Fenotypische en omgevingsfactoren voor melanoom
Uitgangsvraag
Welke personen hebben een sterk verhoogd risico op melanoom en baat bij periodieke screening?
Aan welke personen met verhoogd risico op melanoom moet periodieke screening worden geadviseerd?
Aanbeveling
- Het is nog niet mogelijk om het risico op melanoom op individueel niveau precies te bepalen. In algemene zin betreft het een samenspel tussen genetische factoren, die deels tot uiting komen in huidskleur en naevus patroon, en expositie aan de omgevingsfactor Uv-straling. De keuze om al of niet levenslang surveillance (periodiek dermatologisch onderzoek) te adviseren zal in veel gevallen individueel bepaald moeten worden.
- De volgende factoren verhogen het risico op een melanoom: niet melanoom huidkanker in de voorgeschiedenis, lentigo maligna subtype, licht huidtype (huidtype I), oogkleur (blauw/groen), lichte haarkleur (rood/blond), actinisch beschadigde huid, positieve familieanamnese, frequente zonexpositie, grote hoeveelheid lentigines, hogere polygene risicoscore en een eerder melanoom gelokaliseerd in hoofd-halsgebied of romp.
- Patiënten met ≥100 naevi of ≥5 klinisch atypische naevi hebben een relatieve indicatie voor (in ieder geval eenmalige) controle door de dermatoloog.
- Periodieke controle door een dermatoloog wordt aanbevolen bij patiënten met ≥100 naevi (≥2 mm) of >5 klinisch atypische naevi én een voorgeschiedenis van melanoom, of bij patiënten met een combinatie van risicofactoren, zoals een opvallend naevuspatroon in combinatie met andere factoren die individueel een licht verhoogd melanoomrisico geven.
- Hoewel het risico op een volgend primair melanoom laag is, is het raadzaam patiënten met multipele melanomen (3 of meer) in de voorgeschiedenis periodieke surveillance aan te bieden en in ieder geval frequente zelfcontrole.
- In sommige gevallen kan een combinatie van (meerdere) risicofactoren aanleiding geven om patiënten langdurige surveillance aan te bieden.
- Voor adviezen met betrekking tot de beoordeling en follow-up van congenitale melanocytaire naevi (CMN) wordt verwezen naar de richtlijn CMN. Achtergrond CMN - Richtlijn - Richtlijnendatabase
- In het eerste consult bij de dermatoloog wordt aanbevolen het belang van regelmatige zelfcontrole te bespreken met de patiënt en gerichte voorlichting te geven (over belang van zonprotectie en het regelmatig maken van overzichtsfoto’s). Overweeg een patiëntfolder mee te geven of verwijs naar websites zoals Huidfonds en de campagne Weren, Kleren, Smeren.
- In het (eerste) dermatologische consult wordt aanbevolen de risicofactoren voor melanoom in het dossier te noteren.
- Bij patiënten met multipele (klinisch atypische) naevi kan total body fotografie bijdragen aan de surveillance bezoeken en zelfcontrole.
Overwegingen
Kwaliteit van het bewijs
Er is geen systematische literatuur analyse verricht en er is geen GRADE analyse gedaan. Overwegingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op basis van expert opinion en ondersteunende literatuur. Er wordt een advies gegeven over screening van patiënten, met prioritering van de verschillinde risicofactoren op ontwikkelen van een melanoom.
Momenteel zijn de levenslange risicoschattingen van melanoom gebaseerd op een beperkt aantal kleine studies met ontoereikende methodologie.
Er zijn essentiële hiaten in onze kennis over de interactie tussen deze verschillende bronnen van risico voorspellende informatie. Methoden voor risicovoorspelling afgestemd op de individuele patiëntkenmerken, waaronder huidtype, bestaan nog niet voor melanoom.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Periodieke screening kan bijdragen aan de vroegtijdige detectie van melanoom, wat leidt tot een betere prognose voor patiënten, aangezien de Breslow-dikte een belangrijke voorspeller is van de overleving. Tegelijkertijd kent screening ook nadelen. Zo kan overdiagnostiek optreden, waarbij benigne naevi onnodig worden verwijderd, wat kan leiden tot angst bij patiënten en een toename van de zorgbelasting.
