Behandeling influenza

Initiatief: NVMM Aantal modules: 6

Behandeling influenza - geen opname

Uitgangsvraag

Wat is het beste beleid ten aanzien van keuze en duur (toedieningswijze, timing, dosis) van antivirale behandeling voor kinderen en volwassenen die niet in het ziekenhuis opgenomen worden met influenza-like-illness?

 

De uitgangsvraag besteedt (indien mogelijk) specifieke aandacht aan de volgende risicogroepen:

  1. Ouderen
  2. Zwangeren
  3. Kinderen jonger dan 2 jaar, in het bijzonden zuigelingen
  4. Mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit)
  5. Mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/immunotherapie

 

Met patiënten wordt bedoeld:

  • Niet-opgenomen patiënt: poliklinische patiënten, patiënten op de SEH, patiënten in het verpleegtehuis. De patiëntenpopulatie in de huisartsenpraktijk valt vooralsnog buiten deze richtlijn.

Aanbeveling

Aanbeveling volwassenen

Bespreek met patiënten die zich binnen 48 uur na het begin van de symptomen melden de voordelen en nadelen van een behandeling met antivirale therapie.

 

Bespreek met patiënten uit de risicogroepen, of patiënten die ernstiger ziek zijn, die zich binnen 48 na de start van de symptomen van een ILI melden, dat behandeling met antivirale therapie een verkorting van de ziekteduur met ongeveer een dag en een mogelijke verlaging van de kans op complicaties kan betekenen.

 

Patiënten uit een risicogroep zijn:

  • ouderen ≥ 60 jaar;
  • zwangeren;
  • kinderen < 2 jaar in het bijzonder zuigelingen;
  • mensen met een chronische ziekte;
  • mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva.

 

Aanbeveling kinderen

Adviseer geen behandeling van influenza bij kinderen vanwege te lage bewijskracht voor effectiviteit, tenzij ze onderdeel zijn van een risicogroep.

 

Kinderen in een risicogroep zijn:

  • kinderen < 2 jaar in het bijzonder zuigelingen;
  • kinderen met een chronische ziekte;
  • kinderen met verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Wat betreft de cruciale uitkomstmaten ‘complicaties’ en ‘hospitalisatie’ is de effectiviteit van de interventie niet aangetoond. Het is echter ook niet uitgesloten dat de interventie leidt tot minder complicaties bij risicogroepen. De individuele patient data meta-analyse van Venkatasan (2017) suggereert die uitkomst (minder hospitalisatie van patiënten die antivirale therapie kregen tijdens de 2009-pandemie).

 

Wat betreft de belangrijke uitkomstmaten: alhoewel alle Grade-coderingen voor de bewijskracht hoogstens laag zouden zijn, lijkt er voor de uitkomsten ‘verlichting van symptomen’, ‘tijd tot verdwijnen koorts’ en ‘terugkeer tot normale gezondheid’ wel een significante verkorting van de duur bij volwassenen. Of deze verkorting van minder dan een dag relevant moet worden genoemd, is een onderwerp van discussie met de patiënt.

 

Na het uitvoeren van de literatuursearch werd nog één artikel gepubliceerd, die hier kort worden beschreven.

 

Het onderzoek van Butler (2020) betrof een open-label, pragmatic, randomised controlled trial, in 15 Europese landen, met publieke financiering, van oseltamivir met gebruikelijke zorg versus alleen gebruikelijke zorg voor influenza-like illness in de huisartspraktijk. De gemiddelde verkorting van de ziekteduur was hier ook één dag. Opvallende uitkomst was dat oudere, ziekere patiënten met meer comorbiditeit en langere ziekteduur, 3 dagen eerder opknapten. In tegenstelling tot de andere bronnen, werd er geen verschil gevonden tussen wel of niet bevestigde influenza diagnose.

 

Tot slot werd na het uitvoeren van de literatuuranalyse ook nog een artikel over de behandeling van hoog-risico patiënten met baloxavir (Ison, 2020). De conclusie was dat baloxavir een met oseltamivir vergelijkbare effectiviteit heeft, ook bij mensen met één of meer risicofactoren.

 

In de meta-analyse van Dobson (2015) werden alle gepubliceerde en ongepubliceerde Roche-gesponsorde RCT’s (dubbelblind) geïncludeerd waarbij tweemaal daags 75mg Oseltamivir werd voor geschreven bij volwassenen in vergelijking met placebo; deze studies werden ook geïncludeerd in Jefferson (2014) (zie literatuuranalyse). De studie van Dobson (2015) paste echter een individuele analyse op de patiëntdata toe waardoor gedetailleerde informatie wordt weergegeven. Tijd tot verlichting van symptomen, complicaties, ziekenhuisopname en veiligheidsuitkomsten werden gerapporteerd in de ITTI (intention-to-treat-infected) en ITT (intention-to-treat) populatie. De belangrijke uitkomstmaten waren vergelijkbaar met de eerdere gerefereerde literatuur De resultaten van de cruciale uitkomstmaten laten zien dat oseltamivir in volwassenen het risico op lage luchtweginfectie-complicaties en ziekenhuisopnames enigszins verlaagt. De resultaten van Dobson laten ook zien dat er een verhoogde kans is op misselijkheid en overgeven bij gebruik van oseltamivir.

 

Voor de cruciale uitkomstmaten is de bewijskracht laag. Alleen in de IPD meta-analyse van Dobson blijkt behandeling met oseltamivir in de ITTI-populatie een significant effect te hebben op secundaire luchtweginfecties en ziekenhuisopname. De gevonden ongunstige effecten (misselijkheid) zijn bekend en niet ernstig. De reden voor de lage bewijskracht is gelegen in de omstandigheid dat de producent van oseltamivir nooit een RCT heeft willen opzetten met de cruciale uitkomstmaten (en ook nauwelijks in risicopatiënten). Daarom eigenlijk alleen maar post hoc analyses en observationeel onderzoek.

 

De significante effecten van oseltamivir op belangrijke uitkomstmaten suggereren de mogelijkheid voor effecten op de cruciale uitkomsten. Aangezien die cruciale uitkomsten veel minder vaak voorkomen, zal het number to treat om die cruciale uitkomsten te voorkomen groot zijn. Bovendien zou iedereen met een ILI zich dan binnen 48 uur moeten melden. Dat past niet in de Nederlandse cultuur van ‘even aanzien’ bij luchtweginfecties.

 

In de Nederlandse huisartspraktijk wordt zelden antivirale therapie voorgeschreven. De ontwikkeling van resistentie komt derhalve ook niet vaak voor. Orale therapie met oseltamivir wordt vanwege het gebruiksgemak waarschijnlijk vaker voorgeschreven dan inhalatietherapie met zanamivir.

 

De bijwerkingen van antivirale therapie zijn gering. De positief voorspellende waarde van de huisartsdiagnose is tijdens de griepepidemie circa 60%. Indien een ILI toch geen influenza blijkt te zijn, zou de antivirale therapie gestaakt kunnen worden. Het risico voor de patiënt die onnodig antivirale therapie heeft gebruikt is niet groot. De meest frequent (zeer vaak en vaak) gemelde bijwerkingen van oseltamivir zijn misselijkheid of braken, maagpijn, maagklachten, hoofdpijn en pijn. Deze bijwerkingen treden meestal na de eerste dosis van het geneesmiddel op en zullen doorgaans stoppen als de behandeling voortgezet wordt. De frequentie van deze bijwerkingen neemt af wanneer het geneesmiddel met voedsel wordt ingenomen. Voorts zijn er nog een aantal zeldzame bijwerkingen, met name bij kinderen en ouderen, die moeilijk van de ziektesymptomen kunnen worden onderscheiden.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Sommige patiënten zouden wellicht voor een verkorting van de ziekteduur met een dag of een mogelijk snellere terugkeer naar de normale gezondheid kiezen. Misschien geldt dat nog meer voor patiënten uit de bekende risicogroepen die vaker een complicatie krijgen na een virale luchtweginfecties.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van behandeling zijn ongeveer 30 euro; vermindering van de ziekteduur met ongeveer een dag kan voor sommige patiënten kosteneffectief zijn. De kosten voor het behandelen van iedereen met een ILI binnen 48 uur zullen hoog zijn en waarschijnlijk niet kosteneffectief.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

De morele of ethische bezwaren zijn misschien het medicaliserende effect wat zou uitgaan van het behandelen van een ILI binnen 48 uur. Dit kan onderdeel zijn van de bespreking met de patiënt.

 

Haalbaarheid en implementatie

Het advies om Samen Beslissen toe te passen bij het bespreken van de behandeling met antivirale middelen, zal nauwelijks tot weerstand leiden, omdat het goed medisch handelen is. De therapietrouw zal daar zeker door verbeterd worden. In de toekomst zal een goede sneltest voor influenza in de eerste lijn wel tot verhoging van de kosten leiden, maar ook tot verbeteren van de indicatiestelling. Gezien het lage percentage patiënten dat uiteindelijk wordt opgenomen in de studies zal er een grote groep patiënten behandeld moeten worden om een verschil te vinden tussen interventie en placebogroep.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De meeste patiënten met ILI zullen pas na enkele dagen hulp zoeken; het behandelvenster van 48 uur zal dan meestal verstreken zijn. Indien een patiënt om hem of haar geldende redenen toch binnen 48 uur zich meldt en aangeeft dat voor hem een geringe verkorting van de duur van de ziekteperiode van belang is, valt antivirale therapie te overwegen. Het kan de duur van de ziekteverschijnselen verminderen, een snellere terugkeer naar de normale gezondheid en de besmettelijkheid wellicht ook door kortere viral shedding. De bijwerkingen zijn gering.

Onderbouwing

Nederlanders is altijd geleerd om virale luchtweginfecties ‘uit te zieken’. In de richtlijnen staat dat het niet nodig is om daarvoor een arts te bezoeken, behalve bij bepaalde risicocondities. Antivirale therapie voor influenza moet binnen 48 na het begin van de symptomen starten. Feit is dat antivirale therapie buiten het ziekenhuis niet of nauwelijks wordt voorgeschreven. Ook patiënten kennen de werking van antivirale therapie niet en kiezen er daarom ook niet voor. Meestal ligt daar geen gedeelde besluitvorming aan ten grondslag.

 

Sommige patiënten zouden wellicht voor een verkorting van de ziekteduur met een dag kiezen. Misschien geldt dat nog meer voor patiënten uit de bekende risicogroepen die vaker een complicatie krijgen na een virale luchtweginfecties. Het is echter onduidelijk of er risicogroepen zijn bij wie antivirale therapie complicaties kan voorkomen. Vandaar deze richtlijn.

Volwassenen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat de behandeling van antivirale medicatie het aantal nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) waarbij antibioticagebruik nodig is, vermindert bij niet-opgenomen volwassen patiënten met influenza-like illness.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014; Campion, 1998; Kohno, 2010; Treanor, 2000)

 

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met bevestigde influenza met antivirale medicatie leidt mogelijk tot minder complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Hayden, 2018)

 

Hospitalisatie

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat de behandeling met antivirale medicatie bij aanvankelijk niet-opgenomen volwassen patiënten met influenza-like illness de kans op opname in het ziekenhuis vermindert.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014)

 

Verlichting van symptomen

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met influenza-like illness met antivirale medicatie resulteert mogelijk in een snellere verlichting van symptomen vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Monto, 1999; Puhakka, 2003; McLean, 2015; Nicholson, 2000; Treanor, 2000; Jefferson, 2016; Hayden, 2018)

 

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met bevestigde influenza met antivirale medicatie resulteert mogelijk in een statistisch significant snellere verlichting van symptomen vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Boivin, 2000; Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Puhakka, 2003; Li, 2003; Nicholson, 2000; Treanor, 2000; Kohno, 2010; Whitley, 2015; Hayden, 2018)

 

Verdwijnen van koorts

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met influenza-like illness met antivirale medicatie resulteert mogelijk in het sneller oplossen van koorts vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Campion, 1998; Monto, 1999; Nicholson, 2000)

 

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met bevestigde influenza met antivirale medicatie resulteert mogelijk in het sneller oplossen van koorts vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Campion, 1998; Nicholson, 2000; Whitley, 2015; Hayden, 2018)

 

Terugkeer tot normale gezondheid

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met influenza-like illness met antivirale medicatie zou terugkeer tot normale gezondheid kunnen versnellen vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Treanor, 2000)

 

Redelijk

GRADE

Behandeling van patiënten met bevestigde influenza met antivirale medicatie versnelt waarschijnlijk de terugkeer tot normale gezondheid vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Treanor, 2000; Hayden, 2018)

 

Kinderen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Laag

GRADE

Behandeling van niet-opgenomen kinderen met influenza-like illness met antivirale medicatie lijkt niet tot minder complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) te leiden.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014; Johnston, 2005)

 

Hospitalisatie

Zeer laag

GRADE

We zijn onzeker over het effect van een behandeling met antivirale medicatie bij niet-opgenomen kinderen met influenza-like illness op hospitalisatie in vergelijking met placebo of standaardzorg.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014; Venkatesan, 2017; Johnston, 2005)

 

Verlichting van symptomen

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met influenza-like illness met antivirale medicatie resulteert mogelijk in een snellere verlichting van symptomen in vergelijking met placebo.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014; Heinonen, 2010; Johnston, 2005)

 

Tijd tot verdwijnen van koorts

Laag

GRADE

Behandeling van patiënten met influenza-like illness met antivirale medicatie resulteert mogelijk in een vermindering van het aantal dagen tot verdwijnen van koorts in vergelijking met placebo.

