Systemische therapie bij hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom

Laatst beoordeeld: 27-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
  2. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten die eerder met radiotherapie behandeld zijn voor hersenmetastasen?
  3. Wat is het effect van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom?

Aanbeveling

Bespreek alle symptomatische patiënten in een (neuro-) oncologisch MDO en bij voorkeur ook de follow-up (zie de module Organisatie van Zorg).

 

Hersenmetastasen van het niercelcarcinoom

Overweeg doelgerichte therapie of immuuntherapie voor behandeling van asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom, mede afhankelijk van eerdere behandeling en extracraniële ziekte.

 

Behandel symptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom primair lokaal (met radiotherapie of chirurgie).

 

Hersenmetastasen van het colorectaal carcinoom

Behandel symptomatische hersenmetastasen van een colorectaal carcinoom primair lokaal (met radiotherapie of chirurgie).

 

Overweeg systemische behandeling van symptomatische hersenmetastasen, als lokale behandeling niet (meer) mogelijk of zinvol wordt geacht. De keuze is afhankelijk van de eerdere systemische behandeling.

 

Hersenmetastasen van kiemceltumoren

Behandel synchrone hersenmetastasen van kiemceltumoren met chemotherapie. Bij ernstige neurologische uitval of dreigende inklemming is een resectie geïndiceerd. Bij complete remissie na chemotherapie is geen aanvullende behandeling noodzakelijk.

 

Individualiseer het beleid bij metachrone hersenmetastasen na eerdere behandeling. Bij keuze voor behandeling zal in de meeste gevallen een combinatie van chemotherapie, resectie en/of radiotherapie noodzakelijk zijn.

 

Hersenmetastasen van ‘gestational trophoblastic neoplasia’

Behandel asymptomatische hersenmetastasen van ‘gestational trophoblastic neoplasia’ primair met chemotherapie. Bij een complete remissie lijkt geen aanvullende behandeling noodzakelijk.

 

Behandel symptomatische hersenmetastasen van ‘gestational trophoblastic neoplasia’ primair met chemotherapie. Indien de symptomen van dien aard zijn dat snelle interventie nodig is (bijvoorbeeld bij dreigende inklemming) dient een resectie te worden overwogen (expert opinion).

 

Hersenmetastasen van het ovariumcarcinoom

Overweeg chemotherapie, radiotherapie en/of resectie bij hersenmetastasen van een ovariumcarcinoom, op basis van individuele patiëntkenmerken.

Overwegingen

Hersenmetastasen van het niercelcarcinoom

Hieronder worden niet-gerandomiseerde studies bij hersenmetastasen van het niercelcarcinoom besproken waarbij het effect is onderzocht van achtereenvolgens doelgerichte therapie, immuuntherapie en doelgerichte therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie. Aan de hand van de resultaten worden aanbevelingen gegeven voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het niercelcarcinoom.

 

Effectiviteit van doelgerichte therapie op onbehandelde hersenmetastasen

In enkele series is het effect van sunitinib op hersenmetastasen van het heldercellig niercelcarcinoom onderzocht.

 

In de grootste prospectieve studie werden 324 patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom tussen 2005 en 2007 in een expanded access programma behandeld met sunitinib in eerste of latere lijn (Gore, 2009; 2011; 2015). Er werden geen gegevens over lokale behandeling en intracraniële respons vermeld. De mediane overleving was 8,2 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval, BI 7,1 tot 9,6), de mediane progressie vrije overleving 5,3 maanden (95% BI 4,4 tot 5,6) (324 evalueerbare patiënten).

 

In een prospectieve fase II studie bij 16 patiënten met hersenmetastasen (asymptomatisch of ten minste twee weken onder controle door behandeling met corticosteroïden) van een niercelcarcinoom die werden behandeld met sunitinib (voorbehandeling niet vermeld), werd een ORR van 0% gezien, met stabiele ziekte na 3 maanden bij 5 patiënten (31%). De mediane overleving was 6,3 maanden (95% BI 2,1 totm7,9) en de mediane tijd tot progressie 2,3 (95% BI 1,2-5,4) maanden (Chevreau, 2014).

 

Naast deze twee studies zijn er nog twee kleine retrospectieve series waarbij patiënten grotendeels werden behandeld met sunitinib (Lim, 2013; Bastos, 2015). In de studie van Lim werd een partiële intracraniële respons gezien bij 4/6 patienten en progressieve ziekte bij 2/6 patiënten (Lim, 2013). In de studie van Bastos werd een complete respons gezien bij 3/8 patiënten, stabiele ziekte bij 3/8 patiënten en progressieve ziekte bij 2/8 patiënten (Bastos, 2015). In deze studie was de mediane tijd tot progressie in de hersenen 7,1 maanden en de mediane overleving 11,8 maanden.

 

Er werden geen studies gevonden waarin monotherapie met andere doelgerichte therapieën werden onderzocht.

 

Effectiviteit van immuuntherapie op onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

In tabel 1 staan de resultaten van de studies samengevat.

