Streefwaarden LDL-C bij behandeling met lipidenverlagende medicatie tot en met een leeftijd van 70 jaar

Beoordeeld: 01-09-2024

Uitgangsvraag

Welke streefwaarden van LDL-C dienen te worden gehanteerd bij de behandeling met lipidenverlagende medicatie bij personen tot en met 70 jaar met een (zeer) hoog risico op hart- en vaatziekten?

Aanbeveling

LDL-C-streefwaarden voor patiënten ≤ 70 jaar die met lipidenverlagende medicatie worden behandeld

Streef naar een LDL-C < 1,8 mmol/L^# bij patiënten ≤ 70 jaar met doorgemaakte hart- en vaatziekten.
Streef naar een LDL-C < 2,6 mmol/L^# bij overige patiënten ≤ 70 jaar met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

De streefwaarden voor mensen > 70 jaar staan beschreven in de module Lipidenverlagende behandeling en LDLc-streefwaarde bij (kwetsbare) ouderen >70 jaar

_{# Streefwaarden dienen met enige nuance gebruikt te worden; een waarde net boven de streefwaarde kan soms geaccepteerd worden. Het is aan de zorgverlener in overleg met de patiënt te bepalen hoe vér onder de grenzen van 2,6 en 1,8 mmol/L de individuele streefwaarde wordt vastgesteld, afhankelijk van het individuele risico, het verwachte behandelvoordeel en de wens van de patiënt.}

_{* De genoemde leeftijdsgrens is geen absolute grens. Kwetsbaarheid of vitaliteit is niet altijd gebonden aan de leeftijd van de patiënt.}

Overwegingen

In epidemiologische cohortonderzoeken vertoont LDL-cholesterol een continue en stabiel-graduele relatie met het risico op cardiovasculaire ziekte, net als in meta-analyses van de data uit gerandomiseerd klinisch onderzoek naar cholesterolverlagende medicatie (Ference, 2017). In meta-analyses die een onderscheid maken naar het type medicatie wordt de relatie tussen bereikt LDL-cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten niet beïnvloed door het type medicament (Silverman, 2016).

Meta-analyses naar het effect van statines tonen aan dat er een dosis-afhankelijke relatieve vermindering in het optreden van hart- en vaatziekten bestaat bij verlaging van LDL-C. Elke vermindering van LDL-C met 1,0 mmol/L is bijvoorbeeld geassocieerd met een corresponderende 20 tot 25% reductie in mortaliteit ten gevolge van hart- en vaatziekten (Mihaylova, 2012). De causale en graduele relatie wordt ondersteund door pathofysiologisch en genetisch onderzoek. Uitvoerig experimenteel onderzoek ondersteunt de oorzakelijke relatie tussen LDL-cholesterol en de pathogenese van atherosclerotisch vaatlijden (Boren, 2020). Mendeliaans-randomisatieonderzoek laat zien dat genetische variatie in (en dus levenslange blootstelling aan) LDL-cholesterol) zich rechtlijnig verhoudt tot de hoogte van risico op hart- en vaatziekten (Ference, 2017).

Zoals uit de systematische literatuuranalyse blijkt, ondersteunen diverse gerandomiseerde onderzoeken dat meer intensieve medicamenteuze cholesterolverlaging het risico op hart- en vaatziekten meer doet dalen dan minder intensieve behandeling. Zoals elke behandel-intensificatie gaat intensieve cholesterolverlagende therapie wel gepaard met meer bijwerkingen.

In navolging van vrijwel alle bestaande (inter)nationale richtlijnen en conform de vorige CVRM-richtlijnen wordt ook in deze richtlijn een LDL-cholesterol-streefwaarde gegeven. Ten eerste bieden streefwaarden in de praktijk houvast voor de patiënt en voor de behandelaren. Ten tweede bevat de literatuur ook aanwijzingen dat de afwezigheid van streefwaarden tot lagere adherentie en effectiviteit kan leiden (Wei, 2007). Maar ook, zeker bij lage uitgangswaarden, in overbehandeling kan resulteren (Soran, 2017). Behandeling titreren op basis van een streefwaarde is ook niet minder effectief dan iedereen een hoge dosis voorschrijven (Hong, 2023). Ondanks de relatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten is de hoeveelheid onderzoeksgegevens die extreem lage LDL-waardes ondersteunen beperkt. Dit maakt het moeilijk om een hele lage ondergrens van de LDL-cholesterol streefwaarde aan te bevelen.

Cruciaal is de betekenis die aan streefwaarden moet worden gehecht. Deze waarden geven richting aan het te kiezen beleid, maar dicteren dit niet. Indien intensivering van medicamenteuze therapie om welke reden dan ook ongewenst is, dan kan in overleg met de patiënt met een hogere waarde genoegen genomen worden. Streefwaarden vormen evenmin een rechtvaardiging om elk nieuw en/of kostbaar medicijn daarvoor in te zetten. Elke medicijn dient apart op effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit geëvalueerd te worden alvorens kan worden bepaald of en, zo ja, bij welke patiënten dit medicijn kan worden ingezet om streefwaarden te bereiken.

In deze context is het relevant dat in de afrondingsfase van deze richtlijn de vergoedingscriteria voor PCSK9-antistoftherapie verruimd zijn naar alle patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico vanwege vastgestelde hart- en vaatziekten . Naar het oordeel van de werkgroep betekent dit zeker niet dat alle mensen die voor vergoeding van deze medicatie in aanmerking komen automatisch een PCSK9-remmer aangeboden zouden moeten krijgen. Vergeleken met statines zijn er met PCSK9-remmers minder gerandomiseerde trials gedaan en is er een minder uitgebreid en jarenlang bestendigd repertoire aan ondersteunende epidemiologische studies beschikbaar over de (langere-termijn-) effecten en bijwerkingen. Dit rechtvaardigt enige terughoudendheid richting grootschalig gebruik van PCSK9-remmers. Daarbij is de stap naar parenterale therapie aanzienlijk en hangt deze vanzelfsprekend af van de motivatie van de patiënt. Ook is het relevant hoe ver men met orale therapie nog van de streefwaarde verwijderd is en hoeveel winst er met PCSK9-therapie te behalen zou zijn. Gemiddeld lijkt toevoeging van PCSK9-remmers op maximaal (getolereerde) statinebehandeling het risico op ziekte of sterfte door cardiovasculaire oorzaken met 15% te reduceren (Furtado, 2020).

Kortom, het valt niet exact aan te geven bij wie PCSK9-remmers moeten worden aangeboden als toevoeging aan maximale orale cholesterolverlagende therapie. Het is een kwestie van een zorgvuldige afweging van de motivatie, mate van verwijdering van de streefwaarde, de te boeken winst en de nog beperkte informatie over lange termijn effecten en bijwerkingen van deze therapie. Ten tijde van de afronding van deze richtlijn mogen PCSK9-remmers alleen in de tweede lijn worden voorgeschreven, waar ook de meeste patiënten met een extra verhoogd risico worden gezien. Patiënten in de eerste lijn kunnen, afhankelijk van bovenstaande overwegingen, voor PCSK9-remming in aanmerking komen, maar moeten daarvoor nu dus nog worden verwezen. Mocht in de toekomst de voorschrijfrestrictie worden opgeheven, dan zal deze keuze vaker in de eerste lijn moeten worden afgewogen.

Voor een exacte positiebepaling van bempedoïnezuur, een nieuwe orale cholesterolverlagende therapie, is het naar oordeel van de werkgroep nog te vroeg.

De gerandomiseerde klinische trials naar de effecten van cholesterolverlaging op het risico op hart- en vaatziekten waren doorgaans niet gericht op het bepalen van een optimale streefwaarde van de LDL-C-concentratie; in 2019 waren er geen gerandomiseerde trials waarbij twee expliciete streefwaarden werden vergeleken. De respectievelijke streefwaarden van 2,6 en 1,8 mmol/L in de CVRM-richtlijn van 2019 waren daarom vooral pragmatisch gekozen. Voor patiënten met hart- en vaatziekten bestaat recentelijk aanvullend bewijs, verkregen uit de eerste gerandomiseerde klinische trial (RCT) waarbij twee streefwaarden werden vergeleken, namelijk een LDL-C < 1.8 mmol/L versus een LDL-C tussen 2,3 en 2,8 mmol/L. Hieruit blijkt dat een LDL-C-streefwaarde van < 1,8 mmol/L gepaard gaat met een lager relatief risico op hart- en vaatziekten (Amarenco, 2020). Derhalve handhaaft de werkgroep de streefwaarde van < 1,8 voor patiënten tot 70 jaar met doorgemaakte hart- en vaatziekten.

