Teststrategie bij kinderen met koorts
Uitgangsvraag
1. Bij welke kinderen met koorts van 0 tot 16 jaar oud dient een bloedkweek te worden afgenomen om een invasieve bacteriële infectie op te sporen op de SEH?
2. Bij welke kinderen met koorts van 0 tot 16 jaar oud dient een liquorpunctie te worden afgenomen om een bacteriële meningitis op te sporen op de SEH?
3. Bij welke kinderen met koorts van 0 tot 16 jaar oud dient een urinekweek te worden afgenomen om een urineweginfectie op te sporen op de SEH?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Neem in principe een bloedkweek af bij:
- Kinderen met koorts zonder evident focus, met minstens 1 ‘rood kenmerk’ volgens ‘NICE stoplichten tabel’.
- Kinderen met koorts zonder evident focus, met twee of meer ‘oranje kenmerken’ volgens de NICE stoplichten tabel of afwijkende biomarkers.
Overweeg een bloedkweek bij kinderen met koorts zonder evident focus jonger dan 3 maanden.
Aanbeveling-2
Neem een diagnostische lumbaalpunctie af bij een kind met koorts zonder evident focus (tenzij gecontra-indiceerd), bij:
- Kinderen jonger dan 3 maanden oud die een zieke indruk maken (oranje kenmerk)
- Kinderen jonger dan 3 maanden oud met afwijkende biomarkers (zie module Aanvullende diagnostiek: PCT)
Overweeg een diagnostische lumbaalpunctie bij kinderen met koorts zonder focus (tenzij gecontra-indiceerd), bij:
- Kinderen met 1 of meer ‘rode kenmerken’
- Kinderen jonger dan 1 jaar oud met 1 of meer ‘oranje kenmerken’
- Kinderen jonger dan 1 maand oud
Overweeg geen diagnostische lumbaalpunctie bij kinderen ouder dan 1 maand als er aanwijzingen zijn voor een urineweginfectie (op basis van een afwijkende urinescreening).
Aanbeveling-3
Doe urinescreening bij een kind met koorts zonder evident focus, bij:
- Symptomen mogelijk passend bij een urineweginfectie
- Kinderen jonger dan 3 maanden oud
- Kinderen ouder dan 3 maanden oud met 1 of meer ‘rode kenmerken’
Overweeg urinescreening bij een kind met koorts zonder evident focus, bij kinderen ouder dan 3 maanden oud met 1 of meer ‘oranje kenmerken’
Ook bij kinderen ouder dan 1 maand met koorts zonder evident focus zonder alarmsymptomen heeft urinescreening een rol als focusonderzoek.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Bacteriemie
Er zijn voor dit deel van de uitgangsvraag geen studies gevonden die antwoord konden geven op de zoekvraag, dat wil zeggen geen extern gevalideerde predictiemodellen, of klinische vergelijkende studies die de beslissing tot het maken van een bloedkweek door middel van een predictiemodel vergeleken met deze beslissing door middel van de klinische blik. Er is voor gekozen om een studie op te nemen die de prevalentie van bacteriemie bij neonaten met koorts in de eerste en in de tweede levensmaand vergelijkt.
In de systematische review van Biondi (2019) lijkt op basis van een leeftijdscriterium enig verschil te zijn in de prevalentie van bacteriemie. Dit verschil is onderzocht voor neonaten (< 1 maand) en zuigelingen in de 2e levensmaand. De prevalentie is respectievelijk 2,9% en 1,6%. De a priori kans voor het hebben van een ernstige bacteriële infectie is hiermee bijna twee keer hoger voor kinderen in de eerste levensmaand die zich op een SEH presenteren met koorts. Vanwege overlappende betrouwbaarheidsintervallen van deze percentages, selectiebias en afwezigheid van externe validatie is de bewijskracht van deze studie als zeer laag geclassificeerd. Van een grote subgroep, nl kinderen van 2 maanden tot 16 jaar zijn bovendien geen gegevens bekend omdat zij geen onderdeel uitmaken van de studiepopulatie. De prevalentiecijfers uit de studie van Biondi (2019) lijken daarnaast in de orde van grootte te zijn van wat andere studies rapporteerden: Tsai (2020) rapporteerde een prevalentie van 0,8% in kinderen van gemiddeld 5 jaar oud, en Powell (2018) rapporteerde 1,8% in neonaten die jonger waren dan 2 maanden. Op basis van de prevalentiecijfers in de studie van Biondi, de beperkte bewijskracht en het ontbreken van een grote leeftijdsgroep zal het in de praktijk dus niet leiden tot het eerder wel of juist niet afnemen van een bloedkweek in vergelijking met de klinische verdenking op een bacteriemie.
De conclusie van de studie van de Vos-Kerhof (2018) (zie module Prognostische factoren ernstige bacteriële infectie) was dat de vier best presterende modellen die gebaseerd zijn op klinische kenmerken, urine dipstick onderzoek en biomarkers bij kinderen van 0-3 maanden en 3-12 maanden ingezet kunnen worden als een aanvullende tool om een risico inschatting te maken op een ernstige bacteriële infectie en een klinische beslissing kunnen ondersteunen.
In de studie van Gomez (2016), (zie module Prognostische factoren ernstige bacteriële infectie) bleek de Step-to-step benadering vooral geschikt om een lage risicoscore toe te kennen waarbij “clinical appearance” de belangrijkste voorspellende waarde had. Bij kinderen met kort bestaande koorts waarbij alarmsymptomen nog ontbreken presteerde het model daarom veel minder goed. Het advies was dan ook om in ieder geval de kinderen uit deze speciale subgroep een periode intensief te observeren op de SEH.
In de studie van Verbakel (2013), (zie module Prognostische factoren ernstige bacteriële infectie) werd aangetoond dat in situaties met een lage en intermediaire prevalentie van een SBI twee richtlijnen een hoge voorspellende waarde te bleken hebben om een ernstige infectie uit te sluiten (NICE guideline en de NHG alarmsymptomen tabel). In settings met een hoge prevalentie presteerden alle tools slecht en bleek de klinische beoordeling en het niet pluis gevoel van de clinicus het belangrijkste differentiërende criterium.
