Met welke patiënt-afhankelijke factoren dient rekening te worden gehouden bij bloedafname voor diagnostiek ten behoeve van het cardiovasculair risicoprofiel?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1.   Wat is de definitie van een nuchtere afname?

2.   Wanneer kan men volstaan met een niet-nuchtere afname voor diagnostiek ten behoeve van het cardiovasculair risicoprofiel?

3.   Zijn er alternatieven indien er interferentie wordt ondervonden bij een niet-nuchtere afname door verhoogde triglyceriden?

4.   Welke andere relevante factoren kunnen op individueel niveau significant de concentraties van de verschillende lipiden (totaal cholesterol, LDL-C, HDL-C, non-HDL-cholesterol en triglyceriden) beïnvloeden?

Wat is de definitie van een nuchtere afname?

In de geconsulteerde literatuur is geen eenduidige definitie gevonden voor het begrip ‘nuchter’ (Grankvist, 2018). Een algemeen gangbare beschrijving voor een nuchtere conditie is dat “de persoon zich geheel onthoudt van het consumeren van voedsel gedurende een periode van ten minste twaalf uur en alleen water drinkt (waaraan geen beperking is gesteld) tot een uur voor afname” (Simundic, 2018). Dit geeft de meest gangbare werkwijze voor een nuchtere afname weer, met een beperkte belasting voor de patiënt.

Wanneer kan men volstaan met een niet-nuchtere afname voor diagnostiek ten behoeve van het cardiovasculair risicoprofiel?

Van oudsher wordt aan patiënten gevraagd nuchter bloed af te laten nemen voor de bepaling van lipidenspectra. Er zijn meerdere wetenschappelijke studies gevonden waarin de relatie tussen voedselinname vóór bloedafname en plasmawaarden van lipidenfracties binnen individuen is beschreven (Krug, 2012; Cohn, 1988; Mihan, 2011). Met name bij de triglyceriden en LDL-C bepalingen wordt een verschil gevonden in tegenstelling tot HDL-cholesterol, non-HDL-cholesterol en ApoB. Op populatieniveau is vastgesteld (Nordestgaard, 2016) dat de invloed van een normale voedselinname op de meeste lipidenparameters beperkt is en klinisch niet relevant (zie Figuur 1, maximale verandering 1-6 uur na voedselinname). Bovendien is een niet-nuchtere afname patiëntvriendelijker, minder belastend voor de bloedafnamedienst en meer representatief voor de cholesterolwaarde gedurende de dag.

De invloed op de voorspelling van het risico op hart- en vaatziekten zal op populatieniveau niet significant worden beïnvloed door niet-nuchtere bloedafname. Niet-nuchtere waarden laten daarbij een goede voorspellende waarde zien op het optreden van hart- en vaatziekten en myocardinfarct (Nordestgaard, 2016; Nordestgaard, 2014). Echter, men dient wel rekening te houden bij de overgang van nuchtere naar niet-nuchtere LDL-C-monitoring met een verlaging in LDL-C en totaal cholesterol van gemiddeld 0,2 mmol/L. Eenzelfde daling van 0,2 mmol/L gemiddeld wordt ook gezien voor non-HDL cholesterol (Langsted, 2019).

Figuur 1. Maximale gemiddelde verandering 1-6 uur na voedselinname (Nordestgaard, 2016). Meting van totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-C (bij triglyceriden < 4 mmol/L met de Friedewald formule), HDL-C, apolipoproteïne A1, apolipoproteïne B, (Konelab, Helsinki, Finland of Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany), lipoproteïne (a) gemeten met DiaSys (DiaSys, Diagnostic Systems, Holzheim, Germany) of Denka Seiken methode (Denka Seiken, Tokyo, Japan).

Bij een triglyceride van > 4,5 mmol/L is er een significante invloed van een niet-nuchtere bloedafname beschreven op de bepaling van de berekende LDL-C (Friedewald formule) (zie submodule Analytische aspecten bij lipidendiagnostiek). Aangezien een triglyceride > 4,5 mmol/L bij minder dan 2% van de patiëntenresultaten voorkomt (eerstelijnsdiagnostiek aanvragen in Zuidoost-Brabant in 2022) is de kans beperkt dat alsnog een nuchtere waarde moet worden bepaald.

Voor de glucosebepaling binnen de risico-inschatting is het niet nodig om nuchter bloed af te nemen. Alleen wanneer de glucose afwijkend blijkt te zijn, dient deze nuchter herhaald te worden.