Een ander aandachtspunt is het risico op schijnveiligheid: patiënten en mogelijk ook zorgverleners kunnen ten onrechte gerustgesteld worden na een negatieve screeningsuitslag, terwijl het risico op het ontwikkelen van een melanoom nog steeds aanwezig is. Dit kan ertoe leiden dat signalen van latere ziekteontwikkeling minder snel worden herkend, met mogelijk uitgestelde diagnostiek of behandeling tot gevolg.
Daarom is het van belang om screening te benaderen binnen een breder afwegingskader, waarin de baten, zoals vroegdiagnostiek, worden afgewogen tegen de belasting voor de zorg en de kans op onbedoelde effecten. De werkgroep pleit voor gerichte screening bij patiënten met een significant verhoogd risico op melanoom, bijvoorbeeld bij een geschat lifetime risico van meer dan 10%. In die context is het relevant om te benoemen dat huidonderzoek relatief weinig belastend is voor de patiënt en geen complicaties of bijvoorbeeld stralingsbelasting met zich meebrengt.
Voorlichting en risicogestuurde selectie blijven essentieel om een verantwoorde balans te vinden tussen de wens tot vroegsignalering en het voorkomen van overbehandeling en onnodige onrust.
Professioneel perspectief
Dermatologen onderkennen het belang van gerichte screening bij risicogroepen. Het risico op melanoom gedurende het leven in de Nederlandse bevolking bedraagt 1-2%. Uit meerdere studies blijkt dat bepaalde subgroepen significant verhoogd risico hebben op melanoom en daarom baat kunnen hebben bij gestructureerde, periodieke controle.
Periodieke screening kan worden overwogen bij patiënten met ≥100 naevi (van ≥ 2 mm) of ≥5 klinisch atypische naevi, aangezien zij een relatief risico (RR) van ~7 (100 naevi vs. <15 naevi: 6.89; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 4.63, 10.25; 5 klinisch atypische naevi versus 0: RR = 6.3695%; CI: 3.80, 10.33;) hebben op het ontwikkelen van melanoom (Gandini 2005). Atypische naevi worden als zodanig gedefinieerd wanneer zij voldoen aan ten minste drie van de vijf ABCDE-criteria (Asymmetrie, onregelmatige Begrenzing, variatie in Kleur, Diameter >5 mm en Evolutie). In het artikel van Cruz Gómez en Bergman (2016) worden deze criteria nader toegelicht. In deze meta-analyse werd ook gekeken naar andere fenotypische factoren voor het ontwikkelen van melanoom. Andere risicofactoren waren positieve familieanamnese (RR = 1.74, 1.41–2.14), huidtype (I vs. IV: RR = 2.09, 1.67–2.58), grote hoeveelheid lentigines (RR = 2.10, 1.80–2.45), huidskleur (licht vs. donker: RR = 2.06, 1.68–2.52), oogkleur (blauw vs. bruin: RR = 1.47, 1.28–1.69) en haarkleur (rood vs. donker: RR = 3.64, 2.56–5.37), premaligne en huidkankerlaesies (RR = 4.28, 2.80–6.55) en indicatoren voor actinische schade (RR = 2.02, 1.24–3.29).
Olsen et al. (2010) tonen in een Australisch cohort aan dat een groot aandeel van melanomen toe te schrijven is aan patiënten met ≥25 naevi of ≥1 atypische naevus. Deze groep vormt een duidelijk aanwijsbare risicocategorie waarbij vroegtijdige detectie via surveillance essentieel is. Dit onderzoek is verricht in een Australische patiëntpopulatie, met een hoger baseline risico op melanoom, meest waarschijnlijk ten gevolge van zonexpositie.
De studie van Rauwerdink et al. (2018) laat zien dat periodieke surveillance bij patiënten met meerdere atypische naevi effectief is voor vroege detectie van melanomen. In hun cohortstudie werd 87% van de melanomen ontdekt tijdens reguliere controle, en het merendeel betrof melanomen in een vroeg stadium. De meeste melanomen werden gedetecteerd door de dermatoloog en waren niet door de patiënten zelf opgemerkt. Dit wijst op de meerwaarde van deskundige visuele en dermatoscopische evaluatie door de dermatoloog bij patiënten met atypische naevi.
Patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken (bijvoorbeeld transplantatiepatiënten) of patiënten met hematopoietische maligniteiten hebben in het algemeen een hoger risico op huidmaligniteiten. Er is een licht verhoogd risico op melanoom (Green & Olsen 2015).