Samenvattend lijken de meeste predictiemodellen en richtlijnen die er zijn vooral waarde te kunnen hebben bij het vaststellen van een lage kans op de ernstige bacteriële infectie bij jonge kinderen, in ieder geval jonger dan 12 maanden. De klinische beoordeling is altijd onderdeel van een dergelijk model, in combinatie met het gebruik van biomarkers en beperkt aanvullend onderzoek zoals urineanalyse met een dipstick. De kans op een SBI is echter nooit ‘0’, zodat er geen strikte aanbevelingen gedaan worden ten aanzien van het verantwoord achterwege laten van bloedkweken als een kind als laag-risico geclassificeerd is.
Bacteriële meningitis
Op basis van de drie geselecteerde studies kan worden vastgesteld dat de kans op een bacteriële meningitis bij neonaten met koorts hoger lijkt dan bij kinderen in de 2e levensmaand. In de studie van Chen (2021) worden klinische kenmerken en laboratoriumparameters benoemd waarmee in een predictiemodel de kans a priori op meningitis bij neonaten met koorts, gebaseerd op klinische blik, gewoonte en ervaring van 12,5%, wordt teruggebracht naar 1,1%. Het model had een negatief voorspellende waarde van 98,9% waarmee meer dan 50% van de neonaten als low risk werden gestratificeerd en een LP mogelijk achterwege gelaten zou kunnen worden. Er zijn echter enkele kanttekeningen te maken bij de methodologie en externe validiteit van deze studie. Deze studie is uitgevoerd onder septische neonaten, waarbij op basis van klinische blik een LP is uitgevoerd. Het gevolg hiervan is dat de prevalentie van meningitis hoger lag dan in een populatie die strikt voldoet aan de PICO (kinderen met koorts waarbij altijd een LP is uitgevoerd). Deze prevalentie was in dezelfde orde van grootte als de prevalentie in de studie van Oostenbrink et al (2001). Dit kan zorgen voor vertekening ten aanzien van de performance van een predictiemodel. De gerapporteerde performance van het predictiemodel is relatief zo hoog dat de vraag kan zijn of dit realistisch is. Overigens slaagt het model erin om een grote groep neonaten aan te wijzen waarin het risico op een meningitis lager is dan 2%. De bewijskracht van de studies wordt als zeer laag geclassificeerd waardoor de klinische relevantie van deze bevindingen betrekkelijk is. Tevens wordt in één studie de conclusies gebaseerd op een heterogene uitkomstmaat waarbij kinderen met zowel een virale als bacteriële meningitis worden geïncludeerd en ligt de focus bij alle geïncludeerde studies op de hele jonge kinderen tot max. 18 maanden. De prevalentiecijfers van de bovengenoemde studies lijken hoger, maar wel in de orde van grootte te zijn van overige studies: Kanik (2016) rapporteerde een prevalentie van bacteriële meningitis van 0% in kinderen van 6-24 maanden, Scarfone (2017) rapporteerde 0,08% in neonaten in de leeftijd tussen 29 en 56 dagen, en Takagi (2020) rapporteerde 0,3% in kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 maanden. De overige leeftijdsgroepen blijven onbelicht in de recentere studies die geselecteerd zijn voor literatuursamenvatting in deze richtlijnmodule. Oostenbrink (2001) ontwikkelde al een predictiemodel, gebaseerd op klinische kenmerken en CRP bij kinderen van 1 maand-15 jaar die gezien werden op de SEH met verdenking meningitis en waarmee in 35% van de gevallen een LP achterwege kon worden gelaten zonder één geval van bacteriële meningitis te missen. Aronson (2018) beschrijft een model, voornamelijk gebaseerd op laboratoriumparameters (modified Philadelphia criteria) waarmee bij kinderen tussen de 1 en 2 maanden oud die met behulp van het model als low risk worden geclassificeerd een LP achterwege gelaten kan worden. De implementatie van beide predictiemodellen heeft in de praktijk niet plaatsgevonden.
In een recente studie onder 7180 kinderen jonger dan 60 dagen oud die na de search uitkwam in 2022 (Mahajan, 2022), tonen de auteurs aan dat er geen gevallen van bacteriele meningitis waren bij de groep van 697 kinderen van 29 tot 60 dagen oud met een positieve urine analyse. Bij de groep van 4153 kinderen van 29 tot 60 dagen oud met een negatieve urine analyse waren er 9 gevallen van bacteriele menigingitis. Er waren geen gevallen van bacteriemie en/of bacteriele infectie bij zuigelingen met een laag risico op basis van bloed in beide levensmaanden. De auteurs stellen voor een LP achterwege te laten bij kinderen ouder dan 1 maand met een positieve urine analyse.
Urinary tract infection
NVT
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bacteriemie
Bij patiënten die verdacht worden van een ernstige bacteriële infectie kan een bloedkweek diagnostisch van grote waarde zijn. Een positieve bloedkweek bevestigt doorgaans de diagnose bacteriemie. De informatie over de geïsoleerde bacterie en de gevoeligheid voor antibiotica helpt om een mogelijk focus op te sporen en de antibiotische therapie te optimaliseren terwijl het risico op bijwerkingen voor de patiënt en de kans op resistentievorming tot een minimum worden beperkt.
Het afnemen van een bloedkweek gebeurt met een venapunctie die zeker voor een jonge patiënt als onprettig en pijnlijk kan worden ervaren. Besteed daarom extra aandacht aan reductie van angst, pijn en stress. Er is (waarschijnlijk) een kleine kans op complicaties zoals nabloeding of infectie. Hiervan zijn in de systematische review geen data van gerapporteerd.
Bij het afnemen en verwerken van de bloedkweek is er kans op contaminatie hiervan, voornamelijk door huidbacteriën. Bij een kleine groep patiënten zou dit kunnen leiden tot het onterecht starten van antibiotica, waardoor er opnieuw zal moeten worden geprikt.
Bacterial meningitis
Het onderzoek van liquor die door een lumbaalpunctie is verkregen is van belang om bij de klinische verdenking op meningitis deze te bevestigen of te verwerpen. De clinicus verricht laagdrempelig een LP omdat bij het missen van de diagnose meningitis de juiste behandeling niet wordt gegeven en dit ernstige consequenties kan hebben voor de patiënt. Bij een groot aantal patiënten wordt de diagnose door de LP echter verworpen en was de LP achteraf misschien niet nodig geweest. Een LP is een invasief onderzoek met risico op complicaties en is belastend voor de patiënt. Vooraf beter kunnen vaststellen of de LP nodig is zou het aantal LP’s reduceren en de last voor de patiënt verminderen.