 

Bronnen: (Heinonen, 2010)

 

Terugkeer tot normale gezondheid

Laag

GRADE

Behandeling van kinderen met influenza-like illness met antivirale medicatie resulteert mogelijk tot snellere terugkeer tot normale gezondheid in vergelijking met placebo.

 

Bronnen: (Heinonen, 2010; Johnston, 2005)

 

Complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is

-

GRADE

De associatie tussen de behandeling van kinderen met influenza-like illness met antivirale medicatie en de complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is, is onbekend. Geen van de studies rapporteerde complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is in kinderen.

 

Hoog-risicopatiënten

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat behandeling met antivirale medicatie het aantal nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) waarbij antibioticagebruik nodig is, vermindert bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen met influenza-like illness vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Lin, 2006; Murphy, 2000)

 

Hospitalisatie

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat behandeling met antivirale medicatie de kans op opname in het ziekenhuis verlaagt bij niet-opgenomen patiënten met minimaal 1 hoog-risico conditie met influenza-like illness of bevestigde influenza.

 

Bronnen: (Jefferson, 2014)

 

Laag

GRADE

Het is niet aangetoond dat behandeling met antivirale medicatie bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen met influenza-like illness tot minder opname in het ziekenhuis leidt.

 

Bronnen: (Lin, 2006)

 

Verlichting van symptomen

Laag

GRADE

Het is niet aangetoond dat behandeling met antivirale medicatie bij patiënten met multimorbiditeit of COPD/astma met influenza-like illness tot snellere verlichting van symptomen leidt vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Cooper, 2003; Murphy, 2000)

 

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat behandeling met antivirale medicatie bij patiënten met multimorbiditeit of COPD/astma met bevestigde influenza resulteert in een snellere verlichting van symptomen vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Cooper, 2003; Lin, 2006; Murphy, 2000)

 

Verdwijnen van koorts

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat behandeling met antivirale medicatie bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen met influenza-like illness het aantal uur tot verdwijnen van koorts verminderd in vergelijking met placebo.

 

Bronnen: (Lin, 2006)

 

Terugkeer tot normale gezondheid

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat behandeling met antivirale medicatie bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen met influenza-like illness het aantal dagen voor terugkeer tot normale gezondheid vermindert in vergelijking met placebo.

 

Bronnen: (Lin, 2006)

 

-

GRADE

De effectiviteit van behandeling met antivirale medicatie bij ouderen met influenza-like illness op het aantal nieuw opgetreden complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is, hospitalisatie, verlichting van symptomen, verdwijnen van koorts, en terugkeer tot normale gezondheid, is onbekend. Geen van de studies onderzocht deze uitkomstmaten bij ouderen.

Beschrijving studies

Ten eerste is een RCT geïncludeerd (McLean, 2015) die de effectiviteit van oseltamavir (n=114, mediaan leeftijd 18 jaar, 43% man) vergeleek met placebobehandeling (n=51, mediaan leeftijd 17 jaar, 33% man) bij 134 volwassenen en kinderen (leeftijd 1 tot 79 jaar) met PCR-bevestigde griep, met de tijd tot verdwijnen van de symptomen, de kans dat na 4 of 7 dagen de symptomen waren verdwenen, kans op positieve RT-PCR, en ernst van de symptomen als uitkomstmaten.

 

Taieb (2019) combineerde in een netwerk meta-analyse 22 bronnen die de effectiviteit van antivirale middelen bij griepverschijnselen beschreven. Daarin is op 14 november 2016 gezocht in de MEDLINE (vanaf 1946), EMBASE (vanaf 1974), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) en Igaku Chuo Zasshi (ICHUSHI) databases op RCTs van antivirale middelen (oseltamivir, tamiflu, gs4071, zanamivir, relenza, laninamivir, CS-8958, inavir, peramivir, rapvab, rapiacta, neuramidase inhibitor, cap-dependent endonuclease inhibitor, cap-snatching inhibitor en PA endonuclease inhibitor) bij humane influenza. Een aantal in deze review geïncludeerde studies is geen RCT, aangezien er ook congres abstracts en stukken van regulatory websites (EMA, FDA, PMDA) werden geïncludeerd. Daarnaast zijn de karakteristieken van de individuele studies zeer beperkt beschreven, waardoor geen GRADE-waardering mogelijk zou zijn. In de analyse werd enkel Baloxavir vergeleken met andere behandelingen en placebo. Om antwoord te kunnen geven op de uitgangsvraag en de informatie te waarderen volgens de GRADE methode, zijn daarom alle fulltext artikelen uit de review geanalyseerd die (1) RCT en (2) Engelstalig waren, en (3) een antiviraal middel vergeleken met placebo. Dertien RCT’s uit de analyse van Taieb (2019) zijn geanalyseerd; 7 bestudeerden Zanamivir (Boivin, 2000; Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Monto, 1999; Puhakka, 2003), 3 Oseltamivir (Li, 2003; Nicholson, 2000; Treanor, 2000), 2 Peramivir (Kohno, 2010; Whitley, 2015) en 1 Baloxavir (Hayden, 2018), waarmee het totaal aantal geanalyseerde RCT’s uitkwam op 14. In de studie van Matsumoto (1999) werd overigens een brede onderzoekspopulatie gehanteerd, waarbij 6% (7/116) van de patiënten gehospitaliseerd was bij aanvang van de studie.

 

Jefferson (2014) voerde een systematische review uit met niet-gepubliceerde gerandomiseerde, placebo gecontroleerde trials onder volwassenen en kinderen met bevestigde of vermoedelijke blootstelling aan van nature voorkomende griep. De literatuursearch werd uitgevoerd tot 22 juli 2013 in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Pubmed, de online GlaxoSmithKline Clinical Trials Register (GSK), Database of Reviews of Effect (DARE), de NHS Economic Evaluation Database (NHSEED), de Health Economic Evaluation Database (HEED) en de referentielijsten van artikelen. RCT’s werden geïncludeerd als de effecten van neuraminidase-remmers voor profylaxe, profylaxe na blootstelling (PEP) en behandeling van influenza werden onderzocht. Verder werden alleen studies geïncludeerd indien de studiepopulatie bestond uit voorheen gezonde personen (kinderen en volwassenen), waarbij personen met chronische ziekten (zoals astma, diabetes, hypertensie) werden geïncludeerd, maar personen met ziekten die een significant effect hadden op het immuunsysteem (zoals maligniteiten of HIV-infecties) werden uitgesloten. Daarnaast werden alleen studies meegenomen met personen die waren blootgesteld aan van nature voorkomende griep met of zonder symptomen.

 

In deze literatuursamenvatting werden alleen de trials meegenomen die de, door de werkgroep vastgelegde uitkomstmaten, rapporteerden. In totaal hadden 28 ongepubliceerde trials één of meerdere cruciale of belangrijke uitkomstmaten gerapporteerd. Hiervan gingen acht studies over oseltamivir bij volwassen en drie over oseltamivir bij kinderen. Vijftien van de 28 studies onderzochten de effectiviteit van zanamivir bij volwassen en twee de effectiviteit van zanamivir bij kinderen.

 

Heinonen (2010) voerde een gerandomiseerd dubbelblind, placebo gecontroleerde studie uit onder kinderen tussen de 1 en 3 jaar oud met laboratorium bevestigde influenza tijdens de seizoenen 2007 en 2008 en 2008 en 2009. Patiënten werden geïncludeerd als ze een leeftijd hadden tussen de 1 en 3 jaar, minder dan 24 uur koorts had (een orale, rectale of axillaire temperatuur van ≥ 38.0°C) en 1 of meer tekenen of symptomen had van een luchtweginfectie (hoesten, rhinitis of zere keel) of een positief resultaat van de influenza sneltest. Patiënten werden geëxcludeerd als ze een virologische infectie hadden met een andere infectie dan influenza, als er verdenking was op een ernstige invasieve bacteriële infectie waarbij onmiddellijke ziekenhuisopname noodzakelijk was, slecht gecontroleerde onderliggende medische aandoening, bekende immunosuppressie, allergie voor oseltamivir, een behandeling ondergaan van oseltamivir in de voorafgaande 4 weken of deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel.

 

De interventie bestond uit een behandeling met oseltamivir tweemaal daags voor 5 dagen (met een totaal van 10 doses). De dosering van oseltamivir was 30 mg tweemaal daags voor kinderen die minder dan 15 kilogram wogen en 45 mg tweemaal daags voor kinderen die tussen de 15,1 en 23 kilogram wogen. De controle behandeling was een placebo.

 

In totaal werden er 37 patiënten geïncludeerd in de interventie groep en 61 in de controlegroep. De gemiddelde leeftijd in de interventie en controlegroep waren 2,3 jaar (SD=0,8) en 2,5 jaar (SD=0,8), respectievelijk. Verder was het percentage man in de interventie en controlegroep 62,2% en 62,3%, respectievelijk. Er werden geen prognostische factoren meegenomen om te corrigeren voor mogelijke confounding.

 

Venkatasan (2017) verrichtte een meta-analyse met individuele patiënt data naar de associatie tussen neuraminidase inhibitors (NAI) en ziekenhuisopname bij niet-opgenomen patiënten met laboratorium-bevestigde of klinisch gediagnosticeerde influenza A H1N1pdm09. Data werd verzameld in 9 centra (Argentinië, Canada, Frankrijk, Duitsland, Israël, Saudi-Arabië, Singapore, Slovenië en UK). De primaire uitkomstmaat was influenza-gerelateerde ziekenhuisopname. Gebruik van NAI (onafhankelijk van timing en setting) werd vergeleken met geen gebruik van NAI. Indien de data beschikbaar was werd bovendien een vergelijking gemaakt tussen vroege behandeling (start ≤ 2 dagen na eerste symptomen) en late behandeling (start > 2 dagen na eerste symptomen) met NAI. Er werden propensity scores berekend voor de waarschijnlijkheid van NAI behandeling voor elke patiënt binnen elke individuele dataset door middel van multivariabele logistische regressie analyse voor binaire variabelen en gegeneraliseerde propensity score schattingen voor de continue tijd tot behandeling variabele. Covariaten waren leeftijd, geslacht, comorbiditeit (ja of nee), indicator voor ziekte ernst (gedocumenteerde ernstige ademnood of kortademigheid). Subgroepanalyses werden gedaan voor onder andere patiënten met een hoog-risico conditie, wat gedefinieerd werd als het hebben van minstens 1 chronische ziekte met indicatie voor seizoen griepvaccinatie of 65 jaar of ouder waren. Ook werd een subgroep analyse uitgevoerd voor kinderen (< 16 jaar). De gegevens van in totaal 3376 patiënten werden geïncludeerd, waarvan 1671 (49,9%) niet werden opgenomen. In totaal waren er 1019 niet-opgenomen patiënten (30,1%) met minstens 1 hoog-risico conditie.

 

Lin (2006) voerde een RCT uit onder patiënten met chronische ademhalingsaandoeningen (astma of COPD) of chronische hartziekten (coronaire hartziekte of chronisch hartfalen), die zich presenteerden in het ziekenhuis binnen 48 uur na de start van de symptomen voor influenza. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met 75 mg orale Oseltamivir twee keer per dag voor vijf achtereenvolgende dagen (interventiegroep) of een routinematige symptomatische behandeling (controlegroep). Alle patiënten werden 21 dagen gevolgd of totdat ze herstelden van hun infectie. In totaal werden er 58 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 60 in de controlegroep. Influenza was gediagnosticeerd in 47% (27/58) van de interventiegroep en 48% (29/60) van de controlegroep. Deze groep werd gedefinieerd als de ITTI populatie en meegenomen in de analyse. De gemiddelde leeftijd was 48,1 jaar (SD 0,8) in de interventie en 52,3 jaar (SD 16,0) in de controlegroep. In de interventiegroep was 63% man en in de controlegroep 55%.

