotherapie in de groep met PDL1>1% (Tsukita, 2024). De toepassing van mono immunotherapie bij PDL1 1-49% is echter geen behandelregime met vergoeding ten tijde van publicatie van deze richtlijnmodule.
De subgroepanalyse van patiënten >75 jaar uit de 9LA studie suggereert geen effectiviteit van duale immunotherapie in combinatie met chemotherapie ten opzichte van chemotherapie. De groep is echter klein (Paz-Ares, 2021). Een abstract van de Energy studie suggereert daarentegen wel effectiviteit van nivolumab/ipilimumab zonder chemotherapie in de groep ouder dan 70 jaar (geen PDL1 gerapporteerd) (Lena, 2022). Het voordeel van het 9LA schema is dat het beperkt is tot 2 cycli chemotherapie. De toepassing van nivolumab en ipilimumab zonder chemotherapie is echter geen behandelregime met vergoeding ten tijde van publicatie van deze richtlijnmodule.
TYROSINE KINASE INHIBITORS
In alle fase III RCTs met EGFR en ALK tyrosine kinase remmers zijn patiënten >65 jaar geïncludeerd. Patiënten >65 jaar blijken evenveel effect te hebben van behandeling als patiënten <65 jaar (Carmichael, 2018). Voor patiënten >75 jaar zijn verschillende observationele studies gedaan in de Japanse populatie. Sakata et al. includeerde 223 patiënten >75 jaar die behandeld werden met osimertinib in de eerste lijn. Patiënten >75 jaar hadden minder effect dan patiënten <75 jaar met een mPFS van 16.9 maanden versus 22.1 maanden en een mOS van 30 maanden versus niet bereikt. Daarnaast werd in 28,6% van de gevallen gestopt t.g.v. bijwerkingen in de >75 jaar groep t.o.v. 14.9% in de <75 jaar groep (Sakata, 2023). Yamamoto et al. beschrijft soortgelijke resultaten in een populatie van 123 osimertinib patiënten >75 jaar met een mPFS van 19.4 maanden en een mOS die nog niet bereikt was (95% betrouwbaarheidsinterval 24.6 maanden - “niet bereikt”). Er werd in 17.4% van de gevallen een pneumonitis gezien, waarvan de helft graad 3 of hoger (Yamamoto, 2021).
ECOG PERFORMANCE STATUS
CHEMOTHERAPIE
Er zijn data die laten zien dat chemotherapie de OS verlengt en kwaliteit van leven verbetert bij patienten met een performance status van 2 (Gridelli, 2004). Een Cochrane analyse van Gijtenbeek et al. laat zien dat een platinum doublet behandeling de voorkeur heeft ten opzichte van andere chemotherapie bij de behandeling van een patiënt met een ECOG performance status van 2 (HR van 0.67). Er moet rekening gehouden worden met meer risico op graad 3-5 hematologische toxiciteit met relatieve risico’s van 2-4 t.o.v. patiënten met een performance status 0/1 (Gijtenbeek, 2023).
IMMUNOTHERAPIE
Er zijn nauwelijks prospectieve studies gedaan naar immunotherapie waarbij patiënten met een ECOG performance status van 2 of meer zijn geïncludeerd. In de IPSOS trial werden voornamelijk patiënten met performance status 2 gerandomiseerd naar atezolizumab versus mono chemotherapie. In de groep met PDL1≥50% werd geen betere overleving gezien voor atezolizumab (n=50) dan voor chemotherapie (n=25). De PeSP2 fase 2 studie waarbij gevorderde NSCLC patiënten met een performance status van 2 behandeld werden met pembrolizumab monotherapie had geen controle arm (single arm). Er werd voor de groep PDL1≥50% een totaal van 15 patiënten geïncludeerd die een mOS hadden van 14.6 maanden, t.o.v. een mOS van 26.3 maanden voor dezelfde groep met performance status 0/1 uit de KEYNOTE-024 RCT (Reck, 2021). Daarnaast zijn er in de Checkmate 153 en 171 ook patiënten met performance status 2 geïncludeerd waarbij patiënten met gevorderd NSCLC reeds in eerdere lijn zijn behandeld. Ondanks dat de behandeling goed getolereerd werd, was de mOS voor de performance status 2 patiënten de helft van performance status 0/1 met een mOS van 4-5 maanden (Spigel, 2019; Felip, 2020). De Energy studie vergeleek duale immunotherapie (zonder chemotherapie) met chemotherapie waarbij tevens performance status 2 patiënten zijn geïncludeerd. De mOS van duale immunotherapie was 2.9 maanden t.o.v 6.1 maanden voor de chemotherapie groep (Lena, 2022). De toepassing van nivolumab en ipilimumab zonder chemotherapie is geen behandelregime met vergoeding ten tijde van publicatie van deze richtlijnmodule.