Urinary tract infection
NVT
Kosten (middelenbeslag)
Bacteriemia and Bacterial meningitis
De kosten van afname van een bloedkweek en/of liquor en de verwerking hiervan in het laboratorium worden vooral bepaald door de benodigde tijd die geschoold personeel hiermee bezig is en voor een klein deel door de middelen die hiervoor gebruikt worden. Als de bloedkweek of liquorkweek negatief blijft, blijven deze kosten binnen de perken. Er bestaat een potentieel risico op verspilling van mensen en middelen als de bloedkweek of liquorkweek gecontamineerd raakt tijdens afname. Bij bloedkweken treedt dit vaker op op plaatsen waar acute zorg wordt verleend zoals op een SEH (eigen niet gepubliceerd onderzoek en ervaring). Een gecontamineerde bloedkweek of liquorkweek kan soms ook leiden tot het te lang of niet adequaat toedienen van antibiotica. Het kunnen inschatten van een hogere a priori kans op positiviteit zou een kleine investering zijn om deze negatieve effecten van een onnodig afgenomen of een fout positieve bloed-of liquorkweek te verminderen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Chen (2021) heeft zijn algoritme wat met retrospectief onderzoek is vastgesteld om het risico van een neonaat op bacteriële meningitis te stratificeren prospectief gevalideerd. Er is verder geen onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de interventies. Het gebruik van klinische criteria en leeftijd is haalbaar in een SEH setting omdat deze snel vastgesteld kunnen worden. Bij één studie werd opgemerkt dat bepaalde laboratoriumbepalingen niet snel genoeg beschikbaar waren. Bij een model wat hiervan gebruik maakt zou de 24/7 beschikbaarheid van deze laboratoriumtesten en een snelle uitslag een aandachtspunt zijn.
Door de clinicus worden hoge eisen gesteld aan een predictiemodel. Het risico op missen van de diagnose bacteriemie of meningitis door het achterwege laten van een bloedkweek of LP moet extreem klein zijn. De beschreven predictiemodellen voldoen hier niet aan. Zij kunnen hooguit handvaten bieden aan de clinicus om op basis van specifieke criteria zorgvuldig en consequent af te wegen wat het risico is op het missen van een diagnose versus het verrichten van mogelijk onnodige invasieve diagnostiek. Deze onzekerheid in acht nemend heeft de werkgroep besloten hierover wel een aantal adviezen te maken.
Het prognostisch model heeft geen invloed op de gezondheidsgelijkheid. In Nederland heeft iedereen in principe dezelfde toegang tot medische hulp.
Er zijn in de uitvoering geen belemmerende factoren anders dan de al genoemde beschikbaarheid van laboratoriumuitslagen. Een 24/7 dienstverlening door het klinisch chemisch/hematologisch laboratorium is altijd aanwezig. De mogelijkheid om de evt. benodigde testen ook altijd cito uit te kunnen voeren zal besproken moeten worden met de verantwoordelijke klinisch chemicus.
Er zijn geen voorwaarden aan de haalbaarheid. Voor implementatie zouden geen specifieke investeringen of kennis nodig zijn.
In de geïncludeerde studies is alleen gekeken naar de hele jonge leeftijdsgroep, één keer tot 2 maanden, één keer tot 1 maand en één keer tot 18 maanden. Bij een evt. aanbeveling voor een prognostisch model moet rekening gehouden worden met deze leeftijdsgrenzen. Er zijn geen gegevens bekend dat de data geëxtrapoleerd kunnen worden naar oudere kinderen.
Rationale van aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Bacteriemia
Er is onvoldoende bewijs over de voorspellende waarde van een prognostisch model in de beslissing om wel of geen bloedkweek af te nemen bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 16 jaar die zich op de SEH presenteren. De bewijskracht over leeftijd als voorspellende factor voor bacteriemie bij neonaten met koorts is te laag en het verschil met de a priori kans is te klein om leeftijd als prognostische factor mee te laten wegen om het afnemen van een bloedkweek achterwege te laten. De bevindingen van module 2/3/4a zijn hier gebruikt.
Op basis van de literatuur kan het gebruik van een klinisch predictiemodel of checklist ondersteunend zijn om een risico inschatting te maken op een ernstige bacteriële infectie. Een laag risico op basis van bv de NICE stoplichtentabel heeft een hoge negatief voorspellende waarde op een SBI vooral bij jonge kinderen tot 5 jaar.
Er lijkt op dit moment geen reden te zijn om een andere aanbeveling te doen dan die gebaseerd is op deze tabel. Voor geen van deze aanbevelingen is voldoende bewijs om ze te ondersteunen of te ontkrachten, dus kan in individuele gevallen gemotiveerd afgeweken kan worden, bijvoorbeeld vanwege seizoensinvloeden of focusspecifieke symptomen.
Bacterial meningitis
In de drie geselecteerde studies wordt beschreven dat op basis van leeftijd, klinische kenmerken en laboratorium parameters de kans op een bacteriële meningitis bij neonaten en zeer jonge kinderen zoveel lager of hoger is dan op basis van klinische blik en ervaring wordt ingeschat dat een LP soms niet hoeft te worden gedaan. De bewijslast van de studies is echter laag en het risico op het missen van een bacteriële meningitis ernstig. Bovendien maken kinderen ouder dan 18 maanden geen deel uit van 1 van de drie studiepopulaties en wordt niet vastgesteld of de data extrapoleerbaar zijn naar deze subgroep. Hierdoor kan geen aanbeveling gedaan worden om deze informatie te gebruiken bij de overweging een LP te doen.
In de NICE guideline (voor kinderen met koorts jonger dan 5 jaar) worden aanbevelingen gedaan voor het inzetten van aanvullende diagnostiek, waaronder een lumbaalpunctie. Bij gebrek aan voldoende bewijs uit de literatuur adviseert de werkgroep die aanbevelingen over te nemen. Echter, de rol van biomarkers (module 4a) is wel meegenomen in de aanbevelingen. Hierbij geldt ook dat in individuele gevallen gemotiveerd afgeweken kan worden, bijvoorbeeld vanwege seizoensinvloeden of focusspecifieke symptomen.
Urinary tract infection
Er zijn geen studies geïncludeerd over een prognostisch model die de a priori kans op een positieve urinekweek vergroten. Daarom kan hierover geen aanbeveling gedaan worden. De werkgroep beveelt aan om in ieder geval bij symptomen die mogelijk bij een urineweginfectie zouden kunnen passen een urinescreening te verrichten. Deze symptomen zijn: dysurie, pollakisurie, toenemend bedplassen, stinkende urine, donkere of troebele urine, hematurie, flankpijn of pijn in de blaas-regio. Indien het kind een voorgeschiedenis heeft van frequente urineweginfecties dient ook laagdrempelig urinescreening te worden ingezet.
