Achtergrond dupilimab (inleiding)

Dupilumab is het eerste volledig menselijke IgG4-monoklonale antilichaam dat op de markt werd gebracht voor de behandeling van CE en is in Nederland sinds 2018 beschikbaar voor de behandeling van volwassenen met CE, sinds september 2019 voor adolescenten 12-17 jaar, sinds december 2020 voor kinderen vanaf 6 jaar en sinds april 2023 is dupilumab ook geregistreerd voor kinderen vanaf de leeftijd van 6 maanden.

Dosering en toediening

De onderstaande informatie komt uit de SmPC, tenzij anders aangegeven. Dupilumab wordt toegediend middels subcutane injecties.

Adolescenten 12-17 jaar

Indien <60kg:               subcutane oplaaddosis van 400 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 200 mg Q2W

Indien ≥60kg:              subcutane oplaaddosis van 600 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 300 mg Q2W

Kinderen 6-12 jaar

Indien ≥15kg - <60kg: subcutane oplaaddosis van 300mg op dag 1 en dag 15 gevolgd door onderhoudsdosering 300mg Q4W (start 4 weken na dag 15 dosis)

Indien ≥60kg:               subcutane oplaaddosis van 600 mg gevolgd door onderhoudsdosering van 300 mg Q2W

Kinderen 6 maanden-5 jaar

Indien ≥5kg - <15kg:    200 mg Q4W (zonder oplaaddosis)

Indien ≥15 - <30kg:      300 mg Q4W (zonder oplaaddosis)

De dupilumab voorgevulde pen is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar. Voor kinderen van 6 maanden tot 11 jaar met CE, is de voorgevulde spuit van dupilumab geschikt. Dupilumab wordt toegediend via subcutane injectie in de dij of de buik (bij voorkeur niet in het gebied 5 cm rond de navel). Als iemand anders de injectie toedient, kan ook de bovenarm worden gebruikt (niet geschikt voor kleine kinderen met een hele smalle bovenarm). Voor de oplaaddosis wordt aanbevolen om bij elke injectie de injectieplaats te wisselen. Dupilumab mag niet worden geïnjecteerd in een huid die gevoelig of beschadigd is of blauwe plekken of littekens vertoont. Een patiënt kan dupilumab zelf injecteren of de verzorger van de patiënt kan dupilumab toedienen, nadat zij goede instructies hebben gekregen. In de praktijk blijkt dat met name bij kinderen <12 jaar de behandeling veelal wordt opgestart op een (kinder)dagbehandeling met pedagogische en/of psygologische begeleiding.

Achtergrond tralokinumab (inleiding) 
Tralokinumab is een volledig humaan monoklonaal IgG4 antilichaam gericht tegen interleukine-13, een belangrijke driver van inflammatie in de huid bij constitutioneel eczeem (CE) [Bieber, 2020]. Sinds oktober 2022 is tralokinumab door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van adolescenten met ernstig eczeem (12-17 jaar) [SmPC Adtralza, 2022]. Sinds 1 december 2022 kan tralokinumab worden voorgeschreven als add-on geneesmiddel voor deze indicatie. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de Fase 3 ECZTRA 6 (ECZema TRAlokinumab trial No. 6) studie, waarin de effectiviteit en veiligheid van tralokinumab monotherapie (150 mg of 300 mg, elke 2 weken) wordt vergeleken met placebo bij adolescenten met matig tot ernstig CE [Paller, 2023; ECZTRA, 2017].  

Achtergrond upadacitinib (inleiding) 
Upadacitinib is een selectieve en reversibele JAK-remmer van voornamelijk JAK1, en in mindere mate JAK2 en JAK3, waardoor de fosforylering en activering van STAT’s verminderd wordt [FK upadacitinib, 2023]. Sinds augustus 2021 is upadacitinib goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van volwassen patiënten en adolescenten vanaf 12 jaar met matig tot ernstig constitutioneel eczeem, die in aanmerking komen voor systemische therapie [SmPC Rinvoq]. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van drie fase 3 studies: Measure Up 1 (MU1), Measure Up 2 (MU2) en AD Up (AU), waarin de effectiviteit en veiligheid van upadacitinib monotherapie (MU1 en MU2) en gecombineerd met topicale corticosteroïden (AU) wordt vergeleken met placebo bij adolescenten met matig tot ernstig CE [Guttman-Yassky 2021, Reick 2021, Silverberg 2021].  

Conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs)

IGA

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. Power analyse: N=108

EASI

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. Power analyse: N=70

d. Power analyse: N=44

e. Power analyse: N=416

SCORAD

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. Het valt aan te nemen dat het de subjectieve symptomen (maximaal 20/103 punten) in de trial van Paller et al. 2022 gescoord zijn door de ouders/verzorgers. Dit is echter niet terug te vinden in de publicatie of het protocol van de trial.

d. Power analys: N=146

POEM

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. Gescoord door patiënt: Paller et al. 2020 + Simpson et al. 2020. Gescoord door ouder/verzorger: Paller et al. 2022.

PP-NRS

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. In tegenstelling tot Paller et al. 2020 en Simpson et al. 2020, werd deze uitkomstmaat in de trial van Paller et al. 2022 door de ouders/verzorgers gescoord.

CDLQI en IDQOL

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; MD: Mean difference

Explanations

a. Paller et al. 2022 heeft ten opzichte van de andere twee trials maar 1 interventiegroep (200 of 300 mg afhankelijk van baseline gewicht), met een toedieningsregime van elke 4 weken, en dus geen groep met een toedieningsregime van elke 2 weken.

b. Absoluut gezien verschillen de doseringen van dupilumab enigzins per trial. Echter, alle studies hebben een interventiegroep met doseringen op basis van baseline gewicht. De rationale hierachter is vergelijkbare dupilumab-spiegels te krijgen in verschillende leeftijdsgroepen.

c. Kleine steekproef: N=77; De bovengrens van het CI van de MD is lager dan de ondergrens van het MCID (6 punten).

Veiligheid – interventie-gerelateerde (serieuze) AE’s

Literatuur: Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio

Explanations

a. Een hoog aantal patiënten in de placebogroep van Paller et al. 2022 (n=49 vs. n=16 in dupilmab-groep) had 'rescue therapy' nodig. Ondanks dat hier uitvoerig voor gecorrigeerd is bij andere uitkomstmaten (zie risk of bias analyse, is te vinden onder conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs)), levert dat betreft de bijwerkingen wel onnauwkeurigheid op. Het risico op bias bestaat dat daardoor minder TEAE's, serious TEA's en TEAE waardoor uitval, gerelateerd aan CE opvlamming, voorkwamen in de placebogroep.

b. Hoewel significant verschil, mogelijk geen klinisch relevant verschil (bovengrens CI=0.94).

c. Zowel klinisch relevant voordeel als nadeel mogelijk op basis van spreiding CI.