Met deze streefwaarde wijkt de werkgroep af van de European Society of Cardiology richtlijn waarin in een aantal situaties voorgesteld wordt om te streven naar een LDL-C lager dan 1,4 mmol/L. Bij de update van deze module (2023) is uitgebreid gediscussieerd of in Nederland ook voor deze waarde gekozen moet worden. De keuze voor de streefwaarde van < 1,4 mmol/L in de Europese richtlijn blijkt een arbitraire keuze vanuit de argumentatie dat een lager LDL-C altijd beter is. Deze arbitraire streefwaarde had volgens de Europese richtlijn de voorkeur boven het door voorschrijvers en patiënten zelf laten bepalen hoeveel lager dan de (bewezen effectieve) streefwaarde < 1,8 mmol/L het LDL-C moet worden. Omdat het directe bewijs voor een streefwaarde van < 1,4 mmol/L ontbreekt en er evenmin aanwijzingen zijn dat de relatie tussen LDL-C en cardiovasculair risico een ‘knik’ vertoont rondom deze waarde van 1,4 mmol/L, heeft het richtlijncluster CVRM besloten geen aanbeveling voor < 1,4 mmol/L op te nemen. Het staat de zorgverlener vrij om, in overleg met de patiënt, te bepalen hoeveel lager dan 1,8 mmol/L de LDL-C-waarde idealiter zou moeten worden..

De streefwaarden < 2,6 mmol/L en < 1,8 mmol/L zijn derhalve onderdeel van een spectrum waarbinnen de individuele streefwaarde wordt bepaald op basis van het risico op hart- en vaatziekten en in overleg met de patiënt. Tijdens dit gesprek met de patiënt kan de risicotabel zoals die besproken wordt in de module ‘Schatten van het risico op hart en vaatziekten’ gebruikt worden.

In de Europese richtlijn wordt ook het advies gegeven om te streven naar < 1,4 mmol/L bij patiënten met diabetes met ernstige eindorgaanschade (zonder hart- en vaatziekten). Het richtlijncluster CVRM heeft besloten ook voor deze categorie de huidige streefwaarde van < 2,6 mmol/L aan te houden. Het belangrijkste argument om het Europese advies niet over te nemen is het ontbreken van direct bewijs. Ook hier kan, in overleg met de patiënt, besloten worden hoeveel lager dan 2,6 mmol/L gewenst is.

Patiënten met reumatoïde artritis hebben een vergelijkbaar risico op hart- en vaatziekten als patiënten met diabetes en behoren tot een van de risicogroepen bij wie een lagere LDL-c concentratie dan 2,6 mmol/L kan worden nagestreefd. Voor meer informatie over behandeling van hart- en vaatziekten bij reumatoïde artritis (RA) wordt naar de RA modules verwezen.

Voor patiënten boven de 70 jaar zijn de aanbevelingen omtrent lipidenverlagende behandeling beschreven in de module Lipidenverlagende behandeling en LDLc-streefwaarde bij (kwetsbare) ouderen >70 jaar.

Uitsluiting van secundaire oorzaken van dyslipidemie

De aanwezigheid van dyslipidemieën die secundair zijn aan andere aandoeningen moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling, want behandeling van de onderliggende aandoeningen leidt tot verbetering van de dyslipidemie zonder dat er lipidenverlagende medicatie nodig is. Dit geldt vooral voor hypothyroïdie en nefrotisch syndroom. Secundaire dyslipidemieën kunnen ook worden veroorzaakt door roken, overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus, syndroom van Cushing, leveraandoeningen en geneesmiddelen (bijvoorbeeld corticosteroïden). Voor meer informatie wordt naar de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn verwezen.

Onderbouwing

Achtergrond

Lipiden, zoals cholesterol en triglyceriden, circuleren in het bloedplasma als lipoproteïnen, waarbij de lipiden zijn verbonden aan eiwitten (met name apolipoproteïnen). De belangrijkste drager van cholesterol in plasma, LDL-C, is atherogeen. De rol van triglyceriderijke lipoproteïnen bij atherosclerose wordt momenteel nog onderzocht. Zeer hoge concentraties van triglyceriderijke lipoproteïnen kunnen pancreatitis veroorzaken (zie voor meer informatie de richtlijn (Erfelijke) Dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Cholesterol is een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Verlaging van cholesterol vermindert de kans op hart- en vaatziekten. De streefwaarden voor LDL-C kunnen voor verschillende groepen patiënten verschillen.

Totaal en low-density lipoproteïnecholesterol

Binnen een breed bereik van concentraties is er een krachtige en gegradeerde positieve associatie tussen totaal-cholesterol en LDL-C enerzijds en het risico op hart- en vaatziekten anderzijds (Bóren, 2020). Die associatie geldt voor zowel mannen als vrouwen en zowel voor personen met- als zonder hart- en vaatziekten.

LDL-C kan rechtstreeks worden gemeten, maar in de meeste onderzoeken en in 40% van de laboratoria wordt LDL-C berekend aan de hand van de Friedewald-formule (Friedewald, 1972):

In mmol/l: LDL-C = totaal cholesterol − HDL-C − (0,45 × triglyceriden)

Veel laboratoria hanteren een triglyceridengrens van 4,5 mmol/l tot waar het LDL-C automatisch wordt berekend. Voor een nadere duiding hoe LDL-C kan worden gemeten verwijzen wij naar de richtlijnmodule Laboratoriumtechnische aspecten bij lipidendiagnostiek van de NVKC

Zeer hoge plasmaconcentraties LDL-C (>95ste percentiel in geslacht/leeftijdscategorie) in combinatie met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten en/of verhoogd cholesterol, en/of klinische kenmerken (peesxanthomen of arcus lipoides bij een leeftijd jonger dan 40 jaar) kunnen verder genetische evaluatie naar Familiaire Hypercholesterolemie rechtvaardigen (zie module Diagnostiek van dyslipidemieën uit de richtlijn (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn).

Steeds meer laboratoria berekenen en rapporteren automatisch non-HDL-C (= totaal-cholesterol – HDL-C). In grote populaties komt gemiddeld een LDL-C 1,8 mmol/l overeen met non-HDL-C 2,6 mmol/l, en LDL-C 2,6 mmol/l komt gemiddeld overeen met non-HDL-C 3,4 mmol/l (zie ook de modules 2.2.3 Non-HDL-cholesterol en Laboratoriumtechnische aspecten bij lipidendiagnostiek).

Conclusies

PICO1 – subgroep patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar

Hoog

GRADE

Een LDL-C-streefwaarde van <1,8 mmol/L vermindert bij patiënten met een herseninfarct het risico op majeure cardiovasculaire events vergeleken met een streefwaarde van 2,3 – 2,8 mmol/L

Bronnen: Amarenco, 2020

Laag

GRADE

Een LDL-C-streefwaarde van <1,8 mmol/L bij patiënten met een herseninfarct lijkt het risico op een MI of urgente revascularisatie te verminderen vergeleken met een streefwaarde van 2,3 – 2,8 mmol/L.

Bronnen: Amarenco, 2020

GRADE

Vanwege het ontbreken van gegevens over mogelijke bijwerkingen is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het risico op bijwerkingen bij verschillende streefwaarden van LDL-C bij patiënten met een herseninfarct.

Bronnen: -

PICO2

Hart- en vaatziekten

Redelijk

GRADE

Het risico op hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is waarschijnlijk lager dan bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten.

Bronnen (A-Z; IDEAL; PROVE-IT; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; ODYSSEY-OUTCOMES; SPIRE-1/2)

Mortaliteit

Laag

GRADE

Het risico om te overlijden ten gevolge van hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is mogelijk gelijk aan het risico bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten gedurende de looptijd van de trials (mediane follow-up van 10 maanden tot 6 jaar).