In de NICE guideline (voor kinderen met koorts jonger dan 5 jaar) worden aanbevelingen gedaan voor het inzetten van aanvullende diagnostiek, waaronder urinescreening. Bij gebrek aan voldoende bewijs uit de literatuur adviseert de werkgroep die aanbevelingen over te nemen.
Onderbouwing
Achtergrond
Bloed-, liquor- en urinekweken zijn belangrijke diagnostische methodes. Naast hulp bij het stellen van de diagnose geven de kweken ook belangrijke informatie over de verwekker en de bijbehorende gevoeligheid voor antibiotica. Op basis hiervan kan de antibiotische therapie gericht gegeven worden en wordt belangrijke informatie verkregen voor het instellen van eventuele isolatiemaatregelen en/of het geven van profylaxe aan contacten.
Koorts bij kinderen van 0 tot 16 jaar wordt echter meestal niet veroorzaakt door een bacteriële verwekker. Afname van bloed- en liquorkweken zijn invasieve handelingen die met name bij jonge kinderen en bij patiënten met een (relatieve) contra-indicatie goed afgewogen moeten worden tegen de verwachte opbrengst en het risico op een te laat gestelde diagnose bij het achterwege laten hiervan. Bij urinekweken is adequate afname en opvang van urine een uitdaging, zeker bij jonge kinderen. De interpretatie van een urinekweek die niet goed is afgenomen of een bloed/liquorkweek die gecontamineerd is kan het stellen of uitsluiten van de diagnose bemoeilijken. Verder speelt voldoende bloedvolume ook een rol bij het afnemen hiervan. Bijkomend nadeel van onterecht of inadequaat afgenomen diagnostiek is bovendien dat onnodig kosten gemaakt worden.
De afweging of bloed, liquor en/of urinekweken afgenomen moeten worden zal dus altijd zorgvuldig gemaakt worden. Omdat de a priori kans op een positieve kweek wordt beïnvloed door bepaalde klinische kenmerken, de mate van ziek zijn en de leeftijd van de patiënt, worden deze in de overweging meegenomen. De vorige richtlijn “Koorts bij kinderen” (2013) maakte voor de afname van bloed-liquor en urinekweken dan ook onderscheid in kinderen jonger dan 1 maand, 1-3 maanden oud en ouder dan 3 maanden met wel of geen kenmerken die kunnen wijzen op een ernstige infectie en met eventuele focusspecifieke symptomen.
Conclusies / Summary of Findings
Bacteremia
|
Very low GRADE |
It is unclear whether the decision to perform a blood culture to diagnose bacteremia in febrile neonates should be based on whether they are in the first month of life or in the second month of life.
Source: Biondi, 2019 |
|
No GRADE |
There was no evidence regarding prognostic factors to decide to perform a blood culture to diagnose bacteremia in febrile children older than 2 months old.
|
Bacterial meningitis
|
Very low GRADE |
It is unclear whether the decision to perform a lumbar puncture to diagnose bacterial meningitis in febrile neonates should be based on whether they are in the first month of life or in the second month of life.
The evidence is very uncertain whether a prediction model using the factors fever ≥38°, absence of infection source, neurological manifestations, CRP > 25 mg/L, PCT > 2.5 ng/mL and fever without infection source can select a population of septic neonates with an increased probability of having bacterial meningitis.
Sources: Biondi, 2019; Chen, 2021; Takagi, 2020 |
|
No GRADE |
There was no evidence regarding prognostic factors to decide to perform a lumbar puncture to diagnose bacterial meningitis in febrile children older than 18 months old. |
UTI
|
No GRADE |
There was no evidence regarding prognostic factors to decide to perform a urine culture to diagnose a UTI in febrile children aged 0-16.
|
Samenvatting literatuur
Description of studies
1. Serious bacterial infection/ bacteremia
Biondi (2019) performed a systematic review to determine and compare the rates of bacteremia in neonates in the first month of life and infants in the second month of life. Important inclusion criteria were that studies should have intended to culture CSF in all patients, were performed in the developed world, and were performed in an ambulatory setting. The complete set of inclusion criteria are described in the evidence table. Studies were excluded if data collection or enrollment started before 1990. Studies were assessed for bias using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for non-randomized studies on the outcomes that were assessed in the meta-analysis. The meta-analysis was performed using fixed- and random effects estimates in which results were weighted by inverse-variance. The decision to report random-effects estimates was based on the I2 statistic. A total of 9,923 infants and neonates were included from 12 studies. The prevalence of bacteremia was 2.4% (95% CI: 1.8-3.1) in the meta-analysis, whereby the prevalence in the included studies ranged from 0.7-5.1%.
2. Bacterial meningitis
Chen (2021) performed a retrospective cohort study in four hospitals in China to derive and validate a predictive algorithm integrating clinical and laboratory parameters to stratify a full-term neonate’s risk level of having bacterial meningitis (BM). The algorithm was validated in a prospective cohort in the same hospitals between January 2018 and August 2019. Septic (bacterial and non-bacterial) neonates with gestational age ≥37 weeks and ≤28 days of age in whom an LP was performed were included. Patients with central nervous system disease, complex chronic conditions, had antibiotics administered before admission, or with a 5-minute Apgar score ≤3 were excluded. Clinical variables for the prediction model to discriminate BM were fever, complete blood count (CBC), C-reactive protein (CRP, ≥25 mg/L or ≥50 mg/L), procalcitonin (PCT ≥2.5 ng/mL or ≥30 ng/mL), neurological manifestations, and unknown source of bacterial infection. The prognostic variables were introduced into a stepwise regression model in order to compose a prediction tool and an online calculator. A total of 689 patients were included in the development cohort, and 383 in the validation cohort. In the development cohort, 102 cases of bacterial meningitis were present, while 48 cases were present in the validation cohort. The 102 cases of BM in the development cohort were on average 12.7±8.9 days old, and 587 controls 11.7±8.0 days.