Voor patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan en voor patiënten met hematologische maligniteiten geldt wel een meer specifieke voorlichting en instructie voor zelfinspectie. Zoals bij iedereen is zonbescherming van belang, maar bij deze patiëntengroep dient dit extra benadrukt te worden, vooral ook op de scalp, oren en lippen, evenals het gebruik van bedekkende kleding. Het is belangrijk dat patiënten regelmatig zelfonderzoek doen van de huid. Zie hiervoor ook de richtlijn Immuun gecompromitteerde patiënten - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Risico op multipel melanoom
Naast de eerder genoemde risicofactoren is het risico op ontwikkelen van melanoom ook verhoogd bij personen die eerder een melanoom gehad hebben. Van Der Leest et al. (2014) tonen in hun meta-analyse aan dat patiënten met een eerdere melanoomdiagnose een significant (een tot tienvoudig) verhoogd risico hebben op een nieuw melanoom, wat follow-up in een gespecialiseerde setting rechtvaardigt. Het is van belang om deze risicogroepen goed te identificeren en in het zorgpad te integreren, waarbij het gebruik van dermatoscopie en digitale follow-up van naevi mogelijk ondersteunend kunnen zijn.
Smith et al. (2023) benadrukken het belang van herkenning van (fenotypische) risicofactoren. De studie identificeerde onafhankelijke gepoolde risicofactoren voor een verhoogd risico op meervoudig primair melanoom (in volgorde van afnemende zekerheid van bewijs): hoog aantal naevi, toenemende leeftijd, atypische naevi, een hoog of matig aantal naevi, mannelijk geslacht, een familiegeschiedenis van melanoom, lichter huidtype, initiële hoofd- of halslaesies, onvoldoende bescherming tegen de zon, aanwezigheid van subtype lentigo maligna en andere subtypes.
Cust et al. (2020) ontwikkelden een nomogram voor het risico op een volgend melanoom na de diagnose van een eerste primair melanoom in de Australische populatie. De volgende factoren verhogen het risico op een volgend melanoom: hogere leeftijd eerste melanoom, niet melanoom huidkanker in de voorgeschiedenis; lentigo maligna subtype, licht huidtype, positieve familieanamnese, frequente zonexpositie, CDKN2A mutatie, veel naevi, hogere polygene risicoscore en eerder melanoom gelokaliseerd in hoofd-hals/romp.
Daarnaast is er behoefte aan een proactieve rol van de dermatoloog bij het identificeren van onvoldoende beschermingsgedrag. De studie van von Schuckmann et al. (2019) laat zien dat mannen, rokers en mensen met een lager opleidingsniveau vaak onvoldoende zonbescherming toepassen na een diagnose van melanoom, ondanks verhoogd risico op een tweede primair melanoom. Dit benadrukt het belang van gerichte counseling, psychosociale ondersteuning en toegankelijke preventieprogramma’s.
In een eerste consult bij de dermatoloog wordt aanbevolen het risico op melanoom en de indicatie voor langdurige surveillance preciezer te schatten, instructie te geven over zelfcontrole van de huid en informatie te geven over de gevaren van overmatige zonblootstelling.
Samenvattend zijn er multipele fenotypische factoren voor het ontwikkelen van een melanoom, zowel voor eerste als volgende melanomen.
Daar de individuele risico’s relatief laag zijn is een opzichzelfstaande factor geen indicatie voor periodieke controle, behoudens >100 naevi en >= 5 klinisch atypische naevi.
Het is echter waarschijnlijk raadzaam om bij multipele factoren periodieke screening te overwegen bij individuele patiënten. Wanneer er voor de Nederlandse situatie nomogrammen beschikbaar komen zal dit uitkomst kunnen bieden voor patiënten met multipele risicofactoren.
