Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten die niet eerder voor hun hersenmetastasen behandeld zijn?
2. Wat is het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom bij patiënten die eerder met radiotherapie behandeld zijn voor hersenmetastasen?
3. Wat is het effect van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie op hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom en melanoom?

Hersenmetastasen van het niercelcarcinoom

Hieronder worden niet-gerandomiseerde studies bij hersenmetastasen van het niercelcarcinoom besproken waarbij het effect is onderzocht van achtereenvolgens doelgerichte therapie, immuuntherapie en doelgerichte therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie. Aan de hand van de resultaten worden aanbevelingen gegeven voor de systemische behandeling van hersenmetastasen van het niercelcarcinoom.

Effectiviteit van doelgerichte therapie op onbehandelde hersenmetastasen

In enkele series is het effect van sunitinib op hersenmetastasen van het heldercellig niercelcarcinoom onderzocht.

In de grootste prospectieve studie werden 324 patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom tussen 2005 en 2007 in een expanded access programma behandeld met sunitinib in eerste of latere lijn (Gore, 2009; 2011; 2015). Er werden geen gegevens over lokale behandeling en intracraniële respons vermeld. De mediane overleving was 8,2 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval, BI 7,1 tot 9,6), de mediane progressie vrije overleving 5,3 maanden (95% BI 4,4 tot 5,6) (324 evalueerbare patiënten).

In een prospectieve fase II studie bij 16 patiënten met hersenmetastasen (asymptomatisch of ten minste twee weken onder controle door behandeling met corticosteroïden) van een niercelcarcinoom die werden behandeld met sunitinib (voorbehandeling niet vermeld), werd een ORR van 0% gezien, met stabiele ziekte na 3 maanden bij 5 patiënten (31%). De mediane overleving was 6,3 maanden (95% BI 2,1 totm7,9) en de mediane tijd tot progressie 2,3 (95% BI 1,2-5,4) maanden (Chevreau, 2014).

Naast deze twee studies zijn er nog twee kleine retrospectieve series waarbij patiënten grotendeels werden behandeld met sunitinib (Lim, 2013; Bastos, 2015). In de studie van Lim werd een partiële intracraniële respons gezien bij 4/6 patienten en progressieve ziekte bij 2/6 patiënten (Lim, 2013). In de studie van Bastos werd een complete respons gezien bij 3/8 patiënten, stabiele ziekte bij 3/8 patiënten en progressieve ziekte bij 2/8 patiënten (Bastos, 2015). In deze studie was de mediane tijd tot progressie in de hersenen 7,1 maanden en de mediane overleving 11,8 maanden.

Er werden geen studies gevonden waarin monotherapie met andere doelgerichte therapieën werden onderzocht.

Effectiviteit van immuuntherapie op onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

In tabel 1 staan de resultaten van de studies samengevat.

Tabel 1 Behandeling met doelgerichte therapie voor hersenmetastasen van niercelcarcinoom

N= Aantal patiënten SD=Stabiele ziekte

ST=Systemische therapie OS=Mediane overleving vanaf start therapie

SRS=Stereotactische radiochirurgie TTP=Mediane time tot progressie

WBRT=Whole brain radiotherapy PFS=Mediane progressievrije overleving

CH=Chirurgie DCR=Disease control rate

P=Prospectief S=Sunitinib

R=Restrospectief So=Sorafenib

EAP=Expanded access programme E=Everolimus

ORR=Objective response rate (CR+PR)

CR=Complete response

PR=Partiële respons

Effectiviteit van doelgerichte therapie op eerder behandelde hersenmetastasen

In een expanded access programma werden 70 patiënten met hersenmetastasen (symptomen niet vermeld) van een niercelcarcinoom waarvoor zij reeds lokale behandeling hadden gehad behandeld met sorafenib (Stadler, 2010). Voor 50 patiënten kon de intracraniële respons worden beoordeeld: complete remissie 0%, partiële remissie 4%, stabiele ziekte gedurende minimaal 8 weken 68%, progressieve ziekte 28%. Data over overleving werden niet gegeven.