 

Murphy (2000) verrichtte een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerde studie naar de behandeling van influenza bij patiënten van 12 jaar of ouder met astma of COPD. Patiënten met onderliggende astma en/of COPD met acute influenza-like-ilness van minder dan 36 uur werden geworven voor de studie wanneer het bekend was dat influenza circuleerde in de gemeenschap. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met 2 inhalaties van Zanamivir (5 mg per inhalatie) per dag of 2 inhalaties met een placebo (lactose poeder) per dag voor 5 dagen. De follow-up periode was 28 dagen. In totaal werden 525 patiënten met astma en/of COPD en met influenza-like-ilness geïncludeerd, waarvan er 262 naar de Zanamivir groep en 263 naar de placebogroep werden gerandomiseerd. De gemiddelde leeftijd was 36 jaar (range 12 tot 88) in de interventie en 40 jaar (range 12 tot 85) in de controlegroep. In de interventiegroep was 42% man en in de controlegroep 43%. Uiteindelijk hadden 313 patiënten (60%) laboratorium bevestigde influenza.

 

Johnston, 2005 voerde een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerde studie uit in drie landen (Argentinië, Spanje, Verenigd Koninkrijk) naar de behandeling van influenza bij kinderen van 6 tot 12 jaar oud met astma, gedurende de griepseizoenen 1998 en 1999. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met Oseltamivir (2mg/kg) twee keer per dag door middel van een orale siroop (6mg/mL) of een placebo. De follow-up periode betrof vier weken. Inclusiecriteria waren kinderen van 6 tot 12 jaar met astma (zodanige astma dat medische follow-up/ ziekenhuiszorg nodig was) en influenza symptomen (temperatuur > 38.6°C) inclusief één respiratoir symptoom die zich binnen 48u na de start van de symptomen meldden. In totaal werden 170 patiënten met ILI geïncludeerd in de Oseltamivirgroep waarvan 84 patiënten bewezen influenza hadden (ITTI); 164 met ILI werden in de placebogroep geïncludeerd (ILI) waarvan 84 bewezen influenza hadden (ITTI).

 

Resultaten

Volwassenen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) (cruciaal)

In de literatuur werd alleen de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” beschreven in de systematische literatuur review van Jefferson (2014). Er waren zes studies die oseltamivir in volwassen beschreven met in totaal 2179 patiënten in de interventiegroep en 1496 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,91 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van 0,40 tot 2,06 (M76001, WV15671, WV156707, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 1).

 

Figuur 1 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in volwassenen

F1

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Nieuw ontstane complicaties waarbij antibiotica behandeling nodig was, werd beschreven in 3 studies voor een ITT populatie van 668 versus 686 patiënten (Campion, 1998; Kohno, 2010; Treanor, 2000). Het relatieve risico (RR) op complicaties was 0,68 (95% BI 0,52 tot 0,90) in het voordeel van de interventie, een verschil dat statistisch significant is (figuur 2). Slechts 1 studie (Hayden, 2018) beschreef de complicaties in een ITTI populatie, en vond geen significante verschillen tussen 456 patiënten met antivirale medicatie en 231 patiënten met placebobehandeling (RR 0,81; 95% BI van 0,37 tot 1,76).

 

Figuur 2 Complicaties geassocieerd met antibioticagebruik (relatief risico) in ITT populatie bij antivirale therapie versus placebo

F2

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Er waren tien studies die Zanamivir in volwassen beschreven met in totaal 2301 patiënten in de interventiegroep en 2087 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,86 in het voordeel van de antivirale medicatie Zanamivir, met een 95% BI van 0,49 tot 1,50 (JNAI-07, NAI30008n NAI30010, NAI30011, NAI30012, NAI30015, NAIA2005, NAIA3002, NAIB3001, NAIB3002). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 3).

 

Figuur 3 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van zanamivir versus placebo in volwassenen

F3

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Hospitalisatie (cruciaal)

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd beschreven in de systematische literatuur review van Jefferson (2014). Er waren zeven studies die oseltamivir in volwassen beschreven met in totaal 2663 patiënten in de interventiegroep en 1731 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,92 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van 0,57 tot 1,50 (M76001, WV15670, WV15671, WV156707, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 4).

 

Figuur 4 Hospitalisatie bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in volwassenen

F4

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Venkatesan (2017) verrichtte een meta-analyse met individuele patiënt data naar de associatie tussen NAI en hospitalisatie bij niet-opgenomen patiënten. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij patiënten met bevestigde of gediagnosticeerde influenza die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met patiënten die niet behandeld werden met NAI (gecorrigeerde OR 0,24; 95% BI 0,20 tot 0,30; P<0,001).

 

In de subgroep met alleen laboratorium bevestigde influenza (alle leeftijden, N=3085) was de waarschijnlijkheid van hospitalisatie lager bij patiënten die behandeld werden met NAI vergeleken met geen NAI (gecorrigeerde OR 0,24; 95% BI 0,19 tot 0,29; P<0,001).

 

Bij een vergelijking tussen vroege NAI behandeling (≤ 2 dagen na eerste symptomen) en late behandeling (na 2 tot 5 dagen) met 473 patiënten hadden patiënten met een vroege behandeling een lagere waarschijnlijkheid tot hospitalisatie (gecorrigeerde OR 0,44; 95% BI 0,23 tot 0,86; P=0,16). In alle analyses werd gecorrigeerd voor behandeling propensity (bij quintiel) en antibioticagebruik.

 

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in volwassenen.

 

Tijd tot verlichting van symptomen (belangrijk)

De meest gangbare uitkomstmaat beschreven in de geselecteerde artikelen is de “tijd tot verlichting van symptomen”, waarbij sommige studies een variant gebruikten, zoals alleviation of “major symptoms”, “clinically important symptoms”, “5 symptoms” of “3 symptoms”. De studies van Nicholson (2000) en Treanor (2000) hanteerden “duration of illness” en “illness duration”, welke meer overeenkomen met “alleviation of symptoms” dan met “return to usual health”. Voor de analyse zijn deze allen samengenomen als 1 uitkomstmaat en in de figuren zijn de verschillende uitkomstmaten gespecificeerd. De resultaten werden beschreven op basis van een intention-to-treat analyse (ITT) en/of op basis van een intention-to-treat infected populatie (ITTI).

 

In de gepubliceerde RCT’s van Taieb (2019) werden in totaal 932 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 459 patiënten in de controlegroep. Er werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,64 in het voordeel van Oseltamivir, met een 95% BI van -1,07 tot -0,22 (McLean, 2015; Nicholson, 2000; Treanor, 2000).

 

De systematische literatuur review van Jefferson (2014) beschreef ook de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” in ongepubliceerde RCT’s. Er waren acht studies die Oseltamivir in volwassenen beschreven met in totaal 2208 patiënten in de interventiegroep en 1746 patiënten in de controlegroep. Er werd een verschil gevonden van -0,67 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van -1,01 tot -0,32 (M76001, WV15670, WV15671, WV156707, WV15730, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is statistisch significant figuur 5).

 

Figuur 5 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Oseltamivir versus placebo in volwassenen

F5

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Er waren dertien studies die Zanamivir in volwassen beschreven met in totaal 3031 patiënten in de interventiegroep en 2380 patiënten in de controlegroep. Er werd een verschil gevonden van -0,60 in het voordeel van de antivirale medicatie Zanamivir, met een 95% BI van -0,81 tot -0,39 (JNAI-01, JNAI-04, JNAI-07, NAI30008, NAI30010, NAI30012, NAI30015, NAIA/B2008, NAIA2005, NAIA3002, NAIB2005, NAIB3001, NAIB3002). Dit verschil is statistisch significant.

 

In de gepubliceerde RCT’s van Taieb (2019) werden in totaal 1870 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 1309 patiënten in de controlegroep. Er werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,79 in het voordeel van Zanamivir, met een 95% BI van -1,11 tot -0,47 (Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumo, 1999; Monto, 1999; Puhakka, 2003) (figuur 6).

 

Figuur 6 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Zanamivir versus placebo in volwassenen

F6

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Slechts één studie (Hayden, 2018) beschreef de tijd tot verlichting van symptomen bij antivirale therapie van Baloxavir in volwassenen. Er werd een verschil gevonden van -1 (95% BI van -1,41 tot -0,58) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 919 patiënten. Dit verschil is statistisch significant.

 

In de ITTI populatie werd eenzelfde beeld gevonden: een gemiddeld verschil van -0,90 (95% BI -1,11 tot -0,70) in het voordeel van de interventie, in 12 studies met in totaal 2358 patiënten in de interventiegroep en 1536 patiënten in de placebogroep (Boivin, 2000; Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Puhakka, 2003; Li, 2003; Nicholson, 2000; Treanor, 2000; Kohno, 2010; Whitley, 2015; Hayden, 2018). Dit verschil is statistisch significant. Voor Zanamivir werd een verschil gevonden van -1,30 (95% BI -2,04 tot -0,56), voor Oseltamivir -1,03 (95% BI -1,57 tot -0,49), voor Peramivir -0,70 (95% BI -0,96 tot -0,45) en voor Baloxavir -1,00 (95% BI -1,35 tot -0,65) (figuur 7).

 

Figuur 7 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITTI populatie bij antivirale therapie versus placebo

F7

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

Drie studies uit de review van Taieb (2019), waarvan 2 met 2 verschillende doseringen, beschreven tijd tot verdwijnen van koorts in een ITT populatie (figuur 7). Bij 1125 patiënten in de interventiegroep en 605 in de controlegroep (Campion, 1998; Monto, 1999; Nicholson, 2000) werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,74 (95% BI van -1,36 tot -0,12), een statistisch significant verschil in het voordeel van de interventie. In de ITTI populatie werd in 4 studies met in totaal 1766 patiënten (Campion, 1998; Nicholson, 2000; Whitley, 2015; Hayden, 2018) een verschil gevonden van -2,05 (95% BI -3,22 tot -0,33), een significant verschil in het voordeel van antivirale medicatie (figuur 8).

 

De uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” werd niet gerapporteerd in de studie van Jefferson (2014).

 

Figuur 8 Tijd tot verdwijnen van koorts (in dagen) in ITT populatie bij antivirale therapie versus placebo

F8a

F8b

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Slechts één studie (Treanor, 2000) uit de review van Taieb (2019) beschreef de tijd tot terugkeer normale gezondheid in een ITT populatie en vond een verschil van -3,05 (95% BI van -4,81 tot -1,29) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 627 patiënten. Dit verschil is statistisch significant. Deze studie beschreef deze uitkomstmaat ook in een ITTI populatie, en gecombineerd met een andere studie (Hayden, 2018) werd bij 1061 patiënten (701 interventie, 360 placebo) een gemiddeld verschil gevonden van -2,12 (95% BI -3,14 tot -1,09), eveneens een statistisch significant verschil.

 

De uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” werd niet gerapporteerd in de studie van Jefferson (2014).

 

Kinderen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) (cruciaal)

Er waren drie studies die Oseltamivir in kinderen beschreven met in totaal 682patiënten in de interventiegroep en 681 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 1,96 in het voordeel van de placebo, met een 95% BI van 0,67 tot 5,74 (Johnston, 2005, WV15758, WV15759/WV15871). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 9).

 

Figuur 9 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van Oseltamivir versus placebo in kinderen

F9

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

De uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

 

Hospitalisatie (cruciaal)

Er waren drie studies die Oseltamivir in kinderen beschreven met in totaal 677 patiënten in de interventiegroep en 682 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 1,92 in het voordeel van de placebo, met een 95% BI van 0,70 tot 5,23 (NV16871, WV15758, WV15759/WV15871). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 10).

 

Figuur 10 Hospitalisatie bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in kinderen

F10

 

Johnston (2005) rapporteerde een gecombineerde uitkomstmaat waarbij het onduidelijk is of dit de ILI of ITTI populatie betreft. Daarom zijn de resultaten niet toegevoegd aan de meta-analyse in figuur 11. In de Oseltamivirgroep was sprake van 27% ongeplande ziekenhuisbezoeken of ziekenhuisopnames; in de placebogroep betrof dit 23%. Er werd geen p-waarde gerapporteerd. Deze resultaten zijn in lijn met de gevonden richting van het effect in figuur 11.