Onderbouwing tralokinumab

Onderstaande kopjes vallen onder de onderbouwing en worden op de Richtlijnendatabase als bijlagen weergegeven.

Conclusies tralokinumab (kwaliteit van bewijs)

IGA

EASI

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Explanations

1. placebogroep van n=36 na exclusie van patiënten die noodmedicatie kregen, volgens powerberekening, voor 80%, minimaal n=50 nodig per groep.
2. Als de het percentuele MD en het CI daarvan wordt omgerekend naar een absoluut verschil overlapt dit de grenzen van een klinisch relevante afname. (REF)

 SCORAD

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

POEM

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Jeuk - Adolescent Worst Pruritus NRS

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Kwaliteit van leven – CDLQI

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Veiligheid – AE’s en serious TEAE’s

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Explanations

a. Klinisch relevant voordeel mogelijk (bovengrens CI=1.29)

b. Zowel klinisch relevant voordeel als nadeel mogelijk op basis van spreiding CI.

Dupilumab (resultaten)

Beschrijving van de studies

De drie RCT’s onderzochten allen dubbelblind, placebo-gecontroleerd en gerandomiseerd interventie met dupilumab als behandeling voor matig tot ernstig CE. Bij het opzetten en uitvoeren van de trials werd in de (of één van de 2) interventiegroep(en) rekening gehouden met dosering van dupilumab in relatie tot baseline gewicht, met een toedieningsregime van elke 4 weken (q4w) [Paller et al. 2022; Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020]. In 2 trials [Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020] werd tevens een tweede interventiegroep toegevoegd (ratio 1:1:1) waarin een vaste dosering werd gegeven zonder rekening te houden met baseline gewicht, met een toedieningsfrequentie van elke 2 weken (q2w).

LIBERTY AD PRESCHOOL

Paller et al. (2022) voerden een dubbelblinde, 16 weken, placebo-gecontroleerde RCT uit in 31 centra, onder 162 kinderen in de leeftijdscategorie 6 maanden t/m 5 jaar met matig tot ernstig CE (inclusie criteria: IGA ≥3; EASI ≥16; BSA ≥10%; wekelijks gemiddelde Worst Itch (WI) NRS intensiteit ≥4; binnen 6 maanden voor het screeningsbezoek een onvoldoende respons op topicale corticosteroïden). Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) in de combinatie subcutaan a) placebo [n=83] of b) dupilumab [n=79] (lichaamsgewicht ≥5 kg tot <15 kg: 200 mg; lichaamsgewicht ≥15 kg tot <30 kg: 300 mg) elke 4 weken plus eens per dag laag-potente topicale corticosteroïden (hydrocortison acetaat 1% crème).

De primaire uitkomstmaat na 16 weken was het percentage patiënten met een IGA-score van 0-1 (‘clear’ of ‘almost clear’). Het belangrijkste secundaire eindpunt na 16 weken was het percentage patiënten met minstens 75% verbetering (t.o.v. baseline) in de Eczema Area and Severity Index (EASI-75).

LIBERTY AD PEDS

Paller et al. (2020) voerden een dubbelblinde, 16 weken, placebo-gecontroleerde RCT uit in 61 centra, onder 367 kinderen van 6 t/m 11 jaar met matig tot ernstig CE (inclusie criteria: IGA =4; EASI ≥21; BSA ≥15%; diagnose ten minste 1 jaar voor screeningsbezoek; binnen 6 maanden voor het baseline bezoek een onvoldoende respons op topicale corticosteroïden [TCS]). Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) in 3 groepen: a) dupilumab 300mg, q4w [n=122] (600 mg oplaaddosis) of dupilumab, q2w [n=122] met voor baseline gewicht: 15 tot <30 kg, 100 mg (200 mg oplaaddosis); en baseline gewicht ≥30 kg, 200 mg (400 mg oplaaddosis), of c) placebo [n=123], plus eens per dag laag-potente topicale corticosteroïden (in alle groepen). De placebogroep kreeg gerandomiseerd de hoeveelheid (in ml) en frequentie (q2w of q4w) corresponderende met interventiegroep A dan wel interventiegroep B toegediend. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met een IGA-score van 0 of 1 na 16 weken; een verbetering van 75% in de Eczema Area and Severity Index (EASI-75) vanaf baseline tot week 16. Belangrijke secundaire eindpunten omvatten het percentuele verschil in EASI en het wekelijks gemiddelde van de Peak Pruritus (PP) NRS vanaf baseline t.o.v. week 16.

LIBERTY AD ADOL

Simpson et al. (2020) voerden een dubbelblinde, 16 weken, placebo-gecontroleerde RCT uit in 45 centra, onder 251 adolescenten (12 t/m 17 jaar oud) met matig tot ernstig CE inadequaat gecontroleerd met topicale medicatie of voor wie topicale therapie niet geadviseerd was (aanvullende inclusie criteria: IGA ≥3; EASI ≥16; BSA ≥10%; gemiddelde PP NRS ≥4). De patiënten werden willekeurig toegewezen (1:1:1, gestratificeerd op ernst en lichaamsgewicht) aan een behandeling van 16 weken met dupilumab, 200 mg, na een initiële oplaaddosis van 400 mg (n = 43; baseline gewicht <60 kg), of dupilumab, 300 mg, na een initiële oplaaddosis van 600 mg (n = 39; baseline gewicht ≥60 kg), elke 2 weken; dupilumab, 300 mg (na een initiële oplaaddosis van 600 mg), elke 4 weken (n = 84); of placebo (n = 85). Primaire uitkomstmaten: het percentage patiënten met EASI-75 en IGA-score van 0-1 na 16 behandelweken.

LIBERTY AD PED-OLE

Studieresultaten werden meegenomen ter overweging. Gezien geen vergelijkend onderzoek werd er geen GRADE- en RoB-analyse gedaan.

Cork et al. (2021) [Open-label extension]

Kinderen (leeftijd ≥ 6 tot < 12 jaar) met ernstig CE werden ingeschreven in een wereldwijde, multicentrische, fase IIa, open-label, oplopende dosis, opeenvolgende cohortstudie en daaropvolgende open-label extension studie. Patiënten kregen een enkele dosis dupilumab van 2 of 4 mg/kg, gevolgd door een 8-weken durende farmacokinetische sampeling, en vervolgens wekelijks 2 of 4 mg/kg gedurende 4 weken (fase IIa), gevolgd door dezelfde wekelijkse behandeling (OLE). Primaire eindpunten waren het concentratie-tijdprofiel van dupilumab en treatment-emergent adverse events (TEAEs). Secundaire uitkomstmaten omvatten de EASI en de PP NRS.

