Definities

Congenitale melanocytaire naevi (CMN) zijn benigne melanocytaire proliferaties die aanwezig zijn bij de geboorte of verschijnen in de eerste levensweken tot en met de leeftijd van 3 maanden. Ze kunnen al dan niet samengaan met satellietnaevi (kleinere naevi verspreid over het lichaam) die nog in de loop van de eerste levensjaren kunnen verschijnen. De meeste satellietnaevi zullen op de leeftijd van één jaar zichtbaar zijn, de werkgroep hanteert daarom verschijnen tot één jaar als afkappunt.

Bij de beschrijvingen in deze richtlijn zijn CMN ingedeeld in grootte volgens de classificatie van Krengel et al [Krengel 2013], naar verwachte grootte op volwassen leeftijd (‘projected adult size’, ‘PAS’) [zie ook de module ‘Classificatie van CMN’]:

• kleine CMN <1,5 cm PAS
• middelgrote CMN 1,5-20 cm PAS
• grote CMN >20-40 cm PAS
• reuze CMN >40 cm PAS

Indien in de richtlijn wordt gesproken over kleinere CMN wordt CMN <20cm PAS bedoeld, bij grotere CMN van >20cm PAS. Een exactere indeling is dan vaak niet te geven, omdat in de literatuur verschillende classificaties en afkappunten voor grootte zijn gehanteerd.

CMN kunnen volgens de volgende verdeling voorkomen:

1. Solitair (één enkele laesie)
2. Een (grotere) ‘moedernaevus’, gepaard gaand met satellietnaevi
3. Multipele (≥3) middelgrote CMN (1,5~20cm PAS) verspreid over het lichaam, zónder duidelijke moedernaevus. Deze kunnen al dan niet samengaan met kleine CMN (<1,5 cm PAS). In de richtlijn wordt dit fenotype veelal aangeduid als ‘multipele kleinere CMN’

Fig. 1: CMN fenotypen bij uitgebreidere CMN: links. satellietnaevi bij ‘moedernaevus’, rechts. multipele CMN zónder moedernaevus [bron: oral presentation dr. V. Kinsler]

Bij CMN kan de overmatige aanwezigheid van naevuscellen in de huid ook in het centraal zenuwstelsel voorkomen, omdat in het embryo beide zich uit het ectoderm ontwikkelen. Bij symptomatische betrokkenheid van zowel huid als zenuwstelsel spreekt men van neurocutane melanocytose of soms van neurocutane melanose (NCM).

Klinisch beeld

Presentatie CMN

Congenitale melanocytaire naevi zijn vaak groter dan verworven naevi en hebben een meer heterogene morfologie, met vaak ook sterkere beharing en donkerdere pigmentatie [Lyon 2010]. De meest voorkomende CMN zijn solitair, van kleine of middelgrote grootte. Het typische uiterlijk is een (wisselend) gepigmenteerde bruine plaque, rond tot ovaal van vorm, met goed gedefinieerde randen [Alikhan 2012].

Het uiterlijk van CMN kan sterk variëren, zowel intra- als interindividueel. Er is een spreiding in grootte, aantal en lokalisatie (primaire kenmerken), daarnaast kan de morfologie van CMN sterk variëren qua vorm, begrenzing, kleur, aspect/textuur en beharing (secundaire kenmerken). [Lyon 2010].

Primaire kenmerken

• Grootte: De grootte van een CMN kan enorm variëren, van enkele millimeters tot een reuze CMN die grote delen van het lichaam bedekt. Ook satellietnaevi kunnen van kleine en middelgrote grootte zijn. Hoe groter de naevus hoe zeldzamer. Grootte is een belangrijk kenmerk bij de classificatie van CMN.
• Aantal: CMN kunnen solitair voorkomen als enkele laesie, maar ook multipel. Multipele laesies kunnen elkaar ook soms overlappen (conflueren).Ongeveer 3% van de patiënten heeft meerdere CMN [Alikhan 2012]. Het aantal satellietnaevi kan enorm variëren, van enkele tot incidenteel wel >200. Vaak geldt hoe groter de CMN, hoe meer satellietnaevi, maar dit is geen 1 op 1 verband [Ruiz-Maldonado 1992]. Ongeveer 75% van de patiënten met een grotere CMN heeft satellietnaevi.
• Lokalisatie/verdeling over het lichaam: CMN kunnen op elke locatie op de huid voorkomen, inclusief de behaarde hoofdhuid, voetzolen, handpalmen en nagelapparaat. Ook de mucosa (o.a. mondholte) kan aangedaan zijn. Een speciale en zeldzame vorm en lokalisatie van CMN is de zogenaamde ‘divided naevus’ (‘panda naevus’, ‘kissing naevus’). Deze bevindt zich meestal op de oogleden (boven- en onderooglid), en heel incidenteel op de geslachtsdelen of tussen de vingers.