 

Venkatesan (2017) verrichtte een subgroep analyse op individueel patiënten met 1747 niet-opgenomen kinderen jonger dan 16 jaar. Daarbij werd geen onderscheid gemaakt tussen kinderen met en zonder laboratorium bevestigde influenza. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij de kinderen die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met de kinderen die geen NAI ontvingen (OR 0,25; 95% BI 0,18 tot 0,34; P<0,001).

 

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

 

Tijd tot verlichting van symptomen (belangrijk)

Slechts één ongepubliceerde studie in de review van Jefferson (2014) (WV15758) beschreef de tijd tot verlichting van symptomen bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd een verschil gevonden van -29,4 uur (95% BI van -47,04 tot -11,76) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 669 patiënten. Dit verschil is statistisch significant.

 

Er was twee studies (Heinonen (2010) en Johnston (2005)) die de tijd tot verlichting van symptomen beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Heinonen rapporteerde in de interventie en controle groep een mediane aantal dagen tot verlichting van symptomen gevonden van 10,4 dagen (IQR= 4,6 tot 12,4) en 13,3 dagen (IQR= 10,3 to 17,1), en een verschil tussen de 2 groepen van 2,8 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P<0,001).

 

Johnston (2005) rapporteerde de tijd tot verlichting van symptomen in de ITTI populatie bij kinderen met astma. Er werd een mediane tijdsduur gerapporteerd zonder IQR. De interventiegroep had een mediane tijd van 90,4 uur en de placebogroep 115,6 uur met een verschil van 25,3 uur in het voordeel van de interventiegroep (p=0,1197).

 

Er waren twee studies die Zanamivir in kinderen beschreven met in totaal 396 patiënten in de interventiegroep en 327 patiënten in de controlegroep. Er werd een gepoold verschil gevonden van -1,08 (95% BI van -2,32 tot 0,15), in het voordeel van de interventie. Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 11).

 

Figuur 11 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Zanamivir versus placebo in kinderen

F11

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

 

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

Er was één studie (Heinonen,2010) die de tijd tot verdwijnen van koorts beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd in de interventie en controlegroep een mediane aantal dagen tot verdwijnen van koorts gevonden van 1,7 dagen (IQR= 0,9 tot 2,9) en 2,9 dagen (IQR= 1,2 tot 4,7), en een verschil tussen de 2 groepen van 1,2 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P=0,004).

 

De uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

 

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Er was één studie (Heinonen,2010) die de tijd tot terugkeer van normale gezondheid beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd in de interventie en controlegroep een mediane aantal dagen tot terugkeer van normale gezondheid gevonden van 4,3 dagen (IQR= 2,2 tot 5,9) en 5,7 dagen (IQR= 4,2 tot 10,3), en een verschil tussen de twee groepen van 1,4 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P=0,004).

 

Johnston (2005) rapporteerde de tijd tot normale gezondheid in de ITTI populatie bij kinderen met astma. Er werd een mediane tijdsduur gerapporteerd zonder IQR.

 

De interventiegroep had een mediane tijd tot terugkeer naar normale gezondheid van 101,4 uur en de placebogroep 114 uur met een verschil van 12,6 uur in het voordeel van de interventiegroep (p=0,4555).

 

De uitkomstmaat “tijd tot terugkeer van normale gezondheid” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

 

Hoog-risicopatiënten

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Lin (2006) beschreef in de ITTI populatie van patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen het aantal patiënten waar complicaties ontstonden gedurende de behandeling. 3 van de 27 (11%) patiënten in de interventiegroep van de ITTI populatie en 13 van de 29 (45%) in de controlegroep ontwikkelden complicaties. Dit komt neer op een RR van 0,15 (95% BI 0,04 tot 0,63; P=0,009) ten gunste van Oseltamivir. De complicaties die optraden waren tracheitis, bronchitis, pneumonie, nasosinusitis en pharyngitis, dit werd niet gespecificeerd naar groep.

 

Lin (2006) rapporteerde het aantal patiënten dat antibiotica ontving gedurende de influenza bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in het antibioticagebruik tussen de Oseltamivir groep (10 van de 27; 37%) en de controlegroep (20 van de 29; 69%). Dit komt neer op een RR van 0,26 (95% BI 0,09 tot 0,80) in het voordeel van de interventiegroep.

 

Murphy (2000) rapporteerde het aantal patiënten dat antibiotica nodig had voor influenza-gerelateerde complicaties. Er was geen statistisch significant verschil (P=0,064) tussen het antibioticagebruik (RR 0,42; 95% BI 0,18 tot 0,96), met 7 van de 160 (4%) personen in de Zanamivir groep en 16 van de 153 (10%) personen in de controlegroep die antibiotica nodig hadden.

 

Hospitalisatie

Venkatesan (2017) verrichtte een subgroep analyse op individueel patiënten met 1019 niet-opgenomen patiënten met minimaal 1 hoog-risico conditie. Daarbij werd geen onderscheid gemaakt patiënten met en zonder laboratorium bevestigde influenza. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij de hoog risicogroep die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met de hoog risicogroep die geen NAI ontvingen (OR 0,27; 95% BI 0,19 tot 0,38; P<0,001).

 

Lin (2006) rapporteerde hoeveel patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen per groep tijdens de studie in het ziekenhuis werden opgenomen voor influenza. Er was geen statistisch significant verschil tussen de groepen in het aantal ziekenhuisopnamen met 2 opnames (7%) in de interventiegroep en 5 opnames in de controlegroep (RR 0,38; 95% BI 0,07 tot 2,17).

 

Tijd tot verlichting van symptomen

Jefferson verrichtte geen subgroep analyse naar patiënten met multimorbiditeit. Cooper (2003) deed dit wel, in deze analyse werden vijf van de ongepubliceerde studies met in totaal 646 patiënten geïncludeerd, die ook in Jefferson werden beschreven. Mogelijk waren er nog andere studies in de review van Jefferson die ook een subgroep met multimorbiditeit beschreven, maar dat is niet te controleren. Hoog risicopatiënten werden gedefinieerd als diegene van 65 jaar en ouder of diegene met bepaalde chronische medische condities, zoals ademhalingsziekte, hartziekte en pulmonaire afwijkingen. In de ITTI populatie met multimorbiditeit werd geen verschil gevonden tussen Zanamivir en placebo in de tijd tot verlichting van symptomen, met een gepoold gemiddeld verschil van -0,93 (95% BI -1,92 tot 0,05; figuur 12). In de ITT populatie met multimorbiditeit werd een verschil gevonden in het voordeel van Zanamivir met een gepoold gemiddeld verschil van -1,99 (95% BI -3,04 tot -0,93; figuur 13).

 

Figuur 12 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITTI populatie subgroep hoog risicopatiënten zanamivir versus placebo (Bron: Cooper, 2003)

F12

 

Figuur 13 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITT populatie subgroep hoog risicopatiënten Zanamivir versus placebo (Bron: Cooper, 2003)

F13

 

Lin (2006) rapporteerde de tijd tot het verdwijnen van alle influenza symptomen. Er was een statistisch significant verschil (P=0,048) in de tijd tot het verdwijnen van symptomen tussen de Oseltamivir groep (gemiddeld 110,4 uur; SD 125,9) en de controlegroep (gemiddeld 174,4 uur; SD 93,4).

 

Murphy (2000) rapporteerde de mediane tijd tot verdwijnen van influenza symptomen in de populatie met COPD of astma. Er was een statistisch significant verschil (P=0.009) in de mediane tijd tot verdwijnen van symptomen in de ITTI populatie met laboratorium bevestigde influenza (mediane verschil 1,5; 95% BI 0,50 tot 3,25) tussen de Zanamivir-groep (mediaan 5,5) en de placebogroep (mediaan 7,0). In de ITT populatie was er geen statistisch significant verschil (P=0,123) tussen de Zanamivir-groep (mediaan 6,0) en de controlegroep (mediaan 7,0).

 

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

De studie van Lin (2006) beschreef de tijd tot verdwijnen van koorts bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in tijd tussen de Oseltamivir groep (gemiddeld 57,2 uur; SD 45,4) en de controlegroep (gemiddeld 104,4 uur; SD 76,9). Dit was een gemiddeld verschil van 47,2 uren (SD 45,2; P=0,005) in het voordeel van de interventiegroep.

 

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Lin (2006) rapporteerde de tijd tot herstel naar de basis gezondheidsstatus bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in tijd tussen de Oseltamivir-groep (gemiddeld 6,2 dagen; SD 3,7) en de controlegroep (gemiddeld 11,2 dagen; SD 6,3). Dit was een gemiddeld verschil van 5 dagen (SD 44,6; P=0,001) in het voordeel van de interventiegroep.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven uitkomstmaten is gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog.

 

Volwassenen

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomiseren, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is zowel bij de ITT populatie (influenza-like illness) als bij de ITTI populatie (bevestigde influenza) met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is zowel in de ITT als in de ITTI populatie met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is in de ITT populatie met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). In de ITTI populatie is afgewaardeerd met 1 niveau tot redelijk vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Kinderen

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is met 3 niveaus afgewaardeerd tot zeer laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering), inconsistentie in studieresultaten en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op selectief rapporteren en loss to follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op selectief rapporteren en loss to follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Hoog-risicopatiënten

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is afkomstig uit een observationele studie en een RCT en begint zodoende op laag. De studiepopulatie was van voldoende grootte en er werd gecorrigeerd voor eventueel verstorende variabelen. Derhalve blijft de bewijskracht op laag.

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is zowel bij de ITT populatie (influenza-like illness) als bij de ITTI populatie (bevestigde influenza) met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomiseren, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van antivirale behandeling vergeleken met geen behandeling of placebo met betrekking tot de uitkomsten mortaliteit, complicaties, ziekenhuisopname en ziektedagen?

 

P: kinderen en volwassenen die niet opgenomen worden met influenza-like illness;

I: antivirale middelen;

C: Geen behandeling, placebo, paracetamol;

O: tijd tot verlichting van symptomen, tijd tot verdwijnen van koorts, tijd tot terugkeer normale gezondheid, nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis), hospitalisatie, complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte nieuw opgetreden complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is (mortaliteit, pneumonie, sepsis) en hospitalisatie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en tijd tot verdwijnen van koorts, tijd tot verlichting van symptomen, en tijd tot terugkeer normale gezondheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep heeft ervoor gekozen geen grenzen voor klinische (patiënt) relevante verschillen te definiëren, maar statistisch significante verschillen te rapporteren. Hiervoor is gekozen, omdat de grens voor klinische relevantie verschillend zal zijn voor bepaalde subgroepen en deze grenzen waarschijnlijk in overleg met de patiënt gekozen moeten worden. Voor de conclusies wordt daarom uitgegaan van statistische significantie voor de effectiviteit van antivirale middelen.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 3 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd onderzoek vanaf 1996 voor de drie uitgangsvragen (modules 'Behandeling influenza; geen opname, opname en IC opname') over behandeling met antivirale middelen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 517 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten die niet in het ziekenhuis waren opgenomen. Voor observationeel onderzoek was de extra vereiste dat er was gecorrigeerd voor confounding. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 62 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens één netwerk meta-analyse, één systematische review, één meta-analyse met individuele patiënt data en drie RCT’s definitief geselecteerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 56 studies geëxcludeerd.

 

Een aparte search werd verricht naar de effectiviteit van antivirale middelen bij de volgende risicogroepen:

  • Ouderen.
  • Zwangeren.
  • Kinderen < 2jaar en in het bijzonder zuigelingen.
  • Mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit).
  • Mensen met een verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/ immunotherapie.

 

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 2 oktober 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd en observationeel onderzoek vanaf 1996 voor de hierboven genoemde risicogroepen over behandeling met antivirale middelen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 755 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten die in één van de risicogroepengroepen kon worden ingedeeld: ouderen, zwangeren, kinderen <2jaar en in het bijzonder zuigelingen, mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit), mensen met een verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/ immunotherapie. Voor observationeel onderzoek was de extra vereiste dat er was gecorrigeerd voor confounding. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden 34 studies geëxcludeerd. Vervolgens werden aan bovenstaande searchresultaten nog twee RCT’s toegevoegd en één studie werd toegevoegd aan de module over behandeling van opgenomen patiënten. In totaal werden daarmee 5 studies opgenomen in deze module over hoogrisicopatiënten en één studie in de module 'Opname' over hoogrisicopatienten.

