Erfelijke risicofactoren en familiair melanoom

Beoordeeld: 01-08-2025

Uitgangsvraag

Welke personen hebben een genetisch verhoogd risico op melanoom en hoe dient periodiek onderzoek bij deze personen plaats te vinden?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Hoe kunnen personen met een genetisch verhoogd risico op melanoom worden geïdentificeerd?
Welke medische (controle)adviezen dienen te worden gegeven aan personen met een genetisch verhoogd risico op melanoom?

Aanbeveling

Neem bij elke patiënt met melanoom een familieanamnese af, gericht op het vóórkomen van melanoom en andere vormen van kanker bij eerste- en tweedegraads verwanten.

Bied een verwijzing aan naar een polikliniek klinische genetica voor erfelijkheidsonderzoek en -advisering indien:

de familie van de patiënt voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, óf
de patiënt voldoet aan andere verwijscriteria voor erfelijk melanoom.

Voer levenslange periodieke huidcontroles uit bij personen met de diagnose familiair of erfelijk melanoom én hun eerstegraads verwanten. Start deze controles vanaf de leeftijd van 12 jaar, met een frequentie van ten minste eenmaal per jaar. Voor dragers van een kiembaan CDKN2A genmutatie geldt een verhoogde controlefrequentie van eenmaal per halfjaar.

Bied aan dragers van een kiembaan CDKN2A genmutatie periodiek onderzoek van de pancreas aan, in een gespecialiseerd centrum voor pancreassurveillance met wetenschappelijke evaluatie van de uitkomsten. Start deze controles vanaf de leeftijd van 40 jaar, met een frequentie van ten minste eenmaal per jaar.

Zie het stroomschema 'Identificatie en verwijzing bij familiair en erfelijk melanoom' in de bijlagen.

Overwegingen

Professioneel perspectief
Diagnostische criteria

Er is sprake van familiair melanoom als een familie voldoet aan de volgende diagnostische criteria:

Familie met 3 verwanten met invasief melanoom waarvan 2 eerstegraads verwanten (de aangedane personen moeten eerste- of tweedegraads verwanten zijn).
Familie met 2 eerstegraads verwanten met invasief melanoom van wie 1 verwant met multipele melanomen.

Er is sprake van erfelijk melanoom als er een kiembaan mutatie (pathogene genvariant) is vastgesteld in het CDKN2A-gen of een van de zeldzamere geassocieerde genen (CDK4, BAP1, POT1, ACD, TERF2IP, TINF2, TERT, MITF).

Verwijscriteria Klinische Genetica

Patiënten met een melanoom/families die voldoen aan de volgende criteria dienen te worden verwezen naar een polikliniek klinische genetica voor erfelijkheidsonderzoek en -advisering:

De familie van de patiënt voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom.
Invasief melanoom bij 2 eerstegraads verwanten, waarbij tenminste één melanoom <50 jaar is vastgesteld.
Invasief melanoom bij 2 eerste- of tweedegraads verwanten EN
- een eerste of tweedegraads verwant met pancreascarcinoom OF
- een eerste of tweedegraads verwant met hoofd-halskanker (larynx, farynx, mondholte, tong, lip).
Invasief melanoom <18 jaar.
≥3 invasieve melanomen bij 1 persoon ongeacht leeftijd.
Invasief melanoom én pancreascarcinoom bij 1 persoon ongeacht leeftijd.
Invasief melanoom met in de familie specifieke aanwijzingen voor het BAP1 tumorpredispositiesyndroom (met name bij voorkomen van uveamelanoom en/of maligne mesothelioom en/of BAP1-inactieve naevi). Voor de diagnostische criteria en verwijscriteria van dit tumorsyndroom verwijst de werkgroep naar het betreffende hoofdstuk in de VKGN-StOET richtlijnen voor erfelijke en familiaire tumoren op https://vkgn.stoet.nl/.

NB: het heeft altijd de sterke voorkeur dat, indien mogelijk, een aangedaan persoon (patiënt met melanoom) in de familie wordt verwezen voor erfelijkheidsonderzoek

Voorheen werd de term Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma (FAMMM) syndroom wisselend gebruikt voor familiair melanoom met of zonder CDKN2A genmutatie. Bij de revisie van deze richtlijn is ervoor gekozen om deze term niet meer te gebruiken, omdat de correlatie tussen atypische naevi en melanoom complexer is en niet alle patiënten met een melanoom uit CDKN2A-families multipele atypische naevi hebben (Nielsen, 2010; Ipenburg, 2016). Ook de term mogelijk familiair melanoom als diagnostische entiteit om de groep patiënten aan te duiden die niet voldoet aan de familiair melanoom criteria, maar wel vanwege verdenking van een eventuele erfelijke aanleg voor melanoom doorverwezen moet worden naar de klinisch geneticus, kan leiden tot verwarring en wordt daarom niet meer gebruikt.

Medische adviezen

Voor personen met een genetisch verhoogd risico op melanoom is er een indicatie voor levenslange periodieke huidcontrole (tenminste jaarlijks, CDK2NA mutatiedragers halfjaarlijks) door een dermatoloog vanaf de leeftijd van 12 jaar. De volgende personen komen daarvoor in aanmerking:

Erfelijk melanoom

Dragers van een kiembaan mutatie in het CDKN2A-gen of een ander hoog-risico melanoomgen, en hun eerstegraads verwanten die nog geen presymptomatisch (voorspellend) DNA-onderzoek hebben laten verrichten (50% risicodragers)^{# %}
Dragers van de MITF E318K kiembaan mutatie die zelf een melanoom hebben gehad of een eerstegraads verwant hebben met melanoom

^# de startleeftijd voor periodieke huidcontrole bij BAP1 mutatiedragers is 16 jaar

^% tweedegraads verwanten van CDKN2A mutatiedragers (25% risicodragers) komen in aanmerking voor periodieke huidcontrole vanaf 20 jaar

Familiair melanoom

Patiënten met een melanoom en hun eerstegraads verwanten^*

^*bij de eerstegraads verwanten kan worden overwogen de screening te staken na 75-jarige leeftijd als er tot die leeftijd geen melanoom is geconstateerd en er geen andere risicofactoren voor melanoom aanwezig zijn.

Het is daarnaast van belang om bovengenoemde personen én hun (minderjarige) kinderen goed te instrueren over adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd, en duidelijke instructies te geven voor regelmatig zelfonderzoek van de huid (met hulp van derden).