In een retrospectieve studie bij 14 patiënten met hersenmetastasen (lokale behandeling niet gespecificeerd), allen in 1^e lijn behandeld met pazopanib, wordt regressie van hersenmetastasen beschreven bij 36% en stabilisatie van hersenmetastasen bij 43% (Matrana, 2016).

Effectiviteit van immuuntherapie op eerder behandelde hersenmetastasen

In een fase 2 studie naar veiligheid en effectiviteit van nivolumab bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom werden 55 patiënten met hersenmetastasen beschreven (waarvan 33% lokaal was behandeld) (Escudier, 2017, alleen abstract). Bij 44 patiënten was de intracraniële respons te beoordelen: overall response rate 23%, progressieve ziekte 48%. De progressievrije overleving bij 3 maanden bedroeg 60%.

In tabel 2 staan de resultaten van de studies weergegeven waarin het effect van doelgerichte therapie of immuuntherapie, na eerdere lokale therapie, wordt weergegeven.

Tabel 2 Behandeling met doelgerichte therapie of immuuntherapie, na eerdere lokale therapie (radiotherapie en/of resectie) voor hersenmetastasen van niercelcarcinoom

N= Aantal patiënten ORR=Objective response rate (CR+PR)

ST=Systemische therapie CR=Complete response

RT=Radiotherapie PR=Partiële response

CH=Chirurgie SD=Stable disease

P=Prospectief RD=Responsduur

EAP=Expanded access programme PD=Progressive disease

R=Restrospectief So=Sorafenib

TTP=Mediane time to progression Pa=pazopanib

PFS=Mediane progressievrije overleving N=nivolumab

OS=Mediane overleving vanaf start therapie

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met gelijktijdige radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

In een retrospectieve studie werden 25 patiënten behandeld met radiotherapie voor hersenmetastasen van een niercelcarcinoom (Bates, 2017). Hiervan werden 7 patiënten (28%) gelijktijdig behandeld met een anti-VEGFR tyrosine kinaseremmer (waaronder sorafenib, sunitinib en pazopanib). De mediane overleving voor de hele groep was 6,7 maanden, voor de groep die werd behandeld met een TKI tijdens bestraling 7,3 maanden en zonder concurrent tyrosine kinaseremmer 4,1 maanden (niet statistisch significant verschillend). Er was ook geen effect op progressievrije overleving in de hersenen.

Bijwerkingen Doelgerichte therapie

De graad 3 tot 4 adverse events van sunitinib, beschreven in de studies van Gore (Gore, 2011) en Bastos (Bastos, 2015) waren vermoeidheid, asthenie, handvoetsyndroom en beenmergsuppressie, prevalentie variërend van 4 tot 7%, vergelijkbaar met de fase III studie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom (Motzet, 2009). In de studie van Bastos trad bij 3/65 patiënten een bloeding op in de metastase (1 onder behandeling met bevacizumab, 2 onder behandeling met sunitinib) waarvoor soms neurochirurgisch ingrijpen noodzakelijk was. De graad 3 tot 4 ’adverse events van sorafenib (Stadler, 2010) waren handvoetsyndroom en vermoeidheid (7%), vergelijkbaar met de percentages gezien in de fase III trial met sorafenib (Escudier, 2007).

Immuuntherapie

In de studie van Escudier (Escudier, 2017) wordt geen informatie gegeven over bijwerkingen.

Discussie

Gebaseerd op de resultaten van niet-gerandomiseerde studies lijkt systemische behandeling met doelgerichte therapie of immuuntherapie een optie ter behandeling van al dan niet eerder behandelde asymptomatische hersenmetastasen van een niercelcarcinoom, zeker als er ook een indicatie is voor behandeling van extracraniële ziekte. Hiermee zou het ontstaan van klachten van de hersenmetastasen kunnen worden uitgesteld en eventueel bijwerkingen van radiotherapie voorkomen kunnen worden. Voor doelgerichte therapie zijn resultaten beschreven van sunitinib, sorafenib en pazopanib, voor immuuntherapie uitsluitend met nivolumab. De keuze is echter mede afhankelijk van eerdere behandeling en extracraniële ziekte.