Blauvelt et al. (2022) [Open-label extension, ongoing]
Deze open-label extension studie onderzocht de lange termijn veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van dupilumab bij adolescenten met matig tot ernstig CE die hebben deelgenomen aan eerdere dupilumab-studies. Patiënten die waren ingeschreven volgens het oorspronkelijke studieprotocol kregen subcutane dupilumab volgens een gewichtsafhankelijk schema (2 of 4 mg/kg per week). Na wijziging van het protocol werden patiënten overgezet op subcutane dupilumab 300 mg elke 4 weken (q4w), ongeacht het gewicht, en nieuw ingeschreven patiënten begonnen met dupilumab 300 mg q4w. Patiënten met een ontoereikende klinische respons (IGA- score van 0 of 1 werd niet bereikt) op het q4w-schema konden worden opgehoogd naar de goedgekeurde dupilumab-doseringsschema's van 200 of 300 mg elke 2 weken (lichaamsgewicht < 60 of ≥ 60 kg, respectievelijk). Bij patiënten van wie de IGA-score van 0 of 1 werd gehandhaafd gedurende een periode van 12 weken na week 40, werd gestopt met dupilumab, gecontroleerd op terugval, en indien nodig opnieuw gestart met dupilumab.

Risk of bias

Paller et al. (2022)

De studie is van redelijke kwaliteit, met een laag risico op selection bias, detection bias, performance bias en reporting bias. Er is echter een aanzienlijk risico op ‘attrition bias’ omdat n=49 patiënten in de placebogroep ‘noodmedicatie’ ontvingen (ten opzichte van n=16 in de dupilumab-groep). Aan hen werd voor de missende data, data toegerekend (imputed). De methode daarvoor is helder beschreven. Er is bij de GRADE-analyse niet afgewaardeerd voor ‘risk of bias’, behalve bij de veiligheidsuikomstmaten waar dit wel vertekening geeft van de resultaten (zie ook GRADE-conclusies). Een studieprotocol is beschikbaar op ClinicalTrials.gov. De Risk of bias analyse is te vinden onder conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs) .

Paller et al. (2020)

De studie is van redelijke kwaliteit, met een laag risico op selection bias, detection bias, attrition bias en reporting bias. Wegens een operationele fout waren 68 patiënten mogelijk niet geblindeerd, wat een hoog risico vermoedt op ‘performance bias’. Een gemodificeerde analyse (te beschouwen als sensitiviteitsanalyse), waarbij deze patiënten werden geëxcludeerd, gaf vergelijkbare resultaten. Door de auteurs werd gesteld dat hierdoor derhalve geen (performance) bias is opgetreden. Er is bij de GRADE-analyse niet afgewaardeerd voor ‘risk of bias’. Een studieprotocol is beschikbaar op ClinicalTrials.gov. De Risk of bias analyse is te vinden onder conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs).

Simpson et al. (2020)

De studie is van goede kwaliteit. Er werd door de werkgroep geen potentiële bias geïdentificeerd. Een studieprotocol is beschikbaar op ClinicalTrials.gov. De Risk of bias analyse is te vinden onder conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs) .

Beschrijving van de resultaten

Meta-analyse

Een meta-analyse van de 3 geïncludeerde trials werd verricht per uitkomstmaat.

De studies zijn beoordeeld op Risk of Bias volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins, 2011] en de zekerheid van het bewijs middels de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodiek [Schünemann, 2013]. Alle studies konden op basis van de uitkomstmaten worden gepoold voor een meta-analyse met ReviewManager (RevMan versie 5.4), op de volgende uitkomstmaten:

• Proportie patiënten met IGA response 0 of 1 (0=clear; 1=almost clear) (cruciaal)
• Verandering in EASI score t.o.v. baseline na 16 behandelweken (cruciaal); proportie patiëntenmet minstens 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-75) (cruciaal); proportie patiënten met minstens 90% verbetering van EASI t.o.v. baseline (EASI-90) (cruciaal)
• Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline (cruciaal)
• Verandering in Patient-Oriented Outcome Measurement (POEM) score t.o.v. baseline (cruciaal)
• Verandering in wekelijks gemiddelde van de dagelijkse peak pruritus numeric rating scale (PP-NRS) scores t.o.v. baseline (cruciaal)
• Verandering in CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) of de IDQOL (Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) scores t.o.v. baseline (belangrijk)
• Proportie patiënten met ≥1 treatment-emergent adverse event (TEAE); proportie patiënten ≥1 serious TEAE; proportie patiënten ≥1 TEAE resulterende in permanente discontinuatie van therapie (belangrijk)

Voor continue uitkomstmaten is gekozen voor het gemiddelde verschil (mean difference [MD]) tussen de dupilumab-groep en de placebogroep; voor dichotome uitkomstmaten de risk ratio (RR). In het geval van uitkomstmaten met verschillende meetmethoden is gekozen voor de standardized mean difference (SMD), echter dit was niet aan de orde.

Vanwege de klinische heterogeniteit in leeftijdsgroepen werden de effectmaten tevens weergegeven per subgroep (ingedeeld naar leeftijd). Voor de 2 trials met twee dupilumab-interventiegroepen (Paller et al. 2020; Simpson et al. 2020), met elk een verschillend toedieningsregime (q2w vs. q4w), zijn deze interventiegroepen gepoold vergeleken met de placebogroep. Per uitkomstmaat werd tevens een alternatieve analyse verricht per toedieningsregime vs. placebo (q2w vs. placebo; q4w vs. placebo).

In het geval van verhoogde statistische heterogeniteit (I2 > 50%) is middels alternatieve analyse gepoogd te bezien welke studie dit mogelijk veroorzaakt. De kwaliteit van het bewijs niet verlaagd op basis van een verhoogde heterogeniteit (>50%), maar deze heterogeniteit werd wel verklaard zodat duidelijk is voor welke subgroep(en) het algehele bewijs mogelijk minder of meer toepasselijk is. Zie ook ‘Conclusies (kwaliteit van bewijs)’ voor de effectmaat van het algehele bewijs per uitkomstmaat en de kwaliteit daarvan. Zie ook de ‘forest plots’ van de meta-analyses per uitkomstmaat voor tevens de effectmaat per leeftijdscategorie.

IGA

Meta-analyse liet zien dat in week 16 significant meer kinderen (6 maanden t/m 17 jaar) die dupilumab kregen, ten opzichte van placebo, een IGA van 0 of 1 hadden (summary RR= 3.99 [95% CI: 2.54, 6.26]) (zie figuur 1a). De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=53%). Mogelijk is dit te wijten aan de trial van Paller et al. 2020 (leeftijdsgroep: 6 t/m 11 jaar). Het gepoolde effect is mogelijk een onderschatting voor de jongste (Paller et al. 2022) en oudste (Simpson et al. 2020) leeftijdsgroepen; het excluderen van Paller et al. 2020 resulteerde in een significant overall effect van summary RR= 8.07 [95% CI 3.26, 19.95], met een lage heterogeniteit (I²=0%). Dit zou verklaard kunnen worden door een verschil in inclusie criteria ten opzichte van de andere trials met (IGA 4 vs. IGA 3-4).

