Wat is optimale mate van resectie bij patiënten met een vermoedelijk hooggradig glioom?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Effect op overleving

Als best beschikbare bewijs zijn zes prospectieve cohortstudies die de mate van resectie correleren aan overleving, opgenomen in de herziening van deze module. Aangezien het hier om observationele studies gaat, met omissies in de methodologie, wordt de kwaliteit van het bewijs als ‘laag’ beoordeeld. Desondanks wijst de huidige beschikbare evidentie in de richting dat ‘completere’ resectie mogelijk geassocieerd is met een verbeterde progressievrije overleving.

De groep van Stummer (2006, 2008) toonde dat een complete resectie (geen restcontrastversterking op vroege postoperatieve MRI) gepaard lijkt te gaan met een langere mediane overleving vergeleken met een submaximale resectie (een resterende contrastversterking tumor > 0,175 cm³ op postoperatieve MRI binnen 72 uur na de operatie). Een groter aandeel van de patiënten uit de complete resectiegroep was op zes maanden progressievrij.

De studie van Roder (2023) onderzocht de mate van resectie bij patiënten die een resectie onderging onder geleide van 5-ALA of intra-operatieve MRI. Een complete resectie (een resterende contrastversterkende tumor ≤ 0,175 cm² op postoperatieve MRI binnen 48 uur na de operatie) leek mogelijk gepaard te gaan met een gunstigere progressievrije overleving. Voor de uitkomst algehele overleving is dit onzeker.

In de gerandomiseerde studie van Picart (2024) werd onderzocht de mate van resectie bij patiënten die werden gerandomiseerd naar resectie onder geleide van 5-ALA en conventioneel wit licht. Een complete resectie (geen restcontrastversterking op postoperatieve MRI binnen 48 uur na de operatie, beoordeeld door een onafhankelijke commissie van drie leden) leek gepaard te gaan met gunstigere algehele overleving (HR 0.65, 95% CI 0.42–1.01, p=0.05) en progressievrije overleving (HR 0.56, 0.36–0.86, p=0.008).

De andere drie prospectieve studies (Beiko 2014; Kreth 2013; Pichlmeier 2008), die de mediane OS rapporteren zonder een hazard ratio, lieten eveneens zien dat complete resectie mogelijk gepaard gaat met een langere algehele overleving.

In de systematische review van Karschnia (2024) is ook een tabel met retrospectieve studies opgenomen die de mate van resectie als uitkomstmaat beschrijven. Voor de module is gekozen om de prospectieve studies te gebruiken gezien de reeds beperkte mate van bewijs.

Effect op neurologische uitkomstmaten

De prospectieve studies in de huidige literatuursearch beschrijven geen functionele uitkomstmaten als primair eindpunt. In de RCT van Picart en collegae (2024) wordt 7 dagen postoperatieve KPS en 3 maanden postoperatieve functionele status als secundaire uitkomstmaat beschreven. Zij zien geen verschil in neurologische verslechtering tussen de 2 groepen postoperatief. Lopende studies geven hier in de toekomst mogelijk meer duidelijkheid over.

Effect op kwaliteit van leven

In de eerder gepubliceerde studies (Summer 2006, 2008; Beiko 2014; Kreth 2013) worden geen gegevens gerapporteerd over kwaliteit van leven (QoL). In recentere studies wordt QoL wel vergeleken tussen 5-ALA en SU/placebo, maar er is geen vergelijking gemaakt op basis van de mate van resectie (Roder 2023; Picart 2023). In de lopende studies SUPRAMAX (NCT06118723) en BOLD (NCT04243005) worden resultaten met betrekking tot QoL verwacht.

Supramaximale en submaximale resectie

In de literatuur wordt inconsistente terminologie gebruikt om de mate van resectie weer te geven. De RANO resect groep heeft in 2023 een gevalideerde nieuwe classificatie voorgesteld om de mate van resectie voor glioblastomen in te delen (Karschnia 2023). In deze richtlijn hebben we de terminologie van deze classificatie gebruikt.

De verwijdering van een primaire hersentumor op basis van FLAIR-afwijking is standaard bij een laaggradig glioom. Bij tumoren verdacht voor een hooggradig glioom, wordt het meenemen van het niet-aankleurend omgevende deel bij een resectie, in de literatuur aangeduid als supramaximale of submaximale resectie. Vier retrospectieve cohorten (Molinaro, 2020; Karschnia, 2023; Mampre, 2018; Pessina, 2017, zie Tabel 3) beschrijven het meenemen van een FLAIR-afwijking als hypothetische infiltratiezone van hooggradig glioom. In Mampre (2018) was een groter postoperatief contrast enhancing-tumorvolume geassocieerd met een kortere overleving (HR 1.03; 95% CI: 1.01–1.03). De prospectieve, niet-gerandomiseerde studie van Molinaro 2020 was een van de eerste groepen die, na de toevoeging van de IDH-status aan de WHO-classificatie (2016), de invloed van de mate van resectie van het omgevende, niet-aankleurende deel bij IDH-wildtype glioblastoom bestudeerde. Een subgroepanalyse toonde, dat bij een residu volume van minder dan 5.4ml FLAIR-afwijking op de MRI, in de groep patiënten jonger dan 65 jaar, er een vergelijkbare overleving is bij het IDH mutant (n=28) vergeleken met IDH wildtype tumor (n=34) met een mediane algehele overleving van 37.3 maanden (95% BI 31.6–70.7). De mediane algehele overleving daalde in de groepen IDH wildtype tumor boven de 65 jaar (n=122, mOS 12.4mnd) en onder de 65 jaar maar met meer dan 5.4ml residu FLAIR-afwijking (n=212, mOS 16.5mnd) respectievelijk.  