De werkgroep is van mening dat bij symptomatische hersenmetastasen lokale behandeling (radiotherapie of chirurgie) de voorkeur heeft, zie richtlijnmodules betreffende radiotherapie en chirurgie als behandeling voor hersenmetastasen. Verschillende retrospectieve studies (Bates, 2017; Cochran, 2012; Verma, 2013; Vickers, 2013) bij patiënten met hersenmetastasen van een niercarcinoom laten een verband zien tussen behandeling met doelgerichte therapie na lokale behandeling en overleving. Dit bewijst echter niet dat de betere overleving het gevolg is van de behandeling (geselecteerde patiëntengroepen). Bovendien zou een verbeterde overleving ook samen kunnen hangen met betere controle van extracraniële ziekte.

Hersenmetastasen van het colorectaalcarcinoom

Effectiviteit van systemische therapie bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van doelgerichte therapie bij patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen.

Er werden geen studies gevonden.

Discussie

Er zijn geen data over het effect van systemische therapie op hersenmetastasen van colorectale carcinomen. De werkgroep is van mening dat bij symptomatische metastasen van een colorectaal carcinoom lokale behandeling (radiotherapie of resectie) de voorkeur heeft, zie de richtlijnmodules over radiotherapie en chirurgie. Indien lokale therapie niet (meer) mogelijk of zinvol wordt geacht, kan systemische therapie worden overwogen. Verschillende retrospectieve studies (Baek, 2011; Fountzilas, 2017; Magni, 2014) bij patiënten met hersenmetastasen van een colorectaal carcinoom laten een verband zien tussen behandeling met chemotherapie na lokale behandeling en overleving. Dit bewijst echter niet dat de betere overleving het gevolg is van de behandeling. Bovendien zou een verbeterde overleving ook samen kunnen hangen met betere controle van extracraniële ziekte.

Hersenmetastasen van kiemceltumoren

Effectiviteit van systemische therapie op onbehandelde hersenmetastasen

Er werden enkel retrospectieve series gevonden.

In een kleine retrospectieve serie van 22 patiënten (32% symptomatisch) met hersenmetastasen, gediagnosticeerd ten tijde van de diagnose van non-seminoma kiemceltumor werd bij 8 patiënten die uitsluitend werden behandeld met hoge dosis chemotherapie (cisplatin-etoposide-ifosfamide) een complete intracraniële remissie gezien bij 5 patienten (63%), en een partiële remissie bij 3 (38%) (Kollmansberger, 2000).

In een retrospectieve studie bij 139 patiënten hadden 56 patiënten hersenmetastasen van een kiemceltumor ten tijde van diagnose en 83 patiënten ontwikkelden hersenmetastasen na aanvankelijke behandeling met chemotherapie voor kiemcelcarcinoom (metachroon) (Fossa, 1999). Van de 56 patiënten (waarvan 26 symptomatisch) met hersenmetastasen ten tijde van diagnose (synchroon) kregen er 20 alleen chemotherapie. Dertien van de 20 patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld waren evalueerbaar voor respons. Er traden 8 (62%) complete remissies en 4 (31%) partiele remissies van de hersenmetastasen op. Bij 4/12 responderende patiënten trad later progressie van de hersenmetastasen op. Bij de groep (n=36) die behandeld werd met chemotherapie en radiotherapie trad bij 22 patiënten (67%) een complete remissie op en bij 10 patiënten (30%) een partiele remissie. Bij 9 responderende patiënten trad later progressie van de hersenmetastasen op.

In de totale groep werden 10 patiënten ook behandeld met een resectie in verband met ernstige neurologische symptomen: 7 patiënten hadden een solitaire hersenmetastase. Het is niet duidelijk of hierbij ook patiënten waren die behandeld werden met chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij patiënten met een solitaire hersenmetastase werd een 2-jaarsoverleving bereikt bij 86% (6/7 patiënten) wanneer een operatie plaatsvond versus 47% (9/19 patiënten) wanneer er geen operatie plaatsvond. n de totale groep met hersenmetastasen bij presentatie waren na behandeling uiteindelijk 23/56 patiënten in leven zonder ziekteactiviteit. De 5-jaars kankerspecifieke overleving bedroeg 45% (95%BI: 31 tot 59%).