EASI

Meta-analyse liet zien dat, ten opzichte van baseline, in week 16 de het gemiddelde van de percentuele verandering (afname in EASI) significant groter was bij kinderen die dupilumab kregen vs. placebo (summary MD= -35.46 [95% CI: -40.27, -30.65])(zie figuur 2a). De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=72%). Mogelijk is dit te wijten aan de trial van Paller et al. 2020 (leeftijdsgroep: 6 t/m 11 jaar). Het gepoolde effect is mogelijk een onderschatting voor de jongste (Paller et al. 2022) en oudste (Simpson et al. 2020) leeftijdsgroepen; het excluderen van Paller et al. 2020 resulteerde in een significant overall effect van MD= 45.55 [95% CI -54.75, -36.36], met een lage heterogeniteit (I²=0%). Dit zou verklaard kunnen worden door een verschil in inclusie criteria ten opzichte van de andere trials (EASI ≥21 vs. EASI ≥16), met als resultaat absoluut hogere baseline waarden in interventie- en placebogroep.

In week 16 hadden significant meer kinderen (6 maanden t/m 17 jaar) die dupilumab kregen, ten opzichte van placebo, een reductie van meer of gelijk aan 75% en 90% in EASI (EASI-75, EASI-90), respectievelijk; summary RR= 3.25 [95% CI 2.50, 4.23], en summary RR= 6.19 [95% CI: 3.60, 10.65](zie figuur 3a en 4a). Voor EASI-75 was de statistische heterogeniteit tussen de trials hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=63%). Mogelijk is dit te wijten aan de trial van Paller et al. 2020 (leeftijdsgroep: 6 t/m 11 jaar). In tegenstelling tot EASI-90, is het gepoolde effect voor EASI-75 mogelijk een onderschatting voor de jongste (Paller et al. 2022) en oudste (Simpson et al. 2020) leeftijdsgroepen; het excluderen van Paller et al. 2020 resulteerde in een significant overall effect van summary RR 5.02 [95% CI: 3.03, 8.31], met een lage heterogeniteit (I²=0%).

SCORAD

Meta-analyse liet zien dat, ten opzichte van baseline, in week 16 de het gemiddelde van de percentuele verandering (afname in SCORAD) significant groter was bij kinderen die dupilumab kregen vs. placebo (summary MD= -32.89 [95% CI: -37.01, -28.78])(zie figuur 5a). De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten. De statistische heterogeniteit was zeer laag (I²=0%).

POEM

POEM werd in de trial van Paller et al. 2022 (6 maanden t/m 5 jaar) gescoord door de ouders/verzorgers. In Paller et al. 2020 (6 t/m 11 jaar) en Simpson et al. 2020 (12 t/m 17 jaar) werd deze score ingevuld door de patiënt. Meta-analyse liet zien dat, ten opzichte van baseline, in week 16 de gemiddelde verandering (afname in POEM) significant groter was bij kinderen die dupilumab kregen vs. placebo (summary MD= -7.81 [95% CI: -9.00, -6.62])(zie figuur 6a). De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=45%). Mogelijk is dit te wijten aan de trial van Simpson et al. 2020; het excluderen van deze trial resulteerde in een significant overall effect van MD= -8.48 [95% CI: -9.87, -7.09], met een zeer lage heterogeniteit (I²= 0%). Het is mogelijk dat adolescenten (12 t/m 17 jaar) de items van de POEM beter kunnen beoordelen dan kinderen van 6 t/m 11 jaar en ouders van kinderen met de leeftijd 6 maanden t/m 5 jaar oud, en deze daardoor hoger beoordelen (waardoor lagere gemiddelde verandering t.o.v. baseline).

Jeuk – Peak Pruritus NRS

Ten opzichte van baseline, in week 16, was de gemiddelde percentuele afname van het wekelijks gemiddelde van de dagelijkse PP-NRS score significant groter bij kinderen die dupilumab kregen vs. placebo (summary MD= -31.54 [95% CI:-36.71, -26.36]. De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten. De statistische heterogeniteit tussen de trials was hoger dan op basis van kans verwacht mag worden (I²=64%) (zie figuur 6a). Exclusie van Paller et al. 2022 gaf een summary MD van -29.12 [95% CI: -34.68, -23.56], met een zeer lage statistische heterogeniteit (I²= 0%). Mogelijk is de reden hiervan dat de PP-NRS werd in de trial van Paller et al. 2022 (6 maanden t/m 5 jaar) gescoord door de ouders/verzorgers. In Paller et al. (6 t/m 11 jaar) en Simpson et al. (12 t/m 17 jaar) werd deze score ingevuld door de patiënt. De schaal was hetzelfde (11-punts Likertschaal).

Kwaliteit van leven

In week 16 was de gemiddelde afname van de CDLQI score significant groter bij kinderen die dupilumab kregen vs. placebo (summary MD= -4.08 [95% CI:-4.08, -3.19]), met een redelijk lage, waarschijnlijk niet relevante, heterogeniteit (I²= 29%), zie figuur 7a. De alternatieve analyse gaf vergelijkbare significante uitkomsten.

CDLQI werd in alle trials gescoord door de participanten. Echter, voor de leeftijdsgroep 6 maanden t/m 3 jaar (deelpopulatie van Paller et al. 2022) werd voor de beoordeling van de kwaliteit van leven de IDQOL gescoord door de ouders/verzorgers. Derhalve werd deze subgroep niet meegenomen in de meta-analyse. In deze subgroep werd een significante gemiddelde afname van de IDQOL gevonden (MD= -8.90 [95% CI: -12.09, -5.71], p<.00001), zie figuur 7a.

Veiligheid

Voor de TEAE’s zijn, in week 16, de proporties per groep (dupilumab vs. placebo) vergeleken voor: patiënten met A. ≥1 TEAE, B. ≥1 serious TEAE, en C. ≥1 TEAE resulterende in permanente discontinuatie van therapie. Ten aanzien van A. liet meta-analyse geen significant verschil zien (summary RR= 0.91 [0.83, 1.01]), zie figuur 8a. Alternatieve subanalyse van het ‘elke 4 weken toedieningsregime’ liet wel een significant verschil zien ten voordele van de dupilumab-groep (summary RR= 0.89 [95% CI: 0.79, 0.99]). Voor B. werd een significant overall verschil gezien ten voordele van dupilumab (summary RR= 0.23 [95%CI:0.06, 0.94], zie figuur 9a. Sub-analyses per toedieningsregime (elke 4 weken; elke 2 weken) waren niet significant verschillend voor dupilumab-groep vs. placebogroep. Voor C. werd geen significant verschil gevonden (summary RR= 0.46 [95% CI: 0.12, 1.82]), zie figuur 10a. Tabel 2 (in bijlagen) geeft een overzicht van de bijwerkingen bij de bovenstaande uitkomstmaten, per studie.