Secundaire kenmerken

Tot de secundaire kenmerken behoort het morfologisch spectrum van CMN:

• Vorm: CMN zijn meestal rond tot ovaal, met de lange as georiënteerd aan de huidlijnen. Alle vormen zijn echter mogelijk;
• Begrenzing: Randen van een CMN kunnen alle verschijningsvormen hebben, van vaag tot scherp, maar wel voornamelijk scherp begrensd;
• Kleur: Meestal hebben CMN een bruine tot zwarte kleur, alle bruinschakeringen zijn mogelijk. Soms kan een CMN ook iets roze- of roodkleurig zijn, en tinten grijs en blauw komen ook voor. Kleuren kunnen ook binnen en tussen CMN verschillen. In de eerste levensjaren zijn CMN vaak minder sterk gepigmenteerd (soms lijkend op cafe-au-lait maculae). CMN kunnen ook ‘naevus spilus-like’ van karakter zijn (‘NSL-variant’). Men spreekt van deze variant bij een café-au-lait macula met daarin een gespikkeld patroon;
• Aspect/Textuur: Bij de geboorte zijn CMN vaak maculeus, maar later zijn ze vaker verheven en/of hebben een geplooid (rimpelig) oppervlak;
• Noduli en papels: Het oppervlak van een CMN kan bobbelig zijn (‘lumpy and bumpy’) door dermale noduli of papels, en/of noduli die zich subcutaan bevinden. Uitgebreide en of grotere noduli komen niet vaak voor en worden met name gezien bij reuze CMN, daar komen ze ongeveer bij 19% van de patiënten voor [Ruiz-Maldonado 1992]. Deze noduli zijn dan vaak gelokaliseerd op de rug, billen, genitalia of meer zelden op het hoofd [Krengel 2012b];
• Beharing/hypertrichose: CMN <5 cm PAS zijn meestal niet behaard, maar ongeveer 75% van grotere CMN wel. De haarkleur kan alle varianten aannemen, meestal gehyperpigmenteerd, soms hetzelfde als het hoofdhaar van het kind, soms lichter of zelden zelfs zonder pigment (wit/grijs). Ook lagunobeharing kan voorkomen. De haargroei kan zeer dicht zijn, of meer diffuus verspreid over een CMN. Vaak groeien haren in een CMN sneller dan de haren op de rest van het lichaam. CMN op het behaarde hoofd hebben vrijwel altijd hypertrichose [Lyon 2010].

Evolutie

CMN veranderen qua uiterlijk spontaan met toenemen van de leeftijd, met name tijdens de eerste levensjaren.

Bij de geboorte zijn CMN vaak maculeus en bruin, de kleur wordt later vaak donkerder bruin. Verder is er regelmatig vorming van terminale haren (bij grotere CMN), op de hoofdhuid is beharing vaak direct bij de geboorte al aanwezig. Ook verschijnen vaak platte of licht verheven, kleine donkerbruine maculae of papels binnen de moederlaesie. De meeste CMN worden verheven en vormen plaques. In oudere CMN worden dan regelmatig verruceuze veranderingen gezien, en een geplooid uiterlijk. Met name in grotere CMN kunnen zich subcutaan ook grote noduli en papels ontwikkelen. Satellietnaevi kunnen aanwezig zijn of in het eerste levensjaar verschijnen of in aantal toenemen. Verder kunnen als secundaire verschijnselen hyperkeratose, erosies en ulceraties ontwikkelen.