Lp(a) is een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor, die voor circa 90 % genetisch wordt bepaald door polymorfisme in het LPA-gen (Rhainds, 2021). Voor het overige deel wordt de Lp(a) concentratie beïnvloed door de samenstelling van de voeding (Enkhmaa, 2022). Er kan worden volstaan met een eenmalige afname en er is geen indicatie voor een nuchtere afname (Langsted, 2014). Bij de evaluatie van de Lp(a) waarde moet met enkele (patho) fysiologische condities rekening gehouden worden, zoals nierfalen (Enkhmaa, 2022). Omdat Lp(a) een variabel molecuulgewicht heeft, afhankelijk van de grootte van de apo(a)-isovorm, wordt rapportage in een molaire eenheid (nmol/L) geadviseerd (Kronenberg, 2022; statement SKML). Voorzichtigheid is geboden bij het omrekenen van een concentratie in nmol/L naar mg/L, vanwege variatie in de Lp(a) bepaling tussen verschillende assay types en een al dan niet aanwezige correcte omrekenfactor die bekend moet zijn bij de leverancier van de assay. In de Richtlijn Erfelijke dyslipidemie in de 2^e en 3^e lijn wordt ingegaan op de indicatie voor bepaling van Lp(a).

Bij welke patiënten is wel een nuchtere afname gewenst?

In het algemeen kan gesteld worden dat bij groepen patiënten met een dyslipidemie grotere verschillen aanwezig zijn tussen nuchtere en niet-nuchtere waarden. Voor mensen met diabetes is het te overwegen nuchter af te nemen voor de LDL-C-bepaling; in deze groep zijn grotere verschillen beschreven (Langsted, 2011) en heerst nog onduidelijkheid of niet-nuchtere afnames gehanteerd kunnen worden (Lund, 2011). Bij patiënten met diabetes kan er een daling van max. 0,6 mmol/L voor LDL-C optreden ten opzichte van de niet-nuchtere waarde. Een alternatief is om bij patiënten met diabetes non-HDL-C of ApoB te gebruiken als streefwaarde in plaats van LDL-C. Daarnaast kan er vaker sprake zijn van verhoogde triglyceridewaarden, zelfs in de nuchtere toestand. Dit kan op zowel de berekende als de direct gemeten LDL-C bepaling een verlagende invloed hebben (zie submodule Analytische aspecten bij lipidendiagnostiek).

Een nuchtere afname kan nodig zijn in de volgende situaties:

• niet-nuchtere triglyceriden van > 5mmol/L;
• bekende hypertriglyceridemie;
• herstellend van hypertriglyceridemische pancreatitis;
• het starten met medicatie die ernstige hypertriglyceridemie kan veroorzaken;
• additionele aangevraagde laboratoriumtesten die nuchter bloedprikken vereisen, zoals bijvoorbeeld bij een afwijkend niet-nuchtere glucose;
• bepaalde genetische of verworven dyslipidemieën, waarbij er sprake is van (sterk) verhoogde triglyceriden.

Indien in het kader van CVRM-diagnostiek een nuchtere afname bij bovenstaande situaties niet mogelijk of niet wenselijk is (bijvoorbeeld bij verminderde mobiliteit), kan er gekozen worden voor het gebruik van non-HDL-C voor vaststellen risico en het monitoren bij interventie en ApoB voor het monitoren bij interventie.

Gebruik van non-HDL-C

In de door de European Society of Cardiology (ESC) ontwikkelde richtlijn over preventie van hart- en vaatziekten wordt non-HDL-C (= totaal cholesterol – HDL-C) gebruikt bij de SCORE2 berekening voor het inschatten van het cardiovasculair risico, in plaats van LDL-C (Visseren, 2021). Non-HDL-C is minstens net zo goed als LDL-C om het risico in te schatten en het effect van lipidenverlagende therapie te beoordelen. Het gebruik van non-HDL-C is eenvoudig, als berekening kosteloos en kan door laboratoria automatisch gerapporteerd worden. Tevens zijn er praktische voordelen, bijvoorbeeld dat het ook bruikbaar is bij een hoog triglyceridegehalte (Arsenault, 2009; Van den Berg, 2016).