Aanvullende veiligheidsgegevens uit trials AD PRESCHOOL, AD PEDS en AD ADOL (16 weken)

Virale gastro-enteritis en cariës kwamen meer voor in de dupilumab-groep dan in de placebo-groep. Echter, het aantal patiënten met deze AE’s was te klein of hier conclusies op te baseren (Paller, Simpson, et al., 2022), de andere trials kwamen nog niet eerder tot deze bevinding.

Evenals in de RCT met de leeftijdsgroep 6 maanden t/m 5 jaar (Paller, Simpson, et al., 2022), vond een gepoolde sub-analyse (Paller, Beck, et al., 2022) van de trials in kinderen/adolescenten van 6 t/m 11 jaar en 12 t/m 17 jaar met matig tot ernstig eczeem (Paller et al., 2020; Simpson et al., 2020), dat dupilumab niet het totale risico op infectie verhoogde, en in de dupilumab-groepen werd een lagere incidentie gezien van huidinfecties vergeleken met placebo. Eveneens deden zich geen serieuze infecties voor.

De incidentie van conjunctivitis (van verschillende etiologie) van mild tot matige ernst was hoger in de dupilumab-groepen van alle RCT’s, consistent met dupilumab trials in trials met volwassen (Bansal et al., 2021; Paller et al., 2020; Paller, Simpson, et al., 2022; Simpson et al., 2020). Enkel eenmalig resulteerde (bacteriële) conjunctivitis in tijdelijke discontinuatie van therapie (Paller et al., 2020). Injectieplaats reacties waren meer prevalent in de dupilumab-groepen van kinderen en adolescenten in de leeftijdsgroep 6 t/m 17 jaar (Paller et al., 2020; Paller, Simpson, et al., 2022), in de trial met de jongste groep kinderen werd ten aanzien van injectieplaats reacties geen verschil waargenomen en was de incidentie zeer laag (Paller, Simpson, et al., 2022)

Een lichte verhoging in ‘mean eosinophil count’ werd gezien in de dupilimab-groep, zonder klinische relevantie (Paller, Simpson, et al., 2022), vergelijkbaar als ook gerapporteerd op basis van de andere geïncludeerde trials met kinderen en adolescenten (Paller et al., 2021; Siegfried et al., 2021).

Lange termijn gegevens - open-label extension trials (52 weken)

AD PED-OLE (52 weken)

Cork et al. (2021) [6 t/m 11 jaar]

Van de 38 geïncludeerde kinderen voltooiden 37 de IIa-fase en 33 gingen door naar de OLE-studie. TEAEs waren meestal mild tot matig en van voorbijgaande aard; geen enkele resulteerde tot het stopzetten van de behandeling. De meest gemelde TEAEs waren neus-keelholteontsteking (2 mg/kg, 47%; 4 mg/kg, 56%) en verergering van AD (respectievelijk 29% en 13%). Dupilumab elke 4 weken verbeterde AD met verdere verbeteringen tot week 52.

In de OLE-studie gebruikte 82% (2 mg/kg) en 94% (4 mg/kg) van de kinderen gelijktijdige topicale medicatie, waarbij de meerderheid (65% en 69%) gebruik maakte van hoog-potente (groep III) TCS.

Het gemiddelde EASI- en PP-NRS (Peak Pruritus Numeric Rating Scale)-score verbeterden respectievelijk met -37%/-33% en -17%/-20% na week 2 (fase IIa) en met -92%/-84% en -70%/-58% na week 52 (OLE).

Het percentage patiënten dat EASI-75 of IGA 0-1 behaalde bij patiënten die dupilumab kregen met doses van 2 mg/kg en 4 mg/kg was respectievelijk 94% en 75% bij week 52 van de OLE-studie voor EASI-75, en voor IGA 0-1 respectievelijk 76% en 25% bij week 52 van de OLE-studie.

Blijvende verbeteringen werden ook waargenomen in EASI-50, EASI-90 en SCORAD (en het percentage lichaamsoppervlakte aangetast door CE) in de OLE-studie tot week 52. CE-symptomen en de kwaliteit van leven zoals beoordeeld door POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) en CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) toonden verbetering vanaf baseline tot week 48 van de OLE-studie.

De werkzaamheid en veiligheid Paller et al. 2020 (gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie bij kinderen van ≥ 6 tot < 12 jaar met ernstig CE die dupilumab kregen in combinatie met gelijktijdig gebruik van TCS) met een grotere sample size van deze patiëntenpopulatie dan in deze studie, waren over het algemeen vergelijkbaar.

Er waren geen bijwerkingen die resulteerden in het stopzetten van de behandeling, en geen van de gemelde ernstige TEAEs werd beschouwd als gerelateerd aan dupilumab. Huidinfecties deden zich voornamelijk voor bij patiënten die op het moment van het optreden van TEAE nog niet met dupilumab werden behandeld. De incidentie van conjunctivitis in de OLE-studie bij kinderen van ≥ 6 tot < 12 jaar (vijf tot 21 patiënten per 100 patiëntjaren) was vergelijkbaar met die bij adolescenten (negen tot 10 patiënten per 100 PYs) en volwassenen (12 patiënten per 100 PYs).

Blauvelt et al. (2022) [12 t/m 17 jaar]

Gegevens van 294 patiënten (gemiddelde leeftijd 14,7 jaar) werden geanalyseerd, waarvan 102 (34,7%) de 52-weken follow-up hadden voltooid op het moment van de databasevergrendeling.

De gemiddelde procentuele veranderingen in EASI toonden aanzienlijke verbetering vanaf de start van de studie tot week 52, met een gemiddelde procentuele verandering van -83,5% ± 23,5 in EASI. Respectievelijk 93,1%, 81,2% en 56,4% vertoonden ten minste een verbetering van 50%, 75% of 90% de EASI. De gemiddelde procentuele veranderingen in SCORAD vertoonden aanzienlijke verbetering vanaf de start van de studie tot week 52, met een gemiddelde procentuele verandering van -65,0% ± 21,3 in SCORAD bij week 52. De gemiddelde verandering ± SD van de CDLQI vanaf de start van de studie was -11,8 ± 6,7 bij week 52.

Bij de meeste patiënten (70,9%) moest de dosis van dupilumab opgewaardeerd worden volgens het goedgekeurde behandelingsregime. Het percentage patiënten (na dosisverhoging) dat een IGA-score van 0 of 1 of een verbetering van 75% in EASI vertoonde, nam in de loop van de tijd toe (respectievelijk 35,7% en 51,9% 48 weken na de eerste dosisverhoging). In week 52 had 29,4% van de patiënten gedurende 12 weken IGA-score 0 of 1 behouden en was gestopt met medicatie; 56,7% had een terugval en werd vervolgens opnieuw behandeld, met een gemiddelde tijd tot herstart van 17,5 (± SD 17,3) weken.