Daarentegen kunnen CMN ook juist spontaan lichter worden (resolutie, regressie). Resolutie van CMN is vaker partieel dan compleet. Enkele studies suggereren dat resolutie bij 17~35% van de CMN optreedt [Dawson 1996, Kinsler 2009II]. Dit fenomeen van resolutie kan optreden bij CMN van alle typen en groottes, complete regressie wordt vaker gezien bij CMN op het hoofd [Ruiz-Maldonado 1992, Strauss 2008]. Resolutie kan zich presenteren als een geleidelijk lichter worden van de naevus. Soms presenteert resolutie zich met het ‘halo fenomeen’, het optreden van een gedepigmenteerde halo rond de naevus [Strauss 2008]. Depigmentatie kan gepaard gaan met dermatitis en/of fibrose in of rondom de naevus [Mundinger 2014, Ruiz-Maldonado 2003].

Groei

Een CMN groeit over het algemeen mee met de huid in proportie met het kind, dus bedekt meestal naar verhouding hetzelfde lichaamsoppervlak als bij de geboorte het geval was. De groeifactor waarmee CMN van geboorte tot volwassen leeftijd groeien is afhankelijk van de lichaamsregio [Krengel 2013, Marghoob 1996]., zie onderstaande tabel.

Tabel 1: groeifactor CMN per lichaamsregio [Krengel 2013]

Symptomen

Er is maar weinig bekend over klachten bij CMN, hier is geen goed onderzoek naar gedaan. Empirisch gaat het hebben van (kleinere) CMN in principe niet gepaard met symptomen, als ook niet bij verworven melanocytaire naevi.

Het hebben van een CMN kan wel gepaard gaan met symptomen, zeker bij grotere CMN:

• Kwetsbare huid: de CMN huid is vaak kwetsbaarder dan normale huid, met name bij pasgeborenen. Door wrijving/trauma kan een CMN dus gemakkelijk beschadigen.
• Droge huid: een CMN is vaak droger dan normale huid door een verminderde aanleg van talgklieren en/of zweetklieren (laatste is zelden). Soms kan secundair aan de droge huid hyperkeratose/eczeem ontstaan [Rolland 2009].
• Jeuk: jeuk kan voorkomen bij (grotere) CMN [Price, personal communication]. Dit treedt mogelijk secundair op aan de droge huid, maar er zijn ook aanwijzingen dat zich in de CMN-huid meer mestcellen bevinden die de jeuk zouden kunnen veroorzaken [Salgado 2014].
• Ulceratie/bloeding: in CMN (m.n. in grotere) kunnen erosies of ulceraties optreden, deze kunnen gaan bloeden.
• Verstoorde zweetregulatie: In grotere CMN zijn soms de zweetklieren ter plaatse van de naevus minder goed aangelegd/ontwikkeld dan in normale huid, met name wanneer er subcutane noduli aanwezig zijn. Om toch de lichaamswarmte kwijt te kunnen zullen patiënten via de normale huid soms meer transpireren en zal de huid daar vochtig zijn, terwijl de naevushuid eerder droog blijft. Indien patiënten door het verminderde aantal zweetklieren hun warmte niet kwijt kunnen bestaat er (met name op warme dagen) een kans op oververhitting.

Benigne cutane complicaties

Er kunnen soms benigne cutane complicaties optreden binnen de CMN, met name in grotere. Dit zijn o.a.:

• Hypotrofie/atrofie: In de naevushuid kan het voorkomen dat er minder subcutaan vet aanwezig is ter plaatse van de naevus, hierdoor kan de CMN lager komen te liggen dan de omringende huid, of een extremiteit dunner van omvang zijn.
• Proliferatieve noduli (PN’s): Meestal zijn subcutane noduli in CMN aanwezig vanaf de geboorte dan blijven ze relatief stabiel, maar soms kunnen ze tijdens de kinderjaren ontwikkelen en groeien dan vaak snel (proliferatieve noduli, PN’s). Ze kunnen zacht of hard zijn, variërend van enkele millimeters tot een paar centimeter. Klinisch is het onderscheid met melanoom zeer lastig, het is meestal nodig deze PN’s te verwijderen om maligniteit uit te sluiten.
• Plexiforme overgroeiingen: er kunnen overgroeiingen van naevusweefsel ontstaan, lijkend op plexiforme neurofibromin

Proliferatieve noduli en overgroeiingen lijken voor te komen bij respectievelijk ±20% en 5% van de patiënten met reuze CMN [Ruiz-Maldonado 1992]. Naast bovenstaande zijn andere goedaardige complicaties die kunnen voorkomen o.a. lipoom, hamartoom of cutis verticis gyrata (de laatste bij CMN op het hoofd) [Alikhan 2012].