Het is nog niet mogelijk om het risico op melanoom op individueel niveau precies te bepalen. In algemene zin betreft het een samenspel tussen genetische factoren, die deels tot uiting komen in huidskleur en naevus patroon, en expositie aan de omgevingsfactor Uv-straling. Per risicofactor is het relatief risico geschat, maar de interactie van multipele risicofactoren is niet geheel bekend. Zelfs wanneer het absolute risico exact zou kunnen worden bepaald zou de keuze om al of niet levenslang surveillance (periodiek dermatologisch onderzoek) te adviseren in veel gevallen individueel bepaald moeten worden.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Patiënten met een verhoogd risico of voorgeschiedenis van melanoom hechten vaak waarde aan regelmatige dermatologische controle en informatie over zonbescherming. Uit de studie van von Schuckmann et al. (2019) blijkt dat vrouwen vaker hun gedrag aanpassen na een diagnose dan mannen. Inadequate zonbescherming komt vaker voor bij bepaalde subgroepen, waaronder rokers en mensen met een lager opleidingsniveau. De bereidheid tot gedragsverandering en deelname aan periodieke controles kan dus variëren. Dit benadrukt het belang van gepersonaliseerde voorlichting, afgestemd op het risicoprofiel en de achtergrond van de patiënt.
Voorlichting over risico's en beschermende maatregelen is belangrijk voor betrokkenheid en therapietrouw.
Er wordt aanbevolen het belang van regelmatige zelfcontrole te bespreken met de patiënt en gerichte voorlichting te geven (over belang van zonprotectie en het regelmatig maken van overzichtsfoto’s). Overweeg een patiëntfolder mee te geven of verwijs naar websites zoals Huidfonds en de campagne Weren, Kleren, Smeren.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
Het aanbieden van jaarlijkse controles bij selectieve hoog risicogroepen is organisatorisch en financieel haalbaar binnen de Nederlandse dermatologische zorg. Zelfonderzoek en bewustwording worden eveneens gestimuleerd.
Effectieve uitvoering van deze aanbevelingen vereist een goede triage op basis van bekende risicofactoren en beschikbaarheid van gespecialiseerde zorg. Integratie van digitale fotografie, kunstmatige intelligentie en moleculaire risicoprofielen kan in de toekomst bijdragen aan verdere personalisering van screening en preventie.
Onderbouwing
Achtergrond
Melanoom is een agressieve vorm van huidkanker waarbij vroege detectie van cruciaal belang is omdat de dikte van het melanoom bepalend is voor de prognose. Om melanoom in een vroege fase van ontwikkeling te diagnosticeren zou men de personen met verhoogd risico op melanoom willen identificeren, zodat zij voorlichting en instructie voor zelfonderzoek krijgen of periodiek onderzoek door een dermatoloog.
De volgende factoren (deels genetisch bepaald en deels omgeving) verhogen het risico op een (volgend) melanoom: niet melanoom huidkanker (plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom, Morbus Bowen, actinische keratosen, merkelcelcarcinoom) in de voorgeschiedenis, lentigo maligna subtype, licht huidtype (huidtype I), lichte haarkleur (rood of blond), oogkleur (blauw of bruin), actinisch beschadigde huid, positieve familieanamnese, frequente zonexpositie, veel lentigines, hogere polygene risicoscore en een eerder melanoom gelokaliseerd in hoofd-halsgebied of romp. (Gandini 2005, Olsen 2010).
Er bestaan verschillende specifieke risicogroepen voor het ontwikkelen van melanoom, waaronder familiaire/erfelijke melanomen (zie hiervoor de aparte module Melanoom - Genetisch verhoogd risico - Richtlijn - Richtlijnendatabase), multipel melanoom, en congenitale melanocytaire naevi (CMN) (zie hiervoor de richtlijn CMN, Achtergrond CMN - Richtlijn - Richtlijnendatabase).
Er wordt onderscheid gemaakt tussen familiair of erfelijk melanoom, dat het gevolg is van een pathogene genvariant met hoge penetrantie (en in sommige gevallen van polygenetische of onbekende oorsprong) enerzijds, en sporadisch melanoom anderzijds. Bij sporadisch melanoom wordt het risico mede bepaald door een samenspel van genetische factoren met lage penetrantie, die onder andere samenhangen met huidtype en naevus-patroon, en door omgevingsfactoren, in het bijzonder blootstelling aan ultraviolette straling. Overmatige blootstelling aan ultraviolette straling verhoogt het risico op melanoom verder bij mensen met een genetische aanleg. Uv-straling leidt tot photoageing, de vorming van naevi en lentigines, actinische keratosen en verschillende vormen van huidkanker waaronder melanoom.
Personen met een lichte huid, bepaald door genvarianten die geassocieerd zijn met het risico op melanoom, hebben een hoger risico op het ontwikkelen van melanoom (Gandini 2005, Olsen 2010).