De werkgroep is daarnaast van mening dat ook bij eerstegraads verwanten van een persoon met ≥3 invasieve melanomen, zonder verdere belaste familiegeschiedenis, een tenminste eenmalige dermatologische controle op volwassen leeftijd overwogen kan worden. Het risico op melanoom is bij deze verwanten waarschijnlijk eveneens verhoogd (Larson, 2007), maar de opbrengst van periodieke huidcontrole bij families die niet voldoen aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom is laag (Jansen, 2025). Bij een eenmalige huidcontrole kunnen echter ook andere persoonlijke risicofactoren voor melanoom, zoals het aantal (atypische) naevi, worden beoordeeld, en kan voorlichting over zonbescherming worden gegeven. Op basis van de bevindingen kan vervolgens individueel worden bepaald of periodieke controles alsnog zinvol zijn.

In families met erfelijk melanoom is vanaf jongvolwassen leeftijd presymptomatisch (voorspellend) DNA-onderzoek mogelijk. Als verwanten de bekende aanleg niet hebben geërfd dan vervalt de indicatie voor periodieke huidcontrole, tenzij er een andere reden voor huidcontrole is (bijv. 5 of meer atypische naevi, meer dan 100 naevi of andere risicofactoren voor melanoom).

Voor de E318K mutatie in het MITF-gen geldt echter een uitzondering; als een MITF-familie voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, dan is er voor alle patiënten met een melanoom en hun eerstegraads verwanten een indicatie voor periodieke huidcontrole ongeacht mutatiestatus (conform advies familiair melanoom).

Soms wordt in een melanoomfamilie een variant in een melanoomgen gevonden waarvan de klinische betekenis vooralsnog onduidelijk is, een zogeheten variant of uncertain significance (VUS). In dergelijke families is presymptomatisch DNA-onderzoek bij verwanten (nog) niet mogelijk en een eventueel advies voor periodieke huidcontroles hangt dan meestal af van de vraag of de familie voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom.

Vanwege het verhoogde risico op pancreascarcinoom komen CDKN2A mutatiedragers vanaf 40-jarige leeftijd in aanmerking voor periodiek onderzoek van de pancreas d.m.v. jaarlijks MRI gecombineerd met Magnetic Resonance Cholangio- Pancreatography (MRCP) en/of Endo-Echografie (EUS). Pancreassurveillance dient uitsluitend plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum door een multidisciplinair expertise team en met wetenschappelijke evaluatie van de uitkomsten. De specialist die de pancreassurveillance uitvoert (meestal maag-darm-leverarts) zal de voor- en nadelen van surveillance met de patiënt bespreken.

Vanwege het verhoogde risico op pancreascarcinoom, hoofd-halskanker en longkanker is het voor CDKN2A mutatiedragers van groot belang om niet te roken en dit dient dan ook stellig te worden afgeraden. Voor hoofd-halskanker en longkanker is er (nog) geen periodiek onderzoek beschikbaar, maar bij klachten van de mondholte (zweren), slikklachten, heesheid en andere klachten van de bovenste luchtwegen is het voor CDKN2A mutatiedragers raadzaam om in een vroeg stadium contact met hun (huis)arts op te nemen.

Voor de medische adviezen anders dan huidcontrole bij het BAP1 tumorpredispositiesyndroom verwijst de werkgroep naar het betreffende hoofdstuk in de VKGN-StOET richtlijnen voor erfelijke en familiaire tumoren op https://vkgn.stoet.nl/.

Voorkeuren en waardes van patiënten

Uit een eerder verstuurde online enquête vanuit de VSOP (patiëntenkoepel voor zeldzame en genetische aandoeningen) bleek dat ondersteuning bij het infomeren van familieleden door indexpatiënten als positief beoordeeld wordt. Het bleek onvoldoende duidelijk in welke situaties er behoefte is aan psychosociale ondersteuning bij het infomeren van familieleden en waaruit de geboden zorg precies zou moeten bestaan (zie richtlijnendatabase.nl/richtlijn/informeren_van_familieleden_bij_erfelijke_aandoeningen/psychosociale_begeleiding_bij_informeren_familieleden.html).

Kosten
Er is geen informatie bekend over kosten en/ of kosteneffectiviteit. De werkgroep kan dit aspect daarom niet meewegen bij de onderbouwing van de aanbeveling.

Haalbaarheid en implementatie
De werkgroep voorziet geen problemen ten aanzien van de haalbaarheid en de implementatie van de aanbevelingen.

Onderbouwing

Achtergrond

Ongeveer 10% van alle melanomen komt voor in een familiaire setting. Aan de hand van de familiegeschiedenis kan worden beoordeeld of er in de familie van een patiënt met melanoom een genetisch verhoogd risico op melanoom kan zijn. Het is daarom van belang om bij elke patiënt met melanoom een gestructureerde familiegeschiedenis af te nemen, gericht op het vóórkomen van melanoom én andere vormen van kanker bij eerste- en tweedegraads verwanten. Eerstegraads verwanten zijn ouders, kinderen, broers en zussen. Tweedegraads verwanten zijn kleinkinderen, grootouders, ooms en tantes en kinderen van broers en zussen. Deze module beoogt hierin uniformiteit te brengen.

Samenvatting literatuur

Een belangrijke risicofactor voor melanoom is het voorkomen van melanoom in de familie. Het hebben van een eerstegraads verwant met melanoom verhoogt het lifetime risico van 1,5% (populatierisico) naar 2,5% en bij 2 of meer aangedane eerstegraads verwanten stijgt dit aanzienlijk naar 6,5% en zelfs 13,5% als de diagnoseleeftijd <30 jaar is (Fallah, 2014]. Aan de hand van de diagnostische criteria voor familiair melanoom kan bepaald worden in welke families het risico dusdanig hoog is dat er een indicatie is voor periodieke huidcontrole. Daarbij wordt uitgegaan van de regel van drie, wat wil zeggen het voorkomen van tenminste drie melanomen bij (tenminste twee) naaste verwanten.