The study of Biondi (2019) is described above (under serious bacterial infection/ bacteremia)
Takagi (2020) performed a retrospective cohort study to investigate the prognostic value of a bulging fontanelle for a positive lumbar puncture for bacterial meningitis. Febrile children aged 2-18 months years old who underwent a lumbar punction in the Meir Medical Center in Israel were included. Infants with a neurologic disorder or anatomical brain abnormality and infants who had a febrile convulsion during the illness for which the lumbar puncture was performed, were excluded. In addition to bulging fontanelle, vomiting, loss of appetite, upper respiratory tract symptoms, diarrhea, rash, restlessness, leukocyte count, serum, hemoglobin level, platelets, sodium, potassium, C-reactive protein, leukocyte count CSF, red blood cells CSF, protein level CSF, glucose level were used in a multivariate logistic regression model to evaluate their association with a diagnosis of bacterial meningitis, adjusted for the other potential prognostic factors. A total of 302 infants with a mean age of 5.5 ± 1.9 months were included, of whom 100 (33.1%) had confirmed meningitis, of whom ten (3.3%) had bacterial meningitis.
3. Urinary tract infection
No studies were included investigating the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a urine culture in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever.
Results
1. Serious bacterial infection / Bacteremia
The overview for prognostic factors for bacteremia is shown in table 1.
In the study of Biondi (2019), the prevalence of bacteremia in febrile neonates was 2.9% (95% CI: 2.3-3.7), while the prevalence in infants in the second month in life was 1.6% (95% CI: 0.9-2.7). No data was reported on adverse events of the blood cultures.
Table 1. Prognostic factors for positive blood culture in children with fever
|
Study |
Population |
Prognostic factor |
N |
Effect measure (95% CI) |
|
Biondi, 2019 |
Febrile neonates first month and infants second month |
First month versus second month of life |
5,145 (4,778 in second month) |
Risk ratio (first month compared to second month: 2.0 (1.4 to 2.8)
|
2. Bacterial meningitis
The overview for prognostic factors for bacterial meningitis is listed in table 2.
In the study of Chen (2021), the factors in table 2 were added to a prediction model that was comprised of a sequential algorithm, which was validated in a validation cohort. The model characteristics assuming a prevalence of bacterial meningitis of 12.5% were: sensitivity 95.9% (95% CI: 91.0-100), specificity 98.8% (95% CI: 97.7-100), NPV 98.8% (95% CI: 97.7-100). The negative likelihood ratio was 0.1 (95% CI: 0-0.2). In 22.1% of the patients, data was missing due to either traumatic LP, or time of the tests on CRP or PCT.
In the meta-analysis of Biondi (2019), the prevalence of bacterial meningitis in febrile neonates was 1.2% (95% CI: 0.8-1.9), while the prevalence in febrile infants in the second month in life was 0.4% (95% CI: 0.2-1.0). No data was reported on adverse events of the lumbar punctures.
In the study of Takagi (2020), the following significant predictors for meningitis were found: vomiting (OR 2.81; 95% CI 1.29-6.13) and rash (OR 3.72; 95% CI 1.69-8.13). The prevalence of bacterial meningitis in the study population was 0.3%. The prevalence of meningitis was 33%. Two patients had a bloody tap and were subsequently excluded.
Table 2. Prognostic factors for positive LP for bacterial meningitis in children with fever
|
Study |
Population |
Prognostic factor |
N |
Effect measure (95% CI) |
|
Biondi, 2019 |
Febrile neonates first month and infants second month |
Age: first month compared to second month of life |
3,288 |
Risk ratio (first month compared to second month: 2.7 (1.1 to 6.3) |
|
Chen, 2021 |
Neonates ≤28 days with sepsis |
Fever (peak temperature ≥38°C) |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 6.3 (3.3–12.0) |
|
|
|
Absence of infection source |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 3.4 (2.0–5.7) |
|
|
|
Neurological manifestations |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 7.1 (3.8–13.1) |
|
|
|
CRP > 25 mg/L |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 2.1 (1.2–3.5) |
|
|
|
PCT > 2.5 ng/mL |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 2.4 (1.4–4.1) |
|
|
|
Fever without infection source |
689 |
OR (adjusted for age on admission, sex, other predictors) 7.2 (4.3–11.9) |
|
Takagi, 2020 |
Febrile children with bulging fontanelle aged 2-18 months |
Vomiting |
302 |
OR (adjusted) 2.81 (1.29-6.13) |
|
|
|
Rash |
302 |
OR (adjusted) 3.72 (95% CI: 1.69-8.13) |
3. Urinary tract infection
No studies were included for the outcome urinary tract infection.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the prognostic factors fever ≥38°, neurological manifestations, CRP > 25 mg/L, PCT > 2.5 ng/mL and fever without infection source and the outcome measure bacterial meningitis started at High (prognostic studies) and was downgraded by three levels to Very low because of study limitations (risk of bias due to selection bias), overlapping confidence intervals of prognostic factor (imprecision), indirectness (no external validation) and applicability (bias due to indirectness).
The level of evidence regarding the prognostic factor age (in months) and the outcome measure bacterial meningitis in neonates and young infants started at High (prognostic studies) and was downgraded by two levels to Very low because of risk of bias (one level due to risk of survivorship bias), imprecision (one level due to overlapping confidence intervals), indirectness (one level, no internal or external validation) and not reporting potential conflicts of interest of underlying studies (risk of bias).
The level of evidence regarding the prognostic factor age (in months) and outcome measure bacteremia in neonates and young infants started at High (prognostic studies) and was downgraded by three levels due to risk of bias (one level due to overlapping confidence intervals (imprecision) and not reporting potential conflicts of interest of underlying studies (risk of bias).
There was no evidence regarding the outcome measure UTI.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
1. What is the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a blood culture in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever?
P: Children (0-16 years) presenting to the emergency department with fever
I: Blood culture performed based on factors from a prognostic model for invasive bacterial infection
C: Blood culture performed based on clinical view / suspected invasive bacterial infection
O: Change in a priori probability invasive bacterial infection
2. What is the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a liquor puncture in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever?
P: Children (0-16 years) presenting to the emergency department with fever
I: Liquor puncture performed based on factors from a prognostic model for serious infection
C: Liquor puncture performed based on clinical view / common practice
O: Change in a priori probability bacterial meningitis (positive CSF)
3. What is the predictive value of a prognostic model in the decision whether or not to perform a urine culture in children aged 0 to 16 years presenting to the emergency department with fever?
P: Children (0-16 years) presenting to the emergency department with fever
I: Urine culture performed based on factors from a prognostic model for serious infection
C: Urine culture performed based on clinical view / common practice
O: Change in a priori probability urinary tract infection (positive urine culture)
Relevant outcome measures
The guideline development group considered change in a priori probability as a critical outcome measure for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows: the a posteriori risk of bacteraemia / bacterial meningitis / urinary tract infection after (a) positive prognostic factor/ test.