Bronnen (A-Z; IDEAL; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; ODYSSEY-OUTCOMES; SPIRE-1/2)

Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling

Laag

GRADE

Het risico op een bijwerking gedurende de looptijd van de trials (mediane follow-up van 10 maanden tot 6 jaar) is mogelijk hoger bij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie dan bij een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten.

Bronnen (A-Z; IDEAL; PROVE-IT; TNT; IMPROVE-IT; FOURIER; ODYSSEY-OUTCOMES; SPIRE-1/2)

Samenvatting literatuur

PICO1 – subgroep patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar

Beschrijving studies

Amarenco (2020a; TST-trial) onderzocht de waarde van een streefwaarde van LDL-C van <1,8 mmol/L om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen bij hoofdzakelijk patiënten met een herseninfarct. In totaal werden 2.148 patiënten geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 67 (SD 11, bereik: 45 tot 89) jaar. 1.073 patiënten werden aan een streefwaarde van <1,8 mmol/L toegewezen en 1.075 patiënten aan een streefwaarde van 2,3 – 2,8 mmol/L. Op baseline was het gemiddelde niveau van LDL-C 3,5 mmol/L in beide groepen. De keuze voor type statine en dosering was aan de onderzoekers. Drie weken en elke zes maanden na randomisatie werd het LDL-C gemeten en afhankelijk van de uitslag werd de dosering van de statine aangepast of ezetimib toegevoegd. De follow-upduur was 5,3 jaar (mediaan). Over deze periode bereikte de interventiegroep (streefwaarde < 1,8) gemiddeld een LDL-C van 1,7 mmol/L vergeleken met 2,5 mmol/L in de controlegroep (streefwaarde 2,3 – 2,8).

NB: we gebruiken hier de resultaten van de publicatie over de Europese (Franse) studiedeelnemers. De resultaten in deze groep waren vergelijkbaar met die in de totale studiegroep, welke ook Zuid-Koreaanse deelnemers bevatte (Amarenco, 2020b)

Resultaten

1. Majeure cardiovasculaire events

De uitkomstmaat was een samengesteld eindpunt, bestaande uit niet-fataal herseninfarct of beroerte van onbekende oorzaak, niet-fataal myocardinfarct, ziekenhuisopname voor onstabiele angina, gevolgd door urgente revascularisatie van de kransslagader, TIA die dringende revascularisatie van de halsslagader vereist, of cardiovasculaire dood inclusief onverklaarde plotselinge dood. 103 (10%) deelnemers kregen een majeur cardiovasculair event bij een streefwaarde van < 1,8 mmol/L vergeleken met 139 (13%) deelnemers bij een streefwaarde van 2,3 – 2,8 mmol/L (absoluut risicoverschil 3%). Het relatieve risico op een majeur cardiovasculair event was 26% verlaagd bij een streefwaarde van < 1,8 vergeleken met 2,3 – 2,8 mmol/L (HR 0,74 95%BI: 0,57 tot 0,95, geadjusteerd en geanalyseerd met competing risk).

2. Myocardinfarct of urgente coronaire revascularisatie

In totaal kregen 18 (2%) een myocardinfarct of hadden een coronaire revascularisatie nodig bij een streefwaarde van < 1,8 mmol/l. Bij een streefwaarde van 2,3 – 2,8 mmol/L hadden 27 (3%) een myocardinfarct of een coronaire revascularisatie nodig. Het risico was daarmee potentieel 34% verlaagd bij een streefwaarde van < 1,8 mmol/L vergeleken met 2,3 – 2,8 mmol/L (HR 0,66 95%BI 0,37 tot 1,20).

3. Bijwerkingen

Er werden geen gegevens over mogelijke bijwerkingen bij een streefwaarde van < 1,8 mmol/L versus 2,3 – 2.8 mmol/L gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

Onderstaande tabel combineert de uit de literatuursamenvatting gevonden relatieve risicoreductie op hart en vaatziekten met het basisrisico van de Scoretabellen, met daarbij de NNTs over een tijdsperiode van 10 jaar.

De bewijskracht start op een hoog niveau vanwege het therapeutische domein van de zoekvraag en dat het uitgevoerde onderzoek een klinische trial betreft.

Majeure cardiovasculaire events: De bewijskracht voor de uitkomstmaat is niet verlaagd.

Myocardinfarct of urgente coronaire revascularisatie: De bewijskracht voor de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd gezien imprecisie.

Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat is niet beoordeeld vanwege het ontbreken van gegevens.

Beschrijving studies – PICO2

Chan (2011) ondernam een meta-analyse naar het effect van intensieve lipidenverlaging door statines op hart- en vaatziekten bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. RCT’s met ten minste een jaar follow-up kwamen in aanmerking als het intensief verlagen van lipiden werd onderzocht en de LDL-C-streefwaarde in de buurt van 2,1 mmol/L lag. De auteurs doorzochten de databases Medline en Embase tot april 2009.

Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische review naar de effectiviteit en veiligheid van ezetimib toegevoegd aan statine op het voorkomen van hart- en vaatziekten bij patiënten met hyperlipidemie en atherosclerose en/of diabetes mellitus. Medline, EMBASE en de Cochrane Library werden tot juli 2015 doorzocht voor relevante artikelen. In totaal kwamen negen RCT’s in aanmerking. Alle RCT’s vergeleken ezetimib (10 milligram) in combinatie met een statine met alleen een statine.

Schmidt (2017) kwantificeerde de korte- en langetermijneffecten van PCSK9-antilichamen op lipidenmarkers en de incidentie van hart- en vaatziekten. De auteurs doorzochten tot mei 2016 CENTRAL, Medline, Embase en Web of Science. Lopende studies werden tijdens de selectie geïdentificeerd, waarvan drie in maart 2017 gepubliceerd waren. Deze studies zijn aan de review toegevoegd. Alleen RCT’s met een follow-up tijd van ten minste 24 weken kwamen in aanmerking. In totaal werden 20 studies geïncludeerd en beschreven. Van deze 20 studies bleken vijf studies alleen gepubliceerd te zijn als een congresabstract en zijn daarom buiten beschouwing gelaten.

Schwartz (2018; ODYSSEY OUTCOMES-trial) onderzocht het effect van een PCSK9-antilichaam op hart- en vaatziekten bij patiënten met acute coronair syndroom. In totaal werden 18.924 patiënten geïncludeerd die 1 tot 12 maanden geleden een acuut coronair syndroom hebben gehad en voldeden aan baseline niveau van LDL-C (>1,8 mmol/L), non-HDL-C (>2,6 mmol/L) of apoB (> 80 mg/dl). Alle patiënten gebruikten statine in een hoge dosering. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar een PCSK9-antilichaam of een overeenkomende placebo. Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden door coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct, fatale of niet-fatale herseninfarct of onstabiele angina waarvoor ziekenhuisopname vereist is. De mediane follow-upduur was 2,8 jaar.

Personen zonder hart- en vaatziekten ≤70 jaar

Er zijn geen trials gedaan bij personen zonder hart- en vaatziekten die een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie vergeleek met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten. UPDATE 2021: geen trials gevonden.

Patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar

In totaal evalueerden acht trials het effect van een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie met een minder intensieve behandeling bij patiënten met hart- en vaatziekten en als primaire uitkomst hart- en vaatziekten hadden. Het ging om de volgende studies: A tot Z-trial, IDEAL-trial, PROVE-IT-trial, TNT-trial, IMPROVE-IT-trial, FOURIER-trial, ODYSSEY-OUTCOMES-trial en SPIRE-1/2-trial. In tabel 1 wordt een overzicht weergegeven van baseline en bereikte LDL-C-waarden.