In lijn met deze uitkomst beschrijven verschillende observationele studies soortgelijke resultaten. Seghal et al. rapporteert een mPFS van 2.3 maanden en mOS van 4.1 maanden voor pembrolizumab monotherapie bij patiënten met een PDL1 positieve tumor en performance status 2 (Seghal, 2021). Ook Facchinetti et al. beschrijft een mPFS van 2.4 maanden en mOS van 3 maanden bij mono immunotherapie bij PDL1≥50%. Er is nadere analyse gedaan naar of de performance status bepaald werd door comorbiditeiten of door ziektelast. Patiënten met een verminderde performance status t.g.v. ziektelast hadden een OS van 2.8 maanden t.o.v. een OS van 11.8 maanden voor de groep met performance status 2 t.g.v. comorbiditeiten (Facchinetti, 2020). Een grote observationele studie uit Amerika rapporteert tevens een mOS van circa 5 maanden voor immunotherapie mono behandeling in voornamelijk patiënten met eerstelijns behandeling, PDL1≥50% en performance status ≥2 (Waterhouse, 2021). Shah et al. rapporteert een mOS van 6.8 maanden bij een performance status van ≥2 t.o.v. 14.3 maanden voor performance status 0/1 in een NSCLC cohort met zowel eerste- als tweedelijns behandeling met mono immunotherapie zonder verdere informatie over de PDL1 status (Shah, 2024).
Bij verminderde performance status lijkt de tolerabiliteit vergelijkbaar met patiënten met goede performance (Gridelli, 2022). De toxiciteit lijkt niet anders te zijn dan voor patiënten met een goede performance status (Tomasik, 2021).
CHEMO-IMMUNOTHERAPIE
Voor de combinatie chemo-immunotherapie zijn geen prospectieve studies beschikbaar. Observationele data is beperkt beschikbaar. Een grote studie uit Amerika geeft een mOS van 8 maanden (plaveisel) en 6.3 maanden (niet plaveisel) bij een performance status 2 of meer en behandeling met chemo-immunotherapie bij patiënten met voornamelijk PDL1 <50% (Waterhouse, 2021). Een andere studie keek naar trial-eligible en trial-ineligible patiënten behandeld met immunotherapie. Van het trial ineligible NSCLC cohort had 61% een performance status ≥2. De mOS van trial-ineligible versus trial-eligible (zowel ICI monotherapie als ICI chemo) was 5.3 versus 20.4 maanden (Gan, 2021).
TYROSINE KINASE INHIBITORS
Sommige fase III RCTs met TKIs hebben ook performance status 2 patiënten geïncludeerd (4%-14% van de patiënten). De data laten zien dat de toxiciteit vaak mild is, de respons hoog en dat de meeste patiënten een verbetering ervaren van de performance status (Hendriks, 2023).
Kleine observationele studies uit Japan laten echter wel zien dat de uitkomsten van eerstelijns behandeling van EGFR gemuteerde NSCLC met osimertinib bij een verminderde performance status minder goed zijn dan bij een goede performance status. Bij een performance status van 2 (n=36) werd een mOS gevonden van 18.1 maanden en voor performance status 3-4 (n=20) een mOS van 5 maanden (Takmizawa, 2021). Een andere Japanse studie met 16 patiënten met een performance status 2 rapporteert een mPFS van 10.5 maanden met een verbetering van de performance status score bij 8 van de 16 patiënten (Igawa, 2022). Een derde observationele studie includeerde 19 patiënten met slechte performance status (waarvan 16 met performance status 2) met een gerapporteerde mPFS van 16.1 maanden (Yamamoto, 2021). Een fase 2 studie in 30 patiënten met een performance status van 2 of meer liet een mPFS en mOS zien van 8.0 en 25.4 maanden met een verbetering van de performance status voor 63.3% (Fukui, 2025).
Zoeken en selecteren
Zoekstrategie
Binnen de specifieke scope van dit onderwerp werd een systematische search niet als waardevol beschouwd. Men verwachtte dat een brede search zou leiden tot een onevenredige toename van de complexiteit, dus is deze module gebaseerd op expert opinion en bij de werkgroep bekende literatuur. Overall survival en toxiciteit zijn als belangrijkste uitkomstmaten bestempeld, en progressievrije overleving is tevens meegenomen als uitkomst.