Het hoge percentage patiënten dat dosisverhoging nodig had vanwege een onvoldoende respons op de dosering van 'elke 4 weken', ondersteunt het 'elke 2 weken' regime als optimaal voor deze leeftijdsgroep. Tevens ervoer de meerderheid van de patiënten die de medicatie stopten nadat ze gedurende 12 weken IGA-score 0 of 1 hadden behouden, een terugkeer van de ziekte, wat suggereert dat het voortzetten van de dupilumab-behandeling nodig is om de werkzaamheid te handhaven.

Het lange termijn veiligheidsprofiel van dupilumab was vergelijkbaar met dat bij volwassenen en consistent met het bekende veiligheidsprofiel. De meeste behandeling-gerelateerde bijwerkingen waren mild tot matig. Bij week 52 had 42,7% van de patiënten een IGA-score van 0 of 1.

Concluderend, in lijn met de resultaten van korte termijnbehandeling, toonde lange termijn behandeling met dupilumab een acceptabel veiligheidsprofiel en resulteerde in toenemende klinische voordelen bij voortgezette behandeling in de loop van de tijd.

Dupilumab – Forest plots

Figuur 1a. Meta-analyse IGA 0 of 1 (week 16)

Figuur 2a. Meta-analyse percentuele gemiddelde verandering in EASI (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 3a. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-75 (week 16)

Figuur 4a. Meta-analyse proportie patiënten met EASI-90 (week 16)

Figuur 5a. Meta-analyse percentuele gemiddelde verandering in SCORAD (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 6a. Meta-analyse percentuele gemiddelde verandering in POEM (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 6a. Meta-analyse: gemiddelde percentuele verandering in wekelijks gemiddelde van dagelijkse PP-NRS score (week 16 t.o.v. baseline)

Figuur 7a. Meta-analyse gemiddelde verandering in CDLQI en uitkomst + subgroep analyse IDQOL (week 16 t.o.v. baseline)

Tabel 2. Bijwerkingen (week 16)

Figuur 8a. Meta-analyse: proportie patiënten met ≥1 TEAE’s (week 16)

Figuur 9a. Meta-analyse: proportie patiënten met ≥1 serious TEAE’s (week 16)

Figuur 10a. Meta-analyse: proportie patiënten met ≥1 TEAE’s resulterende in permanente discontinuatie (week 16)

Samenvatting literatuur tralokinumab (resultaten)

Beschrijving van de studies

ECZTRA 6

Paller et al. (2023) voerden een dubbelblinde,16 weken, placebo-gecontroleerde RCT uit in 72 centra, onder 301 adolescenten in de leeftijdscategorie 12 t/m 17 jaar met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (IGA ≥3; EASI ≥16; BSA ≥10%; Adolescent Worst Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) gemiddelde van ≥ 4 in de week voorafgaande aan baseline; voorgeschiedenis van onvoldoende respons op TCS en/of TCI, of medisch niet mogelijk).

Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) in de groepen a) tralokinumab 150 mg [n=98] of b) tralokinumab 300 mg [n=97] of c) placebo [n=94], elke 2 weken na een initiële oplaaddosis (dubbele interventie dosering) voor 16 weken (initiële fase).

Patiënten die in week 16 geen IGA-score van 0 of 1 behaalden, geen EASI-75 bereikten, of die noodmedicatie kregen tussen week 2 en 16, werden overgeschakeld naar een behandeling met ‘open-label’ tralokinumab, 300 mg, elke 2 weken. Het bereiken van IGA-score 0 of 1 of EASI-75 waren de primaire uitkomstmaten van de initiële fase en vormden beiden tevens de enige uitkomstmaten, naast ‘adverse events’, van interesse die werden gemeten tijdens zowel de onderhoudsfase als de open-label arm, die beide 52 weken duurden.

Noodmedicatie werd gebruikt in de initiële behandelfase door, respectievelijk, 33.7% en 29.9% van de patiënten die tralokinumab, 150 mg, en tralokinumab, 300 mg, kregen in vergelijking met 56.4% in de placebogroep (voornamelijk TCS van elke sterkte). Noodmedicatie werd sneller geïnitieerd bij patiënten die tralokinumab, 150 mg, kregen, in vergelijking met tralokinumab, 300 mg.

Voor de onderhoudsfase (=week 16 t/m week 52), werden patiënten uit de tralokinumab groepen die wel IGA 0 of 1 en/of EASI-75 hadden in week 16 [n=50] gererandomiseerd (1:1) met hun originele dosering (150 mg of 300 mg) in de groepen ‘elke 2 weken’ en ‘elke 4 weken’. In de ‘elke 4 weken’ groep kregen patiënten tussendoor elke 4 weken placebo toegediend, ten behoeve van blindering. IGA en EASI werden gescoord t/m week 52. Patiënten die in deze fase noodmedicatie kregen (na week 2) en/of permanent uitvielen of die om een andere reden dan noodmedicatie werden geswitcht naar open-label, werden als non-responder beschouwd. Twintig patiënten werden pas in week 52 als non-responder beschouwt en overgezet naar open-label; zij werden niet meegenomen in de open-label analyses. In tegenstelling tot het initiële protocol, was er in de onderhoudsfase geen placebogroep.

In totaal werden 214 patiënten, aan het einde van week 16, geswitcht naar open-label, 300 mg, elke 2 weken (met de optie tot gebruik van zwak- of matig potente TCS of TCI). IGA en EASI werden gescoord t/m week 52.

Risk of bias

De risk of bias beoordeling heeft betrekking op de initiële fase van deze trial (week 0-16).

De studie is van goede kwaliteit. Er werd door de werkgroep geen potentiële bias geïdentificeerd. Een studieprotocol is beschikbaar op ClinicalTrials.gov. De Risk of bias analyse is te vinden onder conclusies dupilumab (kwaliteit van bewijs).

Beschrijving van de resultaten

De studie is beoordeeld op Risk of Bias volgens het Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins, 2011] en de zekerheid van het bewijs middels de Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodiek [Schünemann, 2013]. GRADE beoordeling werd gedaan voor de uitkomstmaten vastgesteld in de PICO (als mogelijk):

1. Proportie patiënten die IGA response 0 of 1 (0=clear; 1=almost clear) behaalt (cruciaal)
2. Verandering in EASI-score t.o.v. baseline na 16 behandelweken (cruciaal); proportie patiënten dat 75% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI-75) (cruciaal); proportie patiënten dat 90% verbetering van EASI t.o.v. baseline behaalt (EASI-90) (cruciaal)
3. Verandering in aangedane oppervlakte (gemeten met SCORAD) score t.o.v. baseline (cruciaal)
4. Verandering in Patient-Oriented Outcome Measurement (POEM) score t.o.v. baseline (cruciaal)
5. Verandering in wekelijks gemiddelde van de Adolescent Worst Pruritus (AWP)- NRS (numeric rating scale) score t.o.v. baseline (cruciaal)
6. Verandering in CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) score t.o.v. baseline (belangrijk)
7. Proportie patiënten met ≥1 treatment-emergent adverse event (TEAE); proportie patiënten ≥1 serious TEAE (belangrijk)

Voor continue uitkomstmaten is gekozen voor het gemiddelde verschil (mean difference [MD]) tussen de tralokinumab-groep en de placebogroep; voor dichotome uitkomstmaten de risk ratio (RR). In het geval van uitkomstmaten met verschillende meetmethoden is gekozen voor de standardized mean difference (SMD), echter dit was niet aan de orde.