 

Tabel 1 Behandeling met doelgerichte therapie voor hersenmetastasen van niercelcarcinoom

Studie

Opzet

N

Eerdere behandeling

Middelen

Intracraniële Response

Mediane

TTP/PFS/OS (maanden)

Gore 2009, 2011 en 2015

P, EAP

324

Eerder ST 86%

S

Geen data

OS 8,2

PFS 5,3

Chevreau 2014

Fase 2

16

 

S

ORR 0%

SD 3 mnd 31%

OS 6,3

TTP 2,3

Lim 2013

R

6

 

S, 1 patiënt eerst met So

PR 67%

PD 33%

Geen data

Bastos 2015

R

8

 

7S, 1E

CR 38%

SD 38%

PD 25%

TTP 7,1

OS 11,2

N= Aantal patiënten SD=Stabiele ziekte

ST=Systemische therapie OS=Mediane overleving vanaf start therapie

SRS=Stereotactische radiochirurgie TTP=Mediane time tot progressie

WBRT=Whole brain radiotherapy PFS=Mediane progressievrije overleving

CH=Chirurgie DCR=Disease control rate

P=Prospectief S=Sunitinib

R=Restrospectief So=Sorafenib

EAP=Expanded access programme E=Everolimus

ORR=Objective response rate (CR+PR)

CR=Complete response

PR=Partiële respons

 

Effectiviteit van doelgerichte therapie op eerder behandelde hersenmetastasen

In een expanded access programma werden 70 patiënten met hersenmetastasen (symptomen niet vermeld) van een niercelcarcinoom waarvoor zij reeds lokale behandeling hadden gehad behandeld met sorafenib (Stadler, 2010). Voor 50 patiënten kon de intracraniële respons worden beoordeeld: complete remissie 0%, partiële remissie 4%, stabiele ziekte gedurende minimaal 8 weken 68%, progressieve ziekte 28%. Data over overleving werden niet gegeven.

 

In een retrospectieve studie bij 14 patiënten met hersenmetastasen (lokale behandeling niet gespecificeerd), allen in 1e lijn behandeld met pazopanib, wordt regressie van hersenmetastasen beschreven bij 36% en stabilisatie van hersenmetastasen bij 43% (Matrana, 2016).

 

Effectiviteit van immuuntherapie op eerder behandelde hersenmetastasen

In een fase 2 studie naar veiligheid en effectiviteit van nivolumab bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom werden 55 patiënten met hersenmetastasen beschreven (waarvan 33% lokaal was behandeld) (Escudier, 2017, alleen abstract). Bij 44 patiënten was de intracraniële respons te beoordelen: overall response rate 23%, progressieve ziekte 48%. De progressievrije overleving bij 3 maanden bedroeg 60%.

 

In tabel 2 staan de resultaten van de studies weergegeven waarin het effect van doelgerichte therapie of immuuntherapie, na eerdere lokale therapie, wordt weergegeven.

 

Tabel 2 Behandeling met doelgerichte therapie of immuuntherapie, na eerdere lokale therapie (radiotherapie en/of resectie) voor hersenmetastasen van niercelcarcinoom

Studie

Opzet

N

Eerdere behandeling

Middelen

Intracraniële Response

Mediane

TTP/PFS/OS

Stadler 2010

P, EAP

70

ST: 49%

Lokale therapie: 100% (niet verder gespecifieerd).

So

CR 0%

PR 4%

SD³ 8 weken 68%,

PD 28%

CR+PR+SD = 72%

*voor 50 patiënten

Geen data.

Matrana 2016

R

14

Onbekend.

Pa

Regressie 36%

Stabilisatie 43%

Geen data.

Escudier 2017

Fase 2

55

RT 31%

CH 9%

Geen lokale therapie: 67%

N

ORR 23%

PD 48%

*voor 44 patiënten

3 mnd PFS 60%

N= Aantal patiënten ORR=Objective response rate (CR+PR)

ST=Systemische therapie CR=Complete response

RT=Radiotherapie PR=Partiële response

CH=Chirurgie SD=Stable disease

P=Prospectief RD=Responsduur

EAP=Expanded access programme PD=Progressive disease

R=Restrospectief So=Sorafenib

TTP=Mediane time to progression Pa=pazopanib

PFS=Mediane progressievrije overleving N=nivolumab

OS=Mediane overleving vanaf start therapie

 

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

In een retrospectieve studie werden 25 patiënten behandeld met radiotherapie voor hersenmetastasen van een niercelcarcinoom (Bates, 2017). Hiervan werden 7 patiënten (28%) gelijktijdig behandeld met een anti-VEGFR tyrosine kinaseremmer (waaronder sorafenib, sunitinib en pazopanib). De mediane overleving voor de hele groep was 6,7 maanden, voor de groep die werd behandeld met een TKI tijdens bestraling 7,3 maanden en zonder concurrent tyrosine kinaseremmer 4,1 maanden (niet statistisch significant verschillend). Er was ook geen effect op progressievrije overleving in de hersenen.

 

Bijwerkingen Doelgerichte therapie

De graad 3 tot 4 adverse events van sunitinib, beschreven in de studies van Gore (Gore, 2011) en Bastos (Bastos, 2015) waren vermoeidheid, asthenie, handvoetsyndroom en beenmergsuppressie, prevalentie variërend van 4 tot 7%, vergelijkbaar met de fase III studie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom (Motzet, 2009). In de studie van Bastos trad bij 3/65 patiënten een bloeding op in de metastase (1 onder behandeling met bevacizumab, 2 onder behandeling met sunitinib) waarvoor soms neurochirurgisch ingrijpen noodzakelijk was. De graad 3 tot 4 ’adverse events van sorafenib (Stadler, 2010) waren handvoetsyndroom en vermoeidheid (7%), vergelijkbaar met de percentages gezien in de fase III trial met sorafenib (Escudier, 2007).

 

Immuuntherapie

In de studie van Escudier (Escudier, 2017) wordt geen informatie gegeven over bijwerkingen.

 

Discussie

Gebaseerd op de resultaten van niet-gerandomiseerde studies lijkt systemische behandeling met doelgerichte therapie of immuuntherapie een optie ter behandeling van al dan niet eerder behandelde asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom, zeker als er ook een indicatie is voor behandeling van extracraniële ziekte. Hiermee zou het ontstaan van klachten van de hersenmetastasen kunnen worden uitgesteld en eventueel bijwerkingen van radiotherapie voorkomen kunnen worden. Voor doelgerichte therapie zijn resultaten beschreven van sunitinib, sorafenib en pazopanib, voor immuuntherapie uitsluitend met nivolumab. De keuze is echter mede afhankelijk van eerdere behandeling en extracraniële ziekte.