Personen met een hoog aantal naevi of atypische naevi, bepaald door genetische factoren en blootstelling aan ultraviolette straling, lopen ook een verhoogd risico op melanoom.
Identificatie van patiënten met een verhoogd risico op melanoom is essentieel om gerichte preventieve maatregelen en vroegtijdige opsporing mogelijk te maken.
Zoeken en selecteren
Voor deze vraag is geen systematische literatuuranalyse verricht. Overwegingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op basis van expert opinion. Voor de uitwerking is gebruik gemaakt van enkele losse ondersteunende artikelen.
Referenties
- 1 - Cust, A., Badcock, C., Smith, J., Thomas, N., Haydu, L., Armstrong, B., Law, M., Thompson, J., Kanetsky, P., Begg, C., Shi, Y., Kricker, A., Orlow, I., Sharma, A., Yoo, S., Leong, S., Berwick, M., Ollila, D., & Lo, S. (2019). A risk prediction model for the development of subsequent primary melanoma in a population‐based cohort. British Journal Of Dermatology, 182(5), 1148–1157. https://doi.org/10.1111/bjd.18524
- 2 - Gandini, S., Sera, F., Cattaruzza, M. S., Pasquini, P., Abeni, D., Boyle, P., & Melchi, C. F. (2004). Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. European Journal Of Cancer, 41(1), 28–44. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2004.10.015
- 3 - Olsen, C. M., Carroll, H. J., & Whiteman, D. C. (2010). Estimating the Attributable Fraction for Cancer: A Meta-analysis of Nevi and Melanoma. Cancer Prevention Research, 3(2), 233–245. https://doi.org/10.1158/1940-6207.capr-09-0108
- 4 - Green, A., & Olsen, C. (2015). Increased Risk of Melanoma in Organ Transplant Recipients: Systematic Review and Meta-analysis of Cohort Studies. Acta Dermato Venereologica, 95(8), 923–927. https://doi.org/10.2340/00015555-2148
- 5 - Whiteman, D. C., Neale, R. E., Baade, P., Olsen, C. M., & Pandeya, N. (2024). Changes in the incidence of melanoma in Australia, 2006–2021, by age group and ancestry: a modelling study. The Medical Journal Of Australia, 221(5), 251–257. https://doi.org/10.5694/mja2.52404
- 6 - Van Der Leest, R., Flohil, S., Arends, L., De Vries, E., & Nijsten, T. (2014). Risk of subsequent cutaneous malignancy in patients with prior melanoma: a systematic review and meta‐analysis. Journal Of The European Academy Of Dermatology And Venereology, 29(6), 1053–1062. https://doi.org/10.1111/jdv.12887
- 7 - Smith, J., Cust, A. E., & Lo, S. N. (2023). Risk factors for subsequent primary melanoma in patients with previous melanoma: a systematic review and meta-analysis. British Journal Of Dermatology. https://doi.org/10.1093/bjd/ljad275
- 8 - Rauwerdink, D., Roach, R., Etty, M., Kukutsch, N., & Van Doorn, R. (2018). Melanoma diagnosis during periodic surveillance of patients with multiple atypical naevi. British Journal Of Dermatology, 179(4), 997–998. https://doi.org/10.1111/bjd.16708
- 9 - von Schuckmann, L. A., Wilson, L. F., Hughes, M. C. B., Beesley, V. L., Janda, M., van der Pols, J. C., Smithers, B. M., Khosrotehrani, K., & Green, A. C. (2019). Sun protection behavior after diagnosis of high-risk primary melanoma and risk of a subsequent primary. Journal of the American Academy of Dermatology, 80(1), 139–148.e4. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.06.068
- 10 - Cruz Gómez, J. M., & Bergman, W. (2016). Herkenning en follow-up van de atypische naevus. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D216.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 27-01-2026
Beoordeeld op geldigheid : 27-01-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Samenstelling van het cluster
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2024 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Dit cluster bestaat uit vertegenwoordigers van alle relevante organisaties die betrekking hebben op de zorg voor patiënten met cutane maligniteiten.