Historisch gezien wordt deze regel van drie ook, in bredere zin, toegepast voor de indicatiestelling voor genetisch onderzoek, waaronder dan ook het voorkomen van 3 of meer melanomen bij één persoon valt, én waarbij ook een diagnose alvleesklierkanker in plaats van melanoom in de familie mee kan tellen. In regio’s met een lagere melanoom incidentie zoals Zuid-Europa houdt men meestal een vergelijkbare regel van twee aan. Deze personen/families worden verondersteld een kans van 10% of meer te hebben op een onderliggende genmutatie (Leachman, 2009; Delaunay, 2017). Omdat deze relatief hoge grens van 10% voor het doen van genetisch onderzoek in elk geval in Nederland al enige tijd is losgelaten zijn de Nederlandse criteria voor genetisch onderzoek ook wat soepeler dan deze oorspronkelijke regel van drie. Hierdoor komen bijvoorbeeld ook families met 2 melanomen bij eerstegraadsverwanten in aanmerking voor genetisch onderzoek, mits er tenminste één melanoom <50 jaar is vastgesteld (zie Richtlijnen VKGN-StOET, hoofdstuk Erfelijk en familiair melanoom op https://vkgn.stoet.nl/). Het kan dus voorkomen dat er in een familie met melanomen wel een reden is voor genetisch onderzoek maar geen reden voor periodieke huidcontrole als niet wordt voldaan aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom (mits er geen onderliggende genmutatie wordt aangetroffen).

Hoog-risico genmutaties
Veruit het belangrijkste hoog-risico melanoomgen is CDKN2A (OMIM 600160). In ongeveer 10 tot maximaal 40% van de families die voldoen aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom kan een kiembaan mutatie in het CDKN2A-gen worden aangetoond (Read, 2016). Vanwege een founder populatie in de omgeving van Leiden komt een specifieke 19bp deletie in exon 2 van het CDKN2A gen (p16-Leiden mutatie) relatief veel voor. CDKN2A mutatiedragers hebben een sterk verhoogd lifetime risico op melanoom (tot 70%) (Bishop, 2002; Cust, 2011) en krijgen vaak meerdere primaire melanomen (30-40%). Patiënten met drie tot vijf melanomen worden regelmatig gezien in deze setting. De gemiddelde leeftijd waarop (het eerste) melanoom wordt vastgesteld is ongeveer 40 jaar (van der Rhee, 2011). Daarnaast is er een verhoogd lifetime-risico op pancreascarcinoom (15-20%) en komen ook andere vormen van kanker vaker voor in deze families, met name hoofd-halskanker en longkanker (de Snoo, 2008; Potjer, 2015; Helgadottir, 2015; Klatte, 2022; Sargen, 2022). Voor de zeldzamere CDKN2A-mutaties met uitsluitend een effect op het p14ARF-eitwit (meestal exon 1β) lijkt er geen verhoogd risico op pancreascarcinoom te zijn (Overbeek, 2021).

Kiembaan mutaties in overige bekende hoog-risico melanoomgenen zijn veel zeldzamer. Mutaties in het BAP1-gen worden in ongeveer 1% van de melanoomfamilies gevonden, mutaties in CDK4, POT1, TERT, TERF2IP en ACD in minder dan 1% van de families (Potrony, 2015; Potjer, 2019). Hoe vaak mutaties in het TINF2-gen in melanoomfamilies worden gevonden is nog niet goed bekend, maar mogelijk is dit vaker dan 1% (Jensen, 2023). De specifieke E318K mutatie in het MITF-gen komt in ongeveer 3% van de families voor en geeft een matig verhoogd risico op melanoom (ongeveer 2 tot 5 maal verhoogd ten opzichte van het risico in de algemene bevolking) (Potjer, 2019; Guhan, 2020). Anders dan voor de hoog-risicogenen hangt bij het MITF-gen de hoogte van het individuele melanoomrisico sterker samen met de aanwezigheid van andere bekende/onbekende risicofactoren en de mate van familiaire belasting voor melanoom (Berwick, 2014).

Een verhoogd risico op melanoom is daarnaast ook gerapporteerd bij een aantal andere erfelijke tumorpredispositiesydromen, met name erfelijk retinoblastoom (RB1), PTEN hamartoom tumor syndroom (voorheen Cowden syndroom), Li-Fraumeni syndroom (TP53) en, in veel mindere mate, bij BRCA1/2-gerelateerde erfelijke borst- en eierstokkanker (Marees, 2008; Tan, 2012; Bubien, 2013; Hatton, 2022; Narod, 2024). Bij deze aandoeningen is melanoom zeer zelden het enige klinische kenmerken bij de patient of in de familie, en staan andere specifieke tumoren en/of klinische kenmerken vrijwel altijd meer op de voorgrond.

De zeldzame recessief erfelijke huidaandoeningen Xeroderma Pigmentosum (XP) en Oculocutaan Albinisme (OCA) gaan bovendien gepaard met een verhoogd risico op huidkanker in het algemeen (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, melanoom) door de sterke overgevoeligheid voor UV-straling bij deze personen. In families met in één generatie melanomen op volwassen leeftijd in combinatie met andere huidkankers kan een late-onset vorm van XP een zeldzame verklaring zijn (Falik-Zaccai, 2012). Bij een milder subtype van XP veroorzaakt door kiembaan POLH genmutaties (XP-V) kan melanoom soms meer op de voorgrond staan dan andere huidkankers of andere symptomen van XP, waardoor een DNA-onderzoek van het POLH-gen soms ook overwogen kan worden bij personen met multipele primaire melanomen op jonge leeftijd (Opletalova, 2014). Personen met alleen een enkele (heterozygote) pathogene variant in POLH of in OCA-gerelateerde genen (o.a. OCA2, TYR) hebben mogelijk ook een licht tot matig verhoogd risico op melanoom (Di Lucca, 2009; Goldstein, 2017; Nathan, 2019; Potjer, 2019).

Screening bij familiair/erfelijk melanoom
Als in een familie sprake is van erfelijk of familiair melanoom, dan is er een indicatie voor screening van de huid een à tweemaal per jaar door een dermatoloog. Bij familiair melanoom geldt dit zowel voor patiënten met een melanoom als voor hun eerstegraads verwanten. Bij erfelijk melanoom is screening geindiceerd voor alle mutatiedragers, ongeacht of zij een melanoom hebben gehad, en ook voor hún eerstegraads verwanten (50% risicodragers). Onderzoek heeft aangetoond dat melanomen die bij personen met een genetisch verhoogd risico door screening worden ontdekt significant dunner zijn (lagere Breslowdikte) (Hansson, 2007; van der Rhee, 2011; Sargen, 2021).