Referenties
- 1 - Carmichael JA, Wing-San Mak D, O'Brien M. A Review of Recent Advances in the Treatment of Elderly and Poor Performance NSCLC. Cancers (Basel). 2018 Jul 18;10(7):236. doi: 10.3390/cancers10070236. PMID: 30021993; PMCID: PMC6070834.
- 2 - Facchinetti F, Mazzaschi G, Barbieri F, Passiglia F, Mazzoni F, Berardi R, Proto C, Cecere FL, Pilotto S, Scotti V, Rossi S, Del Conte A, Vita E, Bennati C, Ardizzoni A, Cerea G, Migliorino MR, Sala E, Camerini A, Bearz A, De Carlo E, Zanelli F, Guaitoli G, Garassino MC, Ciccone LP, Sartori G, Toschi L, Dall'Olio FG, Landi L, Pizzutilo EG, Bartoli G, Baldessari C, Novello S, Bria E, Cortinovis DL, Rossi G, Rossi A, Banna GL, Camisa R, Di Maio M, Tiseo M. First-line pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients with poor performance status. Eur J Cancer. 2020 May;130:155-167. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.023. Epub 2020 Mar 25. PMID: 32220780.
- 3 - Felip E, Ardizzoni A, Ciuleanu T, Cobo M, Laktionov K, Szilasi M, Califano R, Carcereny E, Griffiths R, Paz-Ares L, Duchnowska R, Garcia MA, Isla D, Jassem J, Appel W, Milanowski J, Van Meerbeeck JP, Wolf J, Li A, Acevedo A, Popat S. CheckMate 171: A phase 2 trial of nivolumab in patients with previously treated advanced squamous non-small cell lung cancer, including ECOGperformance status 2 and elderly populations. Eur J Cancer. 2020 Mar;127:160-172. doi: 10.1016/j.ejca.2019.11.019. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32028209.
- 4 - Fujimoto D, Miura S, Yoshimura K, et al. A real-world study on the effectiveness and safety of pembrolizumab plus chemotherapy for nonsquamous NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3:100265.
- 5 - Gan CL, Stukalin I, Meyers DE, Dudani S, Grosjean HAI, Dolter S, Ewanchuk BW, Goutam S, Sander M, Wells C, Pabani A, Cheng T, Monzon J, Morris D, Basappa NS, Pal SK, Wood LA, Donskov F, Choueiri TK, Heng DYC. Outcomes of patients with solid tumour malignancies treated with first-line immuno-oncology agents who do not meet eligibility criteria for clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:115-125. doi: 10.1016/j.ejca.2021.04.004. Epub 2021 May 8. PMID: 33975059.
- 6 - Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, Domine M, Clingan P, Hochmair MJ, Powell SF, Cheng SY, Bischoff HG, Peled N, Grossi F, Jennens RR, Reck M, Hui R, Garon EB, Boyer M, Rubio-Viqueira B, Novello S, Kurata T, G
- 7 - ray JE, Vida J, Wei Z, Yang J, Raftopoulos H, Pietanza MC, Garassino MC; KEYNOTE-189 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29658856.
- 8 - Gijtenbeek RG, de Jong K, Venmans BJ, van Vollenhoven FH, Ten Brinke A, Van der Wekken AJ, van Geffen WH. Best first-line therapy for people with advanced non-small cell lung cancer, performance status 2 without a targetable mutation or with an unknown mutation status. Cochrane Database Syst Rev. 2023 Jul 7;7(7):CD013382. doi: 10.1002/14651858.CD013382.pub2. PMID: 37419867; PMCID: PMC10327404.
- 9 - Gridelli C, Peters S, Mok T, Forde PM, Reck M, Attili I, de Marinis F. First-line immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: results of an International Expert Panel Meeting by the Italian Association of Thoracic Oncology. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100355. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100355. Epub 2021 Dec 16. PMID: 34922299; PMCID: PMC8689080.
- 10 - Gridelli C, Peters S, Velcheti V, Attili I, de Marinis F. Immunotherapy in the first-line treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of an International Experts Panel Meeting by the Italian Association of Thoracic Oncology (AIOT). ESMO Open. 2023 Apr;8(2):101192. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101192. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36965261; PMCID: PMC10073636.
- 11 - Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T, Manegold C, Perrone F, Thatcher N, van Zandwijk N, Di Maio M, Martelli O, De Marinis F. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: results of an European Experts Panel. Ann Oncol. 2004 Mar;15(3):419-26. doi: 10.1093/annonc/mdh087. PMID: 14998843.
- 12 - Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, Mok TS, Nestle U, Passaro A, Peters S, Planchard D, Smit EF, Solomon BJ, Veronesi G, Reck M; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Apr;34(4):339-357. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.009. Epub 2023 Jan 23. PMID: 36872130.