Fig. 2: Benigne complicaties in grotere CMN: A. hypotrofie van een extremiteit B. prolferatieve nodus C. plexiforme neurofibroom-achtige overgroeiing; [bron: Ruiz-Maldonado 1992 J of Pediatrics, Viana 2014 Ann Bras Dermatol]

Differentiaal diagnose

Een congenitale melanocytaire naevus is vrijwel altijd goed te diagnosticeren door de clinicus (zie ook de module ‘Classificatie van CMN’), de differentiaal diagnose is daarmee beperkt.

Op jonge leeftijd kan het soms lastig zijn een CMN van een café-au-lait macula te onderscheiden. De mongolenvlek, naevus van Ota en naevus van Ito kunnen soms iets weg hebben van een CMN, maar bij deze naevi staat de blauwverkleuring duidelijk op de voorgrond. De naevus van Becker kan op een CMN lijken door de hypertrichose, maar is slechts zelden al bij de geboorte aanwezig deze ontstaat meestal pas bij jongvolwassenen. Ook kan het onderscheid met een naevus spilus lastig zijn, daarbij kan een CMN ook ‘naevus spilus-like’ van karakter zijn (‘NSL’-variant, zie ook de paragraaf ‘Klinisch beeld’ ). Verder kunnen complexe/plexiforme neurofibromen op jonge leeftijd klinisch vergelijkbaar zijn.

Epidemiologie

In pasgeborenen varieert de incidentie van CMN van internationale studies van 0,4~2,7%, vrijwel allen van kleine en hoogstens middelgrote grootte [Kanada 2012]. De meeste studies rapporteren een incidentie van kleine CMN rond 1% [Krengel 2008]. Er is één grotere studie (500.000 pasgeborenen) die ook een uitspraak kon doen over de prevalentie van grotere laesies [Castilla 1981]: een ratio van 15:100.000 voor CMN van ≥ 4cm in diameter en 5:100.000 voor CMN van ≥10 cm. Reuze CMN hebben een geschatte incidentie van 1:500.000.

Hamm en Höger publiceerden de volgende getallen als leidraad voor incidentie van [Hamm 2011]:

Tabel 2.: Geschatte incidentie verschillende groottes CMN

CMN komen voor bij alle ethniciteiten en elk huidtype. Er zijn aanwijzingen dat (kleine) CMN vaker voorkomen in kinderen met een donkere huid [Kanada 2012, Laude 1996] en in Aziatische kinderen [Shpall 1994]. Andere studies beweren dat de incidentie onafhankelijk is van huidskleur/huidtype of andere factoren gerelateerd aan ethniciteit [Castilla 1981, Krengel 2008].

In klinische studies wordt vaak gerapporteerd dat CMN vaker voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. In de grootste populatiestudie is echter geen verschil gevonden [Castilla 1981].

Pathogenese

Naevi zijn benigne clonale proliferaties van melanocyten. Naevuscellen zijn afkomstig van melanocyten in de neurale lijst, van waaruit ze migreren naar het overliggende ectoderm. Proliferatie, differentiatie en migratie van melanocyten wordt gereguleerd door een complex netwerk van signaalmoleculen. Bij CMN kan alleen de huid zijn aangedaan (zowel epidermis, dermis als het subcutane weefsel kunnen geïnfiltreerd zijn met naevuscellen), of ook het centraal zenuwstelsel.

De pathogenese van CMN is nog niet geheel opgehelderd, maar recent zijn wel belangrijke nieuwe inzichten verschenen.

Kinsler et al. onderzochten en vergeleken in patiënten met multipele CMN meerdere weefsels van zowel huid als centraal zenuwstelsel met elkaar [Kinsler 2013]. Bij 80% werd een NRAS-mutatie gevonden, en bleek in dezelfde patiënten dezélfde mutatie aanwezig in meerdere aangedane gebieden van de huid ÉN het centraal zenuwstelsel (zowel melanocytair als niet-melanocytair), terwijl deze áfwezig was in de niet-aangedane gebieden en in het bloed. Bovenstaande bevindingen wijzen op:

• somatisch mosaïcisme; er is sprake van een lethale mutatie die overleefd door mosaïcisme (theorie van Happle 1987);
• indien er sprake is van zowel betrokkenheid van huid als hersenen, deze mutaties optreden in het zich ontwikkelend neuro-ectoderm vroeg in de embryogenese;

Charbel et al. vonden met ‘whole-exome sequencing’ in grote CMN dat somatische NRAS mutaties voldoende zijn om te zorgen voor melanocytaire proliferatie in utero, er werden geen andere mutaties gevonden naast NRAS [Charbel 2014].