Bij de 83 patiënten waarbij hersenmetastasen werden vastgesteld na initiële behandeling met chemotherapie werden 35 patiënten behandeld met chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie en/of resectie. Er waren geen data over intracraniële respons na (alleen) chemotherapie. Overigens kregen 24 patiënten ook een resectie, het was niet duidelijk of zij ook chemotherapie en/of bestraling hadden gehad. In de totale groep waren na behandeling uiteindelijk 9/83 patiënten in leven zonder ziekteactiviteit. De 5-jaars overleving van de totale groep bedroeg 12% (95%BI 4 tot 20%).

In een kleinere serie van 22 patiënten, waarvan 10 patiënten synchrone hersenmetastasen hadden, kregen 6 van deze 10 patiënten een resectie (Gremmer, 2008). Het was niet duidelijk of deze resectie werd verricht vanwege ernstige neurologische uitval. Hiervan bereikten 4 patiënten complete remissie, versus 1 van de 4 patiënten die geen resectie kregen. Mogelijk is er een voordeel van een resectie bij synchrone hersenmetastasen wanneer er sprake is van een solitaire, grote lesie met veel neurologische klachten, maar dit voordeel is op basis van deze kleine patiëntaantallen niet aan te tonen.

In een retrospectieve analyse werden 39 patiënten met hersenmetastasen van een kiemceltumor beschreven, die allen behandeld werden met chemotherapie: 17 patiënten bij presentatie (groep 1), 16 na eerdere behandeling (groep 2) en 6 patiënten met hersenmetastasen ontdekt tijdens of kort na initiële behandeling (groep 3) (Hardt, 2014). In groep 1 werd 1 resectie verricht en 2 patiënten bestraald. In groepen 2 en 3 werden in totaal 17 patiënten geopereerd of bestraald. De 3-jaars overleving bedroeg 69% in groep 1, 20% in groep 2 en 0% in groep 3. De auteurs constateerden dat bij synchrone metastasen vaak volstaan kan worden met chemotherapie.

In een recente retrospectieve analyse van 523 patiënten met hersenmetastasen van kiemceltumoren werd een 3-jaarsoverleving gevonden van 48% bij patiënten met hersenmetastasen bij presentatie (groep A, n=228) en 27% bij patiënten met hersenmetastasen na eerdere behandeling (groep B, n=295) (Feldman, 2017). In groep A was 99% van de patiënten behandeld met chemotherapie (54% in combinatie met lokale behandeling) en in groep B 52% (82% in combinatie met lokale behandeling). Bij multivariabele analyse was multimodale behandeling een onafhankelijk voorspellende factor voor 3-jaars overleving in groep B, maar niet in groep A. Op basis hiervan adviseerden de auteurs om patiënten met synchrone metastasen van een kiemceltumor primair te behandelen met chemotherapie met daarna lokale therapie alleen op indicatie. Bij patiënten met metachrone metastasen werd multimodale behandeling geadviseerd.

Effectiviteit van systemische therapie op reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werden geen studies gevonden.

Bijwerkingen

Het optreden van bijwerkingen wordt in de artikelen nauwelijks besproken.

Discussie

Gebaseerd op de resultaten van niet-gerandomiseerde studies is de werkgroep van mening dat asymptomatische en symptomatische hersenmetastasen gediagnosticeerd ten tijde van de diagnose van een kiemcelcarcinoom primair moeten worden behandeld met chemotherapie. Aanvullende lokale behandeling met resectie en/of radiotherapie is alleen geïndiceerd indien geen complete remissie optreedt of indien er een acute indicatie voor resectie bestaat. Indien hersenmetastasen worden vastgesteld na eerdere behandeling met chemotherapie (al dan niet in combinatie met extracraniële metastasen) wordt het beleid geïndividualiseerd. In veel gevallen zal de behandeling bestaan uit een combinatie van chemotherapie, resectie en/of radiotherapie.