 

Resultaten

Een netwerk meta-analyse, een systematische review, een meta-analyse met individuele patiënt data en vijf RCT’s vormden de basis voor de literatuuranalyse. Bij nadere bestudering bleek het noodzakelijk de oorspronkelijke RCT’s uit de netwerk meta-analyse te gebruiken. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Boivin, G., Goyette, N., Hardy, I., Aoki, F., Wagner, A., & Trottier, S. (2000). Rapid antiviral effect of inhaled zanamivir in the treatment of naturally occurring influenza in otherwise healthy adults. The Journal of infectious diseases, 181(4), 1471-1474.
  2. Butler, C. C., van der Velden, A. W., Bongard, E., Saville, B. R., Holmes, J., Coenen, S.,... & Llor, C. (2020). Oseltamivir plus usual care versus usual care for influenza-like illness in primary care: an open-label, pragmatic, randomised controlled trial. The Lancet, 395(10217), 42-52.
  3. Campion, K., Silagy, C., Keene, O., & Cooper, C. (1998). Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. The Lancet, 352(9144), 1877.
  4. Cooper, N. J., Sutton, A. J., Abrams, K. R., Wailoo, A., Turner, D., & Nicholson, K. G. (2003). Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. Bmj, 326(7401), 1235.
  5. Hayden, F. G., Osterhaus, A. D., Treanor, J. J., Fleming, D. M., Aoki, F. Y., Nicholson, K. G.,... & Wightman, K. (1997). Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. New England Journal of Medicine, 337(13), 874-880.
  6. Hayden, F. G., Sugaya, N., Hirotsu, N., Lee, N., de Jong, M. D., Hurt, A. C.,... & Kawaguchi, K. (2018). Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. New England Journal of Medicine, 379(10), 913-923.
  7. Heinonen, S., Silvennoinen, H., Lehtinen, P., Vainionpää, R., Vahlberg, T., Ziegler, T.,... & Heikkinen, T. (2010). Early oseltamivir treatment of influenza in children 1–3 years of age: a randomized controlled trial. Clinical Infectious Diseases, 51(8), 887-894.
  8. Ison, M. G., Portsmouth, S., Yoshida, Y., Shishido, T., Mitchener, M., Tsuchiya, K.,... & Hayden, F. G. (2020). Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Infectious Diseases.
  9. Jefferson, T., Jones, M. A., Doshi, P., Del Mar, C. B., Hama, R., Thompson, M. J.,... & Howick, J. (2014). Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane database of systematic reviews, (4).
  10. Johnston, S. L., Ferrero, F., Garcia, M. L., & Dutkowski, R. (2005). Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. The Pediatric infectious disease journal, 24(3), 225-232.
  11. Kohno, S., Kida, H., Mizuguchi, M., & Shimada, J. (2010). Efficacy and safety of intravenous peramivir for treatment of seasonal influenza virus infection. Antimicrobial agents and chemotherapy, 54(11), 4568-4574.
  12. Li, L., Cai, B., Wang, M., & Zhu, Y. (2003). A double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study of oseltamivir phosphate for treatment of influenza infection in China. Chinese medical journal, 116(1), 44-48.
  13. Lin, J. T., Yu, X. Z., Cui, D. J., Chen, X. Y., Zhu, J. H., Wang, Y. Z., & Wu, X. D. (2006). A multicentre, randomized, controlled trial of oseltamivir in the treatment of influenza in a high-risk Chinese population. Current medical research and opinion, 22(1), 75-82.
  14. Mäkelä, M. J., Pauksens, K., Rostila, T. A. A., Fleming, D. M., Man, C. Y., Keene, O. N., & Webster, A. (2000). Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study. Journal of Infection, 40(1), 42-48.
  15. McLean, H. Q., Belongia, E. A., Kieke, B. A., Meece, J. K., & Fry, A. M. (2015, September). Impact of Late Oseltamivir Treatment on Influenza Symptoms in the Outpatient Setting: Results of a Randomized Trial. In Open forum infectious diseases (Vol. 2, No. 3). Oxford University Press.
  16. Monto, A. S., Robinson, D. P., Herlocher, M. L., Hinson Jr, J. M., Elliott, M. J., & Crisp, A. (1999). Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. Jama, 282(1), 31-35.
  17. Murphy, K. R., Eivindson, A., Pauksens, K., Stein, W. J., Tellier, G., Watts, R.,... & Loeschel, E. (2000). Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Drug Investigation, 20(5), 337-349.
  18. Muthuri, S. G., Venkatesan, S., Myles, P. R., Leonardi-Bee, J., Al Khuwaitir, T. S., Al Mamun, A.,... & Beovic, B. (2014). Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. The lancet Respiratory medicine, 2(5), 395-404.
  19. Nicholson, K. G., Aoki, F. Y., Osterhaus, A. D. M. E., Trottier, S., Carewicz, O., Mercier, C. H.,... & Ward, P. (2000). Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. The Lancet, 355(9218), 1845-1850.
  20. Puhakka, T., Lehti, H., Vainionpää, R., Jormanainen, V., Pulkkinen, M., Sharp, S.,... & Tisdale, M. (2003). Zanamivir: a significant reduction in viral load during treatment in military conscripts with influenza. Scandinavian journal of infectious diseases, 35(1), 52-58.
  21. Taieb, V., Ikeoka, H., Ma, F. F., Borkowska, K., Aballéa, S., Tone, K., & Hirotsu, N. (2019). A network meta-analysis of the efficacy and safety of baloxavir marboxil versus neuraminidase inhibitors for the treatment of influenza in otherwise healthy patients. Current medical research and opinion, 1-10.
  22. Treanor, J. J., Hayden, F. G., Vrooman, P. S., Barbarash, R., Bettis, R., Riff, D.,... & US Oral Neuraminidase Study Group. (2000). Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. Jama, 283(8), 1016-1024.
  23. Venkatesan, S., Myles, P. R., Leonardi-Bee, J., Muthuri, S. G., Al Masri, M., Andrews, N.,... & Loh, T. P. (2017). Impact of outpatient neuraminidase inhibitor treatment in patients infected with influenza A (H1N1) pdm09 at high risk of hospitalization: an individual participant data metaanalysis. Clinical Infectious Diseases, 64(10), 1328-1334.
  24. Whitley, R., Laughlin, A., Carson, S., Mitha, E., Tellier, G., Stich, M.,... & Sheridan, W. P. (2015). Single dose peramivir for the treatment of acute seasonal influenza: integrated analysis of efficacy and safety from two placebo-controlled trials. Antiviral therapy, 20(7), 709-19.

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Taieb, 2019

SR and network meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to November 2016

 

A: Hayden 2018, phase 2 trial

B: Hayden, 2018, phase 3 trial

C: Kohno, 2010

D: Treanor, 2000

E: Nicholson, 200

F: Matsumoto, 1999

G: Li, 2003

H: Puhakka, 2003

I: Kohno, 2011

J: Duval, 2010

K: Watanabe, 2010

L: Boivin, 2000

M: Makela, 2000

N: Monto, 1999

O: Hayden, 1977

P: Campion, 1998

Q: Whitley, 2015 (NCT00419263)

R: Ikematsu, 2011

S: Kashiwagi, 2000

T: PMDA zanamivir 2017

U: PMDA Laninamivir, 2010

V: FDA Oseltamavir, 2012

 

Study design: RCT (parallel / cross-over), cohort (prospective / retrospective), case-control

 

Setting and Country:

Creativ-Ceutical, London, UK; Hirotsu Clinic, Kanagawa, Japan.

 

Source of funding:

This study (design and conduct, data collection, management, analysis and interpretation of the data, review and approval of the manuscript) was funded by Shionogi & Co. Ltd.

 

Conflicts of interest:

V.T., F.M., K.B. and S.A. have disclosed that they have received grant funding from Shionogi & Co. Ltd during the conduct of the study and outside of the submitted work. K.T. has disclosed that she is an employee of Shionogi Limited. H.I. has disclosed that he is an employee of Shionogi & Co. Ltd. N.H. has disclosed that he has received personal fees and other from Shionogi & Co. Ltd, outside the submitted work.

Inclusion criteria SR:

RCTs; patients aged 12 to 80 years with flu symptoms, otherwise healthy;

 

Exclusion criteria SR:

Case reports, letters and historical articles; High-risk patients; studies focusing on patients with risk factors.

 

22 studies included

 

Study characteristics:

(CI: confirmed influenza; ILI: influenza-like illness)

A: CI, age 20-64

B: CI, 12-64

C: CI, 20-64

D: ILI, 18-65

E: ILI, 18-65

F: ILI, 16-65

G: ILI, 18-65

H: ILI, 17-29

I: CI, 20-80

J: CI, 18-85

K: CI, 20-77

L: ILI, >12 years old

M: ILI, 12-81

N: ILI, >13

O: ILI, >13

P: ILI, >12

Q: CI, >18

R: CI, children + adults

S: ILI, 16-80

T: CI, adults

U: N/A, adults

V: CI, >13

 

N, sex and mean age of individual studies were not reported in SR.

 

A: Baloxavir 10/20/40 mg single dose

B: Baloxavir 40/80 mg single dose

C: Peramivir 300 mg

D: Oseltamivir 75 mg 2x/d

E: Oseltamivir 75 mg 2x/d

F: Zanamivir 10 mg 2x/d

G: Oseltamivir 75 mg 2x/d

H: Zanamivir 10 mg 2x/d

I: Peramivir 300 mg once daily

J: Zanamivir 10 mg 2x/d + placebo

K: Laninamivir 40 mg

L: Zanamivir 10 mg 2x/d

M: Zanamivir 10 mg 2x/d

N: Zanamivir 10 mg 2x/d

O: Zanamivir 10 mg 2x/d

P: Zanamivir 10 mg 2x/d

Q: Peramivir 300 mg

R: Laninamivir 40 mg

S: Oseltamivir 75 mg 2x/d

T: Zanamivir 20 mg

U: Laninamivir 40 mg

V: Oseltamivir 150 mg

 

A: placebo

B: Oseltamivir 75 mg

2x/d + placebo

C: placebo

D: placebo

E: placebo

F: placebo

G: placebo

H: placebo

I: Oseltamivir 75 mg 2x/d

J: Oseltamivir 75 mg

2x/d + placebo

K: Oseltamivir 75 mg 2x/d

L: Placebo

M: Placebo

N: Placebo

O: Placebo

P: Placebo

Q: Placebo

R: Zanamivir 10 mg 2x/d

S: Placebo

T: Placebo

U: Oseltamivir 150 mg

V: Placebo

 

End-point of follow-up:

Not reported in SR

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported in SR

 

 

1. Time (h) to alleviation of all symptoms

Median difference (95% CI)

(* indicates significant difference, random effects model)

Baloxavir versus…

- Placebo

29.36 (15.34; 45.82)*

- Zanamivir 20 mg

19.96 (3.23; 39.07)*

- Laninamivir 40 mg 6.41

(-15.48; 32.10)

- Oseltamivir 150 mg 6.33

(-6.89; 19.54)

- Peramivir 300 mg

7.60 (-8.49; 24.78)

 

14 studies, 5403 patients, ITTI analysis

 

2. Time (h) to resolution of fever

Median difference (95% CI)

(* indicates significant difference, random effects model)

Baloxavir versus…

- Placebo

19.12 (6.44; 33.25)*

- Zanamivir 20 mg

4.65 (-20.06; 41.56)

- Laninamivir 40 mg

0.41 (-18.82; 24.20)

- Oseltamivir 150 mg

-1.14 (-14.16; 10.33)

- Peramivir 300 mg

-1.69 (-17.50; 14.48)

 

9 studies, 3772 patients, ITTI analysis

 

3. Time (h) to return to pre-influenza health status:

Median difference (95% CI)

(no significant differences, random effects model)

Baloxavir versus…

- Placebo

33.25 (-24.07; 90.96)

- Zanamivir 20 mg

18.77 (-61.58; 107.20)

- Laninamivir 40 mg

Not reported

- Oseltamivir 150 mg

-6.88 (-70.17; 54.81)

- Peramivir 300 mg

0.84 (-77.97; 77.66)

 

4. Pneumonia

OR (95% CI)

Baloxavir versus placebo

0.91 (0.07; 10.18)

Not significant

 

3 studies, 3758 patients, ITTI analysis

 

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

McLean, 2015

Type of study:

Double-blind RCT

 

Setting and country:

Marshfield Clinic in Marshfield, Wisconsin, USA.

 

Funding:

This work was supported by the Centers for Disease

Control and Prevention

 

Conflicts of interest:

H. Q. M., J. K. M., E. A. B., and B. A. K. report research grant support from MedImmune

Inclusion criteria:

Age 1-72; Patients were eligible for influenza testing if they reported

feverishness, chills, or cough <120 hours (5 days) in duration; Influenza confirmed by RT-PCR.