De heersende gedachte is nu dat postzygotisch, vroeg in de embryogenese voorlopercellen van melanocyten een enkele somatische mutatie krijgen, resulterend in een mozaiek patroon van melanocyten die de huid en leptomeningen kunnen coloniseren [van Engen-van Grunsven 2014]. Deze ontstaanswijze is voor NRAS aangetoond in een muismodel [Pedersen 2013].

Waarschijnlijk bepaalt ‘timing’ van de mutatie voor een belangrijk deel hoe uitgebreid een CMN zich presenteert. Een mutatie vroeg in de embryonale ontwikkeling leidt tot wijde verspreiding van naevuscellen naar de huid (reuze CMN en satellieten of enkel multipele CMN) en ook het centraal zenuwstelsel, structuren die beide uit het ectoderm ontstaan. Een mutatie pas laat in de embryogenese geeft kleinere, alleen cutane CMN, in een omschreven gebied, zonder satellieten [Fernandez 2016, oral communication Kinsler]. Zie ook fig. 3.

Fig. 3: ‘Timing’ van de postzygotische somatische mutatie bepaalt het fenotype van CMN [Bron: Fernandez 2016 Nature Reviews]

In de meeste studies zijn NRAS (codon 61) of BRAF (V600E) mutaties beschreven in CMN. NRAS en BRAF zijn beide onderdeel van de RAS/RAF/MEK/ERK ‘pathway’, betrokken bij o.a. celgroei, -differentiatie en -overleving. Beide mutaties zijn bekend van melanomen, mogelijk daarom zijn deze ook het meest onderzocht in naevi. Er lijkt een genotype-fenotype correlatie te zijn tussen grootte van CMN en het type mutatie [van Engen-van Grunsven 2014]. Grotere CMN hebben vaker NRAS-mutaties, kleinere naevi zijn minder vaak NRAS gemuteerd en hebben (net als verworden naevi) vaker een BRAF mutatie [Roh 2015]. Van NRAS-mutaties was reeds bekend dat dezelfde mutatie zich in zowel aangedane huid als zenuwweeefsel bevindt [Kinsler 2013], dit blijkt ook te gelden voor incidentele BRAF-mutaties in grotere CMN hoewel dit slechts zelden voorkomt [Salgado 2015].

Niet in alle patiënten kan een NRAS of BRAF mutatie worden gevonden. Eerdere studies beschrijven andere mutaties: in MC1R, TP53, GNAQ [Kinsler 2014]. Mogelijk dat deze de expressie van NRAS/BRAF moduleren, of nog een andere rol spelen in de pathogenese. Er zullen meerdere ‘pathways’ betrokken zijn in de pathogenese van CMN dan nu beschreven of bekend.

Hoe vanuit naevuscellen in de huid en het centraal zenuwstelsel melanoom ontstaat is nog niet opgehelderd. Theoretisch is in CMN een eerste ‘hit’ reeds aanwezig (BRAF/NRAS mutatie), er is nog een tweede ‘hit’ nodig voor het ontstaan van melanoom. Daarvoor zijn additionele ‘driver’ mutaties nodig. Deze theorie is aangetoond voor verworven naevi [Shain 2015]. Welke mutaties dit zijn bij CMN is nog onduidelijk, er wordt o.a. een mogelijke rol toebedacht aan ‘Wnt signaling’ [Pawlikowski 2015, Shakhova 2012].

In recente studies blijkt in in vitro en in muismodellen verder dat de naevuscellen in CMN zowel cutaan als in het centraal zenuwstelsel na de geboorte en tot op latere leeftijd nog verscheidene proliferatieve, klonogene en tumerogene eigenschappen bevatten [Charbel 2015, Basu 2015]. Guégan vergeleken dit tussen middelgrote CMN (1,5~10cm PAS) en grote CMN (20~40cm PAS). De hoeveelheid stamcelachtige cellen lijken per zelfde oppervlakte significant meer aanwezig in grote CMN dan in kleinere CMN [Guégan 2016]. De hypothese hierbij is dat om deze reden in grotere CMN eerder een tweede somatische activatie (‘second hit’) kan optreden die leidt tot melanoom (of mogelijk proliferatieve leptomeningeale melanocytose). Ook is denkbaar dat repigmentatie en de vorming van proliferatieve noduli hier mogelijk verband mee houden.