The working group defined 10% change in a priori probability of bacteraemia/ bacterial meningitis / urinary tract infection as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2013 (search date current guideline) until June 15, 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 969 unique hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic reviews of) observational studies on the value blood culture, lumbar puncture or urine culture of based on a prognostic model for serious bacterial infection, bacterial meningitis or urinary tract infection in children with fever at the Emergency Department. Sixteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, thirteen studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included, from which one was included for two diagnostic tests.
Results
Three studies were included in the analysis of the literature, of which one systematic review and meta-analysis of observational studies (Biondi, 2019). Biondi (2019) investigated the prevalence of both bacterial meningitis and serious bacterial infection / bacteremia in neonates and infants, while Chen (2021) developed a prediction model for bacterial meningitis in neonates, and Takagi (2020) investigated prognostic factors for meningitis in febrile children aged 2-18 months years old. No studies were included for children aged older than 18 months old. Multivariable odds ratios for the different outcomes are presented in tables below. Due to different designs, different effect measures and different outcomes, the results could not be pooled. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Aronson PL, Wang ME, Shapiro ED, Shah SS, DePorre AG, McCulloh RJ, Pruitt CM, Desai S, Nigrovic LE, Marble RD, Leazer RC, Rooholamini SN, Sartori LF, Balamuth F, Woll C, Neuman MI; Febrile Young Infant Research Collaborative. Risk Stratification of Febrile Infants ?60 Days Old Without Routine Lumbar Puncture. Pediatrics. 2018 Dec;142(6):e20181879. doi: 10.1542/peds.2018-1879. Epub 2018 Nov 13. PMID: 30425130; PMCID: PMC6317769.
- Biondi, E. A., Lee, B., Ralston, S. L., Winikor, J. M., Lynn, J. F., Dixon, A., & McCulloh, R. (2019). Prevalence of bacteremia and bacterial meningitis in febrile neonates and infants in the second month of life: a systematic review and meta-analysis. JAMA network open, 2(3), e190874-e190874.
- Chen, Y., Yin, Z., Gong, X., Li, J., Zhong, W., Shan, L., ... & Zhang, Y. (2021). A sequential guide to identify neonates with low bacterial meningitis risk: a multicenter study. Annals of Clinical and Translational Neurology, 8(5), 1132-1140.
- Gomez B, Mintegi S, Bressan S, Da Dalt L, Gervaix A, Lacroix L; European Group for Validation of the Step-by-Step Approach. Validation of the "Step-by-Step" Approach in the Management of Young Febrile Infants. Pediatrics. 2016 Aug;138(2):e20154381. doi: 10.1542/peds.2015-4381. Epub 2016 Jul 5. PMID: 27382134.
- Oostenbrink, R., Moons, K. G. M., Donders, A. R. T., Grobbee, D. E., & Moll, H. A. (2001). Prediction of bacterial meningitis in children with meningeal signs: reduction of lumbar punctures. Acta paediatrica, 90(6), 611-617.
- Takagi, D., Oren-Ziv, A., Shles, A., Schujovitzky, D., Yechiam, H., & Rosenbloom, E. (2021). Bulging fontanelle in febrile infants as a predictor of bacterial meningitis. European Journal of Pediatrics, 180(4), 1243-1248.
- Verbakel JY, Van den Bruel A, Thompson M, Stevens R, Aertgeerts B, Oostenbrink R, Moll HA, Berger MY, Lakhanpaul M, Mant D, Buntinx F; European Research Network on Recognising Serious Infection (ERNIE). How well do clinical prediction rules perform in identifying serious infections in acutely ill children across an international network of ambulatory care datasets? BMC Med. 2013 Jan 15;11:10. doi: 10.1186/1741-7015-11-10. PMID: 23320738; PMCID: PMC3566974.
- Vos-Kerkhof E, Gomez B, Milcent K, Steyerberg EW, Nijman RG, Smit FJ, Mintegi S, Moll HA, Gajdos V, Oostenbrink R. Clinical prediction models for young febrile infants at the emergency department: an international validation study. Arch Dis Child. 2018 Nov;103(11):1033-1041. doi: 10.1136/archdischild-2017-314011. Epub 2018 May 24. PMID: 29794106.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Estimates of prognostic effect |
Comments |
|
Chen, 2021
meningitis |
Type of study: “Ambispective” cohort study
Setting and country: Four tertiary university children’s hospitals (country not specified, likely China)
Funding and conflicts of interest: the National Natural Science Foundation of China , Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning , and Shanghai municipal health and family planning commission foundation of China |
Inclusion criteria: Development cohort: Neonates with gestational age ≥37 weeks and ≤28 days with a diagnosis of sepsis or non bacteremic clinical sepsis in whom LP was administered Validation cohort: Prospective cohort in eight tertiary hospitals
Exclusion criteria: CNS malformation or intracranial haemorrhage; history of invasive instrumentation of CNS; complex chronic conditions (e.g. cardiac malformations, cancer, CF); Agpar score 5min ≤3, antibiotic treatment before admission and/or delivery. No data from or traumatic LP within 72h after admission, no data on CRP or PCT within 24 after admission
N= 689
Mean age ± SD: Controls: 11.7d (8.9) Cases: 12.7d (8.0)
Sex: % M / % F Controls: 59.8% M Cases: 56.9% M
Potential confounders or effect modifiers: none
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Birth weight, gestational age, age on admission, sex, delivery method, fever, neurological manifestations, ill-appearance, absence of infection source, positive blood culture, white blood cell count, CRP, neutrophil count, absolute neutrophile count, procalcitonin.
|
Duration or endpoint of follow-up: Neonatal bacteremic meningitis
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): Development: 164 (final analysis on 689) Validation: 425 (final analysis on 383)
Reasons for incomplete outcome data described? No |
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available): Crude OR: Fever 2.8 (1.8–4.5) Absence of infection source 3.1 (2.0–4.9) Neurological manifestations 3.8 (2.4–6.1) CRP>25mg/L 2.4 (1.5–3.8) PCT>2.5ng/mL 2.5 (1.6–3.9) Fever without infection source 5.0 (3.2–7.8) Adjusted OR (age on admission, sex, other predictors): Fever 6.3 (3.3–12.0) p<0.001 Absence of infection source 3.4 (2.0–5.7) p<0.001 Neurological manifestations 7.1 (3.8–13.1) p=0.008 CRP>25mg/L 2.1 (1.2–3.5) PCT>2.5ng/mL 2.4 (1.4–4.1) p<0.001 Fever without infection source 7.2 (4.3–11.9) p<0.001
Incremental predictive value1: NA |
Population <28d; China, not applicable when antibiotics have been administered
Indirect population (neonates with sepsis or non bacteremic sepsis)
Include |
|
Biondi, 2019
IBI (meningitis or blood bacteremia) |
Systematic review, studies from emergency departments from the US (7), Taiwan (2), Spain, Israel and Iran were included.