Het cluster Cutane Maligniteiten bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden worden indien nodig gevraagd om hun expertise in te zetten voor een specifieke richtlijnmodule. Het cluster Cutane Maligniteiten bestaat uit de volgende personen:
Clusterstuurgroep
|
Clusterstuurgroepleden – 2024-2025 |
Vereniging |
|
Wetenschappelijke verenigingen; |
|
|
E. I. Plasmeijer |
NVDV |
|
K. Mosterd |
NVDV |
|
N. C. Naus |
NOG |
|
D. J. Grünhagen |
NVvH |
|
J. J. Bonenkamp |
NVvH |
|
A. B. Francken |
NVvH |
|
A. J. M. van den Eertwegh |
NIV |
|
K. Hendriks / J. Collette (huidig) |
HUKAS |
Clusterexpertisegroep
|
Expertisegroepleden – 2024-2025 |
Vereniging |
|
Wetenschappelijke verenigingen; |
|
|
E. I. Plasmeijer |
NVDV |
|
K. Mosterd |
NVDV |
|
E. Rácz |
NVDV |
|
Y. S. Elshot |
NVDV |
|
R. van Doorn |
NVDV |
|
N. C. Naus |
NOG |
|
D. J. Grünhagen |
NVvH |
|
J. J. Bonenkamp |
NVvH |
|
A. B. Francken |
NVvH |
|
S. Wilgenhof |
NIV |
|
A. Joosse |
NIV |
|
K. F. Bol |
NIV |
|
E. J. Blok |
NIV |
|
A. J. M. van den Eertwegh |
NIV |
|
M. Jalving |
NIV |
|
W. A. M. Blokx |
NVVP |
|
R. O. B. de Keizer |
NOG |
|
A. Bruining |
NVvR |
|
P. de Graaf |
NVvR |
|
Patiëntenverenigingen; |
|
|
K. Hendriks / J. Collette (huidig) |
HUKAS |
Met ondersteuning van
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, NVDV
- Drs. T. A. Teunissen, arts-onderzoeker richtlijnontwikkeling (vanaf oktober 2024)
- Dr. W. A. van Enst, directeur NVDV en epidemioloog
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterstuurgroepleden en actief betrokken expertisegroepsleden (fungerend als schrijver en/of meelezer bij tenminste één van de geprioriteerde richtlijnmodules) hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een richtlijnmodule worden wijzigingen in belangen aan de projectleider doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase. Een overzicht van de belangen van de clusterleden en betrokken expertisegroepsleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Tabel 1. Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
E.I. Plasmeijer (NVDV) |
Dermatoloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Detachering als dermatoloog LUMC vanuit AVL 1 dag per week, onbetaald Lid richtlijn melanoom, SCC en PeIN, onbetaald Lid bestuur Win-O, onbetaald Lid bestuur SCOPE Europe, onbetaald |
Geen. |
Geen. |
|
K. Mosterd (NVDV) |
Dermatoloog, hoofd afdeling dermatologie MUMC+, hoogleraar onco-dermatologie |
Consultancy Allmiral en Pierre Fabre (betaald] Lid commissie nascholing (onbetaald) Lid stuurgroep huidkanker (onbetaald) Voorzitter en docent landelijke AIOS nascholing COCOM (betaald) Verschillende presentaties voor congressen (dermatologendagen, MKA nascholing, EADO): deels betaald |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek (Diverse ZonMW gesubsidieerde studies verricht op het gebied van huidkanker. Registry hedgehog inhibitors registratie, gefinancieerd doeo Sun Pharma). |
Geen. |
|
N.C. Naus (NOG) |
Oogarts, afdelingshoofd Erasmus MC |
Voorzitter richtlijnencomissie NOG (vacatiegelden) |
Geen. |
Geen. |
|
D.J. Grünhagen (NVvH) |
Chirurg, Erasmus MC |
Bestuurslid NVCO Bestuurslid DMSCG Bestuurslid DSG (sarcomen) VZ richtlijn weke delen tumoren (opgeleverd) Lid richtlijncie melanomen |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek (Projectleider OMIT-trial, gefinancierd door SGS). Niet relevant voor deze richtlijn. PI van 2 recent gepubliceerde studies naar de meerwaarde van resp re-excisie en SN bij dunne melanomen (EJC 2025). |
Geen |
|
J. J. Bonenkamp (NVvH) |
Chirurg, Radboud UMC |
Bestuurslid bij DMTR Bestuurslid bij TFG Raad van Advies van Stichting Melanoom |
Geen. |
Geen. |
|
A.B. Francken (NVvH) |
Chirurg, Isala Zwolle |
Lid richtlijncomissie, FMS Bestuur Nederlandse Werkgroep voor Endocriene Chirurgie Voorzitter werkgroep Audit NVvH Voorzitter weke delen werkgroep Isala Docent module anatomie mamma/axilla (voor)opleiding Heelkunde Lid tumorfocusgroep melanoom, IKNL Lid werkgroep mammacarcinoom, NVCO, sectie kwaliteit Redactieraad Nederlands Tijdschrift voor Heelkunde Reviewer van verschillende wetenschappelijke tijdschriften |