Hersenmetastasen van het ‘gestational trophoblastic neoplasia’

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

In een retrospectieve studie van 27 patiënten (1 mola-zwangerschap, 23 non-mola choriocarcinoom en 3 onduidelijke etiologie) met hersenmetastasen van een ‘gestational trophoblastic neoplasie (GTN) werden 24 patiënten behandeld met EMA-CO chemotherapie (etoposide, methotrexaat, dactinomycine, cyclofosfamide en vincristine) en drie met EMA-EP chemotherapie (etoposide, methotrexaat, dactinomycine, etoposide en cisplatin) (Savage, 2015). In de EMA-CO groep werd bij 4 patiënten een resectie gedaan in verband met massaeffect, en 5 patiënten kregen radiotherapie na de chemotherapie. In de EMA-EP groep kreeg 1 patiënt een resectie. In de EMA-CO groep zijn 20 patiënten nog in leven, 4 zijn overleden. In de EMA-EP groep zijn alle 3 patiënten in leven (follow-up duur variërend van 1 tot 20 jaar).

In een retrospectieve studie met 39 patiënten met hersenmetastasen van een GTN die werden behandeld met hoge dosis EMA-CO (soms voorafgegaan door EP) waren 30 patiënten (77%) in leven (follow-up duur niet vermeld) (Newlands, 2002). Van deze 39 patiënten kregen 10 ook een resectie, en 1 patiënt stereotactische radiochirurgie. Van deze patiënten worden geen aparte overlevingsgetallen getoond.

In een retrospectieve analyse werden 21 patiënten met hersenmetastasen van een GTN behandeld met chemotherapie (waarvan 14 met EMA-CO en 1 met EMA-EP) (Gavanier, 2018). Twee patiënten kregen intraveneus methotrexaat en 1 patiënt werd behandeld met stereotactische radiotherapie en resectie. Na 5 jaar waren 15 patienten in leven (69,8%).

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werd 1 retrospectieve studie gevonden van 9 patiënten met hersenmetastasen van een GTN die allen werden behandeld met EMA-EP (8 patiënten) of EMA-CO chemotherapie (1 patiënt) en gelijktijdige WBRT (Ghaemmaghami, 2004). Zes patiënten hadden hersenmetastasen ten tijde van diagnose, hiervan hadden 5 patiënten een complete serum respons (geen meetbaar serum hCG, geen informatie over intracraniële respons). 1 patiënt overleed. Drie patiënten ontwikkelden hersenmetastasen na een eerdere complete of partiële respons. Alle 3 deze patiënten overleden. De overall survival rate was 56%, bij een mediane follow-up duur van 24 maanden.

Discussie

Gebaseerd op de beperkte data van deze niet-gerandomiseerde studies is de werkgroep van mening dat hersenmetastasen van GTN primair kunnen worden behandeld met chemotherapie. Bij een complete remissie lijkt aanvullende therapie niet noodzakelijk.

Hersenmetastasen van het ovariumcarcinoom

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van systemische therapie, bij patiënten met reeds behandelde hersenmetastasen

Er werden geen studies gevonden.

Effectiviteit van systemische therapie in combinatie met radiotherapie in vergelijking met andere therapievormen

Er werden geen studies gevonden.

Discussie

Het is onbekend wat de rol van chemotherapie is bij onbehandelde en eerder lokaal behandelde hersenmetastasen van het ovariumcarcinoom. Op basis van enkele retrospectieve studies is er mogelijk een voordeel van behandeling van hersenmetastasen van een ovariumcarcinoom met meerdere modaliteiten (chemotherapie, radiotherapie en/of resectie) (Packneshan, 2014; Pectasides, 2005; Marchetti, 2016). De precieze rol van chemotherapie is hierin echter niet duidelijk.

Hersenmetastasen van andere tumoren dan longcarcinoom, mammacarcinoom, melanoom, niercelcarcinoom, colorectaal carcinoom, kiemceltumoren, ‘gestational trophoblastic neoplasia’ en ovariumcarcinoom

Er zijn geen studies gevonden waarin de systemische therapie voor hersenmetastasen van tumoren anders dan long-, mamma-, colorectaal-, niercel-, kiemcel-, ovariumcarcinoom, melanoom en gestational trophoblastic neoplasia’ is beoordeeld. Derhalve kan hier geen uitspraak over worden gedaan.