Tabel 2.4 Overzicht van de LDL-verandering per trial

Trial	Interventie (I) /controle (C)	N patiënten	Initieel LDL-C (mmol/l)	Gemiddelde LDL-C tijdens behandeling (mmol/l)
A-Z	I: Simvastatine 40 mg, 1m/ 80 mg	2265	2,90 (mediaan)	1,71 (mediaan)
	C: placebo, 4m/ simvastatine 20 mg	2232	2,87 (mediaan)	2,10 (mediaan)
PROVE-IT	I: Atorvastatine 80 mg	2099	2,74 (mediaan)	1,60
	C: Pravastatine 40 mg	2063	2,74 (mediaan)	2,46
IDEAL	I: Atorvastatine 80 mg	4439	3,14	2,07
	C: Simvastatine 20 mg	4449	3,14	2,58
TNT	I: Atorvastatine 80 mg	4995	2,51	1,99
	C: Atorvastatine 10 mg	5006	2,53	2,61
IMPROVE-IT	I: Simvastatine 40 mg + ezetimib 10 mg	9067	2,4	1,4
	C: Simvastatine 40 mg + placebo	9077	2,4	1,8
FOURIER	I: Evolocumab (background therapy: statin)	13784	2,4 (mediaan)	0,8
	C: Placebo (background therapy: statin)	13780	2,4 (mediaan)	2,3
ODYSSEY-OUTCOMES	I: Alirocumab (background therapy: statin)	9462	2,38	1,7
	C: Placebo (background therapy: statin)	9462	2,38	2,7
SPIRE-1	I: Bococizumab (background therapy: statin)	8408	2,4	1,5
	C: Placebo (background therapy: statin)	8409	2,4	2,4
SPIRE-2	I: Bococizumab (background therapy: statin)	5312	3,5	2,3
	C: Placebo (background therapy: statin)	5309	3,4	3,7

Resultaten

1. Hart- en vaatziekten

De resultaten van het risico op hart- en vaatziekten bij een intensieve behandeling versus een minder intensieve behandeling staan in figuur 2.5 weergegeven. Gepoold is het risico op een event gedurende follow-up 13% lager bij een intensieve behandeling vergeleken met een minder intensieve behandeling (HR 0,87 95%BI: 0,83 tot 0,91).

Figuur 2.5 Meta-analyse van trials die intensieve behandeling vergeleken met minder intensief bij patiënten met hart- en vaatziekten en het risico op hart- en vaatziekten

Interventie en controle, n/N

2. Mortaliteit hart- en vaatziekten

Op één trial na rapporteerden de trials gegevens over mortaliteit van hart- en vaatziekten die een meta-analyse mogelijk maakten. In figuur 2.6 is te zien dat het risico om te overlijden gedurende follow-up bij een intensieve behandeling gelijk is aan een minder intensieve behandeling (HR 0,97 95%BI: 0,90 tot 1,04).

Figuur 2.6 Meta-analyse van trials die intensieve behandeling vergeleken met minder intensief bij patiënten met hart- en vaatziekten en het risico om te overlijden aan hart- en vaatziekten

Interventie en controle, n/N

3. Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling

Alle acht trials hebben gegevens gerapporteerd over bijwerkingen die resulteerden in het stoppen met behandeling. Zowel de trialspecifieke resultaten als ook het gepoolde resultaat is in figuur 2.7 weergegeven. De odds ratio voor bijwerkingen resulterend in het stoppen van behandeling was 1,27 (95%BI: 1,02 tot 1,58), waarbij moet worden aangetekend dat het absolute verschil in stoppen met medicatie vanwege bijwerking tussen de intensieve en minder intensieve behandeling laag was. Tevens moet worden aangetekend dat voor deze analyse trials met intensieve statinebehandeling of toevoegen van ezetimib of PCSK9-antilichamen zijn gepoold. Bijwerkingen in de SPIRE1/2 trials hebben ertoe geleid dat bococizumab niet verder wordt ontwikkeld en niet klinisch beschikbaar komt. De gepoolde schatting van bijwerkingen die resulteerden in stoppen van de behandeling zonder het resultaat uit de SPIRE-1/2-trial was OR 1,24 95%BI 0,96 tot 1,59.

Figuur 2.7 Meta-analyse van trials die intensieve behandeling vergeleken met minder intensief bij patiënten met hart- en vaatziekten en het risico op bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling

Interventie en controle, n/N

Bewijskracht van de literatuur

Hart- en vaatziekten: De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met een niveau verlaagd vanwege indirectheid (vergelijking tussen intensieve en minder intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie in plaats van streefwaarden voor LDL-C).

Mortaliteit: De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd gezien imprecisie en indirectheid (vergelijking tussen intensieve en minder intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie in plaats van streefwaarden voor LDL-C).

Bijwerkingen die resulteren in het stoppen van behandeling: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien heterogeniteit (I² hoger dan 90% en verschil in effectschattingen (drie trials suggereren geen verschil in het risico, een trial een verlaagd risico en vier een verhoogd risico op een bijwerking)) en indirectheid (vergelijking tussen intensieve en minder intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie in plaats van streefwaarden voor LDL-C).

Patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten

Verlaging van LDL-C bij patiënten met diabetes mellitus is effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen (Kearney, 2008). Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met hart- en vaatziekten als primaire uitkomst. UPDATE 2021: geen trials gevonden.

Patiënten met chronische nierschade

Verlaging van LDL-C bij patiënten met chronische nierschade zonder nierfunctievervangende therapie, is waarschijnlijk effectief om het risico op hart- en vaatziekten te verlagen (Baigent, 2010). Er zijn geen trials gedaan bij patiënten met chronische nierschade waarbij een intensieve behandeling met lipidenverlagende medicatie is vergeleken met een minder intensieve behandeling, met als primaire uitkomst hart- en vaatziekten. UPDATE 2021: geen trials gevonden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Welke streefwaarde van LDL-C dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

PICO1

P1: patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten;

I1: behandeling onder streefwaarde 1 van LDL-C;

C1: behandeling onder streefwaarde 2 van LDL-C;

O1: morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten, bijwerkingen.

Mocht er weinig of geen trials beschikbaar zijn voor PICO1, zullen er ook studies worden geïncludeerd volgens PICO2, wat indirect bewijs oplevert.

PICO2

P2: patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten;

I2: intensieve lipidenverlagende medicatie

C2: standaard lipidenverlagende medicatie

O2: morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten, bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte hart- en vaatziekten en bijwerkingen voor de besluitvorming als kritieke uitkomstmaten; en mortaliteit van hart- en vaatziekten voor de besluitvorming als belangrijke uitkomstmaten.

Morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten: De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Deze definities komen overigens erg vaak overeen.

Zoeken en selecteren (Methode)

Zoekactie – juni 2017

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 26 juni 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 828 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Systematische review van RCT’s met de vergelijking tussen verschillende streefwaarden voor LDL-C met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 29 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en geen studies definitief geselecteerd. Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan waar specifieke streefwaarden voor LDL-C met elkaar zijn vergeleken.

Echter, er is wel literatuur beschikbaar over het effect van intensieve lipiden-verlaging (zoals hoge dosis atorvastatine (40 of 80 mg) of rosuvastatine (20 of 40 mg) of combinatie van gemiddelde dosis statine en ezetimib of PCSK9-antilichaam) met minder intensieve lipidenverlagende medicatie op morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten. Ondanks dat dit niet voldoet aan de opgestelde PICO, kunnen de resultaten van deze studies wel een deel van de vraag beantwoorden.

Drie systematische reviews konden een deel van de vraag beantwoorden:

Chan (2011) beschreef de resultaten van een systematische review naar een intensieve behandeling met een hoge dosis statine vergeleken met een normale dosis statine.
Nuβbaumer (2016) ondernam een systematische zoekactie naar trials die ezetimib in combinatie met statine vergeleken met alleen statine.
Schmidt (2017) beschreef een systematische review van studies die een behandeling met PCSK9-antilichamen vergeleken met placebo bovenop reguliere behandeling (statine met of zonder ezetimib).

De resultaten van de geïncludeerde trials zijn per trial beschreven. Een additioneel criterium is dat de trials als primaire uitkomst hart- en vaatziekten benoemd moeten hebben.

Update – december 2021

De zoekactie is op 16-12-2021 herhaald met een paar wijzigingen (zie zoekverantwoording voor meer detail). De selectiecriteria zijn hetzelfde gebleven.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 38 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel Update 2021 onder het tabblad Verantwoording) en twee studies definitief geselecteerd. Een trial vergeleek twee streefwaarden met elkaar (TST-trial) en een trial onderzocht intensieve lipidenverlagende behandeling versus minder intensieve behandeling (ODYSSEY-OUTCOMES-trial).