Tabel 3. Retrospective studies reported submaximal resection

_{N.A.: not applicable.}

_{NR: not reported in the systematic review.}

_{The association between fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) volume with overall survival and progression free survival are not included.}

_{Risk of bias and GRADE was not evaluated.}

Een aantal lopende prospectieve studies, zoals de SUPRAMAX (NCT06118723, prospectief observationeel 2-arm cohort) en BOLD (NCT04243005, randomized clinical trial), onderzoeken de rol van supramaximale resectie op de overleving van patiënten met een hooggradig glioom. De werkgroep is van mening dat bij patiënten in een goede klinische conditie met verdenking op een hooggradig glioom in een niet-eloquent gebied, een supramaximale resectie moet worden overwogen.

Invloed van de WHO 2021 classificatie

Uit de studie van Stummer (2008) bleek dat 87,8% van de patiënten histopathologisch gediagnosticeerd werd met een glioblastoom, geclassificeerd volgens de oude WHO-richtlijn (2000). Inmiddels is bekend dat de diagnose hooggradig glioom een heterogene groep betreft, waarbij IDH-wildtype tumoren een prominente rol hebben (WHO 2021). Aangezien slechts 5-10% van de histologisch als glioblastoom geclassificeerde tumoren toch een IDH-mutatie heeft, worden de uitkomsten van cohorten met histologisch gediagnosticeerd glioblastoom van vóór 2021 geëxtrapoleerd naar de huidige classificatie. Het blijft echter een tekortkoming om historische cohorten met een heterogene patientpopulatie door de volledig veranderde classificatie door middel van moleculaire diagnostiek te vergelijken. De lopende RCT’s kunnen een beter beeld geven bij een minder heterogene groep.

De rol van leeftijd
Over het algemeen heeft elke patiënt in een goede klinische conditie baat bij een zo maximaal, veilig mogelijke resectie. In de module Algemene Behandelprincipes wordt hierover geschreven.

De studie van Molinaro (2020) laat zien dat bij patiënten met een hooggradig glioom (IDH-wildtype) een submaximale resectie kan leiden tot een vergelijkbare mediane algehele overleving als de groep IDH-mutante tumoren (mediane OS, 37.3 [95% CI, 31.6-70.7] maanden). Als het contrast-aankleurende deel van de tumor wordt verwijderd en er meer dan 5.4ml residu FLAIR-afwijking blijft bestaan (n=212) daalt de algehele overleving tot 16,5 maanden. De mediane algehele overleving daalde in de groepen IDH wildtype tumor boven de 65 jaar (n=122) tot 12.4 maanden. Verder onderzoek hiernaar is noodzakelijk.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Een resectie geeft een betere prognose dan een biopt, echter de risico’s op functieverlies na operatie zijn ook groter. Patiënten met een hooggradig glioom hebben een beperkte overleving. Functionele uitkomst en kwaliteit van leven speelt een belangrijke rol. Bespreek in de spreekkamer of de gewenste en ongewenste effecten die op groepsniveau zijn onderzocht opwegen tegen de voorkeuren van de individuele patiënt en de haalbaarheid van een maximaal veilige resectie.

Kostenaspecten

Behoudens een theoretische langere operatieduur zijn er geen aanvullende kosten. Er wordt op eenzelfde wijze een postoperatieve MRI verricht en de opnameduur is vergelijkbaar. Er is geen onderscheid in medicijngebruik bij verschillende mate van resectie. De literatuur suggereert een mogelijk verbeterde overleving na een uitgebreidere resectie, wat in sommige gevallen de langere operatieduur zou kunnen rechtvaardigen.

Aanvaardbaarheid:

Er zijn geen ethische bezwaren bij het nastreven van een completere mate van resectie.

Duurzaamheid

Bij de interventie spelen er geen duurzaamheidsaspecten een rol.

Haalbaarheid

De interventie lijkt haalbaar. Een T1 gewogen MRI-sequentie na contrasttoediening is een sequentie die in elk centrum wordt verricht. Het opereren van een hersentumor is al geconcentreerd in 12 centra en kan worden beschouwd als standaardzorg in de praktijk. In de SONCOS-normen zijn afspraken over de organisatie van zorg hieromtrent.

Een supramaximale resectie, waarbij ook de infiltratiezone wordt meegenomen – zichtbaar op een FLAIR/T2 MRI-sequentie – kan in elk centrum worden uitgevoerd, aangezien deze sequentie standaard beschikbaar is. De werkgroep verwacht dat zolang er onvoldoende bewijs voor het verwijderen van deze omliggende zone is, een supramaximale resectie niet tot de standaardzorg zal horen. Lopende studies als de SUPRAMAX en BOLD zullen hier mogelijk meer duidelijkheid over geven.

Rationale van de aanbeveling:

Hoewel de bewijskracht van de studies beperkt is vanwege hun observationele aard, tonen zij consistent een overlevingsvoordeel. Mede op basis hiervan adviseert de werkgroep een maximaal veilige resectie, mits de kwaliteit van leven behouden blijft. Voorafgaand aan de behandeling dient bij alle patiënten in MDO de haalbaarheid van een maximaal veilige resectie zorgvuldig te worden beoordeeld.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling om een zo compleet mogelijke resectie na te streven met behoud van kwaliteit van leven.