- 13 - Herve Lena et al., Randomized phase III study of nivolumab and ipilimumab versus carboplatin-based doublet in first-line treatment ofperformance status 2 or elderly (≥ 70 years) patients with advanced non–small cell lung cancer (Energy-GFPC 06-2015 study). JCO 40, 9011-9011(2022).
- 14 - Fukui, Tomoya, Nobuaki Mamesaya, Toshiaki Takahashi, Kazuma Kishi, Takahiro Yoshizawa, Takaaki Tokito, Koichi Azuma, et al. 2025. “A Prospective Phase II Trial of First-Line Osimertinib for Patients With EGFR Mutation-Positive NSCLC and Poor Performance Status (OPEN/TORG2040).” Journal of Thoracic Oncology : Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, January. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.12.027.
- 15 - Reck, Martin, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G Robinson, Rina Hui, Tibor Csőszi, Andrea Fülöp, Maya Gottfried, et al. 2021. “Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50.” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 39 (21): 2339–49. https://doi.org/10.1200/JCO.21.00174.
- 16 - Shah, Neil J, Alexandra Della Pia, Tianmin Wu, Aquino Williams, Melinda Weber, Brittany Sinclaire, Elli Gourna Paleoudis, et al. 2024. “Clinical Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitors in Unique Cohorts Underrepresented in Clinical Trials.” Cancers 16 (12). https://doi.org/10.3390/cancers16122223.
- 17 - Igawa S, Fukui T, Kasajima M, Ono T, Ozawa T, Kakegawa M, Kusuhara S, Sato T, Nakahara Y, Hisashi M, Sasaki J, Naoki K. First-line osimertinib for poor performance status patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: A prospective observational study. Invest New Drugs. 2022 Apr;40(2):430-437. doi: 10.1007/s10637-021-01195-2. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34807331.
- 18 - Lee SM, Schulz C, Prabhash K, Kowalski D, Szczesna A, Han B, Rittmeyer A, Talbot T, Vicente D, Califano R, Cortinovis D, Le AT, Huang D, Liu G, Cappuzzo F, Reyes Contreras J, Reck M, Palmero R, Mak MP, Hu Y, Morris S, Höglander E, Connors M, Biggane AM, Vollan HK, Peters S. First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study. Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):451-463. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00774-2. Epub 2023 Jul 6. Erratum in: Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):450. PMID: 37423228.
- 19 - Lena H, Monnet I, Bylicki O, et al. Randomized phase III study of nivolumab and ipilimumab versus carboplatin-based doublet in firstline treatment ofperformance status 2 or elderly (> 70 years) patients with advanced nonesmall cell lung cancer (Energy-GFPC 06-2015 study). J Clin Oncol. 2022;40:9011-9012.
- 20 - Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, Kowalski DM, Cho BC, Turna HZ, Castro G Jr, Srimuninnimit V, Laktionov KK, Bondarenko I, Kubota K, Lubiniecki GM, Zhang J, Kush D, Lopes G; KEYNOTE-042 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019 May 4;393(10183):1819-1830. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32409-7. Epub 2019 Apr 4. PMID: 30955977.
- 21 - NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4617-25. doi: 10.1200/JCO.2008.17.7162. Epub 2008 Aug 4. PMID: 18678835; PMCID: PMC2653127.
- 22 - Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:198-211.
- 23 - Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, Tafreshi A, Gümüş M, Mazières J, Hermes B, Çay Şenler F, Csőszi T, Fülöp A, Rodríguez-Cid J, Wilson J, Sugawara S, Kato T, Lee KH, Cheng Y, Novello S, Halmos B, Li X, Lubiniecki GM, Piperdi B, Kowalski DM; KEYNOTE-407 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051. doi: 10.1056/NEJMoa1810865. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30280635.
- 24 - Sakata Y, Saito G, Sakata S, Oya Y, Tamiya M, Suzuki H, Shibaki R, Okada A, Yokoyama T, Matsumoto H, Otsuki T, Sato Y, Junji U, Tsukita Y, Inaba M, Ikeda H, Arai D, Maruyama H, Hara S, Tsumura S, Morinaga J, Sakagami T. Osimertinib as first-line treatment for elderly patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer in a real-world setting (OSI-FACT-EP). Lung Cancer. 2023 Dec;186:107426. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107426. Epub 2023 Nov 19. Erratum in: Lung Cancer. 2023 Dec 29;:107450. PMID: 37992594.