Voor de uitwerking van de resultaten wordt er geen onderscheid gemaakt in het type lipidenverlagende medicatie; in de literatuursamenvatting zal alleen over lipidenverlagende medicatie worden gesproken. Zie voor toelichting de tekst bij Overwegingen.

De resultaten zijn per subgroep beschreven. Het gaat om de volgende subgroepen:

personen zonder hart- en vaatziekten ≤70 jaar;
patiënten met hart- en vaatziekten ≤70 jaar;
patiënten met diabetes mellitus zonder hart- en vaatziekten;
personen met chronische nierschade.

Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice (2021)

De Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice is in 2021 geüpdatet en gepubliceerd (Visseren, 2021). Bij het herzien van deze module zijn, naast de update van de literatuuranalyse, ook de overwegingen van de Europese richtlijn over LDL-streefwaarde bekeken en besproken. Voor meer detail zie de overwegingen.

Referenties

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Giroud M, Lee BC, Mahagne MH, Nighoghossian N, Gabriel Steg P, Vicaut É, Bruckert E; Treat Stroke to Target Investigators. Benefit of Targeting a LDL (Low-Density Lipoprotein) Cholesterol <70 mg/dL During 5 Years After Ischemic Stroke. Stroke. 2020 Apr;51(4):1231-1239. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.028718. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32078484.
Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Abtan J, Béjot Y, Cabrejo L, Cha JK, Ducrocq G, Giroud M, Guidoux C, Hobeanu C, Kim YJ, Lapergue B, Lavallée PC, Lee BC, Lee KB, Leys D, Mahagne MH, Meseguer E, Nighoghossian N, Pico F, Samson Y, Sibon I, Steg PG, Sung SM, Touboul PJ, Touzé E, Varenne O, Vicaut É, Yelles N, Bruckert E; Treat Stroke to Target Investigators. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):9. doi: 10.1056/NEJMoa1910355. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31738483.
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:16701681.
Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, Packard CJ, Bentzon JF, Binder CJ, Daemen MJ, Demer LL, Hegele RA, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, Watts GF, Bruckert E, Fazio S, Ference BA, Graham I, Horton JD, Landmesser U, Laufs U, Masana L, Pasterkamp G, Raal FJ, Ray KK, Schunkert H, Taskinen MR, van de Sluis B, Wiklund O, Tokgozoglu L, Catapano AL, Ginsberg HN. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020 Jun 21;41(24):2313-2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962. PMID: 32052833; PMCID: PMC7308544.
Chan DK, O'Rourke F, Shen Q, et al. Meta-analysis of the cardiovascular benefits of intensive lipid lowering with statins. Acta Neurol Scand. 2011;124(3):188-95. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01450.x. Epub 2010 Oct 27. PubMed PMID: 20979581.
Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J. 2011;32:1345-1361.
Demacker PN, Toenhake-Dijkstra H, de Rijke YB, Stalenhoef AF, Stuyt PM, Willems HL. On the presumed inaccuracy of the Friedewald formula in hypertriglyceridemic plasma: a role for imprecise analysis? Clin Chem. 1996 Sep;42(9):1491-4. PubMed PMID: 8787712.
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290; PMCID: PMC5837225.
Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502.
Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106):1962-1971. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0. Epub 2017 Aug 28. PubMed PMID: 28859947.
Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ, Hong BK, Kang WC, Lee JY, Lee JB, Yang TH, Yoon J, Ahn CM, Kim JS, Kim BK, Ko YG, Choi D, Jang Y, Hong MK; LODESTAR Investigators. Treat-to-Target or High-Intensity Statin in Patients With Coronary Artery Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 4;329(13):1078-1087. doi: 10.1001/jama.2023.2487. PMID: 36877807; PMCID: PMC9989958
Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117-25. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60104-X. PubMed PMID: 18191683.
Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581-590.
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31:2844-2853.
Nußbaumer B, Glechner A, Kaminski-Hartenthaler A, et al. Ezetimibe-Statin Combination Therapy. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(26):445-53. doi: 10.3238/arztebl.2016.0445. PubMed PMID: 27412989; PubMed Central PMCID: PMC4946327.
Preis SR, Hwang SJ, Coady S, et al. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005. Circulation 2009;119:1728-1735.
Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32:1769-1818.
Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007;115:450-458.
Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub2. Review. PubMed PMID: 28453187.
Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. Epub 2018 Nov 7. PMID: 30403574.
Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97. doi: 10.1001/jama.2016.13985. PMID: 27673306.
Soran H, Adam S, Durrington PN. Are recent statin recommendations to employ fixed doses and abandon targets effective for treatment of hypercholesterolaemia? Investigation based on number needed to treat. Eur J Prev Cardiol. 2017 Jan;24(1):76-83. doi: 10.1177/2047487316667785. Epub 2016 Sep 8. PMID: 27609614.
Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484. PMID: 34458905.
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572580.
Wei L, MacDonald TM, Watson AD, Murphy MJ. Effectiveness of two statin prescribing strategies with respect to adherence and cardiovascular outcomes: observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Apr;16(4):385-92. doi: 10.1002/pds.1297. PMID: 16998946.

Evidence tabellen

Evidence-tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Schmidt, 2017

(individual study characteristics deduced from Schmidt, 2017

)

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to May 2016

D: FOURIER

S: SPIRE 1/2

Study design:

All were RCTs

Setting:

For all: outpatient care

Source of funding:

All RCTs were funded by pharmaceutical companies.

Inclusion criteria SR:

Parallel-group and factorial RCTs with follow-up of at least 24 weeks
Included adults 18 years of age or older, with or without a prior history of CVD
Randomised to a PCSK9 inhibitor or to placebo, statin, ezetimib of combination of these.

Exclusion criteria SR:

Cluster RCTs, cross-over trails and non-randomised studies

20 studies included, of which five studies were only published as conference abstracts. These studies were excluded. A further 13 were excluded as the primary endpoint was not cardiovascular disease.

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age

D: 27564 patients, 63 (SD 9) yrs

S: 27438 patients, 63 (SD 9) yrs

Sex:

D: 75% Male

S: 70% Male

History of CVD:

D: 27564 (100%)

S: 23198 (85%)

Participants with FH:

D: NA

S: 1072 (4%)

D: Evolocumab

S: Bococizumab

Background therapy:

D: Statin therapy

S: Statins and/or ezetimib

D: Placeb

S: Placebo

End-point of follow-up:

D: 157 weeks

S: 143 weeks

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

D: Unclear

S: Unclear

Outcome measure-1

Defined as LDL

Results on LDL levels were deduced from the individual trial publications

Outcome measure-2

Defined as CVD

Results on CVD were deduced from the individual trial publications

Outcome measure-3

Defined as mortality due to CVD

Results on mortality due to CVD were deduced from the individual trial publications

Outcome measure-4

Defined as adverse events

Results on adverse events were deduced from the individual trial publications

S: Many participants were lost to follow-up due to antidrug antibody response

Nusbaumer, 2016

(individual study characteristics deduced from Nusbaumer, 2016

)

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

See the full article for all relevant information https://www-ncbi-nlm-nih-gov.eur.idm.oclc.org/pubmed/27412989

Chan, 2011

(individual study characteristics deduced from Chan, 2011)

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to April 2009

A: De Lemos, 2004

B: Cannon, 2004

C: Pedersen, 2005

E: LaRosa, 2005

Study design: RCT (parallel)

Setting and Country:

Not reported

Source of funding:

Not reported for included studies; unclear what kind of funding the review received.