Geen. |
Geen. |
|
A. J. M. van den Eertwegh (NIV) |
Medisch oncoloog, Amsterdam UMC |
Voorzitter DMTR (Dutch Melanoma Treatment registry)(vacatiegeld aan Amsterdam UMC) Deelname aan adviesraad (betaald aan Amsterdam UMC): Bristol-Myers Squibb, MSD Oncology, Ipsen, Pierre Fabre, Janssen Cilag BV |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek (Projectleider INTRIM melanoom studie van IDERA. Projectleider REPOSIT melanoom studie van ROCHE en deelnemer aan DMTR van Novartis, Pierre Fabre, MSD, BMS en ziektekosten) |
Geen. |
|
J. Collette (HUKAS) |
Patiëntvertegenwoordiger De Huidkanker Stichting. |
|
|
|
Clusterexpertisegroep
Tabel 2. Gemelde (neven)functies en belangen expertisegroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Y.S. Elshot (NVDV) |
Dermatoloog 1) Amsterdam UMC (0,4 FTE), betaald 2) Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (0,4 FTE), betaald |
Geen |
Geen |
Geen |
|
K.F. Bol (NVDV) |
participeren in de herziening/ontwikkeling van de Cluster Maligniteiten van de huid - vergoeding van vacatiegelden |
Geen |
Geen |
Geen |
|
R. Van Doorn (NVDV) |
Dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum en Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis |
Onbetaald lid van het bestuur van de European Society for Dermatological Research en de Nederlandse Vereniging voor Experimentele Dermatologie en de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren. |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek verricht (therapie voor naevus en melanoom precursurs, gefinancierd door Stichting Dioraphte. Screens voor nieuwe melanoom precursor therapieën, gefinancierd door Stichting Josephine Nefkens. DNA methylatie biomarkers voor melanoom, gefinancierd door PPS/Health Holland. Preventie en therapie van melanoom bij FAMM syndroom, gefinancierd door Zeldzame Zieken Fonds). |
Geen |
|
W.A.M. Blokx (NVVP) |
Patholoog, UMC Utrecht |
Geen |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek, niet van invloed op richtlijn (projectleider; onderzoek naar toepassing van kunstmatige intelligentie bij diagnosticeren van melanocytaire tumoren. Gefinancierd door Hanarth fonds). |
Geen |
|
E.I. Plasmeijer (NVDV) |
Dermatoloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Detachering als dermatoloog LUMC vanuit AVL 1 dag per week, onbetaald Lid richtlijn melanoom, SCC en PeIN, onbetaald Lid bestuur Win-O, onbetaald Lid bestuur SCOPE Europe, onbetaald |
Geen. |
Geen. |
|
K. Mosterd (NVDV) |
Dermatoloog, hoofd afdeling dermatologie MUMC+, hoogleraar onco-dermatologie |
Consultancy Allmiral en Pierre Fabre (betaald] Lid commissie nascholing (onbetaald) Lid stuurgroep huidkanker (onbetaald) Voorzitter en docent landelijke AIOS nascholing COCOM (betaald) Verschillende presentaties voor congressen (dermatologendagen, MKA nascholing, EADO): deels betaald |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek (Diverse ZonMW gesubsidieerde studies verricht op het gebied van huidkanker. Registry hedgehog inhibitors registratie, gefinancieerd doeo Sun Pharma). |
Geen |
|
E. Rácz (NVDV) |
Dermatoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen. Wel extern gefinancierd odnerzoek (Deelname aan studie naar de behandeling van cutaan plaveiselcelcarcinoom met intralesionale immunotherapie; sponsor Regeneron, 1 pt geincludeerd; looptijd maart-december 2025). |
Geen |
|
S. Wilgenhof (NIV) |
Internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis. Principal investigator: CA224020 studie (ClinicalTrials.gov number, NCT01968109) R3767-ONC-2011 studie (NCT05352672) E2139 (NCT05270044) vorinostat studie (NCT02836548) Subinvestigator: TIL studie (ClinicalTrials.gov number, NCT02278887) NADINA studie (ClinicalTrials.gov number, NCT04949113) safe stop studie safe stop ipi-nivo (NCT05652673) E1325 (NCT02362594) NIVEC studie (NCT04330430) NKTR-214 + nivolumab (NCT03635983) EBIN (NCT03235245) DONIMI (NCT04133948) MASTERKEY-115 (NCT04068181) IOB-013 (NCT05155254) |