Funding non-commercial.
Dr Biondi reported receiving personal fees as a consultant for McKesson Inc. Dr Lee reported receiving grants from Pfizer, Merck & Co, and the Patient-Centered Outcomes Research Institute outside the submitted work. Dr McCulloh reported receiving funding from the office of the Director of the National Institutes of Health for Pediatric Clinical Trials Research Conduct, grant number UG1OD024953. No other disclosures were reported. |
Inclusion: - Studies that after 1990 consecutively included febrile infants in the second month of life, that had the intention to be all evaluated for bacteremia or meningitis using blood cultures or cerebrospinal fluid (CSF) cultures at emergency departments in clinics in the developed world.
Exclusion: NA
N=9923 Mean age = ? Sex % = Not mentioned
No corrections
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Age, non-comparative study |
Duration or endpoint of follow-up: None, prevalence study in second month of life, compared to literature on prevalence in first month of life |
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available): The prevalence of bacteremia and meningitis in the second month of life is approximately double the prevalence in neonates in the first month of life |
Prevalence study in second month of life, compared to literature on prevalence in first month of life. The majority of articles included in this review did not use “fever without a source” as a specific inclusion criterion
Include |
|
Takagi 2020
meningitis |
Type of study: Retrospective cohort study
Setting and country: Department of Pediatrics, Meir Medical Center, Israel
Funding and conflicts of interest: None declared |
Inclusion criteria: Children aged 2–18 months who underwent a lumbar puncture in the Department of Pediatrics at Meir Medical Center
Exclusion criteria: neurologic disorder or anatomical brain abnormality and infants who had a febrile convulsion during the illness for which the lumbar puncture was performed
N= 764
Mean age ± SD: 5.5±1.9m
Sex: % M / % F 53.5% M / 46.5% F
Potential confounders or effect modifiers: NA
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Bulging fontanelle
Secondary: Vomiting, loss of appetite, upper respiratory tract symptoms, diarrhoea, rash, restlessness, leukocyte count, serum, hemoglobin level, platelets, sodium, potassium, C-reactive protein, leukocyte count CSF, red blood cells CSF, protein level CSF, glucose level
|
Duration or endpoint of follow-up: NA
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 0
Reasons for incomplete outcome data described? NA |
(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available): Outcome: meningitis, given a bulging fontanelle
Vomiting, [OR] 2.81, 95% CI 1.29, 6.13 p<0.05 loss of appetite, p = 0.795 upper respiratory tract symptoms, p < 0.005 for no meningitis diarrhoea, p = 0.082 rash, OR 3.72, 95% CI 1.69, 8.13 restlessness p = 0.129
Leukocyte count, serum (× 103/dL) p < 0.01 Hemoglobin level (gr/dL) p < 0.05 for no meningitis Platelets (× 103/dL) p < 0.001 Sodium (mg/dL) p = 0.374 Potassium (mg/dL) p = 0.963 C-reactive protein (mg/dL) p = 0.444 Leukocyte count, CSF (× 103/μL) p < 0.001 Red blood cells, CSF (× 103/μL) p = 0.053 Protein level, CSF (mmol/L) p < 0.001 Glucose level (mmol/L) p < 0.001 for no meningitis
Incremental predictive value1: PPV of bulging fontanelle for bacterial meningitis 0.3% |
Unclear prognostic factors or outcomes
Include although number of outcome was low
|
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Biondi, 2019 |
Yes |
Yes |
Yes, but broadly formulated |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes, as far as possible |
No |
Risk of bias tables
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Study participation1
Study sample represents the population of interest on key characteristics?
(high/moderate/low risk of selection bias) |
Study Attrition2
Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?
(high/moderate/low risk of attrition bias) |
Prognostic factor measurement3
Was the PF of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF) |
Outcome measurement3
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome) |
Study confounding4
Important potential confounders are appropriately accounted for?
(high/moderate/low risk of bias due to confounding) |
Statistical Analysis and Reporting5
Statistical analysis appropriate for the design of the study?
(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis) |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: Fever (peak temperature ≥38°C) |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: absence of infection source |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: Neurological manifestations |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: CRP > 25 mg/L |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: PCT > 2.5 ng/mL |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Chen, 2021 Bacterial meningitis: Fever without infection source |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk (important prognostic factors had a subjective component e.g. poor feeding, lethargy or restlessness) |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Biondi, 2019 Bacterial meningitis: age |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
|
Takagi, 2020 Bacterial meningitis: vomiting |
Moderate risk (It is not clear whether decision to perform LP was indicated by a doctor or performed in all febrile neonates; confounding by indication. This may overestimate the prognostic value of the factors that are studied) |
Low risk |
Moderate risk |
High risk (outcome was meningitis, and not bacterial meningitis) |
Moderate risk |
Low risk |
|
Takagi, 2020 Bacterial meningitis: rash |
|
|
|
|
|
|
|
Biondi, 2019 Bacteraemia |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Low risk |
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Guedj, 2017 |
Non-comparative study |
|
Kanik, 2016 |
0 cases |
|
Guedj, 2015 |
0 cases |
|
Yoon, 2020 |
Wrong comparison |
|
Li, 2017 |
Non-comparative study |
|
Martinez, 2015 |
Non-comparative study |
|
Scarfone, 2015 |
0 cases |
|
Bonadio, 2014 |
Non-comparative study |
|
Aronson, 2018 |
Wrong design |
|
Tavasoli, 2014 |
Not relevant for PICO |
|
Nji, 2020 |
Not relevant for PICO |
|
Dumitrasco-Biris, 2016 |
Wrong population |
|
Tsai, 2020 |
Not relevant for PICO |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-03-2024
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met koorts op de Spoedeisende Hulp.