Ook tweedegraads verwanten in CDKN2A-families die zelf nog geen presymptomatisch (voorspellend) DNA-onderzoek willen of kunnen laten verrichten (25% risicodragers) hebben een verhoogd risico op melanoom omdat soms een kind eerder een melanoom krijgt dan zijn/haar ouder. De hoogte van dit risico is ongeveer vergelijkbaar met het hebben van 5 of meer atypische nevi, of meer dan 100 banale nevi, waarvoor relatieve indicaties gelden voor screening en waarbij instructie voor zelfonderzoek wordt aanbevolen (Van der Rhee, 2013). Er wordt daarom geadviseerd dat ook deze tweedegraads verwanten uit CDKN2A-families periodiek onderzoek van de huid laten verrichten zolang zij zelf (en hun tussenliggende ouder) nog geen DNA-onderzoek hebben gehad, vanaf de leeftijd van 20 jaar.

Vanwege het verhoogde risico op pancreascarcinoom is er voor CDKN2A mutatiedragers, met uitzondering van personen met zeldzamere mutaties in exon 1β (Overbeek, 2021), een indicatie voor periodiek onderzoek van de pancreas vanaf de leeftijd van 40 jaar. Onderzoeken hebben aangetoond dat d.m.v. jaarlijks MRI gecombineerd met Magnetic Resonance Cholangio- Pancreatography (MRCP) en/of Endo-Echografie (EUS) pancreascarcinoom in een vroeger (en operabel) stadium kan worden vastgesteld en dat de prognose van patiënten hierdoor significant verbetert (Klatte, 2022; Klatte, 2023). Omdat pancreassurveillance complex is en er nog geen universeel surveillanceprotocol is, dient het alleen plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum door een multidisciplinair expertise team, en met wetenschappelijke evaluatie van de uitkomsten (Goggins, 2019).

Laagrisico genvarianten en polygene overerving
In families met melanoom waarin geen oorzakelijk gendefect wordt gevonden, speelt polygene overerving van laagrisico varianten (risico-allelen; SNPs), tezamen met niet-genetische risicofactoren zoals blootstelling aan UV-straling, waarschijnlijk een belangrijke rol. Laagrisico varianten komen frequent voor in de populatie en hebben afzonderlijk een beperkt effect op het melanoomrisico, maar een ongunstige combinatie van risicovarianten kan het risico aanzienlijk verhogen. In families waarin relatief veel van dit soort erfelijke risicovarianten aanwezig zijn, zal melanoom dus ook vaker voorkomen. Risicovarianten in het bij huidpigmentatie en haarkleur betrokken MC1R gen zijn hiervan het bekendst en zijn in meer of mindere mate geassocieerd met roodharigheid. Het hebben van een of twee van deze MC1R risicovarianten verhoogt het risico op melanoom met een RR van 1,42-2,45 (Raimondi, 2008). Inmiddels zijn er ook tientallen andere laagrisico varianten geïdentificeerd middels grote population-based Genome Wide Association Studies (GWAS), waarvan een groot deel in, of in de buurt van, genen ligt die betrokken zijn bij huidpigmentatie, het aantal naevi, DNA-reparatie of telomeerlengte. Het gecombineerde effect van al deze risicovarianten wordt uitgedrukt in een polygene risicoscore (PRS) en kan per familielid sterk verschillen. Hoewel een melanoom-specifieke PRS nu nog niet diagnostisch beschikbaar is, zal het naar verwachting in de nabije toekomst een belangrijke rol kunnen gaan spelen in de risicostratificatie binnen melanoomfamilies (Roberts, 2019; Potjer, 2021; Steinberg, 2022).

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag is er geen systematische literatuuranalyse verricht, maar heeft de werkgroep de criteria en adviezen die hier verder worden besproken grotendeels overgenomen uit het in 2021 herziene hoofdstuk Erfelijk en familiair melanoom in de VKGN-StOET richtlijnen voor erfelijke en familiaire tumoren op https://vkgn.stoet.nl/.