 

De werkgroep is van mening dat bij symptomatische hersenmetastasen lokale behandeling (radiotherapie of chirurgie) de voorkeur heeft, zie richtlijnmodules betreffende radiotherapie en chirurgie als behandeling voor hersenmetastasen. Verschillende retrospectieve studies (Bates, 2017; Cochran, 2012; Verma, 2013; Vickers, 2013) bij patiënten met hersenmetastasen van een niercarcinoom laten een verband zien tussen behandeling met doelgerichte therapie na lokale behandeling en overleving. Dit bewijst echter niet dat de betere overleving het gevolg is van de behandeling (geselecteerde patiëntengroepen). Bovendien zou een verbeterde overleving ook samen kunnen hangen met betere controle van extracraniële ziekte.

 

Hersenmetastasen van het colorectaalcarcinoom

Effectiviteit van systemische therapie bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van doelgerichte therapie bij patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen.

Er werden geen studies gevonden.

 

Discussie

Er zijn geen data over het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van colorectale carcinomen. De werkgroep is van mening dat bij symptomatische metastasen van een colorectaal carcinoom lokale behandeling (radiotherapie of resectie) de voorkeur heeft, zie de richtlijnmodules over radiotherapie en chirurgie. Indien lokale therapie niet (meer) mogelijk of zinvol wordt geacht, kan systemische therapie worden overwogen. Verschillende retrospectieve studies (Baek, 2011; Fountzilas, 2017; Magni, 2014) bij patiënten met hersenmetastasen van een colorectaal carcinoom laten een verband zien tussen behandeling met chemotherapie na lokale behandeling en overleving. Dit bewijst echter niet dat de betere overleving het gevolg is van de behandeling. Bovendien zou een verbeterde overleving ook samen kunnen hangen met betere controle van extracraniële ziekte.

 

Hersenmetastasen van kiemceltumoren

Effectiviteit van systemische therapie op onbehandelde hersenmetastasen

Er werden enkel retrospectieve series gevonden.

 

In een kleine retrospectieve serie van 22 patiënten (32% symptomatisch) met hersenmetastasen, gediagnosticeerd ten tijde van de diagnose van non-seminoma kiemceltumor werd bij 8 patiënten die uitsluitend werden behandeld met hoge dosis chemotherapie (cisplatin-etoposide-ifosfamide) een complete intracraniële remissie gezien bij 5 patienten (63%), en een partiële remissie bij 3 (38%) (Kollmansberger, 2000).

 

In een retrospectieve studie bij 139 patiënten hadden 56 patiënten hersenmetastasen van een kiemceltumor ten tijde van diagnose en 83 patiënten ontwikkelden hersenmetastasen na aanvankelijke behandeling met chemotherapie voor kiemcelcarcinoom (metachroon) (Fossa, 1999). Van de 56 patiënten (waarvan 26 symptomatisch) met hersenmetastasen ten tijde van diagnose (synchroon) kregen er 20 alleen chemotherapie. Dertien van de 20 patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld waren evalueerbaar voor respons. Er traden 8 (62%) complete remissies en 4 (31%) partiele remissies van de hersenmetastasen op. Bij 4/12 responderende patiënten trad later progressie van de hersenmetastasen op. Bij de groep (n=36) die behandeld werd met chemotherapie en radiotherapie trad bij 22 patiënten (67%) een complete remissie op en bij 10 patiënten (30%) een partiele remissie. Bij 9 responderende patiënten trad later progressie van de hersenmetastasen op.

In de totale groep werden 10 patiënten ook behandeld met een resectie in verband met ernstige neurologische symptomen: 7 patiënten hadden een solitaire hersenmetastase. Het is niet duidelijk of hierbij ook patiënten waren die behandeld werden met chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij patiënten met een solitaire hersenmetastase werd een 2-jaarsoverleving bereikt bij 86% (6/7 patiënten) wanneer een operatie plaatsvond versus 47% (9/19 patiënten) wanneer er geen operatie plaatsvond. n de totale groep met hersenmetastasen bij presentatie waren na behandeling uiteindelijk 23/56 patiënten in leven zonder ziekteactiviteit. De 5-jaars kankerspecifieke overleving bedroeg 45% (95%BI: 31 tot 59%).

 

Bij de 83 patiënten waarbij hersenmetastasen werden vastgesteld na initiële behandeling met chemotherapie werden 35 patiënten behandeld met chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie en/of resectie. Er waren geen data over intracraniële respons na (alleen) chemotherapie. Overigens kregen 24 patiënten ook een resectie, het was niet duidelijk of zij ook chemotherapie en/of bestraling hadden gehad. In de totale groep waren na behandeling uiteindelijk 9/83 patiënten in leven zonder ziekteactiviteit. De 5-jaars overleving van de totale groep bedroeg 12% (95%BI 4 tot 20%).

 

In een kleinere serie van 22 patiënten, waarvan 10 patiënten synchrone hersenmetastasen hadden, kregen 6 van deze 10 patiënten een resectie (Gremmer, 2008). Het was niet duidelijk of deze resectie werd verricht vanwege ernstige neurologische uitval. Hiervan bereikten 4 patiënten complete remissie, versus 1 van de 4 patiënten die geen resectie kregen. Mogelijk is er een voordeel van een resectie bij synchrone hersenmetastasen wanneer er sprake is van een solitaire, grote lesie met veel neurologische klachten, maar dit voordeel is op basis van deze kleine patiëntaantallen niet aan te tonen.