Adviesraden: Eisai, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Novartis, Pfizer en Ipsen (betaald aan instituut (AVL)); educatief symposium: MSD en Bristol-Myers Squibb (betaald aan insituut (AVL)) |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek, niet van invloed op richtlijn (EU Horizon 2020 (No 875052): CAPABLE: Pilot study of the eHealth application Cancer Patients Better Life Experience EU (101104801): CARE-1: Optimizing Treatments for Metastatic Renal Carcinoma) |
Geen |
|
K. F. Bol (NIV) |
Participeren in de herziening/ontwikkeling van de Cluster Maligniteiten van de huid - vergoeding van vacatiegelden |
Geen |
Geen. Wel extern gefinancierd onderzoek, niet van invloed op richtlijn |
Geen |
|
M. Jalving (NIV) |
Internist-oncoloog, UMCG |
ESMO climate change task force, onbetaald Richtlijn Melanoom, alleen SKMS vergoeding Richtlijn Endometriumcarcinoom, allen SKMS vergoeding Voorzitter Adviesraad Junior Scientific Masterclass UMCG, onbetaald Deelname adviesraden Pierre Fabre en Regeneron (geld naar UMCG) |
Geen |
Geen |
|
E. J. Blok (NIV) |
Internist-oncoloog, LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
R. O. B. de Keizer (NOG) |
Oogarts, oogziekenhuis Rotterdam |
Oogarts, Erasmus MC. |
Geen |
Geen |
|
A. Bruining (NVvR) |
NKI AVL |
Richtlijn revisie commissie |
Geen |
Geen |
|
J. Collette (HUKAS) |
Patiëntvertegenwoordiger De Huidkanker Stichting. |
|
|
|
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van relevante patiëntenorganisaties aan de need-for-update en/of prioritering. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijnmodule is tevens ter commentaar voorgelegd aan alle relevante patiëntenorganisaties in de stuur- en expertisegroep (zie ‘Samenstelling cluster’ onder ‘Verantwoording’) en aan alle patiëntenorganisaties die niet deelnemen aan de stuur- en expertisegroep, maar wel hebben deelgenomen aan de need-for-update (zie ‘Need-for-update’ onder ‘Verantwoording’). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module fenotypische en omgevingsfactoren |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen
Tijdens de need-for-update fase (december, 2023) inventariseerde het cluster de geldigheid van de richtlijnmodules binnen het cluster. Naast de partijen die deelnemen aan de stuur- en expertisegroep zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd. Per richtlijnmodule is aangegeven of deze geldig is, herzien moet worden, kan vervallen of moet worden samengevoegd. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De richtlijnmodules waarbij door één of meerdere partijen werd aangegeven herzien te worden, werden doorgezet naar de prioriteringsronde. Ook suggesties voor nieuwe richtlijnmodules werden doorgezet naar de prioriteringsronde. Afgevaardigden vanuit de partijen in de stuur- en expertisegroep werden gevraagd om te prioriteren (zie ‘Samenstelling cluster’ onder ‘Verantwoording’). Hiervoor werd de RE-weighted Priority-Setting (REPS) – tool gebruikt. De uitkomsten (ranklijst) werd gebruikt als uitgangspunt voor de discussie. Voor de geprioriteerde richtlijnmodules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. [Review Manager 5.4] werd indien mogelijk gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
Tabel 3. Gradaties voor de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in een richtlijnmodule volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Tabel 4. Sterkte van de aanbevelingen
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de richtlijnmodule Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd voorgelegd aan alle partijen die benaderd zijn voor de need-for-update fase. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd ter autorisatie of goedkeuring voorgelegd aan de partijen die beschreven staan bij ‘Initiatief en autorisatie’ onder ‘Verantwoording’.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.