IGA

Initiële fase

Significant meer adolescenten die tralokinumab 150 mg (21.4% [n=21/98]; t.o.v. placebo: RR=5.05 [95% CI: 1,80, 14.12], P=0.002) en 300 mg (17.5% [n=17/97]; t.o.v. placebo: RR= 4.12 [95%CI: 1.22, 11.79], P=0.008)  elke 2 weken kregen, ten opzichte van placebo (4.3% [n=4/94]) hadden in week 16 een IGA van 0 of 1 zonder het gebruik van noodmedicatie. Voor de tralokinumab-groepen gepooled was dit 20,5% [n=38/195] (t.o.v. placebo: RR = 4.58 [95% CI: 1.68, 12.45], P=0.003).

Onderhoudsfase

In week 52, werd een IGA-score van 0 of 1 behouden zonder het gebruik van noodmedicatie bij 62.9% (n=22/35) van de patiënten in alle tralokinumab-groepen (gepoold).

Open-label arm

In week 52 werd alsnog een IGA-score van 0 of 1 bereikt, zonder gebruik van noodmedicatie, door respectievelijk 35,3% (n=23/65) van de patiënten die overstapten van de tralokinumab, 150 mg, elke 2 weken groep; 31,4 % (n=22/70) van de tralokinumab, 300 mg, elke 2 weken groep; en 27.8% (n=22/79) van de placebogroep.

EASI

Initiële fase

Significant meer adolescenten die tralokinumab 150 mg (28.6% [n=28/98]; t.o.v. placebo: RR=4.48 [95% CI: 1,80, 14.12], P=0.002) en 300 mg (27.8% [n=27/97]; t.o.v. placebo: RR= 4.36 [95% CI: 1.89, 10.08], P=0.0006) elke 2 weken kregen, ten opzichte van placebo (6.4% [n=6/94]), hadden in week 16 een reductie van meer of gelijk aan 75% (EASI-75) zonder gebruik van noodmedicatie. Voor de tralokinumab-groepen gepoold was dit 28.2% [n=55/195] (t.o.v. placebo: RR = 4.42 [95% CI: 1.97, 9.89], P=0.0003).

EASI-90 werd tevens door significant meer adolescenten die tralokinumab 150 mg (19,4% [n=19/98]; t.o.v. placebo: RR= 4.56 [95% CI: 1.61, 12.90], P=0.004) en 300 mg (17.5% [n=17/97]; t.o.v. placebo: RR= 4.12 [95% CI: 1.44, 11.79], P= 0.008) elke 2 weken kregen bereikt, vergeleken met placebo (4.3% [n=4/94]) zonder het gebruik van noodmedicatie. Voor de tralokinumab-groepen gepoold was dit 18.5% [n=36/195] (t.o.v. placebo: RR 4.34 [95% CI: 1.59,11.83], P= 0.004).

Ten opzichte van baseline, in week 16, was het gemiddelde van de percentuele verandering (afname in EASI) significant groter voor adolescenten die tralokinumab kregen vs. placebo (150 mg-groep: MD= -7.21 [95% CI:-10.95, -3.47], P= 0.0002; 300 mg-groep: MD= -7.05 [95% CI: -10.87, -3.23], P= 0.0003; gepoold: MD= -7.13 [95% CI:-10.42, -3.84], P<0.0001). Patiënten die noodmedicatie kregen werden bij bovenstaande analyses niet geëxcludeerd, het ging hier overwegend om het gebruik van TCS (elke sterkte). Na exclusie van patiënten die noodmedicatie kregen (n=115) werd tevens een significante afname gezien ten voordele van de tralokinumab-groepen (gepoold: MD= -9.76 [95% CI: -14.46, -5.06], P<0.0001), hoewel dat resulteert in een redelijk kleine groep patiënten (met name placebogroep van n=36).

Onderhoudsfase

In week 52, werd EASI-75 behouden zonder het gebruik van noodmedicatie bij 53.2% (n=25/47) van de patiënten in alle tralokinumab-groepen (gepoold).

Open-label arm

In week 52, werd EASI-75 alsnog behaald, zonder gebruik van noodmedicatie, door 63.1% (n=41/65) van de patiënten die overstapten van de tralokinumab, 150 mg, elke 2 weken groep; 52.9% uit de tralokinumab, 300 mg, elke 2 weken groep; en 65.8% (n=52/79) uit de placebogroep.

SCORAD

Ten opzichte van baseline, in week 16, was het gemiddelde van de percentuele verandering (afname) in SCORAD significant groter voor adolescenten die tralokinumab kregen vs. placebo (150 mg-groep: MD= -18.00 [95% CI: -25.53, -10.47], P<0.00001; 300 mg-groep: MD= -19.60 [95% CI: -27.13, -12.07], P<0.00001; gepoold: MD= -18.80 [95% CI: -25.55, -12.04], P<0.00001).

POEM

Het percentage patiënten dat in week 16 ten opzichte van baseline klinisch significante verbeteringen ervoer in de Patient Oriented Eczema Measure (een afname van ≥6 punten) was hoger bij de groep die tralokinumab, 150 mg kreeg (38.7% [n=44/94]; t.o.v. placebo: RR= 3.70 [95% CI: 1.89, 7.22], P= 0.0001), en in de groep die tralokinumab, 300 mg kreeg (46.8% [n=44/94]; t.o.v. placebo: RR= 4.47 [95% CI: 2.32, 8.61], P<0.00001), dan in de placebogroep (10.5% [n=9/86]). Voor de tralokinumab-groepen gepoold was dit 42.8% [n=80/187] (t.o.v. placebo: RR= 4.09 [95% CI: 2.16, 7.75], P< 0.0001).

Jeuk - Adolescent Worst Pruritus NRS

Het percentage patiënten dat in week 16 ten opzichte van baseline klinisch significante verbeteringen ervoer in het wekelijks gemiddelde van de Adolescent Worst Pruritus NRS (een afname van ≥4 punten) was hoger bij de groep die tralokinumab, 150 mg kreeg (23.2% [n=22/95]; t.o.v. placebo: RR= 6.95 [95% CI: 2.15, 22.41], P= 0.001), en in de groep die tralokinumab, 300 mg kreeg (25.0% [n=24/96]; t.o.v. placebo: RR= 7.50 [95% CI: 2.34, 24.05], P= 0.0007), dan in de placebogroep (3.3% [n=3/90). Voor de tralokinumab-groepen gepoold was dit 24.1% [n=46/191] (t.o.v. placebo: RR= 7.23 [95% CI: 2.31, 22.61], P= 0.0007).