 

Exclusion criteria:

Treatment initiation ≥120 hours after illness onset

 

N total at baseline:

Intervention: n=114, median age 18 (IQR 8, 36), 43% male.

Control: n=51, median age 17 (IQR 7, 38), 33% male.

 

Influenza type:

Both intervention and control:

75% type A,

25% type B

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

75 mg oseltamivir

twice daily for 5 days (patients >88 pounds)

 

Children ≤88 pounds received a liquid form of oseltamivir at a concentration of 15 mg/mL

Control:

Placebo capsule/liquid

Length of follow-up:

At least 7 days after initiation

of study or until symptoms had resolved (up to 14

days).

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Time from treatment initiation to symptom resolution

Median days (95% CI):

I: 4 (3.5, 5)

C: 4 (3.5, 4.5), P=0.4

 

2. Probability of symptom resolution on day 3–4 of treatment (95% CI)

I: 0.39 (0.30, 0.48)

C: 0.35 (0.21, 0.48), P=0.6

 

3. Probability of symptom resolution on day 7 of treatment (95% CI)

I: 0.82 (0.75, 0.89)

C: 0.89 (0.80, 0.98), P=0.2

 

Only ITT population.

 

Results are grouped by “Late treatment (48–119 hours)” and “Early and late treatment (<120 hours)”, but groups were not different. Only combined group is reported here.

 

Boivin, 2000

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Multicenter study in Canada

 

Funding:

Glaxo Wellcome Canada.

 

Conflicts of interest:

G.B. is a fellow of the Medical

Research Council of Canada.

Inclusion criteria:

Healthy persons >12 years old and high-risk subjects (defined as elderly patients or those with chronic respiratory, cardiovascular, or renal diseases) were enrolled if they were able to take the first dose of study medication on the first or second day of their influenza-like symptoms.

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N ITTI at baseline:

Intervention: n=17

Control: n=10.

 

No patient characteristics specified.

Intervention:

Zanamivir 10 mg twice

daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

14 days

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Time to alleviation of all symptoms (days)

ITTI

I: 5.0 (no SD)

C: 9.5 (no SD)

P=0.35

 

Campion, 1998

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Multicenter study in Australia, New Zealand and South Africa

 

Funding:

This study was supported by Glaxo Wellcome Australia Ltd

 

Conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

Individuals aged 12 years or older who presented with influenza-like illness of 36 h duration or less were eligible for entry into the study. Patients had to present with fever (>37·8ºC), feverishness, or both, and at least two of myalgia, cough, headache, or sore throat.

Exclusion criteria:

Suspected bacterial infection, recent use of influenza antiviral therapy, recent participation in a trial of another investigational product, or a history of drug misuse; (possible) pregnancy, breastfeeding.

 

Patient characteristics:

Intervention: n=227, 59% male, age 36±13, influenza A 46%, influenza B 35%.

 

Control: n=228, 46% male, age 38±14, influenzaA 48%, influenza B 32%.

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

10 mg inhaled Zanamivir twice daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

28 days

 

Loss-to-follow-up:

31 patients withdrew from the study early because of adverse events (four on placebo), withdrawn consent (three on placebo, five on zanamivir), lost to follow-up (ten on placebo, seven on zanamivir), and two because of other reasons (one on placebo and one on zanamivir because of protocol violations)

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (days) to alleviation of clinically important symptoms

ITT population

I: 5.0 (n=228)

C: 6.5 (n=227)

Difference (95% CI)

1.5 (0.5, 2.25)

P=0.011

 

ITTI population

I: 4.5 (n=160)

C: 6.0 (n=161)

Difference (95% CI)

1.5 (0.5, 2.25)

P=0.004

 

2. Resolution of fever (days)

ITT

I: 4.5 (n=128)

C: 6.5 (n=123)

Difference (95% CI)

2.0 (1.0, 4.0) favouring zana

P<0.001

 

ITTI

I: 4.5 (n=97)

C: 6.5 (n=106)

Difference (95% CI)

2.0 (1.25, 4.5)

P<0.001

 

3. Complications and associated antibiotic use in intention-to-treat and high-risk patients

Complications

I: 49/227 (22%)

C: 64/228 (28%)

RR 0.77 (0.56, 1.06) favouring zana

P= 0.135

 

Associated AB use

I: 45/227 (20%)

C: 52/228 (23%)

RR 0.87 (0.61, 1.24) favouring zana

P=0.508

 

Hayden, 1997

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

2 parallel multicentre trials in Europe and North America

 

Funding:

Not reported

 

Conflicts of interest: Drs. Hayden, Treanor, Aoki, and Nicholson have served as ad hoc consultants to Glaxo Wellcome.

Inclusion criteria:

Age >18 (Europe) or >13 (North America); acute influenza-like illness

Of 48 hours; presence of fever and at least two other symptoms (headache,

myalgia, cough, and sore throat.

 

Exclusion criteria:

Suspected bacterial infection or recent use of antimicrobial drugs, immunization with influenza vaccine for the current season, pregnancy or breastfeeding, concurrent use of intranasal or inhaled medications, and underlying conditions for which influenza immunization is currently recommended.

 

Patient characteristics:

Inhaled zanamivir:

n=85, age 31±11, 59% male, influenza A 52%, influenza B 48%

Inhaled+intranasal zanamivir:

n=88, age 32±12, 57% male, influenza A 57%, influenza B 43%

Placebo:

n=89, age 33±12, 52% male, influenza A 60%, influenza B 40%

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

10 mg of zanamivir by inhalation by mouth plus 6.4 mg by intranasal spray

 

Or

 

10 mg of zanamivir by inhalation by mouth plus intranasal placebo

 

Twice daily for 5 days

Control:

Placebo inhalation plus nasal sprays twice daily for 5 days

Length of follow-up:

28 days

 

Loss-to-follow-up:

One patient randomly assigned to the placebo group failed to take the study drug. Eight other patients in the placebo group withdrew, as did 10 assigned to inhaled zanamivir and 10 assigned to inhaled and intranasal zanamivir. The most common reason for withdrawal was failure to return for the scheduled study visits.

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (days) to alleviation of major symptoms

ITT: N, median, mean±SD

Placebo 144, 5, 6.0±2.9

Inhaled 132, 5, 5.3±2.6

Difference -0.7 (-1.4 to 0)

P=0.04

Inhaled+nasal 141, 4, 5.5±2.8

Difference -0.6 (-1.2 to 0.1)

 

ITTI: N, median, mean±SD

Placebo 89, 5, 6.3±2.9

Inhaled 85, 4, 5.4±2.7

Difference -0.8 (-1.7 to 0)

P=0.05

 

Inhaled+nasal 88, 4, 5.3±2.8

Difference -1.0 (-1.8 to -0.1)

P=0.02

 

2. Adverse events

18% of 144 patients assigned to placebo, 23% of 132 patients assigned to inhaled zanamivir and 25% of 141 patients assigned to intranasal and inhaled zanamivir. During drug administration, adverse events related to the upper respiratory tract (9 percent of patients given placebo, 7 percent of those given inhaled zanamivir, and 11 percent of those given intranasal and inhaled zanamivir) or gastrointestinal tract (5 percent, 7 percent, and 9 percent, respectively) were the most common, but these reactions were difficult to distinguish from symptoms due to the underlying illness. The frequencies of local irritation of the nose (5 to 6 percent) or eyes (<1 percent) were similar in the three groups.

 

Hayden, 2018

 

JapicCTI-153090 (phase 2)

 

And

 

NCT

02954354

(phase 3)

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Phase 2 and phase 3 trial in Japan and the USA

 

Funding:

Funded by Shionogi & Co., Ltd. (Osaka, Japan).

 

Conflicts of interest:

Many authors were received consulting fees, lecture

fees, travel support and/or served on an advisory board for one or several companies.

Inclusion criteria:

Presence of fever (axillary temperature, ≥38.0°C), at least one systemic symptom and at least one respiratory symptom of at least moderate severity, and a symptom duration of no more than 48 hours.

 

Exclusion criteria:

Pregnant women, patients weighing less than 40 kg, and those with illness resulting in hospitalization

 

Patient characteristics:

Baloxavir: ITT n=610; ITTI n=456, mean age 32, 51% male, Influenza A 88%, Influenza B 8%.

 

Control: ITT n=309; ITTI n=231, mean age 33, 52% male, influenza A 88%, influenza B 9%

 

Groups were comparable at baseline.

Intervention:

Baloxavir Marboxil, single oral dose (40 mg for patients weighing <80 kg or 80 mg for those weighing ≥80 kg) for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

28 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 34 withdrawn:

2 for adverse events

1 inclusion/exclusion criteria

17 withdrew

12 lost to follow-up

2 other reason

 

Control: 34 withdrawn:

2 for adverse events

2 lack of efficacy per investigator

9 withdrew

5 lost to follow-up

2 other reason

 

Incomplete outcome data:

Not reported

1. Time (h) to alleviation of symptoms

ITTI

Intervention (n=456) 53.7

Control (n=231) 80.2

Mean difference 26.5 (95% CI 17.8 to 35.8)

 

ITT

Intervention (n=610): 65.4

Control (n=309): 88.6

Mean difference 23.2 (14.0 to 34.2)

 

 

2. Time (h) to resolution of fever

ITTI? ITT?

Intervention 24.5

Control 42. No SD provided.

 

3. Time (h) to return to usual health

ITTI? ITT?

Intervention: 129.2

Control: 168.8. No SD provided.

 

4. Complications that

resulted in antibiotic treatment

ITTI? ITT?

Intervention: 16/456 (3.5%)

Control: 10/231 (4.3%)

 

Johnston, 2005

 

Type of study:

Randomized double blind placebo-controlled trial.

 

Setting and country: UK, Argentinia, Spain (multinational, multicentre study)

 

Funding and conflicts of interest:

Dr. Johnston has received speakers’ fees and remuneration for sitting on advisory boards for Hoffmann-La Roche and GlaxoSmithKline.

Supported by F. Hoffman-La Roche (Basel, Switzerland).

Inclusion criteria:

children 6-12 years with asthma severe enough to require regular medical follow-up monitoring or hospital care if they met the following criteria:

presented with influenza symptoms (recorded temperature of ≥100.0°F (≥38.7°C) plus 1 respiratory symptom (cough or coryza)), presented within 48 hours after symptom onset and were able to perform the pulmonary function tests.

Exclusion criteria:

Subjects were excluded if they fulfilled any of the following criteria: tested positive for respiratory syncytial virus (rapid diagnostic test); were taking immunosuppressive medication (except inhaled or orally administered steroids for asthma treatment); had known HIV infection; had uncontrolled (requiring change of therapy or hospitalization within 4 weeks before the first dose of the study drug) renal, vascular, neurologic, metabolic or pulmonary (excluding asthma) disease; were transplant recipients (except corneal transplants); had an allergy to the test medication (or paracetamol/acetaminophen); had undergone antiviral treatment of influenza in the previous 2 weeks; had active cancer at any site; were female subjects of childbearing potential or had participated in a clinical trial with an investigational drug within 4 weeks before study day 1.

 

N total at baseline:

Influenza like illness (called: ‘safety population’ by the authors)

I: 170

C: 164

 

Intention to treat infected population (ITTI):

Intervention: 84

Control: 95

 

Important prognostic factors2:

age: median (range)

ILI

I: 9 (5-12); C: 9 (5-12)

ITTI:

I: 9 (6-12); C: 9 (5-12))

 

Sex:

ILI:

I: 65%M; C: 62%M

ITTI

I: 70% M; C: 63% M

 

Race Caucasian

ILI: I: 88%; C: 87%

ITTI: I: 87%; C: 90%

 

Asthma severity

Mild

ILI: I: 43%; C: 46%

ITTI: I: 49%; C: 55%

Moderate

ILI: I: 49%; C: 49%

ITTI: I: 48%; C: 41%

Severe

ILI: 8%; C: 5%

ITTI: I: 3%; C4%

 

Current vaccination yes

ILI: I: 18%; C: 21%

ITTI: I: 17%; C: 12%

 

Time from onset of symptoms to first dose

Total (h), mean ± SD

ILI:

I: 27.5 ± 12.1

C: 26.9 ±12.1

ITTI:

I: 27.9 ± 11.6

C: 26.8 ± 11.5

 

<24 h, %

ILI: I: 38%; C: 42%

ITTI: I: 37%; C: 43%

 

≥24 h, %

ILI: I: 62%; C: 58%

ITTI: I: 63%; C: 57%

 

Predicted % of peak flow at baseline

ILI:

I: 73.2 ± 19.2

C: 72.6 ± 18.1

ITTI:

I: 71.9 ± 19.8

C: 71 ± 17

 

Predicted % of FEV1 at baseline

ILI:

I: 77.4 ± 23.2

C: 77.8 ± 21.4

ITTI:

I: 75.6 ± 21.4

C: 81 ± 20.1

 

Groups comparable at baseline?