Referenties

1 - Berwick M, MacArthur J, Orlow I, Kanetsky P, Begg CB, Luo L, Reiner A, Sharma A, Armstrong BK, Kricker A, Cust AE, Marrett LD, Gruber SB, Anton-Culver H, Zanetti R, Rosso S, Gallagher RP, Dwyer T, Venn A, Busam K, From L, White K, Thomas NE; GEM Study Group. MITF E318K's effect on melanoma risk independent of, but modified by, other risk factors. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 May;27(3):485-8. doi: 10.1111/pcmr.12215. Epub 2014 Jan 30. PMID: 24406078; PMCID: PMC3988207.
2 - Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM, Bergman W, Bishop JN, Bressac-de Paillerets B, Chompret A, Ghiorzo P, Gruis N, Hansson J, Harland M, Hayward N, Holland EA, Mann GJ, Mantelli M, Nancarrow D, Platz A, Tucker MA; Melanoma Genetics Consortium. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst. 2002 Jun 19;94(12):894-903. doi: 10.1093/jnci/94.12.894. PMID: 12072543.
3 - Bubien V, Bonnet F, Brouste V, Hoppe S, Barouk-Simonet E, David A, Edery P, Bottani A, Layet V, Caron O, Gilbert-Dussardier B, Delnatte C, Dugast C, Fricker JP, Bonneau D, Sevenet N, Longy M, Caux F; French Cowden Disease Network. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet. 2013 Apr;50(4):255-63. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101339. Epub 2013 Jan 18. PMID: 23335809.
4 - Cust AE, Harland M, Makalic E, Schmidt D, Dowty JG, Aitken JF, Agha-Hamilton C, Armstrong BK, Barrett JH, Chan M, Chang YM, Gascoyne J, Giles GG, Holland EA, Kefford RF, Kukalizch K, Lowery J, Randerson-Moor JA, Schmid H, Taylor CF, Whitaker L, Hopper JL, Newton-Bishop JA, Mann GJ, Bishop DT, Jenkins MA. Melanoma risk for CDKN2A mutation carriers who are relatives of population-based case carriers in Australia and the UK. J Med Genet. 2011 Apr;48(4):266-72. doi: 10.1136/jmg.2010.086538. Epub 2011 Feb 15. PMID: 21325014; PMCID: PMC7432952.
5 - de Snoo FA, Bishop DT, Bergman W, van Leeuwen I, van der Drift C, van Nieuwpoort FA, Out-Luiting CJ, Vasen HF, ter Huurne JA, Frants RR, Willemze R, Breuning MH, Gruis NA. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res. 2008 Nov 1;14(21):7151-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0403. PMID: 18981015.
6 - Delaunay J, Martin L, Bressac-de Paillerets B, Duru G, Ingster O, Thomas L. Improvement of Genetic Testing for Cutaneous Melanoma in Countries With Low to Moderate Incidence: The Rule of 2 vs the Rule of 3. JAMA Dermatol. 2017 Nov 1;153(11):1122-1129. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.2926. PMID: 28903138; PMCID: PMC5710425.
7 - Di Lucca J, Guedj M, Lacapère JJ, Fargnoli MC, Bourillon A, Dieudé P, Dupin N, Wolkenstein P, Aegerter P, Saiag P, Descamps V, Lebbe C, Basset-Seguin N, Peris K, Grandchamp B, Soufir N. Variants of the xeroderma pigmentosum variant gene (POLH) are associated with melanoma risk. Eur J Cancer. 2009 Dec;45(18):3228-36. doi: 10.1016/j.ejca.2009.04.034. Epub 2009 May 26. PMID: 19477635.
8 - Fallah M, Pukkala E, Sundquist K, Tretli S, Olsen JH, Tryggvadottir L, Hemminki K. Familial melanoma by histology and age: joint data from five Nordic countries. Eur J Cancer. 2014 Apr;50(6):1176-83. doi: 10.1016/j.ejca.2013.12.023. Epub 2014 Jan 21. PMID: 24461199.
9 - Falik-Zaccai TC, Erel-Segal R, Horev L, Bitterman-Deutsch O, Koka S, Chaim S, Keren Z, Kalfon L, Gross B, Segal Z, Orgal S, Shoval Y, Slor H, Spivak G, Hanawalt PC. A novel XPD mutation in a compound heterozygote; the mutation in the second allele is present in three homozygous patients with mild sun sensitivity. Environ Mol Mutagen. 2012 Aug;53(7):505-14. doi: 10.1002/em.21716. Epub 2012 Jul 23. PMID: 22826098.
10 - Goggins M, Overbeek KA, Brand R, Syngal S, Del Chiaro M, Bartsch DK, Bassi C, Carrato A, Farrell J, Fishman EK, Fockens P, Gress TM, van Hooft JE, Hruban RH, Kastrinos F, Klein A, Lennon AM, Lucas A, Park W, Rustgi A, Simeone D, Stoffel E, Vasen HFA, Cahen DL, Canto MI, Bruno M; International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) consortium. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut. 2020 Jan;69(1):7-17. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319352. Epub 2019 Oct 31. Erratum in: Gut. 2020 Jun;69(6):e3. PMID: 31672839; PMCID: PMC7295005.
11 - Goldstein AM, Xiao Y, Sampson J, Zhu B, Rotunno M, Bennett H, Wen Y, Jones K, Vogt A, Burdette L, Luo W, Zhu B, Yeager M, Hicks B, Han J, De Vivo I, Koutros S, Andreotti G, Beane-Freeman L, Purdue M, Freedman ND, Chanock SJ, Tucker MA, Yang XR. Rare germline variants in known melanoma susceptibility genes in familial melanoma. Hum Mol Genet. 2017 Dec 15;26(24):4886-4895. doi: 10.1093/hmg/ddx368. PMID: 29036293; PMCID: PMC5886297.
12 - Guhan SM, Artomov M, McCormick S, Njauw C-, Stratigos AJ, Shannon K, Ellisen LW, Tsao H. Cancer risks associated with the germline MITF(E318K) variant. Sci Rep. 2020 Oct 13;10(1):17051. doi: 10.1038/s41598-020-74237-z. PMID: 33051548; PMCID: PMC7555480.
13 - Hansson J, Bergenmar M, Hofer PA, Lundell G, Månsson-Brahme E, Ringborg U, Synnerstad I, Bratel AT, Wennberg AM, Rosdahl I. Monitoring of kindreds with hereditary predisposition for cutaneous melanoma and dysplastic nevus syndrome: results of a Swedish preventive program. J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2819-24. doi: 10.1200/JCO.2007.11.4108. PMID: 17602087.
14 - Hatton JN, Sargen MR, Frone MN, de Andrade KC, Savage SA, Khincha PP. Spectrum and incidence of skin cancer among individuals with Li-Fraumeni syndrome. J Invest Dermatol. 2022 Sep;142(9):2534-2537.e1. doi: 10.1016/j.jid.2022.02.004. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35183552; PMCID: PMC9381642.
15 - Helgadottir H, Höiom V, Jönsson G, Tuominen R, Ingvar C, Borg A, Olsson H, Hansson J. High risk of tobacco-related cancers in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):545-52. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102320. Epub 2014 Jun 16. PMID: 24935963; PMCID: PMC4112445.
16 - Ipenburg NA, Gruis NA, Bergman W, van Kester MS. The absence of multiple atypical nevi in germline CDKN2A mutations: Comment on "Hereditary melanoma: Update on syndromes and management: Genetics of familial atypical multiple mole melanoma syndrome". J Am Acad Dermatol. 2016 Oct;75(4):e157. doi: 10.1016/j.jaad.2016.04.069. PMID: 27646763.
17 - Jansen MR, El Moumni M, van Leeuwen BL, van den Akker PC, Rácz E. Identifying high-risk melanoma patients: The importance of acquiring a detailed family history. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025 Mar 4. doi: 10.1111/jdv.20601. Epub ahead of print. PMID: 40035439.
18 - Jensen MR, Jelsig AM, Gerdes AM, Hölmich LR, Kainu KH, Lorentzen HF, Hansen MH, Bak M, Johansson PA, Hayward NK, Van Overeem Hansen T, Wadt KAW. TINF2 is a major susceptibility gene in Danish patients with multiple primary melanoma. HGG Adv. 2023 Jul 23;4(4):100225. doi: 10.1016/j.xhgg.2023.100225. PMID: 37646013; PMCID: PMC10461021.
19 - Klatte DCF, Boekestijn B, Onnekink AM, Dekker FW, van der Geest LG, Wasser MNJM, Feshtali S, Mieog JSD, Luelmo SAC, Morreau H, Potjer TP, Inderson A, Boonstra JJ, Vasen HFA, van Hooft JE, Bonsing BA, van Leerdam ME; Dutch Pancreatic Cancer Group. Surveillance for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals Leads to Improved Outcomes: A Propensity Score-Matched Analysis. Gastroenterology. 2023 Jun;164(7):1223-1231.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.032. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36889551.