- 25 - Santos FN, de Castria TB, Cruz MR, Riera R. Chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer in the elderly population. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 20;2015(10):CD010463. doi: 10.1002/14651858.CD010463.pub2. PMID: 26482542; PMCID: PMC6759539.
- 26 - Sehgal K, Gill RR, Widick P, Bindal P, McDonald DC, Shea M, Rangachari D, Costa DB. Association of Performance Status With Survival in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab Monotherapy. JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2037120. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.37120. PMID: 33570575; PMCID: PMC7879233.
- 27 - Spigel DR, McCleod M, Jotte RM, Einhorn L, Horn L, Waterhouse DM, Creelan B, Babu S, Leighl NB, Chandler JC, Couture F, Keogh G, Goss G, Daniel DB, Garon EB, Schwartzberg LS, Sen R, Korytowsky B, Li A, Aanur N, Hussein MA. Safety, Efficacy, and Patient-Reported Health-Related Quality of Life and Symptom Burden with Nivolumab in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Including Patients Aged 70 Years or Older or with Poor Performance Status (CheckMate 153). J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):1628-1639. doi: 10.1016/j.jtho.2019.05.010. Epub 2019 May 20. PMID: 31121324.
- 28 - Takamizawa S, Okuma Y, Kato Y, Hakozaki T, Kitagawa S, Zenke Y. First-line osimertinib in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer patients with poor performance status. Future Oncol. 2022 Jan;18(3):291-300. doi: 10.2217/fon-2021-0947. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34758637.
- 29 - Tomasik B, Bieńkowski M, Braun M, Popat S, Dziadziuszko R. Effectiveness and safety of immunotherapy in NSCLC patients with ECOGperformance status score ≥2 - Systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2021 Aug;158:97-106. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.06.004. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34144405.
- 30 - Tsukita Y, Tozuka T, Kushiro K, Hosokawa S, Sumi T, Uematsu M, Honjo O, Yamaguchi O, Asao T, Sugisaka J, Saito G, Shiihara J, Morita R, Katakura S, Yasuda T, Hisakane K, Miyauchi E, Morita S, Kobayashi K, Asahina H. Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2024 Apr 1;10(4):439-447. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.6277. PMID: 38451530; PMCID: PMC10921348.
- 31 - Velcheti V, Hu X, Piperdi B, et al. Real-world outcomes of first-line pembrolizumab plus pemetrexed-carboplatin for metastatic nonsquamous NSCLC at US oncology practices. Sci Rep. 2021;11:9222.
- 32 - Waterhouse D, Lam J, Betts KA, Yin L, Gao S, Yuan Y, Hartman J, Rao S, Lubinga S, Stenehjem D. Real-world progression-free survival in first-line advanced non-small cell lung cancer treated with immunotherapy-based regimens using a US dataset. Data Brief. 2021 Jun 6;37:107195. doi: 10.1016/j.dib.2021.107195. PMID: 34169127; PMCID: PMC8209237.
- 33 - Yamamoto G, Asahina H, Honjo O, Sumi T, Nakamura A, Ito K, Kikuchi H, Hommura F, Honda R, Yokoo K, Fujita Y, Oizumi S, Morita R, Ikezawa Y, Tanaka H, Kimura N, Sasaki T, Sukoh N, Takashina T, Harada T, Dosaka-Akita H, Isobe H; Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group Trial. First-line osimertinib in elderly patients with epidermal growth factor receptor-mutated advanced non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study (HOT2002). Sci Rep. 2021 Nov 30;11(1):23140. doi: 10.1038/s41598-021-02561-z. PMID: 34848786; PMCID: PMC8632978.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-09-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niet kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster longoncologie.