In the ILI population, the 2 treatment arms were broadly comparable. In the ITTI population, a greater proportion of patients in the oseltamivir group had moderate/ severe asthma and were recruited into the study >24 hours after the onset of symptoms. According to the authors, these imbalances were associated with a greater degree of respiratory compromise at baseline, as evidenced by the lower percent predicted FEV1 in the oseltamivir group

Describe intervention (treatment/procedure/test):

oseltamivir (2 mg/kg) twice daily, as orally administered syrup (6 mg/mL)

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

Placebo twice daily, as orally administered syrup (6 mg/mL)

Length of follow-up:

4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None; missing values for asthma exacerbation were linearly interpolated.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

New complications (mortality, pneumonia, sepsis)

ILI:

Deaths:

I: 0/170

C: 0/164

Pneumonia:

I: 2/170

C: 1/164

 

 

Hospitalisation

Defined as unplanned physician visits or hospitalizations because of influenza or secondary illnesses

ILI/ITTI?

I: 27%

C: 23%

P value not reported

Not clearly reported whether these values were based on the whole ILI population.

 

Time to alleviation of symptoms, median hours

ITTI population

I: 90.4

C: 115.6

Difference: 25.3, p=0.1197

 

Time to resolution of fever

Not reported

 

Time to return to usual health, median hours

ITTI population

I: 101.4

C: 114

Difference: 12.6; p=0.4555

Timeframe: 2 consecutive influenza seasons (1998-1999) in the northern and southern hemispheres.

 

The primary efficacy endpoint was the time to freedom from illness and was defined as the time when all of the following conditions were met for the first time for a period of 21.5 hours (24 hours ± 10%): alleviation of symptoms (score of 0 (no problem) or 1 (minor problem) on the symptom questionnaire), return to normal health and activity (i.e., return to school or normal style of play behavior, indicated by a yes response from the parent/guardian) and return to an afebrile state (≤98.9°F or ≤37.2°C).

 

Return to normal health and activity was defined as the time taken to return to preinfluenza health and activity status for the first time for a minimal period of 21.5 hours, as assessed by the parent/guardian with a simple yes/no questionnaire. The duration of symptoms was defined as the time to the alleviation of all 18 symptoms from the first dose of the study drug.

 

Asthma exacerbation was defined as a ⬎20% reduction

from the highest peak flow reading recorded up to day 28

Kohno, 2010

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Multicenter study at Nagasaki University Hospital, Nagasaki, and 74 other centers in

Japan.

 

Funding:

Funded by Shionogi & Co., Ltd. (Osaka, Japan).

 

Conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

Previously healthy adults aged 20-64 years reporting onset of influenza-like illness within the previous 48 h. The time of onset of influenza-like illness was defined as either when the body temperature first rose to ≥1°C above normal or when the subject experienced at least 2 of the 7 influenza symptoms: headache, aches or pains in muscles or joints, feverishness, fatigue, cough, sore throat, and nasal congestion. At enrolment, a diagnosis of influenza was required based on a positive rapid antigen test for influenza virus, fever of ≥38°C, and the presence of at least 2 of the 7 symptoms at moderate to high severity, based on subjects’ self-reporting.

 

Exclusion criteria:

Respiratory dysfunction or chronic respiratory disorders requiring pharmacotherapy, convulsions or other neurological symptoms, active clinically important chronic illness or known infection with human immunodeficiency virus, renal impairment requiring hemodialysis, suspected bacterial infection, treatment with steroids or other immunosuppressants, use of anti-influenza virus drugs within the past 7 days; and a history of hypersensitivity, allergy, or serious adverse drug reactions to anti-influenza virus drugs or acetaminophen. Women who were (likely to be) pregnant or breast feeding were also excluded.

 

Patient characteristics:

Peramivir 300mg: n=99, age 34±10, 47% male, Influenza A/H1 75%, Influenza A/H3 21%.

Peramivir 600mg: n=97, Age 34±10, 55% male, Influenza A/H1 71%, Influenza A/H3 26%.

Control: n=100, age 34±10, 51% male, Influenza A/H1 72%, Influenza A/H3 24%.

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

Single intravenous infusion of 300 mg Peramivir

 

Or

 

Single intravenous infusion of 600 mg Peramivir

Control:

Placebo infusion

Length of follow-up:

14 days

 

Loss-to-follow-up:

A total of 300 subjects were randomly assigned to one of the treatment groups. Of these, one subject did not have laboratory-confirmed influenza virus infection, two subjects withdrew after randomization but before treatment, and one subject did not have any symptom assessment data after randomization.

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (hours) to alleviation of symptoms

Only ITTI

300mg: median 59.1 (50.9 to 68.1), hazard ratio 0.681 (0.511 to 0.909), P=0.0092

600mg: 59.9 (54.4 to 68.1), hazard ratio 0.666 (0.499 to 0.890)

Placebo: 81.8 (68.0 to 101.5)

 

2. Complications

Physician-diagnosed secondary complications (pneumonia, bronchitis, sinusitis, and otitis media) occurred in three recipients of 300 mg peramivir (3 cases of bronchitis; 3.0%), one recipient of 600 mg peramivir (1 case of otitis media; 1.0%), and three placebo recipients (3 cases of bronchitis; 3.0%).

 

Li, 2003

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Multicenter study in China

 

Funding: not reported.

 

Conflicts of interest: not reported.

Inclusion criteria:

Patients without other medical history, aged 18 to 65 years old, displaying symptoms consistent with influenza, received care no more than 36 hours after onset of feeling unwell, willing to use contraception during the trial.

 

Exclusion criteria:

Pregnancy, high likelihood of bacterial infection, steroid or immune-suppressant therapy, influenza vaccination less than 12 months before.

 

Patient characteristics:

Intervention: n=216. ITTI n=134, 47% male, age 32±12, influenza A 61%, influenza B 37%.

Control: n=235. ITTI n=139, 53% male, age 30±11, influenza A 63%, influenza B 36%.

 

Groups were comparable at baseline.

Intervention:

Oseltamivir phosphate capsule, 75 mg twice daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

21 days

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (hours) to alleviation of clinically important symptoms

ITTI

Intervention: n=134, 91.6 hours (80.2 to 101.3)

Control: 139, 95.0 (84.5 to 105.3)

 

ITT

Intervention (n=216): 83.5 h (72.7 to 94.0)

Control (n=235): 87.7 h (77.1 to 97.0)

 

2. Secondary complications (bronchitis, pneumonia, sinusitis, tonsillitis, otitis media)

Intervention: 7/134 (5.2%)

Control: 7/139 (5.0%)

 

Antibiotic use

Intervention: 5/134 (3.7%)

Control: 5/139 (3.6%)

 

3. Adverse events

Adverse events were similarly reported in both the oseltamivir group and the placebo group. The main adverse events following test drug were gastrointestinal symptoms, neurological symptoms and rashes.

 

Makela, 2000

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country: Multicenter study in Finland, Sweden and UK?

 

Funding:

This study was supported by Glaxo Wellcome Research and Development, Greenford, U.K.

 

Conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

Patients were required to have a fever (>37.8°C for patients aged less than 65 years, ³ 37.2°C for patients aged 65 years or more) and at least two of the following symptoms: headache, myalgia, cough and sore throat. They had to start therapy within 2 days of symptom onset.

 

Exclusion criteria:

Women who were pregnant or at risk of pregnancy were excluded.

 

Patient characteristics:

Total n=356, 96% influenza A (H3N2), mean age 37.2 years. Patient data were not specified per group.

Intervention:

Zanamivir 10 mg inhaled orally twice daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

28 days

 

Loss-to-follow-up:

Placebo:

3 discontinued trial medication (2 for adverse events; 1 for other reasons). 3 lost to follow–up.

Intervention: 4 discontinued trial medication (2 for adverse events; 2 for other reasons). 4 discontinued trial procedures (2 for adverse events; 1 lost to follow-up; 1 for other reasons)

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (days) to alleviation of clinically important symptoms

ITTI

Zanamivir, n=136, 5.0 days

Placebo, n=141, 7.5 days

Difference 2.5 (1.0 to 4.0) P<0.001

Hazard ratio 1.60 (1.22 to 2.09)

 

ITT

Zanamivir, n=174, 5.0 days

Placebo, n=182, 7.5 days

Difference 2.5 (0.75 to 3.5) P<0.001

Hazard ratio 1.50 (1.18 to 1.89)

 

2. Incidence of complications

ITT

Placebo 61/182 (34%)

Intervention 40/174 (23%)

P=0.037

 

Matsumoto, 1999

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

multicentre study in Japan

 

Funding:

Not reported

 

Conflicts of interest:

Data analysis was performed by Nippon Glaxo Ltd.

Inclusion criteria:

Aged between 16 and 65 years without pre-existing complications or concurrent disease, within 36h of the onset of influenza-like symptoms; an axillary temperature of at least 37.5ºC and had at least two of the following four symptoms: headache, sore throat, myalgia and cough.

 

Exclusion criteria:

Pregnant or lactating women.

 

Patient characteristics:

Zanamivir inhalation: n=37, age 29.9±9.7, 35% male, confirmed influenza 59.5%, influenza A 40.9%, influenza B 59.1%.

Zanamivir double: n=40, age 30.3±9.6, 38% male, confirmed influenza 55.0%, influenza A 45.5%, influenza B 54.5%.

Control: n=39, age 29.0±10.6, 38% male, confirmed influenza 74.4%, influenza A 48.3%, influenza B 51.7%.

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

10 mg inhaled zanamivir (two inhalations) plus intranasal placebo

 

or

 

10 mg inhaled zanamivir plus 6.4 mg intranasal zanamivir (two sprays per nostril)

Control:

Inhaled placebo plus intranasal placebo

Length of follow-up:

28 days

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (days) to alleviation of three major symptoms of influenza

ITTI

Placebo, n=29: 4 (IQR 3, >5)

Zanamivir, n=22: 3.5 (IQR 3, 5)

Zanamivir double, n=22: 4 (IQR 2, 5)

 

ITT

Placebo, n=39: 4 (IQR 3, >5)

Zanamivir, n=37: 3 (IQR 2, 4)

Zanamivir double, n=40: 3.5 (IQR 2, >5)

 

2. Alleviation of 5 influenza symptoms

At day 3 (ITT):

Placebo 18.0%

Zanamivir (combined groups) 45.5%, P=0.006.

 

At day 5 (ITT):

Placebo 51.3%

Zanamivir (combined groups) 68.8%, P=0.005.

 

3. Adverse events that were considered by the investigator to be at least possibly related

to study medication

22.5% in the zanamivir inhalation plus

intranasal group, 16.2% in the zanamivir inhalation

group and 20.5% in the placebo group; 19.5% in the

combined zanamivir group.

In the zanamivir group,

three patients reported hoarse voice, two patients

reported headache and two patients diarrhoea. In the

placebo group, two patients reported diarrhoea. These

were the only events that were reported by more than

one patient. There were no serious adverse events.

 

Monto, 1999

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country: Multicenter study in North America and

Europe.

 

Funding:

GlaxoWellcome Research and Development

 

Conflicts of interest:

Not reported.

Inclusion criteria:

Otherwise healthy persons ages ≥13 years who presented with symptoms of influenza of ≤48 h duration. Subjects ages >65 years or with the following chronic illnesses were included and regarded as being at high risk for developing complications or having more severe or prolonged illness: cardiovascular conditions (excluding hypertension), respiratory conditions, and endocrine or metabolic conditions.

 

Exclusion criteria:

Persons with any unstable chronic illness, those who had taken other antiviral agents in the previous 7 days, and those with known or suspected hypersensitivity to any component of the study medication. Pregnant or breast-feeding women and women at risk of becoming pregnant during the study were also excluded

 

Patient characteristics:

placebo: n=422, 44% male, age 36±14, 57% influenza positive.

Zanamivir 2x: n=419, 43% male, age 35±14, 58% influenza positive.

Zanamivir 4x n=415, 45% male, age 34±13, 58% influenza positive.

 

Groups were comparable at baseline.