Inclusion criteria SR:

At least one of the aims was to lower lipid levels
Lipid lowering was intensive and that the target LDL-C was in the vicinity of <2.1 mmol/l
Minimum follow-up period of 12 months post-intervention
Study population considered to be at high risk of vascular events
Data of the individual components of composite secondary end-points were available

7 studies included of which 3 were excluded as the primary endpoint was not cardiovascular disease

Important patient characteristics at baseline:

N, mean age

A: 4497 patients, 61 yrs

B: 4162, 58 yrs

C: 8888, 62 yrs

E: 10001, 61 yrs

Sex:

Not reported

Criteria:

A: Post acute coronary syndrome

B: Post acute coronary syndrome

C: Previous MI

E: Clinically evident CHD, LDL<3.4

A: Simvastatin 40 mg, 1m/80 mg

B: Atorvastatin 80 mg

C: Atorvastatin 80 mg

E: Atorvastatin 80 mg

A: placebo, 4 m/ simvastatin 20 mg

B: Pravastatin 40 mg

C: Simvastatin 20 mg

E: Atorvastatin 10 mg

End-point of follow-up:

A: 0.5 to 2 years, median 2.0 years

B: 1.5 to 3 years, mean 2 years

C: 4.0 to 5.9 years, median 4.8 years

E: Median 4.9 years

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

Not reported

Outcome measure-1

Defined as LDL-concentration, percent change from baseline (%) (mean LDL level during treatment (mmol/l)

I: -41.03 (1.71)

C: -27.18 (2.10)

I: -41.61 (1.60)

C: -10.22 (2.46)

I: -34.08 (2.07)

C: -17.83 (2.58)

I: -20.72 (1.99)

C: 3.16 (2.61)

Outcome measure-2

Defined as major coronary events*, odds ratio (95%CI)

A: 0.88 (0.75 to 1.03)

B: 0.86 (0.74 to 0.99)

C: 0.77 (0.70 to 0.85)

E: 0.79 (0.68 to 0.91)

Outcome measure-3

Defined as cardiovascular/coronary heart disease deaths, odds ratio (9%CI)

A: 0.74 (0.55 to 0.99)

B: 0.78 (0.45 to 1.35)

C: 0.98 (0.80 to 1.22)

E: 0.79 (0.61 to 1.03)

Outcome measure-4

Defined as treatment discontinuation due to side effects, odds ratios (95%CI)

A: 1.19 (0.75 to 1.88)

B: 0.89 (0.78 to 1.01)

C: 2.43 (2.04 to 2.91)

E: 1.39 (1.18 to 1.64)

* Definition of major cardiovascular events was not only an event of CVD, but also deaths.

Authors’ conclusions: In those at high risk of cardiovascular events, intensive lipid lowering with statins to LDL-C level <2.1 mmol/l significantly reduces risk of stroke, major coronary events and CVD or CHD deaths compared to LDL-C level ≥2.1 mmol/l.

Remarks:

All included trials included patients with CVD.

Risk of Bias tabel

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question? Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search? Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies? Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies? Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies? Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies? Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable? Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account? Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported? Yes/no/unclear
Schmidt, 2017	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Yes
Nuβbaumer, 2016	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	No	Yes
Chan, 2011	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	Yes	Unclear

Research question: Welke streefwaarde van LDL-C dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

Study reference	Study characteristics	Patient characteristics ²	Intervention (I)	Comparison / control (C) ³	Follow-up	Outcome measures and effect size ⁴	Comments
PICO 1 Cholesterol target
Amarenco, 2020 (TST trial)	Type of study: RCT Setting and country: France Funding and conflicts of interest: Industry (unrestricted grants)	Inclusion criteria: 18 years or older Had an ischemic stroke <3 months previously Modified Rankin scale of 0 to 3 after stroke N total at baseline: Intervention: 1081 (analysed 1073) Control: 1077 (analysed 1075) Important prognostic factors²: Age ± SD: I: 67 (11) C: 67 (11) Sex: I: 68% M C: 69% M LDL-c at baseline (mean): I: 3.5 mmol/L C: 3.5 mmol/L Groups comparable at baseline? Yes	LDL cholesterol target of 1.8 mmol/L by use of any type and any dose of statin. 3 weeks after randomization, statin dose was adjusted or other lipid-lowering agents including ezetimibe were added to achieve the assigned LDL cholesterol target.	LDL cholesterol target of 2.4 mmol/L by use of any type and any dose of statin. 3 weeks after randomization, statin dose was adjusted or other lipid-lowering agents including ezetimibe were added to achieve the assigned LDL cholesterol target.	Length of follow-up: Median 5.3 years Loss-to-follow-up: Intervention: N = 295 (27%) Reasons (lost to follow-up (62); no signed consent (8); withdrawn consent (121); serious adverse event (2); investigator’s decisions (102)) Control: N = 271 (25%) Reasons (lost to follow-up (49); no signed consent (2); withdrawn consent (108); serious adverse event (3); investigator’s decisions (109)) Incomplete outcome data: Intervention: N = 8 (0.7%) Reasons (no signed consent) Control: N = 2 (0.2%) Reasons (no signed consent)	Outcome measure-1 Defined as major cardiovascular events* (primary outcome) I: 103 (10%) C: 139 (13%) HR: 0.74 (0.57-0.95), adjusted for entry event (stroke or TIA), time since entry event, sex and age at baseline; HR based on Cox model with competing risk (Finn and Gray model) Outcome measure-2 Defined is myocardial infarction or urgent coronary revascularisation I: 18 (2%) C: 27 (3%) HR: 0.66 (0.37-1.20) Outcome measure-3 Adverse event defined as intracranial hemorrhage I: 13 (1.2%) C: 11 (1.0%) HR: 1.17 (0.53-2.62)	*The primary end point was a composite of adjudicated nonfatal cerebral infarction or stroke of undetermined source, nonfatal myocardial infarction, hospitalization for unstable angina followed by urgent coronary artery revascularization, TIA requiring urgent carotid revascularization, or cardiovascular death including unexplained sudden death.
PICO 2 Intensive cholesterol treatment
Schwartz, 2018 (ODYSSEY OUTCOMES trial)	Type of study: RCT Setting and country: Multicentre, worldwide Funding and conflicts of interest: Industry	Inclusion criteria 40 years of age or older hospitalized with an acute coronary syndrome (myocardial infarction or unstable angina) 1 to 12 months before randomization LDL cholesterol level of at least 70 mg per deciliter (1.8 mmol per liter), a non−high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level of at least 100 mg per deciliter, or an apolipoprotein B level of at least 80 mg per deciliter. N total at baseline: Intervention: 9462 Control: 9462 Important prognostic factors²: Age ± SD: I: 58 (9) C: 58 (9) Sex: I: 75% M C: 75% M LDL-c at baseline (mean): I: 2.4 mmol/L C: 2.4 mmol/L Groups comparable at baseline? Yes	Alirocumab Subcutaneous injection every two weeks Background therapy: statins	Matching placebo Background therapy: statins	Length of follow-up: Median 2.8 years Loss-to-follow-up: Intervention: N = 37 (0%) Reasons (patient did not want to continue (n=23); lost to follow-up (n=9); other reasons (n=5)) Control: N = 49 (1%) Reasons (patient did not want to continue (n=25); lost to follow-up (n=14); other reasons (n=10)) Incomplete outcome data: Every patient included in efficacy analysis	Outcome measure-1 Defined as major cardiovascular events* (primary outcome) I: 903 (10%) C: 1052 (11%) HR 0.85 (0.78 to 0.93) Outcome measure-2 Defined as death from cardiovascular causes I: 240 (3%) C: 271 (3%) HR 0.88 (0.74 to 1.05) Outcome measure-3 Defined as serious adverse event I: 2202 (23%) C: 2350 (25%) HR not presented	* composite of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization

Research question: Welke streefwaarde van LDL-C dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

LOW

Some concerns

HIGH

Amarenco, 2020 (TST trial)

Definitely yes

Reason: From study protocol: “Randomization list has been created by the biostatistician of the clinical research unit of the Bichat Stroke Center, using SAS software version 9.1.”

Definitely yes

Reason: Computerized system with login was used.

Probably no

Reason: Outcome assessors were blinded. However, due to the nature of the intervention, health providers were not blinded. It was unclear if participants were blinded.

Definitely no

Reason: 25% and 27% in the intervention and control group, respectively, were lost to follow-up. Reasons were similar between groups. Participants were censored at last available follow-up.

Definitely yes

Reason: Protocol was published and the trial was registered as well. Outcomes were reported as described in protocol.

Definitely yes

Reason: Industry provided an unrestricted grant and were not involved in the trial, data collection or analysis.

LOW (major cardiovascular events and myocardial infarction or urgent coronary revascularisation)

Reason: Due to the nature of the intervention and control, not being blinded most likely did not result in bias. Because participants lost to follow-up were censored (non-informative censoring), and reasons for lost to follow-up were similar, this most likely did not result in bias.