20 - Klatte DCF, Boekestijn B, Wasser MNJM, Feshtali Shahbazi S, Ibrahim IS, Mieog JSD, Luelmo SAC, Morreau H, Potjer TP, Inderson A, Boonstra JJ, Dekker FW, Vasen HFA, van Hooft JE, Bonsing BA, van Leerdam ME. Pancreatic Cancer Surveillance in Carriers of a Germline CDKN2A Pathogenic Variant: Yield and Outcomes of a 20-Year Prospective Follow-Up. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3267-3277. doi: 10.1200/JCO.22.00194. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35658523.
21 - Larson AA, Leachman SA, Eliason MJ, Cannon-Albright LA. Population-based assessment of non-melanoma cancer risk in relatives of cutaneous melanoma probands. J Invest Dermatol. 2007 Jan;127(1):183-8. doi: 10.1038/sj.jid.5700507. Epub 2006 Aug 10. PMID: 16902418.
22 - Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W, Banks KC, Asgari MM, Bergman W, Bianchi-Scarrà G, Brentnall T, Bressac-de Paillerets B, Bruno W, Curiel-Lewandrowski C, de Snoo FA, Debniak T, Demierre MF, Elder D, Goldstein AM, Grant-Kels J, Halpern AC, Ingvar C, Kefford RF, Lang J, MacKie RM, Mann GJ, Mueller K, Newton-Bishop J, Olsson H, Petersen GM, Puig S, Rigel D, Swetter SM, Tucker MA, Yakobson E, Zitelli JA, Tsao H. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):677.e1-14. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.016. PMID: 19751883; PMCID: PMC3307795.
23 - Marees T, Moll AC, Imhof SM, de Boer MR, Ringens PJ, van Leeuwen FE. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst. 2008 Dec 17;100(24):1771-9. doi: 10.1093/jnci/djn394. Epub 2008 Dec 9. PMID: 19066271.
24 - Nathan V, Johansson PA, Palmer JM, Howlie M, Hamilton HR, Wadt K, Jönsson G, Brooks KM, Pritchard AL, Hayward NK. Germline variants in oculocutaneous albinism genes and predisposition to familial cutaneous melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2019 Nov;32(6):854-863. doi: 10.1111/pcmr.12804. Epub 2019 Jul 6. PMID: 31233279.
25 - Narod SA, Metcalfe K, Finch A, Chan AW, Armel SR, Aeilts A, Eisen A, Karlan B, Bordeleau L, Tung N, Foulkes WD, Neuhausen SL, Eng C, Olopade O, Zakalik D, Couch F, Cullinane C, Pal T, Sun P, Kotsopoulos J; Hereditary Breast Cancer Clinical Research Group. The risk of skin cancer in women who carry BRCA1 or BRCA2 mutations. Hered Cancer Clin Pract. 2024 May 13;22(1):7. doi: 10.1186/s13053-024-00277-5. PMID: 38741145; PMCID: PMC11089770.
26 - Nielsen K, Harbst K, Måsbäck A, Jönsson G, Borg A, Olsson H, Ingvar C. Swedish CDKN2A mutation carriers do not present the atypical mole syndrome phenotype. Melanoma Res. 2010 Aug;20(4):266-72. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283341339. PMID: 20526219.
27 - Opletalova K, Bourillon A, Yang W, Pouvelle C, Armier J, Despras E, Ludovic M, Mateus C, Robert C, Kannouche P, Soufir N, Sarasin A. Correlation of phenotype/genotype in a cohort of 23 xeroderma pigmentosum-variant patients reveals 12 new disease-causing POLH mutations. Hum Mutat. 2014 Jan;35(1):117-28. doi: 10.1002/humu.22462. PMID: 24130121.
28 - Overbeek KA, Rodríguez-Girondo MD, Wagner A, van der Stoep N, van den Akker PC, Oosterwijk JC, van Os TA, van der Kolk LE, Vasen HFA, Hes FJ, Cahen DL, Bruno MJ, Potjer TP. Genotype-phenotype correlations for pancreatic cancer risk in Dutch melanoma families with pathogenic CDKN2A variants. J Med Genet. 2021 Apr;58(4):264-269. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106562. Epub 2020 Jun 1. PMID: 32482799; PMCID: PMC8005797.
29 - Potjer TP, van der Grinten TWJ, Lakeman IMM, Bollen SH, Rodríguez-Girondo M, Iles MM, Barrett JH, Kiemeney LA, Gruis NA, van Asperen CJ, van der Stoep N. Association between a 46-SNP Polygenic Risk Score and melanoma risk in Dutch patients with familial melanoma. J Med Genet. 2021 Nov;58(11):760-766. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-107251. Epub 2020 Sep 29. PMID: 32994281; PMCID: PMC8551976.
30 - Potjer TP, Bollen S, Grimbergen AJEM, van Doorn R, Gruis NA, van Asperen CJ, Hes FJ, van der Stoep N; Dutch Working Group for Clinical Oncogenetics. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. Int J Cancer. 2019 May 15;144(10):2453-2464. doi: 10.1002/ijc.31984. Epub 2019 Jan 21. PMID: 30414346; PMCID: PMC6590189.
31 - Potjer TP, Kranenburg HE, Bergman W, de Vos tot Nederveen Cappel WH, van Monsjou HS, Barge-Schaapveld DQ, Vasen HF. Prospective risk of cancer and the influence of tobacco use in carriers of the p16-Leiden germline variant. Eur J Hum Genet. 2015 May;23(5):711-4. doi: 10.1038/ejhg.2014.187. Epub 2014 Sep 17. PMID: 25227142; PMCID: PMC4402641.
32 - Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig-Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Update in genetic susceptibility in melanoma. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15):210. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.08.11. PMID: 26488006; PMCID: PMC4583600.
33 - Raimondi S, Sera F, Gandini S, Iodice S, Caini S, Maisonneuve P, Fargnoli MC. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008 Jun 15;122(12):2753-60. doi: 10.1002/ijc.23396. PMID: 18366057.
34 - Read J, Wadt KA, Hayward NK. Melanoma genetics. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):1-14. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103150. Epub 2015 Sep 3. PMID: 26337759.
35 - Roberts MR, Asgari MM, Toland AE. Genome-wide association studies and polygenic risk scores for skin cancer: clinically useful yet? Br J Dermatol. 2019 Dec;181(6):1146-1155. doi: 10.1111/bjd.17917. Epub 2019 Jul 7. PMID: 30908599; PMCID: PMC6761051.
36 - Sargen MR, Helgadottir H, Yang XR, Harland M, Hatton JN, Jones K, Hicks BD, Hutchinson A, Curry M, Tucker MA, Goldstein AM, Pfeiffer RM. Impact of Transcript (p16/p14ARF) Alteration on Cancer Risk in CDKN2A Germline Pathogenic Variant Carriers. JNCI Cancer Spectr. 2022 Nov 1;6(6):pkac074. doi: 10.1093/jncics/pkac074. PMID: 36269225; PMCID: PMC9667970.
37 - Sargen MR, Pfeiffer RM, Elder DE, Yang XR, Goldstein AM, Tucker MA. The Impact of Longitudinal Surveillance on Tumor Thickness for Melanoma-Prone Families with and without Pathogenic Germline Variants of CDKN2A and CDK4. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021 Apr;30(4):676-681. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1521. PMID: 33811164; PMCID: PMC8049096.
38 - Steinberg J, Iles MM, Lee JY, Wang X, Law MH, Smit AK, Nguyen-Dumont T, Giles GG, Southey MC, Milne RL, Mann GJ, Bishop DT, MacInnis RJ, Cust AE. Independent evaluation of melanoma polygenic risk scores in UK and Australian prospective cohorts. Br J Dermatol. 2022 May;186(5):823-834. doi: 10.1111/bjd.20956. Epub 2022 Mar 31. PMID: 34921685; PMCID: PMC9545863.
39 - Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18(2):400-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2283. PMID: 22252256; PMCID: PMC3261579.
40 - van der Rhee JI, Boonk SE, Putter H, Cannegieter SC, Flinterman LE, Hes FJ, de Snoo FA, Mooi WJ, Gruis NA, Vasen HF, Kukutsch NA, Bergman W. Surveillance of second-degree relatives from melanoma families with a CDKN2A germline mutation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Oct;22(10):1771-7. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0130. Epub 2013 Jul 29. PMID: 23897584.
41 - van der Rhee JI, Krijnen P, Gruis NA, de Snoo FA, Vasen HFA, Putter H, Kukutsch NA, Bergman W. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol. 2011 Aug;65(2):281-288. doi: 10.1016/j.jaad.2010.06.044. Epub 2011 May 12. PMID: 21570156.
42 - van der Rhee JI, de Snoo FA, Vasen HFA, Mooi WJ, Putter H, Gruis NA, Kukutsch NA, Bergman W. Effectiveness and causes for failure of surveillance of CDKN2A-mutated melanoma families. J Am Acad Dermatol. 2011 Aug;65(2):289-296. doi: 10.1016/j.jaad.2010.06.067. Epub 2011 May 12. PMID: 21570154; PMCID: PMC3138884.