Werkgroep Niet kleincellig longcarcinoom
- dr. A. (Annemarie) Becker (voorzitter), Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
- dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, NVALT
- dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, Radioloog, AVL, NVvR
- prof. dr. V. (Volkher) Scharnhorst, Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis, NVKC
- prof. dr. E.F.I. (Emile) Comans, Nucleaire geneeskundige, Amsterdam UMC, NVNG
- dr. J. (Joost) Verhoeff (tot januari 2025), Radiotherapeut, Amsterdam UMC, NVRO
- prof. dr. J. (Jerry) Braun, Hoogleraar Cardio-thoracale chirurgie, LUMC, NVT
- dr. K.J. (Koen) Hartemink, Hoogleraar Longchirurgie, LUMC, NVvH
- dr. R.A.M. (Ronald) Damhuis, Arts-onderzoeker, IKNL
- drs. L.A. (Lidia) Barberio, Directeur Longkanker Nederland
- dr. B.J.M. (Bas) Peters, Ziekenhuisapotheker, St. Antonius Ziekenhuis, NVZA
- dr. R. (Rob) ter Heine, Ziekenhuisapotheker- klinisch farmacoloog, Radboudumc, NVZA
- drs. D.C.M. (Desirée) Verheijen, Klinisch geriater, ZGV, NVKG
- dr. J.H. (Jan) von der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, NVVP
- dr. W. (Wouter) van Geffen, Longarts, MCL, NVALT
- dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, Longarts, MUMC+, NVALT
- dr. A. (Arifa) Moons-Pasic, Longarts, OLVG, NVALT
- dr. I. (Idris) Bahce, Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
- prof. dr. E. (Ed) Schuuring, Hoogleraar in de Moleculaire Oncologische Pathologie, UMCG, NVVP
- dr. J.M.J. (Josephine) Stoffels, Internist Ouderengeneeskunde, NIV
- dr. J.W. (Joost) van den Berg, Internist Ouderengeneeskunde i.o., NIV
- drs. H. (Hîlal) Tekatli, Radiotherapeut-oncoloog, UMC Utrecht, NVRO
- dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, Nucleair geneeskundige, JBZ, NVNG
- drs. Z. (Zeno) Gouw, Radiotherapeut-oncoloog, NKI, NVRO
- T. (Tineke) Lammers, Verpleegkundig specialist, OLVG, V&VN
- M.J.C. (Marjon) Natris-Geerts, Verpleegkundig specialist, Diakonessenhuis, V&VN
Met ondersteuning van
- M.L. (Miriam) te Lintel Hekkert, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- S.N. (Sarah) van Duijn, adviseur, Kennisinstituut van de Fedratie Medisch Specialisten
- dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- A. (Alies) Oost, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- W. (Wasan) Ali, stagiare, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
De NVALT heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie. Daarom heeft afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NVALT over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.
Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:
- Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
- Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
- In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
- Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, heeft een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken was bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.
Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Niet kleincellig longcarcinoom
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Becker |
Longarts Amsterdam UMC |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: SYMPRO studie (tot Q1 2025) Project over beeldvorming in de follow-up na behandeling voor longkanker (gefinancierd door ZIN) |
geen restricties |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, NKI-AVL |
Geen |
Geen |
geen restricties |
|
van der Wekken |
UMCG - longarts |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: Lid bestuur Sectie oncologie NVALT Lid dure geneesmiddelen commissie NVALT Lid Cie Geneesmiddelen FMS Specialisten panel Longkanker Nederland Consortium partner 3D modeling in MTB Adviesraden voor UMCG bij Lilly, Astra Zeneca, Roche, Janssen |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Comans |
Nucleair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE) |
Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC lokatie VUmc (0.4 FTE). Lid geworden van het bestuur van de Dutch Thoracic Group (multidisciplinair thorax), onbezoldigd. |
Geen |
geen restricties |
|
Braun |
Hoogleraar Cardio-thoracale Chirurgie, Leids Universitair Medisch Centrum en Amsterdams Universitair Medisch Centrum. |
Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (onbetaald). Lid Thoracic Domain, EACTS (European Association for Cardiothoracic Surgery). |
Geen |
geen restricties |
|
Hartemink |
Hoogleraar longchirurgie, LUMC Chirurg NKI-AVL, Amsterdam |
Hoogleraar Longchirurgie Universiteit Leiden/LUMC - Educational fee Intuitive (betaald, training AIOS chirurgie 1x/jaar), Benecke Medical Teaching Advisory Board (betaald), Educational fee MSD (betaald, eenmalig, voordracht), Chair Scientific Committee Dutch Thoracic Group (onbetaald), educational fee (BMS? Betaald (eenmalig), podcast), educational fee J&J (betaald, eenmalig, voordracht). Onbetaald: |
KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC. |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Scharnhorst |
Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Deeltijdhoogleraar klinische chemie TU/e |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen restricties |
|
Moons-Pasic |
Longarts OLVG Amsterdam |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen restricties |
|
Peters |
Ziekenhuisapotheker |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: * Abbvie - Systematic evaluation of the efficacy-effectiveness gap of systemic treatmens in extensive disease - Geen projectleider |
geen restricties |
|
Verheijen |
Klinisch geriater, voor 0,8 fte. |
Geen |
Geen |
geen restricties |
|
Schuuring |
Senior staflid en lid van MT (Management Team) van de afdeling Pathologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. |
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden, voor Martini Ziekenhuis te Groningen, voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen en voor ADCNV to Curacao (allen onbetaald) Bestuurslid van de cieKNT (commissie Klinisch Noodzakelijke Targets, gemandateerd door NVVP) Bestuurslid van de commissie Tripartite (samenwerking van cieKNT, cieBAG en NFK; vertegenwoordiger uit de cieKNT (onbetaald)) Lid FMS/NVALT van de NSCLC-Oncorichtlijn-commissie (vacatiegelden naar UMCG account) |
Adviseur/consultant m.b.t. (moleculaire) diagnostiek voor firma's (2019-2023): MSD/Merck, AstraZeneca, Astellas Pharma, Roche, Novartis, Bayer, BMS, Lilly, Amgen, Illumina, Agena Bioscience, Janssen Cilag (Johnson&Johnson), GSK, Diaceutics, CC Diagnostics (honoraria op UMCG rekening) Extern gefinancierd onderzoek: In UMCG-team heb ik financiele ondersteuning voor onderzoek ontvangen van: EU-IHI-Horizon: GUIDE.MRD - GUIding multi-moDal thErapies against MRD by liquid biopsies – steering committee/WP-leader KRF UMCG Kanker Researchfonds KRF - Development of a highly sensitive DNA methylation classifier for the identification of lung cancer in patients in a high-risk screening population and for the early detection of progression in advanced stage lung cancer using ctDNA from plasma – projectleider MSD-HPV Genotyping - HPV genotype distribution in cervical scrapings of low/high-grade intraepithelial lesions and cervical cancer in the Netherlands – an observational study – (mede) projectleider Guardant Health - Resistance on EGFR TKI osimertinib in ctDNA (POSITION20, trial registered under NL6705) – mede-projectleider SNN/EFRO - Innovatieve diagnostiek voor verbetering screening naar gynaecologische kanker – (mede) projectleider |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Bahce |
Commissielid |
Geen |
Geen dienstverband, eigendom, patent of anderszins Extern gefinancierd onderzoek: Diverse investigator-initiated onderzoeken op de longafdeling van het Amsterdam worden gefinancierd door de bedrijven Boehringer Ingelheim, AstraZeneca en BMS |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
von der Thüsen |
Patholoog |
Geen |
Honoraria en consulting fees van: Extern gefinancierd onderzoek: |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Barberio |
Directeur patiëntenorganisatie Longkanker Nederland (betaald) |
Geen (zie bijdrage aan extern gefinancierd onderzoek) |
Extern gefinancierd onderzoek: Betrokken bij verschillende studies (allemaal geen projectleider) Het gaat met name om studies m.b.t. de vroege opsporing van longkanker en bijna allemaal om het lidmaatschap van de user committee. LIAISON |
geen restricties |
|
Hendriks |
Longarts 0.55 FTE detachering Maastricht University (onderwijs -onderzoek) |
Voorzitter stichting NVALT studies. onbetaald. tot eind 2024 secretaris Vice-voorzitter wetenschappelijke commissie Dutch Thoracic Group Lid ESMO richtlijn commissies metastatic NSCLC en non-metastatic NSCLC, voormalig lid SCLC Lid ESMO faculty metastatic NSCLC |
Betaling voor webinars Benecke, MedTalks, VJOncology Extern gefinancierd onderzoek: Chair metastatic NSCLC Voorzitter stichting NVALT studies. onbetaald. tot eind 2024 secretaris Vice-voorzitter wetenschappelijke commissie Dutch Thoracic Group Lid ESMO richtlijn commissies metastatic NSCLC en non-metastatic NSCLC, voormalig lid SCLC Lid ESMO faculty metastatic NSCLC Adviesraden (betaald aan instituut, niet aan mij): Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Takeda Betaling voor educational webinars (betaald aan instituut niet aan mij) Janssen, podcasts Takeda, invited speaker AstraZeneca, Bayer, high5oncology, Lilly en Merck Sharp & Dohme (MSD), interview sessies Roche Betaling aan instituut voor lokale PI farma studies van AbbVie, AstraZeneca, Blueprint Medicines, Gilead, GlaxoSmithKline (GSK), Merck Serono, Mirati, MSD, Novartis, Roche en Takeda Speaker educationals/webinars: AstraZeneca, Bayer, Lilly, MSD, high5oncology, Takeda, Janssen, GSK, Sanofi, Pfizer (al het geld naar instituut) Advisory boards: Abbvie, Amgen, Anhearth, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Daiichi, GSK, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Summit Therapeutics, Takeda (al het geld naar instituut) Local PI of clinical trials: AstraZeneca, GSK, Novartis, Merck, Roche, Takeda, Blueprint, Mirati, Abbvie, Gilead, MSD, Merck, Amgen, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Daiichi, Amgen (al het geld naar instituut) |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