 

In een retrospectieve analyse werden 39 patiënten met hersenmetastasen van een kiemceltumor beschreven, die allen behandeld werden met chemotherapie: 17 patiënten bij presentatie (groep 1), 16 na eerdere behandeling (groep 2) en 6 patiënten met hersenmetastasen ontdekt tijdens of kort na initiële behandeling (groep 3) (Hardt, 2014). In groep 1 werd 1 resectie verricht en 2 patiënten bestraald. In groepen 2 en 3 werden in totaal 17 patiënten geopereerd of bestraald. De 3-jaars overleving bedroeg 69% in groep 1, 20% in groep 2 en 0% in groep 3. De auteurs constateerden dat bij synchrone metastasen vaak volstaan kan worden met chemotherapie.

 

In een recente retrospectieve analyse van 523 patiënten met hersenmetastasen van kiemceltumoren werd een 3-jaarsoverleving gevonden van 48% bij patiënten met hersenmetastasen bij presentatie (groep A, n=228) en 27% bij patiënten met hersenmetastasen na eerdere behandeling (groep B, n=295) (Feldman, 2017). In groep A was 99% van de patiënten behandeld met chemotherapie (54% in combinatie met lokale behandeling) en in groep B 52% (82% in combinatie met lokale behandeling). Bij multivariabele analyse was multimodale behandeling een onafhankelijk voorspellende factor voor 3-jaars overleving in groep B, maar niet in groep A. Op basis hiervan adviseerden de auteurs om patiënten met synchrone metastasen van een kiemceltumor primair te behandelen met chemotherapie met daarna lokale therapie alleen op indicatie. Bij patiënten met metachrone metastasen werd multimodale behandeling geadviseerd.

 

Effectiviteit van systemische therapie op reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werden geen studies gevonden.

 

Bijwerkingen

Het optreden van bijwerkingen wordt in de artikelen nauwelijks besproken.

 

Discussie

Gebaseerd op de resultaten van niet-gerandomiseerde studies is de werkgroep van mening dat asymptomatische en symptomatische hersenmetastasen gediagnosticeerd ten tijde van de diagnose van een kiemcelcarcinoom primair moeten worden behandeld met chemotherapie. Aanvullende lokale behandeling met resectie en/of radiotherapie is alleen geïndiceerd indien geen complete remissie optreedt of indien er een acute indicatie voor resectie bestaat. Indien hersenmetastasen worden vastgesteld na eerdere behandeling met chemotherapie (al dan niet in combinatie met extracraniële metastasen) wordt het beleid geïndividualiseerd. In veel gevallen zal de behandeling bestaan uit een combinatie van chemotherapie, resectie en/of radiotherapie.

 

Hersenmetastasen van het ‘gestational trophoblastic neoplasia’

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

In een retrospectieve studie van 27 patiënten (1 mola-zwangerschap, 23 non-mola choriocarcinoom en 3 onduidelijke etiologie) met hersenmetastasen van een ‘gestational trophoblastic neoplasie (GTN) werden 24 patiënten behandeld met EMA-CO chemotherapie (etoposide, methotrexaat, dactinomycine, cyclofosfamide en vincristine) en drie met EMA-EP chemotherapie (etoposide, methotrexaat, dactinomycine, etoposide en cisplatin) (Savage, 2015). In de EMA-CO groep werd bij 4 patiënten een resectie gedaan in verband met massaeffect, en 5 patiënten kregen radiotherapie na de chemotherapie. In de EMA-EP groep kreeg 1 patiënt een resectie. In de EMA-CO groep zijn 20 patiënten nog in leven, 4 zijn overleden. In de EMA-EP groep zijn alle 3 patiënten in leven (follow-up duur variërend van 1 tot 20 jaar).

 

In een retrospectieve studie met 39 patiënten met hersenmetastasen van een GTN die werden behandeld met hoge dosis EMA-CO (soms voorafgegaan door EP) waren 30 patiënten (77%) in leven (follow-up duur niet vermeld) (Newlands, 2002). Van deze 39 patiënten kregen 10 ook een resectie, en 1 patiënt stereotactische radiochirurgie. Van deze patiënten worden geen aparte overlevingsgetallen getoond.

 

In een retrospectieve analyse werden 21 patiënten met hersenmetastasen van een GTN behandeld met chemotherapie (waarvan 14 met EMA-CO en 1 met EMA-EP) (Gavanier, 2018). Twee patiënten kregen intraveneus methotrexaat en 1 patiënt werd behandeld met stereotactische radiotherapie en resectie. Na 5 jaar waren 15 patienten in leven (69,8%).

 

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werd 1 retrospectieve studie gevonden van 9 patiënten met hersenmetastasen van een GTN die allen werden behandeld met EMA-EP (8 patiënten) of EMA-CO chemotherapie (1 patiënt) en gelijktijdige WBRT (Ghaemmaghami, 2004). Zes patiënten hadden hersenmetastasen ten tijde van diagnose, hiervan hadden 5 patiënten een complete serum respons (geen meetbaar serum hCG, geen informatie over intracraniële respons). 1 patiënt overleed. Drie patiënten ontwikkelden hersenmetastasen na een eerdere complete of partiële respons. Alle 3 deze patiënten overleden. De overall survival rate was 56%, bij een mediane follow-up duur van 24 maanden.

 

Discussie

Gebaseerd op de beperkte data van deze niet-gerandomiseerde studies is de werkgroep van mening dat hersenmetastasen van GTN primair kunnen worden behandeld met chemotherapie. Bij een complete remissie lijkt aanvullende therapie niet noodzakelijk.

 

Hersenmetastasen van het ovariumcarcinoom

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

 

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werden geen studies gevonden.