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-08-2025

De richtlijnmodules zijn geautoriseerd door de: Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, afdeling Vrouw en Kind

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Melanoom.

Huidige samenstelling van de werkgroep:

Dr. A.A.M. (Astrid) van der Veldt, voorzitter, internist-oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NIV
Dr. M.J.B. (Maureen) Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
Prof. dr. A.J.M. (Fons) van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
Dr. M. (Hilde) Jalving, internist-oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
Dr. S. (Sofie) Wilgenhof, internist-oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NIV
Dr. J.J. (Han) Bonenkamp, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Radboudumc, NVvH
Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
Dr. A.B. (Anne Brecht) Francken, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Isala, NVvH
Dr. E.I. (Elsemieke) Plasmeijer, dermatoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVDV
Dr. R. (Remco) van Doorn, dermatoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV
Dr. Q.G. (Quido) de Lussanet de la Sablonière, nucleair radioloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvR
Dr. E.H.J.G. (Erik) Aarntzen, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVNG
Drs. B.A. (Beatrijs) Seinstra, radioloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvR
H.C. (Hanna) van der Pol, MSC, verpleegkundig specialist melanoom, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, V&VN
Dr. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, VKGN
Dr. W.A.M. (Willeke) Blokx, patholoog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
Dr. A.M.L. (Anne) Jansen, klinisch moleculair bioloog in de pathologie, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
K. (Koen) van Elst, Stichting Melanoom

Met speciale dank aan:

Dr. B. Leeneman, Universitair docent, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum (bijdrage aan de doelmatigheidsmodule)

Met ondersteuning van:

Dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. F. (Fieke) Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Voormalig betrokken werkgroepleden:

Drs. J.G.M. (Anne) van den Hoek, radiotherapeut, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVRO (tot en met juni 2024)
Drs. B. (Bernies) van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG (tot en met mei 2024)
Drs. A. (Annemarie) Bruining, radioloog, werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut, NVVR (tot en met mei 2024)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Veldt, van der (voorzitter)	Internist-oncoloog, afdeling Interne Oncologie (0,8 fte) en afdeling Radiologie & Nucleaire Geneeskunde (0,2 fte) Erasmus MC, Rotterdam	Adviesraden: BMS, MSD, Merck, Novartis, Pfizer, Eisai, Sanofi, Pierre-Fabre en Ipsen. Betaald aan het instituut (Erasmus MC) Roche (ook betaald aan het instituut Erasmus MC)	A.A.M. van der Veldt is principal investigator van meerdere studies van firma's (BMS, Exelexis, Novartis, Roche) en investigator-initiated studies (o.a. Safe Stop Trials) die financieel worden ondersteund door onder andere de zorgverzekeraars en non-profit organisaties Participatie aan NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Aarts	Internist-oncoloog Maastricht Universitair Medisch Centrum	* Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) melanoom en nierkanker (onbetaald) * Bestuurslid TFG (tumor focus groep)-melanomen (Integraal kankercentrum Nederland) (onbetaald) * Bestuurslid PRO-RCC (Prospectief Nederlands Nierkanker Cohort) * Bestuurslid OncoZON (Oncologisch netwerk Zuid-Oost Nederland) melanoom * Adviesraad (betaald) BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ispen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi, Astellas	* Pfizer - Tyrosine Inhibitor effect op trombocyten - Co-promotor Participatie aan NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Eertwegh, van den	Medisch-oncoloog, afdeling medische oncologie, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam Voorzitter DMTR (Dutch Melanoma Treatment registry)(vacatiegeld aan Amsterdam UMC)	Adviesraad (betaald aan Amsterdam UMC): Bristol-Myers Squibb, MSD Oncology, Ipsen, Pierre Fabre, Janssen Cilag BV	* Sanofi - Prostaat studies (cabazipet en RECAB) - Projectleider * TEVA - prostaat studie (RECAB) - Projectleider * Bristol-Myers Squibb - Onco-kompas - Geen projectleider Huidig:" * Idera - INTRIM melanoom studie - Projectleider * Roche - REPOSIT melanoom studie - Projecteider * Novartis, Pierre Fabre, MSD, BMS en ziektekosten - DMTR - Geen projectleider PI NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Jalving	Internist-oncoloog, UMCG Groningen	Adviesraden: Bristol-Myers Squibb, AstraZenica,Pierre Fabre (betaald aan instituut (UMCG)	* KWF - TAMIC: Dichloroacetate in patients with metastatic melanoma prior to treatment with immune-checkpoint inhibition - Projectleider * KWF - FORCE: Infrastructure for rare Cancers in the Netherlands - Geen projectleider	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Wilgenhof	Internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenziekenhuis	Adviesraden: Eisai, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Novartis, Pfizer en lpsen (betaald aan instituut (AVL)); educatief symposium: MSD en Bristol-Myers Squibb (betaald aan insituut (AVL))	* EU Horizon 2020 (no 875052) - CAPABLE: Pilot study of the eHealth application Cancer Patients Better Life Experience - Geen Projectleider * EU (101104801) - CARE-1: Optimizing Treatmensts for Metastatic Renal Carcinoma - Geen Projectleider Studies: principal investigator: CA224020 studie (Clinicalîrials.gov number, NCT01968109) R3767-ONC-2011 studie (NCT05352672) E2139 (NCT05270044) vorinostat studie (NCT02836548) subinvestigator: TIL studie (Clinicalîrials.gov number, NCT02278887) NADINA studie (Clinicalîrials.gov number, NCT04949113) safe stop studie safe stop ipi-nivo (NCT05652673) E1325 (NCT02362594) NIVEC studie (NCT04330430) NKTR-214 + nivolumab (NCT03635983) EBIN (NCT03235245) DONIMI (NCT04133948) MASTERKEY-115 (NCT04068181) IOB-013 (NCT05155254)	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Bonenkamp	Chirurgisch oncoloog, RadboudUMC Nijmegen	* Lid DB TFG Melanoom (onbetaald) * Lid bestuur WIN-O (onbetaald) * Lid DB DMTR (onbetaald) * Lid DB Dutch sarcoma Group	Geen	Geen actie
Grünhagen	Chirurg, Erasmus MC	Lid bestuur WIN-O melanoom, onbetaald	Deelname NADINA-trial	Geen actie
Francken	Chirurgisch oncoloog, Isala	* Voorzitter werkgroep audit NVvH * Lid werkgroep endocriene chirurgue * Lid werkgroep mammachirurgie	Geen	Geen actie
Plasmeijer	Dermatoloog, AVL	* Bestuurslid Win-O: onbetaald * Lid JongCBG: 1500 EUR/jaar onkostenvergoeding * Bestuurslid SCOPE (Skin Care in organ transplantrecipients Europe): onbetaald * Lid NCI Keratinocyte Cancer Consortium (KeraCon) Immunosuppression Group: onbetaald * Lid domeingroep NVDV dermatotherapie: onbetaald * Raad van Advies HUKA's: onbetaald * Raad van Advies Lacune NVDV (kennisagenda)	Geen	Geen actie
Doorn, van	Dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum	Onbetaald lid van enkele besturen (European Society for Dermatological Research, Nederlandse Vereniging voor Experimentele Dermatologie) adviseur van Stichting Melanoom (onbetaald)	Stichting KiKA - Therapeutic targeting of congenital melanocytic naevus and childhood melanoma using FOXO4 anti-senescence peptides - Projectleider Zeldzame Ziekten Fonds, onderzoek naar Familial Atypical Multiple Mole Melanoma syndrome -Stichting Dioraphte, onderzoek naar farmacologische therapie voor congenitale melanocytaire nevi	Geen actie
Lussanet de la Sablonière	Nucleair- en Abdomen radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
Aarntzen	Nucleair geneeskundige, UMC Groningen (0,8 fte) * UMCGroningen, nucleair geneeskundige (0,8 fte) * Radboudumc, post-doc onderzoeker (0,1 fte) * Eberhard Karls University, Tuebingen, Duitsland (0,5 fte)	* Post-doc onderzoeker Radboudumc, betaald (0,1 fte) * Post-doc onderzoeker Eberhard Karls University Tuebingen (Duitsland), betaald (0,05 fte)	* EU Innovatieve Health Initiative (IHI) - IMAGIO - IMAGING and advanced guidance for workflow optimalization in interventionaal oncology - Projectleider * Bergh in het Zadel/ Radboud oncologie Fonds - 'Breek de barrière: 'een nieuwe lokale en gerichte behandelmethode voor alvleesklierkanker' - Projectleider * ImaginAB Inc - iPREDICT, Trial: A phase IIB, Open Label, Study of 89Zr-crefmirlimab berdoxam PET/CT in Subjects with Selected Advanced or Metastetic Malignancies to ? - Geen projectleider site PI * Bergh in het Zadel/Radboud oncologie Fonds - Inzet AI voor betere overleving niet-kleincellig longkanker - Projectleider * ImaginAB Inc - (89Zr)Df-lAB22MC anti-CD8 minibody PET/CT-imaging to assess the in vivo distribution of CD8+ T-cells in COVID-19 patienst (NCT04874818) - Projectleider * KWF - Imaging tumor-infiltrating CD8+ T-cells in non-small cell lung cancer patienst upon neo-adjuvant treatment with Durvalumab - Projectleider	Geen actie
Seinstra	Radioloog - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis	Betrokken bij NADINA-trial als mede-auteur	Geen	Geen actie
Van der Pol	Verpleegkkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
Potjer	Klinisch Geneticus, LUMC	Cluster expertisegroep Maligniteiten van de huid	Geen	Geen actie
Blokx	Klinisch patholoog, UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Jansen	Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, UMC Utrecht	Bestuurslid Stichting PALGA (vacatiegelden)	Geen	Geen actie
Leeneman	Universitair docent, Erasmus Universiteit Rotterdam	Geen	* ZIN - Ontwikkeling van ziektemodel voor melanoom - Geen projectleider * ZIN - Actualisatie van ziektemodel voor melanoom - Projectleider	Geen actie
Van der Elst	Manager Quality and Improvement, Contour Advanced Systems B.V.	Bestuurslid Stichting Melanoom	Geen	Geen actie

Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom

De NIV heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie of deel nemen of hebben genomen als onderzoeker van een klinische studie. Gedurende de ontwikkeling van de [richtlijn / modules] heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NIV over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.

Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:

Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NIV en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.

Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij elke module is het patiëntperspectief meegenomen door de werkgroep. Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.

NHG-standaard Verdachte huidafwijkingen

Voor huisartsen is de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen leidend. Deze sluit aan op de richtlijn Melanoom.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Erfelijke risicofactoren en familiair melanoom	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules op noodzaak tot revisie.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.