Verder onderzoek naar zowel de pathogenese van CMN, als van het ontstaan van melanoom uit CMN is nodig.

Histologie

Histologisch gezien is het onderscheid tussen congenitale en verworven naevi lastig, met name met betrekking tot kleine congenitale naevi. Naevi bestaan uit een neoplastische populatie melanocyten, aanwezig in de epidermis en/of dermis. In de epidermis worden veelal nesten en/of lentigineuze verdeelde proliferaties langs het dermo-epidermale grensvlak aangetroffen, terwijl de dermale component vaak bestaat uit nesten en meer verspreid verdeelde cellen, in oppervlakkige delen vaak wat groter en vaker pigment houdend dan in diepere delen [Viana 2013].

In het algemeen kunnen CMN van verworven naevi worden onderscheiden door een grotere omvang en de verspreiding van naevuscellen in diepere lagen van de huid en zelfs de subcutis. Het voorkomen van naevuscellen in talgklieren, zenuwen en bloedvaten diep in de reticulaire dermis is vrijwel bewijzend vor congenitale (i.p.v. verworven) naevus [Mark 1973, Rhodes 1985]. Hoewel deze kenmerken aanwezig kunnen zijn in CMN van alle groottes zijn ze aanzienlijk frequenter in reuze CMN. In grotere CMN reiken naevuscellen bij vrijwel 100% tot in de reticulaire dermis, en bij 75% tot in de subcutis [Barnhill 1995]. In kleine naevi zijn deze karakteristieke kenmerken vaak niet aanwezig, deze bevinden zich ook vaak oppervlakkiger [Magana 2015].

Er doet zich een moeilijkheid voor bij het beoordelen van noduli in CMN. Bij geboorte of in het spontane beloop kunnen in CMN proliferatieve noduli (PN’s) ontstaan. Het is lastig deze (klinisch en) histopathologisch te onderscheiden van melanomen, hetgeen grote consequenties kan hebben. Beide kunnen zich histologisch presenteren met verhoogde mitotische activiteit, nucleaire atypie en zelfs de aanwezigheid van atypische mitosefiguren en van necrose. Er zijn wel enkele kenmerken die bij benigne PN’s vaker lijken voor te komen dan bij melanomen (zoals multifoculiteit) en andersom, maar er zijn geen eenduidige criteria om deze entiteitten van elkaar te onderscheiden [Leech 2004, Yelamos 2015]. De laatste jaren worden moleculaire technieken vaker ingezet om benigne melanocytaire laesies van melanomen te onderscheiden, zoals CGH-array (‘comparative genomic hybridization’) en FISH (‘fluorescence in situ hybridization’). Hierbij geldt in het algemeen dat in PN’s vaker complete ‘copy number gains en ‘losses’ van chromosomen worden gezien, terwijl dit in melanomen (soms naast numerieke afwijkingen) vaak meer complexe structurele en partiële afwijkingen zijn [Yelamos 2015, Bastian 2002].

Familiair voorkomen

CMN ontstaan over het algemeen sporadisch, en komen dan bij slechts één lid in de familie voor. Bij grotere CMN is slechts zeer incidenteel familiaire clustering beschreven. In de Nederlandse studie van de Wijn et al. vonden zij bij 1,7% van patiënten met grote of reuze CMN (2/120) familiair voorkomen [de Wijn 2010]. Zij consulteerden tevens diverse internationale ‘registries’, hier waren destijds geen familiaire gevallen bekend.

Kinsler et al. beschrijven in 301 families met CMN van alle groottes bij 25% van de ouders een positieve familie-anamnese voor CMN van eenzelfde grootte bij tweedegraads familieleden [Kinsler 2009 partI]. Het ging hier over het algemeen om kleinere CMN, zonder satellietnaevi.

Op basis van de de pathogenese van CMN, een postzygotische somatische mutatie in utero, is CMN in principe niet erfelijk. Dit wordt onderstreept doordat er casus bekend zijn van eeneiige tweelingen waarvan slechts één kind is aangedaan [Amir 1982, Cantu 1973, Morganroth 1991].