 

Discussie

Het is onbekend wat de rol van chemotherapie is bij onbehandelde en eerder lokaal behandelde hersenmetastasen van het ovariumcarcinoom. Op basis van enkele retrospectieve studies is er mogelijk een voordeel van behandeling van hersenmetastasen van een ovariumcarcinoom met meerdere modaliteiten (chemotherapie, radiotherapie en/of resectie) (Packneshan, 2014; Pectasides, 2005; Marchetti, 2016). De precieze rol van chemotherapie is hierin echter niet duidelijk.

 

Hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom, melanoom, niercelcarcinoom, colorectaal carcinoom, kiemceltumoren, ‘gestational trophoblastic neoplasia’ en ovariumcarcinoom

Er zijn geen studies gevonden waarin de systemische therapie voor hersenmetastasen van tumoren anders dan long-, mamma-, colorectaal-, niercel-, kiemcel-, ovariumcarcinoom, melanoom en gestational trophoblastic neoplasia’ is beoordeeld. Derhalve kan hier geen uitspraak over worden gedaan.

Inleiding

In de dagelijkse praktijk worden hersenmetastasen bij patiënten met andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bijna altijd primair lokaal behandeld, veelal met radiotherapie (stereotactische radiochirurgie (SRS) of totale schedelbestraling (WBRT)) en soms met resectie. Om de systemische ziekteactiviteit te controleren wordt vaak behandeld met chemotherapie, targeted therapieën (verder doelgerichte therapie genoemd) of immuuntherapie. Het is de vraag of deze systemische therapie ook effect heeft op de hersenmetastasen. Daarnaast is het de vraag of toevoeging van systemische therapie (als radiosensitizer) aan radiotherapie voor hersenmetastasen het effect daarvan zou kunnen versterken.

 

Keuzes voor behandeling dienen in alle gevallen gemaakt te worden in een multidisciplinair overleg.

Conclusies

Over het effect van systemische therapie (al dan niet in combinatie met gelijktijdige radiotherapie) op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom kan geen uitspraak gedaan worden op basis van gerandomiseerd of vergelijkend onderzoek.

 

In de Overwegingen worden de resultaten beschreven van niet-gerandomiseerde studies over het effect van systemische therapie (al dan niet in combinatie met gelijktijdige radiotherapie) op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom.

Samenvatting literatuur

Er zijn voor geen van de uitgangsvragen gerandomiseerde of vergelijkende studies gevonden in de literatuuranalyse die voldeden aan de selectiecriteria.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

1. Wat is het effect van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen of geen behandeling op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten, die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?

P: patiënten met onbehandelde hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, kwaliteit van leven, tijd tot toename neurologische klachten/neurocognitieve achteruitgang.

 

2. Wat is het effect van systemische therapie in vergelijking met andere therapievormen of geen behandeling op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten, die eerder behandeld zijn met radiotherapie?

P: patiënten met hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom, welke reeds zijn behandeld met radiotherapie;

I: systemische therapie;

C: andere systemische therapie, radiotherapie, expectatief beleid;

O: overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, kwaliteit van leven, tijd tot toename neurologische klachten/neurocognitieve achteruitgang.

 

3. Wat is het effect van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom?

P: patiënten met hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom;

I: systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

C: enkel systemische therapie/enkel radiotherapie/ andere systemische therapie met gelijktijdige radiotherapie;

O: overleving, progressievrije overleving, toxiciteit, intracraniële respons, intracraniële progressievrije overleving, kwaliteit van leven, tijd tot toename neurologische klachten/neurocognitieve achteruitgang.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven, neurologische klachten, totale overleving en toxiciteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en progressievrije overleving, intracraniële respons, intracraniële progressie, intracraniële progressievrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Enkel de uitkomstmaat toxiciteit werd specifiek gedefinieerd; toxiciteit werd in de studies tenminste gegradeerd als graad 3 of was gedefinieerd als reden voor het stopzetten van de studiemedicatie.

 

De werkgroep definieerde een verschil in overleving en/of progressievrije overleving van > 12 weken of HR < 0,7 als een klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 10 oktober 2018 met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde studies naar systemische therapie bij patiënten met hersenmetastasen van alle andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 1174 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Gepubliceerd tussen 1 januari 2000 en 10 oktober 2018.
  • Voldoet aan tenminste één van de PICO’s.
  • Beschrijven van minimaal één van de uitkomstmaten.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd voor de literatuursamenvatting (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Studies die niet aan de selectiecriteria voldoen, maar wel relevante informatie rapporteren worden besproken in de overwegingen.