Gebruik van ApoB

ApoB is een goed alternatief voor LDL-C en non-HDL-C in het kader van monitoring bij interventie; het kan nauwkeuriger bepaald worden dan LDL-C en wordt, voor zover bekend, niet beïnvloed door een hoge concentratie triglyceriden. Daarnaast kan ApoB bij een deel van de patiënten, onder meer bij (een verdenking op) erfelijke dyslipidemieën, aanvullende informatie geven (De Graaf, 2008). Hiervoor kan gebruik gemaakt worden van het diagnostische ApoB algoritme op basis van de ApoB, totaal cholesterol en triglyceriden (https://apob.app/). Dit algoritme is gebaseerd op een nuchtere afname en afkapwaarden die bij een nuchtere toestand horen.

Zie verder in detail de submodule Analytische aspecten bij lipidendiagnostiek en Richtlijn erfelijke dyslipidemie in de 2^e en 3^e lijn.

Welke andere relevante factoren kunnen op individueel niveau significant de verschillende lipiden (totaal cholesterol, LDL-C, HDL-C, non-HDL-C en triglyceriden) beïnvloeden?

Hypertriglyceridemie/gecombineerde dyslipidemie

Triglyceridewaarden worden beïnvloed door de inname en samenstelling van voedsel en door erfelijke factoren. Een normale voedselinname heeft tussen de twee en tien uur invloed op de concentratie triglyceriden. De tijdsduur van normalisatie en de mate van afwijking als gevolg van voedselinname is afhankelijk van meerdere factoren, zoals aard en hoeveelheid van de ingenomen voedselcomponenten, de vertering en het metabolisme. Onder andere leeftijd, geslacht, BMI en genetische factoren beïnvloeden het metabolisme (Keirns, 2021). Hierdoor is sprake van een aanzienlijke interindividuele variatie.

Hypertriglyceridemie (vaak in combinatie met een andere dyslipidemie) wordt daarnaast veelvuldig gezien bij (Heidemann, 2022):

• alcoholgebruik, -misbruik;
• chronische nierinsufficiëntie met proteïnurie, nefrotisch syndroom;
• glucose-intolerantie/type 2 diabetes;
• metabool syndroom/insuline resistentie;
• (abdominale) obesitas;
• medicatie, o.a. thiazide diuretica, glucocorticoïden, antipsychotica (2^e generatie), bètablokkers, orale oestrogenen en oestrogeenagonisten, immunosuppressiva, retinolzuurderivaten, antiretrovirale medicijnen (m.n. protease remmers);
• zwangerschap, met name in het derde trimester;
• gebruik van anabole steroïden;
• polycysteus ovariumsyndroom;
• hypothyreoïdie.

De cholesterolconcentraties in het bloed zijn binnen een kort tijdsinterval veel minder afhankelijk van de voedselinname en samenstelling. Enkele (minder voor de hand liggende) secundaire oorzaken van een afwijkend cholesterol profiel worden hieronder kort samengevat.

Hypercholesterolemie

Verhoogde totaal cholesterol en LDL-C waarden worden, behalve bij diabetes mellitus en obesitas, ook gezien bij hypothyreoïdie, cholestatische leverziekten en nefrotisch syndroom (Vaziri, 2016; Stuijver, 2012).

Studies hebben aangetoond dat gebruik van anabole steroïden kan leiden tot een toename in LDL-C van zo’n 20% en een afname van het HDL-C van 20-70% (Achar, 2010; Geutjes, 2020).

Hypoalfalipoproteïnemie

Een verlaagde HDL-C (en totaal cholesterol en LDL-C) concentratie kan genetisch worden veroorzaakt, maar ook door andere condities zoals chronische en acute inflammatie. Bij acute inflammatie zijn er casussen beschreven van tijdelijk zeer sterk verlaagde HDL-C waarden, maar hier is sprake van grote interindividuele verschillen (Kwakernaak, 2018).

Hypolipidemie

Verlaagde niveaus van totaal cholesterol en LDL-C kunnen gezien worden bij hyperthyreoïdie, malabsorptie of ernstige ondervoeding, en chronische leverziekte (Malloy, 1982).

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In de praktijk is een niet-nuchtere bloedafname voor lipidenonderzoek steeds meer de standaard geworden. Omdat het voor de patiënten, maar ook voor de bloedafnamedienst, minder belastend is, worden er geen grote barrières verwacht wat betreft de implementatie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De invloed van een normale voedselinname op de meeste lipidenparameters lijkt beperkt en klinisch niet relevant. Bovendien is een niet-nuchtere afname meer representatief voor de cholesterolwaarde gedurende de dag. Daarbij kan in tweede instantie tot een nuchtere afname worden overgegaan indien dat noodzakelijk blijkt te zijn.