Schwartz, 2018 (ODYSSEY OUTCOMES trial)

Probably yes

Reason: Although not specifically stated, a call was used to assign treatment. Randomization was done stratified by country.

No information

Reason: No information is provided on allocation concealment.

Probably yes

Reason: Patients, healthcare providers, and outcome assessors were blinded.

Definitely yes

Reason: Number of participants lost tot follow-up was less than 1%.

Definitely yes

Reason: Trial was registered and study protocol was published with list of outcomes reported.

Definitely no

Reason: Sponsor (industry) was involved in data collection, etc. Employees were authors.

Some concerns

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2024

Laatst geautoriseerd : 01-09-2024

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster CVRM

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het herzien van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van het cluster) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (een hoog risico op) hart-en vaatziekten.

Per geprioriteerde module wordt door het cluster bekeken welke expertise gewenst is bij de uitwerking en wordt gezamenlijk een verdeling gemaakt in mate van betrokkenheid van clusterleden. Alle clusterexpertiseleden die direct betrokken waren bij de modules, staan hieronder per module vermeld.

Stuurgroep

Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes (voorzitter), klinisch epidemioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht
Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders (vicevoorzitter), internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
Drs. N.J.P. (Klaas) Borst, internist ouderengeneeskunde, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NIV
Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier Medisch Diagnostisch Centrum te Delft, NVKC
Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog niet praktiserend, NVVC
Prof. dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVVC
Prof. F. (Francesco) Mattace-Raso, klinisch geriater, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVKG
Prof. E.P. (Eric) Moll van Charante, huisarts niet praktiserend, huisarts-onderzoeker, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NHG
L.A.C. (Sanne) Ruigrok MSc, beleidsadviseur, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
Prof. dr. B.K. (Birgitta) Velthuis, radioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVvR
Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV
Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, werkzaam bij het Nederlands Huisartsen Genootschap te Utrecht, NHG

Betrokken expertisegroepleden bij cyclus 1

Prof. Dr. B.J.H. (Bert-Jan) van den Born, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NIV
Dr. J. (Jaap) Deinum, internist-vasculair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NIV
Dr. M.L. (Louis) Handoko, cardioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NVVC
Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Radboud UMC te Nijmegen, NVOG
Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
Drs. M. (Marco) Krukerink, huisarts, werkzaam in Huisartsenpraktijk Krukerink & De Wolde te Borne, NHG
Dr. R.N. (Nils) Planken, radioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie AMC te Amsterdam, NVvR
Dr. C. (Calin) Popa, reumatoloog, werkzaam in de Sint Maartenskliniek te Nijmegen, NVR
Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NIV
Dr. P. (Pernette) de Sauvage Nolting, cardioloog, werkzaam in Hartkliniek Rotterdam te Rotterdam, NVVC
Drs. P. (Paul) Smits, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam bij De HOEDT-huisartsen te Zoetermeer, NHG
Dr. M. (Melanie) Tan, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV
Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
Dr. S.E. (Sarah) Vermeer, neuroloog, werkzaam in het Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem, NVN
Prof. dr. R. (Rozemarijn) Vliegenthart, radioloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen te Groningen, NVvR
Dr. A.J. (Bart) Voogel, cardioloog, werkzaam in het Spaarne Gasthuis te Hoofddorp, NVVC
Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog, werkzaam bij Stichting Heartlife klinieken te Utrecht, NVVC

Betrokken clusterexpertiseleden

Module ‘Streefwaarden LDL-C bij behandeling met lipidenverlagende medicatie’ & Module Dyslipidemie bij (kwetsbare) ouderen

Drs. M. (Marco) Krukerink, huisarts, werkzaam in Huisartsenpraktijk Krukerink & De Wolde te Borne, NHG
Prof. F. (Francesco) Mattace-Raso, klinisch geriater, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVKG
Dr. J.E. (Jeanine) Roeters van Lennep, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NIV
Dr. P. (Pernette) de Sauvage Nolting, cardioloog, werkzaam in Hartkliniek Rotterdam te Rotterdam, NVVC
Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
Dr. M.E. (Janneke) Wittekoek, cardioloog, werkzaam bij Stichting Heartlife klinieken te Utrecht, NVVC
Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV

Met ondersteuning van:

Dr. W.M. Lijfering, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf september 2023)
Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot augustus 2023).
Dr. N.L. van der Zwaluw, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf april 2023)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen restrictie
Hoes (voorzitter)	Vice-voorzitter raad van bestuur / decaan, UMC Utrecht	Lid redactieraad, European Journal of Heart Failure (onbezoldigd) Lid redactieraad ESC Heart Failure (onbezoldigd) Lid adviescommissie, Vereniging voor Epidemiologie (onbezoldigd) Raad van toezicht, Dutch CardioVascular Association (onbezoldigd) Lid Task Force Heart Failure guidelines European Society of Cardiology (onbezoldigd) Lid raad van toezicht Netherlands Center for One Health (onbezoldigd) Lid raad van commissarissen Utrecht Holdings (onbezoldigd Lid Gezondheidsraad (tot 1-1-2022)	-	Geen
Smulders	Hoogleraar Interne Geneeskunde Opleider Interne Geneeskunde	Lid Hoofdredactie Ned Tijdschr Geneeskunde – bezoldigd Div beoordelingscommissies ZON-MW – vacatievergoeding Bestuurslid Ned Internisten-Vereniging – vacatievergoeding Lid en vice-voorzitter ESC richtlijn-commissie revisie cardiovasculaire preventierichtlijn, onbezoldigd Jaarlijks vasculair update symposium, spreker, bezoldigd	-	Geen
Visseren	Internist-vasculair geneeskundige hoogleraar interne geneeskunde epidemioloog	Voorzitter van de Task Force of the European Society of Cardiology for the 2021 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.	Mede-initiatiefnemer van de U-Prevent website voor gebruik van risico algoritmes in de klinische praktijk. De website is eigendom van ORTEC. Betrokkenheid bestaat uit wetenschappelijk advies.	Geen
Borst	Internist ouderengeneeskunde en vasculaire geneeskunde	Lid Forum visitatorum (vacatievergoeding)	-	Geen
Mattace-Raso	Hoogleraar Geriatrie Erasmus MC Rotterdam Sectorhoofd Geriatrie	Werkgroep Muziek tijdens perio operatief proces FMS Lid Full Board European Society of Geriatric Medicine Lid Academic Board European Society of Geriatric Medicine Lid Special Interest Group Cardiovascular Disease of the Dutch Geriatrics Society Lid Special Interest Group Cardiovascular Disease of the European Society of Geriatric Medicine Lid Editorial Board wetschappelijk Journals 2011-2020: Hypertension 2020-today: BMC Geriatrics 2020-today: Panminerva Medica 2020-today: American Journal of Hypertension 2019-today: Aging Clinical and Experimental Research 2015-today: Clinical Interventions in Aging	-	Geen
Liem	Gepensioneerd cadioloog (eerder verbonden aan Franciscus gasthuis Rotterdam tot 31-12-2019)	- eerder lid richtlijnencommissie CVRM - eerder lid richtlijncommissie vetstofwisselingsstoornissen - lid Raad van Toezicht WCN (onbetaald)	2018-2021: vergoeding op uurbasis voor presentaties en adviesraden op het gebied van CVRM Lipiden, antithrombotica, anti-diabetica) en Hartfalen. Deelname aan vele trials vanuit WCN.	Geen, adviesraden zijn gestaakt gedurende het proces
Martens	Cardioloog Hoogleraar Preventieve Cardiologie	Namens de NVVC lid commissie nationale richtlijn CVRM 2019 (onkostenvergoeding) Namens de NVVC lid Werkgroep van het project NVVC – Visie op ESC-richtlijnen (onkostenvergoeding) Namens de NVVC voorzitter Werkgroep Geneesmiddelen Namens de DCVA voorzitter Commissie Preventie	Vergoeding voor presentaties op het gebied van CVRM (lipiden, antitrombotica en anti- diabetica), via bemiddeling bureau’s zoals Medcon, Sam Health, Health Investments, Springer Healthcare, Breau Prevents etc.	Geen, adviesraden zijn gestaakt sinds lidmaatschap Stuurgroep CVRM
Wiersma	senior wetenschappelijk medewerker NHG	-	-	Geen
Moll van Charante	Hoogleraar afdeling Huisartsgeneeskunde (0,5 fte) en afdeling Public & Occupational Health (0,5 fte) Amsterdam UMC. Leerstoel: CVRM in een multi-etnische populatie	2018-2020: werkgroeplid NHG-standaard Dementie 2019-2020: werkgroep Zorgstandaard Dementie, in opdracht van het Ministerie van VWS en het Deltaplan Dementie (ontwikkeld i.s.m Movisie, Nivel, Pharos, Trimbos-instituut en Vilans) 2019-2021: werkgroeplid interdisciplinaire medisch specialistische richtlijn 'Diagnostiek en behandeling van dementie'	Betrokken bij de ontwikkeling van een app voor zelfmanagement van risicofactoren voor hartvaatziekten en dementie. Het aandeel van resp. Vital Health Software en Philips Vital Health in deze studie is gefinancierd vanuit een Europese grant.	Geen
Velthuis	Radioloog	Bestuurslid European Society of Cardiovascular Radiology (ESCR) tot 2022 - onbetaald. Bestuurslid Nederlands Vasculair Forum (NVF) - onbetaald	Vergoedingen als spreker voor Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR). Philips research geld voor PhD onderzoeker vanaf 2023	Geen
Van der Horst	Laboratorium specialist klinische chemie en laboratoriumgeneeskunde	RvA Auditor ISO 15189, betaald NHG Labcodeplatform, onbetaald NVKC-werkgroep Geneesmiddel-test interactie, onbetaald NVKC-werkgroep Diagnostische richtlijnmodules KC SKMS project, onbetaald	-	Geen
Ruigrok	Beleidsadviseur	Geen	Geen	Geen