Referenties

  1. Baek JY, Kang MH, Hong YS, Kim TW, Kim DY, Oh JH, Lee SH, Park JH, Kim JH, Kim SY. Characteristics and prognosis of patients with colorectal cancer-associated brain metastases in the era of modern systemic chemotherapy. J Neurooncol. 2011 Sep;104(3):745-53.
  2. Bastos DA, Molina AM, Hatzoglou V, Jia X, Velasco S, Patil S, Voss MH, Feldman DR, Motzer RJ. Safety and efficacy of targeted therapy for renal cell carcinoma with brain metastasis. Clin Genitourin Cancer. 2015 Feb;13(1):59-66.
  3. Bates JE, Youn P, Peterson CR 3rd, Usuki KY, Walter KA, Okunieff P, Milano MT. Radiotherapy for Brain Metastases From Renal Cell Carcinoma in the Targeted Therapy Era: The University of Rochester Experience. Am J Clin Oncol. 2017 Oct;40(5):439-443.
  4. Chevreau C, Ravaud A, Escudier B, Amela E, Delva R, Rolland F, Tosi D, Oudard S, Blanc E, Ferlay C, Négrier S; French Group on Renal Cancer. A phase II trial of sunitinib in patients with renal cell cancer and untreated brain metastases. Clin Genitourin Cancer. 2014 Feb;12(1):50-4.
  5. Cochran DC, Chan MD, Aklilu M, Lovato JF, Alphonse NK, Bourland JD, Urbanic JJ, McMullen KP, Shaw EG, Tatter SB, Ellis TL. The effect of targeted agents on outcomes in patients with brain metastases from renal cell carcinoma treated with Gamma Knife surgery. J Neurosurg. 2012 May;116(5):978-83.
  6. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34.
  7. Escudier BJ, Chabaud S, Borchiellini D, Gravis G, Chevreau C, Brachet PE e.a. Efficacy and safety of nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) and brain metastases: Preliminary results from the GETUG-AFU 26 (Nivoren) study. J Clin Oncol 2017, 35, 4563 (abstract).
  8. Feldman DR, Lorch a, Kramar A, et al. Brain Metastases in Patients With Germ Cell Tumors: Prognostic Factors and Treatment Options—An Analysis From the Global Germ Cell Cancer Group. J Clin Oncol 2016; 34: 345-351.
  9. Fosså SD, Bokemeyer C, Gerl A, Culine S, Jones WG, Mead GM, Germa-Luch JR, Pont J, Schmoll HJ, Tjulandin S. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer. 1999 Feb 15;85(4):988-97.
  10. Fountzilas C, Chang K, Hernandez B, Michalek J, Crownover R, Floyd J, Mahalingam D. Clinical characteristics and treatment outcomes of patients with colorectal cancer who develop brain metastasis: a single institution experience. J Gastrointest Oncol. 2017 Feb;8(1):55-63.
  11. Gavanier D, Leport H, Massardier J, Abbas F, Schott AM, Hajri T, Golfier F, Bolze PA. Gestational trophoblastic neoplasia with brain metastasis at initial presentation: a retrospective study. Int J Clin Oncol. 2018 Sep 21. doi: 10.1007/s10147-018-1337-9. (Epub ahead of print).
  12. Ghaemmaghami F, Behtash N, Memarpour N, Soleimani K, Hanjani P, Hashemi FA. Evaluation and management of brain metastatic patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. Int J Gynecol Cancer. 2004 Sep-Oct;14(5):966-71.
  13. Gore ME, Szczylik C, Porta C, Bracarda S, Bjarnason GA, Oudard S, Hariharan S, Lee SH, Haanen J, Castellano D, Vrdoljak E, Schöffski P, Mainwaring P, Nieto A, Yuan J, Bukowski R. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol. 2009 Aug;10(8):757-63.
  14. Gore ME, Hariharan S, Porta C, Bracarda S, Hawkins R, Bjarnason GA, Oudard S, Lee SH, Carteni G, Nieto A, Yuan J, Szczylik C. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases. Cancer. 2011 Feb 1;117(3):501-9.
  15. Gore ME, Szczylik C, Porta C, Bracarda S, Bjarnason GA, Oudard S, Lee SH, Haanen J, Castellano D, Vrdoljak E, Schöffski P, Mainwaring P, Hawkins RE, Crinò L, Kim TM, Carteni G, Eberhardt WE, Zhang K, Fly K, Matczak E, Lechuga MJ, Hariharan S, Bukowski R. Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2015 Jun 30;113(1):12-9.
  16. Gremmer R, Schröder ML, Ten Huinink WW, Brandsma D, Boogerd W. Successful management of brain metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy. J Neurooncol. 2008 Dec;90(3):335-9.
  17. Hardt A, Krell J, Wilson PD, Harding V, Chowdhury S, Mazhar D, Berney D, Stebbing J, Shamash J. Brain metastases associated with germ cell tumors may be treated with chemotherapy alone. Cancer. 2014 Jun 1;120(11):1639-46.
  18. Kollmannsberger C, Nichols C, Bamberg M, Hartmann JT, Schleucher N, Beyer J, Schöfski P, Derigs G, Rüther U, Böhlke I, Schmoll HJ, Kanz L, Bokemeyer C. First-line high-dose chemotherapy +/- radiation therapy in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol. 2000 May;11(5):553-9.
  19. Lim ZD, Mahajan A, Weinberg J, Tannir NM. Outcome of patients with renal cell carcinoma metastatic to the brain treated with sunitinib without local therapy. Am J Clin Oncol. 2013 Jun;36(3):258-60.
  20. Magni E, Santoro L, Ravenda PS, Leonardi MC, Bonomo G, Monfardini L, Nolè F, Zampino MG. Brain metastases from colorectal cancer: main clinical factors conditioning outcome. Int J Colorectal Dis. 2014 Feb;29(2):201-8.
  21. Marchetti C, Ferrandina G, Cormio G, Gambino A, Cecere S, Lorusso D, De Giorgi U, Bogliolo S, Fagotti A, Mammoliti S, Narducci F, Bergamini A, Scollo P, Biglia N, Breda E, Tamberi S, Marinaccio M, Angioli R, Salerno L, Eusebi MC, Loizzi V, Scambia G, Panici PB. Brain metastases in patients with EOC: Clinico-pathological and prognostic factors. A multicentric retrospective analysis from the MITO group (MITO 19). Gynecol Oncol. 2016 Dec;143(3):532-538.
  22. Matrana MR, Bathala T, Campbell MT, Duran C, Shetty A, Teegavarapu P, Kalra S, Xiao L, Atkinson B, Corn P, Jonasch E, Tannir NM. Outcomes of unselected patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with first-line pazopanib therapy followed by vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors or mammalian target of rapamycin inhibitors: a single institution experience. BJU Int. 2016 Aug;118(2):264-71.
  23. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90.
  24. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, McNeish I, Strickland S, Rustin GJ. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002 Jun;47(6):465-71.
  25. Packneshan, Safarpour D, Tavassoli F, Bahman Jabbari B. Brain metastasis from ovarian cancer: a systematic review. J Neurooncol 2014; 119:1–6.
  26. Pectasides D, Aravantinos G, Fountzilas G, Kalofonos C, Efstathiou E, Karina M, Pavlidis N, Farmakis D, Economopoulos T, Dimopoulos MA. Brain metastases from epithelial ovarian cancer. The Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) experience and review of the literature. Anticancer Res. 2005 Sep-Oct;25(5):3553-8.
  27. Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ. Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol. 2015 Apr;137(1):73-6.
  28. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, Dutcher JP, Knox JJ, Miller WH Jr, Hainsworth JD, Henderson CA, George JR, Hajdenberg J, Kindwall-Keller TL, Ernstoff MS, Drabkin HA, Curti BD, Chu L, Ryan CW, Hotte SJ, Xia C, Cupit L, Bukowski RM; ARCCS Study Investigators. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1272-80.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Abdelaziz, 2017