ter Heine |
Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Radboudumc |
Geen |
Ik heb een onkostenvergoeding ontvangen voor het geven van een scholing over de klinische farmacologie van sotorasib, een nieuw middel in de behandeling van longkanker, van de firma AMGEN. Extern gefinancierd onderzoek: |
geen restricties |
|
Damhuis |
Onderzoeker IKNL (betaald) |
Lid wetenschappelijke commissie DLCA-S (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen restricties |
|
van Geffen |
Longarts Frisius MC tot oktober 2025 Vanaf oktober 2025 longarts Radboud UMC |
NVALT bestuur |
Lid van de Maatschap Friese longartsen Extern gefinancierd onderzoek: * Projectleider 1. Roche-International trial site (Projectleider NEE) |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Stoffels |
Internist ouderengeneeskunde Amsterdam UMC |
freelance nieuwsschrijver Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
|
Amsterdam UMC innovatiefonds Extern gefinancierd onderzoek: |
geen restricties |
|
van den Berg |
Internist Ouderengeneeskunde Amsterdam UMC |
Betaalde nevenfunctie: * Post-doctoraal onderzoek Professional Performance and Compassionate Care-onderzoeksgroep AmsterdamUMC (niet extern gefinancierd) |
Geen |
geen restricties |
|
Tekatli |
Radiotherapeut-oncoloog |
Lid Commissie Kwaliteit NVRO: onbetaald |
Geen |
geen restricties |
|
Hoekstra |
Nucleair geneeskundige Jeroen Bosch ziekenhuis te 's-Hertogenbosch |
Geen |
Geen |
geen restricties |
|
Gouw |
Radiotherapeut-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis |
Geen |
Mede-aanvrager en leider van een van de werkpaketten van een TKI-PPP aanvraag waarbij health holland publiek geld inzet bij public-private partnerships (in dit geval tussen AvL/NKI en Elekta). De grant bestaat uit 3 werkpaketten waarbij 1 gaat over preklinisch onderzoek naar resistentie tegen radiotherapie, 1 over imaging biomarkers en 1 over het voorspellen van respons bij radiotherapie door computer simulaties. |
restricties voor de modules over medicamenteuze behandeling* |
|
Lammers |
Verpleegkundig Specialist Longoncologie OLVG Amsterdam |
Kernlid TWG PO van V&VN |
Geen |
geen restricties |
|
Natris-Geerts |
Verpleegkundig specalist longoncologie in het Diakonessenhuis Utrecht 28 uur per week Consulent palliatie team voor 4 uur per week |
Verzorgen scholing HU over longkanker, 2 x per jaar (1.5 uur), betaald |
Geen |
geen restricties |
|
*Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben: • Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module; • Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep; • In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken; • Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen). |
||||
Inbreng patiëntenperspectief
Longkanker Nederland heeft bijgedragen aan de schriftelijke knelpunteninventarisatie voor het cluster Longoncologie. Daarnaast werd er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van Longkanker Nederland in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule wordt tevens voor commentaar voorgelegd bij Longkanker Nederland (in afstemming met de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties).
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ‘Invloed van leeftijd en performance status op de effectiviteit en toxiciteit van oncologische systeemtherapie bij gemetastaseerd NSCLC’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse werden verschillende partijen uitgenodigd om input te geven op een concept-raamwerk voor de richtlijnen niet kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. Deze richtlijnen zijn dermate verouderd, dat een grotere herziening noodzakelijk is om uiteindelijk goed mee te kunnen draaien in het modulair onderhoud zoals in de Koploperprojecten wordt beoogd.
Het doel van deze stakeholderraadpleging was om te inventariseren welke knelpunten men ervaart rondom de te herziene richtlijnen. De benoemde knelpunten werden vervolgens door de richtlijnwerkgroep geprioriteerd en vertaald in uitgangsvragen.
De volgende zes modules kregen prioriteit bij het uitvoeren van onderhoud aan de richtlijn:
Niet kleincellig longcarcinoom:
- Beeldvormend onderzoek
- Diagnostiek en besluitvorming bij (kwetsbare) ouderen met NSCLC
- Invloed van leeftijd en performance status op de effectiviteit en toxiciteit van oncologische systeemtherapie bij gemetastaseerd NSCLC
- Doorlooptijden analyse verdenking longcarcinoom
- TNM classificatie longcarcinoom (voor zowel Niet-kleincellig als Kleincellig carcinoom)
Kleincellig longcarcinoom:
- Diagnostiek en besluitvorming bij (kwetsbare) ouderen met SCLC.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model (Review Manager 5.4). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: 10 het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de relevante deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 (2023). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.