Kwaliteit van leven

Ten opzichte van baseline, in week 16, was het gemiddelde verandering (afname) in CDLQI significant groter voor adolescenten die tralokinumab kregen vs. placebo (150 mg-groep: MD= -2.00 [95% CI: -3.81, -0.19], P= 0.03; 300 mg-groep: MD= -2.60 [95% CI: -4.41, -0.79], P= 0.005; gepoold: MD= -2.30 [95% CI: -3.90, -0.69], P= 0.005).

Veiligheid

Initiële fase

Tralokinumab werd goed verdragen, waarbij het merendeel van de bijwerkingen mild tot matig van ernst was. De meest voorkomende bijwerkingen waren bovenste luchtweginfecties, atopische dermatitis (verergering van de ziekte), reactie op de injectieplaats, astma en hoofdpijn. In de initiële behandelperiode waren de percentages patiënten met 1 of meer bijwerkingen (≥1 AE) vergelijkbaar bij degenen die tralokinumab, 150 mg, elke 2 weken kregen (67,3%); tralokinumab, 300 mg, elke 2 weken (64,9%); en placebo (61,7%). Ten opzichte van placebo: 150 mg-groep: RR= 1.09 [95% CI: 0.88, 1.35], P= 0.42; 300 mg-groep: RR= 1.05 [95% CI: 0.85, 1.31], P= 0.64; gepoold: RR= 1.07 [95% CI: 0.89, 1.29], P= 0.47. Er waren weinig ernstige bijwerkingen die gerelateerd werden aan de behandeling (serious treatment-emergent adverse events [TEAE’s]), Respectievelijk had 3.1%, 1.0% en 5.3% ≥1 serious TEAE (gepoolde dosis: RR= 0.39 [95% CI: 0.11, 1.40], P= 0.15) en slechts 1 bijwerking die leidde tot het stoppen van de behandeling (niet beschouwd als gerelateerd aan de behandeling).

Aanvullende veiligheidsgegevens initiële fase

Het percentage patiënten met conjunctivitis (als bijwerking van speciaal belang), inclusief de 4 ‘preferred terms’ conjunctivitis, bacteriële conjunctivitis, virale conjunctivitis en allergische conjunctivitis, was laag en vergelijkbaar tussen de twee tralokinumab-groepen vs. de placebogroep (150 mg-groep: 4.1%; 300 mg-groep: 3.1%; en placebogroep: 2.1%). Keratitis werd gerapporteerd bij 1 patiënt in de tralokinumab 300 mg-groep.

De frequenties van andere bijwerkingen van speciaal belang, zoals eczema herpeticum en huidinfecties die systemische behandeling vereisten, waren laag in alle behandelingsgroepen. Er werd geen toename van acne waargenomen bij patiënten die tralokinumab kregen (gepoolde doses: 1,5%) in vergelijking met degenen die placebo kregen (4,5%). Het percentage patiënten met virale en bacteriële huidinfecties (1,5% vs. 0%), misselijkheid (2% vs. 0%) en herpes simplex-infecties (1,0% vs. 2,1%) was laag in de initiële fase.

In de initiële fase werd bij enkele patiënten die tralokinumab kregen, tijdelijk een verhoging van eosinofielen waargenomen. Voortgezette behandeling in de open-label fase liet geen verdere toenames in de loop van de tijd zien en er werden geen klinische gevolgen, gerelateerd aan eosinofilie, gerapporteerd. Gedurende de gehele studie werden er geen bijwerkingen gerelateerd aan eosinofilie gemeld.

Onderhoudsfase en open-label arm

De soorten en frequenties van bijwerkingen die werden waargenomen tijdens de onderhoudsfase in de open-label arm (t/m 52 weken) waren vergelijkbaar met die in de initiële fase.

dupilumab

PICO bij alle uitgangsvragen

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

(P)       Kinderen met constitutioneel eczeem (leeftijd: 0 t/m 18 jaar)

(I)        JAK-remmer of biologic (zie onder)

(C)       Geen behandeling, placebo, conventionele systemische therapie, biologic/JAK-remmer

(O)       Zie uitkomstmaten

Biologics: dupilumab, tralokinumab

JAK-remmers: baricitinib, upadacitinib, abrocitinib

Uitkomstmaten bij alle uitgangsvragen

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

• EASI-score, EASI-75, EASI-90
• SCORAD-index
• POEM-score
• Jeuk (PP-NRS of zoals gerapporteerd in studie)

Secundair (belangrijk):

• Kwaliteit van leven: (C)DLQI
• Veiligheid (o.a. serious adverse events [ziekenhuis opname, mortaliteit], andere bijwerkingen)
• Kosteneffectiviteit

Zoeken en selecteren voor alle uitgansvragen

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd onder verantwoording.

Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

• Vergelijkend onderzoek
• Systematische reviews o.b.v. vergelijkend onderzoek
• Full-tekst geschreven in het Nederlands of Engels
• Controlegroep: placebo, andere behandeling of geen behandeling
• Niet vergelijkend onderzoek wordt op hoofdlijnen beschreven bij de overwegingen als er geen RCT’s zijn, of als aanvulling als er wel RCT’s zijn en dit van toegevoegde waarde wordt geacht (NB: in dit geval geen analyse middels GRADE)

Exclusie:

• Interventies die niet in Nederland beschikbaar voor kinderen of waarvan dat niet verwacht wordt dat ze in de nabije toekomst beschikbaar komen
• Studies waarin verschillende dosis of behandelfrequenties zijn onderzocht (zonder controle groep)
• Publicaties die analyses presenteren over subgroepen op basis van een co-morbiditeit naast constitutioneel eczeem, mits deze studies geen aanvullende effectiviteit- en veiligheidsanalyses presenteren. 

Resultaten

Er werden in totaal 158 studies/zoekresultaten geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract, waarvan 84 zoekresultaten over dupilumab. Een groot deel hiervan werd geëxcludeerd wegens dat dit abstract-/posterpresentaties waren van een conferentie/meeting. Voor al deze resultaten werd achteraf gekeken of de gepubliceerde trial was geïncludeerd. Als dit niet zo was en er werd een volledige publicatie gevonden werd deze alsnog geïncludeerd en aangeboden voor full-tekstscreening.

De gevonden systematische reviews (specifiek over dupilumab [=4], en overige systematische reviews over meerdere middelen/middelen groepen [=6]) bleken na full-tekst beoordeling niet bijdragende voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag inzake dupilumab.

Op basis van PICO en in- en exclusiecriteria werden er uiteindelijk 3 RCT’s geïncludeerd. Publicaties op basis van deze trials die rapporteren over gepoolde en/of post-hoc analyses, of relevante reviews werden meegenomen voor de overwegingen. Daarnaast werd een open-label extensie (OLE) trial meegenomen voor de overwegingen.