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Baek, 2011

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Gore, 2009

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Koutras, 2007

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Mayahara, 2012

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Nieder, 2014

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Noize, 2017

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Radulescu, 2008

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Sperduto 2018

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Sternberg, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Newlands, 2002

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Sehouli, 2010

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Addeo, 2011

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Barata, 2018

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Bastos, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Bohn, 2016

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Brastianos, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Caponetto, 2018

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Chamberlain, 2017

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Chevrau, 2014

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Savage, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Du, 2016

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Gabay, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Gore, 2011

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Hardee, 2012

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Hardt, 2014

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Kattam, 2018

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Maria, 2016

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Newton, 2014

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Verma, 2013

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Vickers, 2013

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Zhu, 2014

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Kollmannsberger, 2000

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Matrana, 2016

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Stadler, 2010

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Cagayan, 2006

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Ghaemmaghami, 2004

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Neubauer, 2012

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Newland, 2002

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Gore, 2015

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

lim, 2013

Geen gerandomiseerd onderzoek overeenkomstig met PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-08-2020

Laatst geautoriseerd : 27-08-2020

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van een module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Systemische therapie hersenmetastasen oevrige tumoren

NVN

2020

2022

3 jaar

NVN/LWNO

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt aanknopingspunten voor lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met hersenmetastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde;

Ondersteunende specialisten: (neuro)radiologen en (neuro)pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, (neuro)psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patienten met hersenmetastasen betrokken zijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is eind 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patienten met hersenmetastasen. De patienten zijn vertegenwoordigd via de Stichting Melanoom. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname en de werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • dr. J.M.M. (Anja) Gijtenbeek, neuroloog, Radboudumc, NVN, voorzitter
  • dr. L.G.H. (Luc) Dewit, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, NVRO
  • Ir. K.J.A. (Koen) van Elst, patiëntvertegenwoordiger, voorzitter van Stichting Melanoom
  • dr. R.H. (Roelien) Enting, neuroloog, UMC Groningen, NVN
  • C.S. (Celine) Gathier MSc, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVN
  • dr. A. (Alexander) de Graeff, internist-oncoloog en hospice-arts, UMC Utrecht en Hospice Demeter, NIV/NVMO
  • J. (Joska) Heessels-Smetsers MSc, verpleegkundig specialist oncologie, Catharina Ziekenhuis, V&VN
  • dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, longarts, Maastricht UMC+, NVALT
  • J.J.M.G. (José) Jacobs-van Leur MSc, verpleegkundig specialist palliatieve zorg, gepensioneerd, V&VN
  • dr. F.J. (Frank) Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie VU, NVRO
  • dr. R.D.S. (Rishi) Nandoe Tewarie, neurochirurg, Haaglanden MC, NVvN
  • prof. dr. M. (Marion) Smits, radioloog, Erasmus MC, NVvR
  • dr. F.Y.F.L. (Filip) de Vos, internist-oncoloog, UMC Utrecht, NIV/NVMO
  • dr. J.D. (Jaap) Zindler, radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, NVRO

 

Met dank aan

  • dr. J.V. van Thienen, internist-oncoloog, NIV/NVMO

 

Met ondersteuning van

  • dr. J. Buddeke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. M. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Gijtenbeek

Neuroloog

Radboud UMC

Voorzitter subcie Richtlijnen NVN (onbetaald) tot maart 2019

Voorzitter Landelijke werkgroep Neuro-oncologie (onbetaald) tot oktober 2019

Cielid adviescie Richtlijnen FMS, vergaderuren vergoed tot december 2018

Geen

Geen

Dewit

Radiotherapeut-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Centrum behandelt ook met Gamma Knife

Geen; er worden in de aanbevelingen geen merknamen van de apparatuur genoemd.

Van Elst

Voorzitter Stichting Melanoom (onbetaald)

Vrijwilliger actief in de rol van voorzitter bij kankerpatienorganisatie (KPO) Stichting

Consultant bij ASML N.V. Zowel deze organisatie zelf, als de branch waarin deze organisatie actief is, heeft als zodanig geen enkele connectie met de belangen en de praktijk van de omgeving waarin het te leveren advies op van toepassing is.

In februari 2018 als 'Patient Advocate' (belangenbehartiger voor patiënten) een Patient Advisory Board van de firma Amgen in Zurich bijgewoond (betaald).