Expertisegroep

Module

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen restrictie
Born, van den	Internist-vasculair geneeskundige,	Voorzitter Nederlandse Hypertensie Vereniging, onbetaald Voorzitter richtlijn Hypertensief Spoedgeval, vacatievergoeding	Figaro/Fidelio studie, Bayer BV - behandeling van finerenone vs placebo bij patienten met hypertensie en CKD Precision study, Idorsia Pharmaceuticals Ltd. - behandeling van aprocitentan bij patienten met therapieresistente hypertensie, ATHENA project, Life Sciences Health TKI - thuismonitoring van de bloeddruk CFD in renal artery stenosis, Nierstichting Nederland - waarde van computational fluid dynamics voor de optimalisatie van CT voor de identificatie van hemodynamisch relevante nierarteriestenose	Geen onderzoek betreft onderwerpen die niet in de herziene modules ter sprake komen.
De Sauvage Nolting	Cardioloog	-	-	Geen
Deinum	Internist Radboud UMC Nijmegen	-	-	Geen
Handoko	Cardioloog	Medical Lectures Handoko: Als ZZP-er verzorg ik lezingen/presentaties en/of medisch strategisch advies op het gebied van de cardiologie (betaald).	Via Medical Lectures Handoko ontving/ontvang ik sprekersvergoeding / vergoeding voor advieswerk van Novartis, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Vifor Pharma, AstraZeneca, Bayer, MSD, Quin.	Geen
Heijden, van der	Gynaecoloog-perinatoloog	Gemandateerde deelnemer namens NVOG in diverse multidisciplinaire richtlijncommissies, vacatievergoeding Deelnemer NVOG-werkgroep Otterlo, maternale geneeskunde; onbetaald NTOG (Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie), deelredactie perinatologie; onbetaald	-	Geen
Konings	Huisarts 0,8 fte Kaderarts HVZ 0,2 fte	Aspirant Directie-lid regionale zorggroep ZIO, betaald	Schrijver van ECG-leerboek: ECG's beoordelen en begrijpen - De ECG 10+ methode – (royalties)	Geen
Krukerink	Huisarts	Podcastmaker, Huisartspodcast.nl gedeeltelijk betaald door vakblad H&W	-	Geen
Planken	Radioloog Amersterdam UMC, aandachtsgebied cardiovasculaire radiologie	Bestuur cardiovasculaire sectie NVvR, onbetaald SKMS-projectgroep coronair CTA, vergoeding Werkgroep AP NVvR NVVC, vergoeding	- Consultancy services: Bayer, Hemolens - Speakers fee: Bayer, Kalcio Healthcare	Geen
Popa	Reumatoloog	Bestuur Nederlands Vasculair Forum; onbetaald Secretaris werkgroep Vasculair reumatologie, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR); onbetaald lid redactie Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie; onbetaald	-	Geen
Roeters van Lennep	Internist-vasculair geneeskundige	voorzitter Nederlandse Vereniging voor internisten Vasculair Geneeskunde, onbetaald voorzitter Horizoncommissie cardiovasculaire geneeskunde,ZIN, onbetaald lid raad van Toezicht Heartlife klinieken, onbetaald lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Gender & Gezondheid, onbetaald lid Executive committe European Atherosclerosis Society, onbetaald lid Wetenschappelijke Advies Raad Hartstichting, onbetaald lid Adviesraad Stichting LEEFH, onbetaald	Lokale PI bij verschillende internationale onderzoeken op het gebied van lipidenverlagende medicatie dat gefinancierd wordt door farmaceut.	Geen
Smits	Huisarts	Kaderhuisarts hart- en vaatziekten Coórdinator onderwijscommissie HartvaatHAG (vergoeding waarnemer 1/2 dag per week) Bestuur HartvaatHAG (vacatie) Onderwijs zorggroepen en huisartsinstituten (betaald) Adviseur zorggroep Zoetermeer (betaald) Projectleider zorginhoudelijke indicatoren ketenzorg InEen (betaald)	-	Geen
Tan	Internist-vasculair geneeskundige		-	Geen
Tjin-A-Ton	Huisarts - Huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton (40 uur)	Bestuurslid Stichting Amstelland Zorg Huisartsen coöperatie Amstelland Kaderhuisarts Hart & Vaatziekten (ZZP) -Betaald op uur-basis. Commissie Maatschappij en kwaliteit, Hartstichting - onbetaald	-	Geen
Vermeer	Neuroloog Rijnstate	-	-	Geen
Vliegenthart	Radioloog	Voorzitter (tot okt 2023), sectie cardiovasculaire radiologie NVvR, onbetaald Vice President (tot okt 2022), European Society of Cardiovascular Radiology, onbetaald President (sinds okt 2022), European Society of Cardiovascular Radiology, onbetaald Deputy Editor (sinds januari 2023), Radiology, honorarium Associate Editor (tot eind 2022), European Journal of Radiology, honorarium Associate Editor (tot eind 2022), Journal of Cardiovascular Computed Tomography, onbetaald Lid, Strategic Advisory Board, Institute of Cardiometabolism and Nutrition, onbetaald	Hartstichting, CVON subsidie: CONCRETE studie - CT kalkscore bij huisartspatiënten met pijn op de borst (PI) Siemens Healthineers, Institutional research grants met betrekking op: ImaLife studie - Imaging in Lifelines (PI) Lezingen over cardiothoracale beeldvorming waarvoor honorarium (Siemens Healthineers / Bayer Healthcare)	Geen
Voogel	Cardioloog Spaarne Gasthuis	Lid ESC MCQ committee (onbetaald) Lid visitatiecommissie NVVC (betaald) Docent InHolland opleiding echocardiografie (betaald)	-	Geen
Wittekoek	Cardioloog en CEO: Stichting HeartLife klinieken Consultant: Hart voor Preventie BV	Columnist/onbetaald/auteur meerdere boeken/royalties – betaald Consultancy, webinars, nascholingen voor Pharma: onkosten en betaald Raad van Toezicht Nederlands Slaapinstituut/betaald	-	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van Harteraad in de clusterstuurgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Streefwaarden LDL-C volwassenen	geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen

Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in juni 2021.

Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.

Voor de geprioriteerde modules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. R studio (versie 2023.06.0+421) werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie www.gradeworkinggroup.org. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Cardiovasculair risicomanagement (CVRM)

Cardiovasculair risicomanagement (CVRM)

Streefwaarden LDL-C bij behandeling met lipidenverlagende medicatie tot en met een leeftijd van 70 jaar

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Werkwijze

Zoekverantwoording