Werkgroep
- Dr. R. (Rianne) Oostenbrink, kinderarts, werkzaam in het ErasmusMC te Rotterdam, NVK (voorzitter)
- Dr. E.P. (Emmeline) Buddingh, kinderarts- infectioloog/immunoloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
- Drs. J. (Joël) Israëls, kinderarts/pulmonoloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVK
- Dr. A.E. (Anna) Westra, algemeen kinderarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, NVK
- Drs. E.P.M. (Erika) van Elzakker, arts-microbioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVMM
- Dr. M.R.A. (Matthijs) Welkers, arts-microbioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVMM, vanaf 25-04-2022
- Dr. C.R.B. (Christian) Ramakers, laboratoriumspecialist Klinische Chemie, werkzaam in het ErasmusMC te Rotterdam, NVKC
- Dr. G. (Jorgos) Alexandridis, spoedeisende hulp-arts, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVSHA
- Drs. K.M.A. (Karlijn) Meys, kinderradioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVvR
- Dr. E (Eefje) de Bont, Huisarts, NHG
- I.J.M. (Ingrid) Vonk, verpleegkundig specialist, werkzaam in het Maasstad ziekenhuis te Rotterdam, V&VN
Klankbordgroep
- R. (Rowy) Uitzinger, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, tot 01-06-2022
- E. (Esen) Doganer, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, vanaf 01-06-2022
- Dr. A. (Annelies) Riezebos-Brilman, arts-microbioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVMM, tot 25-04-2022
Met ondersteuning van:
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst – Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- M. (Miriam) van der Maten, MSc, junior medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Tabel 1: Samenstelling van de werkgroep
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Werkgroep |
||||
|
* Voorzitter werkgroep Oostenbrink |
Kinderarts afd. algemene kindergeneeskunde Erasmusmc Rotterdam |
onbetaald: Member PEM-NL network |
Als wetenschapper betrokken bij de ontwikkeling en toepassing van de feverkidstool, predictie model voor kinderen met koorts, zonder financiele belangen.
|
Geen actie |
|
Buddingh |
Kinderarts infectioloog/ |
SWABID kinderen kerngroeplid (onbetaald) |
Principle investigator landelijke studie naar COVID-19 en MIS-C bij kinderen (COPP-studie, www.covidkids.nl)
|
Geen actie |
|
Israëls |
Kinderarts/pulmonoloog LUMC, Leiden |
APLS instructeur bij Stichting Spoedeisende hulp bij kinderen (onkostenvergoeding) |
Geen |
Geen actie |
|
Vonk |
Maasstad Ziekenhuis |
Columnist Magazine Kinderverpleegkunde (onbetaald). |
Geen |
Geen actie |
|
Alexandridis |
AIOS SEH te Franciscus Gasthuis & Vlietland |
APLS instructeur bij Stichting SHK (onkostenvergoeding) |
Geen |
Geen actie |
|
Westra |
Algemeen Kinderarts Flevoziekenhuis / De Kinderkliniek Almere |
Lid NVK expertisegroep acute kindergeneeskunde, onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Ramakers |
Laboratoriumspecialist klinische chemie |
ISO 15189 vakdeskundige klinische chemie, Raad van Accreditatie, betaald. |
Geen |
Geen actie |
|
van Elzakker |
Tot mei 2021: Arts-microbioloog HagaZiekenhuis en Juliana Kinderziekenhuis Den Haag, aandachtsgebied infecties bij kinderen Mei 2021-heden: arts-microbioloog AUMC, aandachtsgebied bacteriologie, infecties bij kinderen. |
Tot mei 2021 Auditor Raad voor Accreditatie (vakdeskundige) (betaald). Docent cursus antibiotica bij kinderen (betaald).
|
Geen |
Geen actie |
|
de Bont |
Zelfstandig Huisarts 0.6 FTE |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Welkers |
Arts-microbioloog, AmsterdamUMC 0,5 FTE) en GGD streeklaboratorium Amsterdam (0,5 FTE). 100% in dienst bij AmsterdamUMC en 0,5FTE gedetacheerd naar GGD streeklaboratorium. |
|
|
|
|
Klankbordgroep |
||||
|
Riezebos-Brilman |
Arts-microbioloog met aandachtsgebied virologie UMCU |
Voorzitter Richtlijn behandeling influenza (NVMM) |
Geen |
Geen actie |
|
Uitzinger |
Junior projectmanager en beleidsmedewerker |
geen |
Geen |
Geen actie |
|
Doganer |
Junior projectmanager en beleidsmedewerker |
geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis uit te nodigen voor de klankbordgroep en voor de knelpunteninventarisatie. Het verslag van de knelpunteninventarisatie is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind en Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Teststrategie bij kinderen met koorts |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met koorts op de Spoedeisende Hulp. Tevens was er mogelijkheid om knelpunten aan te dragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een overzicht van de binnengekomen reacties is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de schriftelijke knelpunteninventarisatie zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Prognostisch onderzoek: studiedesign en hiërarchie
Bij het beoordelen van literatuur is er een hiërarchie in de kwaliteit van individuele studies. Bij voorkeur wordt de effectiviteit van een klinisch beslismodel geëvalueerd in een klinische trial. Helaas zijn deze studies zeer zeldzaam. Indien niet beschikbaar, hebben studies waarin voorspellingsmodellen worden ontwikkeld en gevalideerd in andere samples van de doelpopulatie (externe validatie) de voorkeur aangezien er meer vertrouwen is in de resultaten van deze studies in vergelijking met studies die niet extern gevalideerd zijn. De meeste samples geven de karakteristieken van de totale populatie niet volledig weer, wat resulteert in afwijkende associaties, die mogelijk gevolgen hebben voor conclusies die getrokken worden. Studies die voorspellingsmodellen intern valideren (bijvoorbeeld door middel van bootstrapping of kruisvalidatie) kunnen ook worden gebruikt om de onderzoeksvraag te beantwoorden, maar het verlagen van het bewijsniveau ligt voor de hand vanwege het risico op bias en/of indirectheid, aangezien het niet duidelijk is of modellen voldoende presteren bij doelpopulaties. Het vertrouwen in de resultaten van niet-gevalideerde voorspellingsmodellen is erg laag. Over het algemeen leidt dit tot geen GRADE of Zeer lage GRADE. Dit geldt ook voor associatiemodellen. De risicofactoren die uit dergelijke modellen worden geïdentificeerd, kunnen worden gebruikt om patiënten of ouders te informeren over de inschatting van het risico op ernstige bacteriëmie, bacteriële meningitis of urineweginfectie, maar ze zijn minder geschikt om te gebruiken bij klinische besluitvorming.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.