Geen

Geen

Enting

Neuroloog

UMC Groningen

Geen

Geen

Geen

Gathier

Neuroloog

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis

Promovenda afdeling neurologie / intensive care UMC Utrecht (betaald)

Bestuurslid Vereniging voor Arts Assistenten Neurologie (VAAN) tot december 2018 (onbetaald)

Adviserend bestuurslid Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) tot december 2018 (onbetaald)

Docent bij de cursus 'Neurologic ALS’ van Expert College (betaald)

Geen

Geen

de Graeff

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Hospice-arts, Hospice Demeter, De Bilt

Geen

Geen

Heessels-Smetsers

verpleegkundig specialist oncologie

Catharina ziekenhuis

Lid verpleegkundig stafbestuur, adviseren/signaleren in verpleegkundige ontwikkelingen naar Raad van bestuur, 4 uur in loondienst

Lid LWNO-V, deskundigheidsbevordering, kwaliteitszorg, netwerken op landelijk niveau (onbetaald)

Geen

Geen

Hendriks

Longarts

Maastricht UMC+,

PI van drie onderzoeken naar hersenmetastasen welke deels gesponsord worden door de farmaceutische industrie
I) onderzoek naar neurocognitieve klachten na craniele RT met gelijktijdige TKI (sponsoring Boehringer Ingelheim, Roche, Astrazeneca)
II) onderzoek naar psychische belast bij patienten met hersenmetastasen (sponsoring Roche)
III) onderzoek naar vermoeidheid na profylactische schedelbestraling bij niet-kleincellig longcarcinoom (sponsoring Roche) – studie in 2018 gesloten

co-PI: studie die effect van PCI bij stadium III NSCLC bestudeert (Astrazeneca, studie in opstart)

Adviesraad BMS (nivolumab), Boehringer Ingelheim (afatinib), vergoeding gaat naar instituut. Tijdens richtlijnontwikkeling zijn deze bijeenkomsten niet bijgewoond.

Adviesraad Eli Lilly (ramucirumab), Roche (atezolizumab), geen betrekking op hersenmetastasen.

Quadia : vergoeding webinars (niet specifiek gerelateerd aan hersenmetastasen)

Mentorship programma met key opinion leaders, (Astrazeneca, niets met hersenmetastasen te maken)

 

 

De literatuurselectie voor de module ‘systemische therapie van hersenmetastasen van een longcarcinoom’ is door twee werkgroepleden uitgevoerd. Aanbevelingen voor deze module zijn tijdens de werkgroepvergadering door de gehele werkgroep geformuleerd.

Jacobs-van Leur

Verpleegkundig specialist palliatieve zorg (gepensioneerd)

Bestuurslid VPTZ (vrijwilligers palliatieve terminale zorg) (onbetaald)

Geen

Geen

Lagerwaard

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC, locatie VUmc

Geen

Geen

Geen

Nandoe Tewarie

Neurochirurg

Haaglanden MC

Geen

Geen

Geen

Smits

Radioloog en professor

Erasmus MC

Secretaris van de sectie Neuroradiologie NVvR (onbetaald)

Trial reviewer voor de EORTC-1410 trial (betaald, niet persoonlijk)

Chair-elect van de Imaging Group EORTC (onbetaald)

President-elect van de ESMRMB

Honarary consultant University College London Hospital NHS Foundation Trust in London (betaald)

Geen

Geen

de Vos

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

Lid Webredactieraad NVMO (onbetaald)

Landelijke Werkgroep Neuro-oncologie (LWNO): bestuurslid
(onbetaald)

Bestuurslid Dutch Brain Tumor Registry (onbetaald)

Lid werkgroep kwalitetiscriteria LWNO, lid protocol comité zeldzame tumoren LWNO, werkgroeplid richtlijn gliomen (alle onbetaald)

European Organization for Research and Treatment in Cancer (EORTC) - Brain Tumour Group - Member Quality Assurance EORTC BTG (onbetaald)

Principal investigator van meerdere door de industrie gesponsorde studies. Echter, haast al deze studies hebben hersenmetastase als exclusiecriterium. Daarnaast zijn er geen studies die zich richten op patiënten met hersenmetastasen als doelgroep waaraan als principal of sub-investigator is meegewerkt.

Geen

Zindler

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Principal investigator van een fase III multicenter studie waarbij totale schedelbestraling rechtstreeks vergeleken wordt met stereotactische radiochirurgie in patiënten met minimaal 4 en maximaal 10 hersenmetastasen.

Onderzoek wordt gesponsord door Varian Medical Systems

Varian heeft geen belang bij bepaalde uitkomst omdat beide behandelingen met dezelfde apparaten uitgevoerd worden

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens alle stappen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met het patiëntperspectief. De voorzitter van Stichting Melanoom had zitting in de werkgroep. Tevens is de conceptrichtlijn voor commentaar aan Stichting Melanoom en Patientenfederatie Nederland voorgelegd. Bij de knelpunteninventarisatievergadering (invitational conference) was tevens een afgevaardigde namens hersenletsel.nl aanwezig.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de aanverwante producten bij elke module.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de ervaren knelpunten rondom de zorg van patienten met hersenmetastasen onder relevante partijen. Middels een knelpunteninventarisatievergadering is er input gevraagd op het conceptraamwerk aan de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Associatie Physician Assistants, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundige en Verzorgende Nederland, Integraal Kanker Centrum Nederland, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Stichting Melanoom, Patientenfederatie Nederland, Nederlands Instituut Psychologen, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Verenso, Hersenletsel.nl, Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Zorginstituut Nederland, Zelfstandige Klinieken Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, en de Nederlandse Zorgautoriteit. Een beknopte samenvatting van de schriftelijke knelpuntenanalyse is opgenomen in de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de vorige versie van de richtlijn en de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal, belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de uitgangsvragen waarvoor een systematische literatuuranalyse was gepland, werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en PROBAST - voor prognostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Alle aanbevelingen zijn met de werkgroep vastgesteld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is weergegeven in de aanverwante producten van deze richtlijn.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.