Intervention:

Zanamivir, 10 mg 2x/day by oral inhalation plus 6.4 mg 2x/day by nasal spray

 

Or

 

Zanamivir, 10 mg 4x/day by oral inhalation plus 6.4 mg 4x/day by nasal spray

Control:

Placebo 2x or 4x/day, group combined for analysis

Length of follow-up:

21 days

 

Loss-to-follow-up:

Placebo: withdrawn 24 (6%),

12 adverse events

8 lost to follow-up

4 other reasons

 

Zanamivir 2x/d: withdrawn 24 (6%)

13 adverse events

9 lost to follow-up

2 other reasons

 

Zanamivir 4x/d: withdrawn 26 (6%)

10 adverse events

12 lost to follow-up

4 other reasons

 

Incomplete outcome data:

Placebo 24 (6%)

Zanamivir 2x/d 30 (7%)

Zanamivir 4x/d 21 (5%)

1. Median time (days) to alleviation of major symptoms

ITT

Placebo 7.0

Zana 2x 6.0, difference 1.0 (0.0, 2.0), P=0.012

Zana 4x 6.0, difference 1.0 (0.0, 2.0), P=0.014

 

2. Resolution of fever (days)

ITT

Placebo 6.5 (n=246)

Zana 2x 5.75 (n=254), difference 0.75 (-1.0, 2.0), P=0.049

Zana 4x 6.0 (n=259), difference 0.5 (-1.0, 2.0), P=0.274

 

3. Adverse events

Placebo: 59 (14%);

Zanamivir 2x/day: 46 (11%);

zanamivir 4x/day: 53 (13%)

 

The most commonly reported adverse events during treatment were nasal signs and symptoms, headaches, bronchitis, and gastrointestinal events.

 

Withdrawal due to possible adverse events:

Placebo: 12 (3%);

Zanamivir 2x/day: 13 (3%);

zanamivir 4x/day: 10 (2%)

 

Nicholson, 2000

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country: Multicenter trial in 51 centres in Europe, 11 in Canada, and

one in China

 

Funding:

This study was supported by grants from F Hoffmann-La Roche.

 

Conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

aged 18–65 years and presented within

36h of onset of influenza-like illness with fever of at least 38°C, with at least one respiratory symptom (cough, sore throat, or

nasal symptom) and at least one constitutional symptom (headache, malaise, myalgia, sweats or chills, or fatigue).

 

Exclusion criteria:

Women with a positive urine pregnancy test, patients who had been vaccinated against influenza in the previous 12 months, had active clinically important chronic illness or known HIV-1 infection, were receiving steroids or

other immune-suppressants, and who had a history of drug or alcohol abuse.

 

Patient characteristics:

Oseltamivir 75 mg: n=242, age 38.2±11.1, 50% male, influenza confirmed 66%, of which influenza A 97%.

Oseltamivir 150 mg: n=242, age 36.7±11.8, 53% male, influenza confirmed 69% of which influenza A 97%.

Placebo: n=235, age 37.4±11.9, 50% male, influenza confirmed 69% of which influenza A 96%.

 

Groups were comparable at baseline.

Intervention:

Oseltamivir 75 mg, twice daily for 5 days

 

or

 

Oseltamivir 150 mg, twice daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

21 days

 

Loss-to-follow-up:

Seven patients took no study medication (confirmed by capsule counts) and were excluded from all analyses.

38 patients (5%) withdrew from the study—15 because of adverse events (six placebo, three oseltamivir 75 mg, six oseltamivir 150 mg), and 23 were lost to follow-up (three oseltamivir 150 mg), withdrew for personal reasons (five placebo, one oseltamivir 75 mg, four oseltamivir 150 mg), or were withdrawn for protocol violations (four placebo, four oseltamivir 75 mg, one oseltamivir 150 mg) or for early improvement (one oseltamivir 150 mg).

 

Incomplete outcome data:

Not reported

1. Median time (hours) to alleviation of symptoms: duration of illness

ITTI

Placebo (n=161): 116.5 (95% CI 101.5 to 137.8)

Oseltamivir 75 mg (n=158): 87.4 (73.3 to 104.7), P=0.02.

Oseltamivir 150 mg (n=156): 81.8 (68.2 to 100.0), P=0.01.

 

ITT

Placebo: 116 (99.8 to 129.5)

Oseltamivir 75 mg: 97.6 (79.1 to 115.3), P=0.05

Oseltamivir 150 mg: 89.4 (79.1 to 103.7), P=0.03

 

2. Resolution of fever (hours, ≤37.2˚C)

ITTI

Placebo: 67 (95% CI 56 to 74)

Oseltamivir 75 mg: 39 (31 to 45), P=0.002.

Oseltamivir 150 mg: 37 (31 to 44), P<0.001

 

ITT

Placebo: 59 (48 to 68)

Oseltamivir 75 mg: 45 (38 to 52), P=0.2

Oseltamivir 150 mg: 41 (33 to 46), P=0.003

 

3. Tolerability

Transient upper-gastrointestinal events generally occurred at the start of treatment and resolved within 1–2 days and were more frequent in the oseltamivir groups than in the placebo group (nausea: 75 mg group mean frequency 12% (range 2·9–12·6%), 150 mg group 12% (2·5–12·1%), placebo group 4%; vomiting: 10% (2·6–11·3%), 9% (1·9–10·3%), and 3%).

 

Puhakka, 2003

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Turku University Hospital, Finland

 

Funding:

Funding for this study (protocol number NAI30015) was provided by GlaxoSmithKline Research and Development, Greenford, UK.

 

Conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria:

Patients (conscripts of the Finnish Defence Forces) were required to have an influenza-like illness of less than 48 h duration, defined as the presence of fever (temperature ≥37.8°C) and at least 2 of the following symptoms: headache, muscle/joint aches and pain, sore throat and cough.

 

Exclusion criteria:

Patients who were hypersensitive to any component of the study medication or paracetamol, immunocompromised, currently using antibiotics for respiratory tract infection, had used influenza or any other antiviral therapy within 7 d of the study. Women of childbearing potential were required to use acceptable methods of contraception and to have a negative urine test for pregnancy.

 

Patient characteristics:

Intervention: n=293, age 19.2±1.0, 99% male, influenza positive 76%, >99% influenza A.

Control: n=295, age 19.3±1.3, >99% male, influenza positive 72%, >99% influenza A.

 

Groups were comparable at baseline

Intervention:

Zanamivir inhalation 10 mg twice daily for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

 

Loss-to-follow-up:

Zanamivir: 5 (2%) discontinued prematurely:

1 withdrew consent

1 lost to follow-up

3 other

 

Placebo: 9 (3%) discontinued prematurely:

1 adverse event

3 withdrew consent

4 lost to follow-up

1 other

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (days) to alleviation of clinically important symptoms

ITTI

Zanamivir (n=222) 2.0

Placebo (n=213) 2.33

Difference 0.33 (-0.17 to 1.00) P=0.080

 

ITT

Zanamivir (n=293) 2.17

Placebo (n=295) 2.67

Difference 0.50 (0.00 to 0.83) P=0.166

 

2. Return to normal health

ITTI

Zanamivir 4.50

Placebo 6.33

Difference 1.83 (no CI reported), P=0.101

 

3. Adverse effects

Inhaled zanamivir was well tolerated. The incidence of adverse events reported during treatment, most of which were mild or moderate intensity, was similar in the zanamivir (77/293, 26%) and placebo (80/295, 27%) groups. The most common adverse events during treatment (zanamivir versus placebo) were sinusitis (6% versus 10%), tonsillitis (4% versus 3%), pneumonia (3% versus 1%), diarrhoea (2% versus 2%), ear nose and throat haemorrhage (2% versus 2%), musculoskeletal pain (2% versus 0%), fever (2% versus 0%) and cough (1% versus 2%).

 

Treanor, 2000

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country:

Sixty primary care and university health centers throughout the United States.

 

Funding and conflicts of interest:

Dr Treanor has received grant support and serves as a paid consultant for Roche, Gilead, Glaxo, Robert Wood Johnson Pharmaceutical Research Institute, and BioChem Pharma. He is also a consultant or on the speaker bureau’s of Wyeth Lederle, Aviron, Pateur Merleaux Connaught (Aventis), Novartis, Acquila Biopharmaceuticals and Biota. Dr. Hayden has received grant support and/or consultation payments from Glaxo Wellcome, Abbott, Johnson & Johnson, PRI, Aviron, and Viropharma.

Inclusion criteria:

Previously healthy adults aged 18 to 65 years who presented within 36 hours of onset of influenza symptoms and who had documented oral temperature of 38°C or higher at enrolment plus 1 or more respiratory symptom (cough, sore throat, or nasal symptoms) and 1 or more constitutional symptom (headache, malaise, myalgia, sweats and/or chills, or fatigue).

 

Exclusion criteria:

Influenza vaccination in the 12 months prior to the beginning of the study; active, clinically significant chronic illness or hiv disease; were receiving systemic steroids or other immunosuppressants; or had a history of alcohol or drug abuse.

 

Patient characteristics:

Placebo: n=209, age 32.6±10.2, 46% male, 62% infected, 95% influenza A.

Oseltamivir 75 mg: n=210, age 32.2±10.8, 47% male, 59% infected, 90% influenza A.

Oseltamivir 150 mg: n=208, age 33.1±9.8, 55% male, 58% infected, 90% influenza A.

Groups were comparable at baseline

Intervention:

Oseltamivir 75 mg 2x/d for 5 days

 

Or

 

Oseltamivir 150 mg 2x/d for 5 days

Control:

Placebo

Length of follow-up:

21 days

 

Loss-to-follow-up:

Placebo:

11 withdrawals (5%):

7 loss to follow-up

3 refused drug

1 adverse event (<1%)

 

Oseltamivir 75 mg

16 withdrawals (8%):

8 loss to follow-up

4 refused drug

1 adverse event (<1%)

2 protocol violation

1 early improvement

 

Oseltamivir 150 mg

19 withdrawals (9%):

6 loss to follow-up

5 refused drug

6 adverse event (3%)

2 protocol violation

 

Incomplete outcome data:

Not reported

1. Median time (hours) to alleviation of symptoms (illness duration)

ITTI

Placebo (n=129): 103.3 (95% CI 92.6 to 118.7)

Oseltamivir 75 mg (n=124): 71.5 (60.0 to 93.2), P<0.001.

Oseltamivir 150 mg (n=121): 69.9 (60.0 to 87.9), P=0.006

 

ITT

Placebo (n=209): 97.0 (86.3 to 113.6)

Oseltamivir 75 mg (n=210): 76.3 (66.3 to 89.2), P<0.004.

Oseltamivir 150 mg (n=208): 74.3 (68.1 to 87.5), P=0.004.

 

2. Return to normal health (h)

ITTI

Placebo: 178 (156 to 273)

Osel 75mg: 132 (123 to 152)

Osel 150mg: 154 (131 to 157)

 

ITT

Placebo: 178 (156 to 273)

Osel 75mg: 134 (128 to 155)

Osel 150mg: 155 (133 to 157)

 

3. Complications and associated antibiotic use

Complications: otitis media, sinusitis, bronchitis, pneumonia.

Total complications

Placebo: 19/129 (15%)

Osel 75mg: 11/124 (9%)

Osel 150mg: 6/121 (5%)

Combined intervention versus placebo P=0.03

 

Antibiotic use

Placebo: 14/129 (11%)

Osel 75mg: 8/124 (6%)

Osel 150mg: 4/121 (3%)

Combined intervention versus placebo P=0.05

 

Whitley, 2015

 

NCT 00419263

 

NCT

00610935

Type of study:

Double-blind placebo-controlled RCT

 

Setting and country: Multicenter study at locations in USA, Canada, Australia, New Zealand and South Africa.

 

Funding:

The conduct of these studies was supported in whole or in part with funding from the Office of Public Health Emergency Preparedness, Office of Public Health Emergency Countermeasures, Washington, DC, USA. Additional funding was provided by the study Sponsor, BioCryst Pharmaceuticals, Durham, NC, USA.

 

Conflicts of interest:

RW is a Director of Gilead Sciences. AL, SC, EM, GT and MS received research support from BioCryst. JE has been a paid consultant for BioCryst, Biota, Gilead Sciences and Tobira Therapeutics. WJA, SD, PC and WPS are previous or current employees of BioCryst and received salary, stock and stock options.

Inclusion criteria:

Previously healthy males and non-pregnant females aged ≥18 years who presented within 48 h of onset of influenza symptoms with a positive rapid antigen test (RAT) for influenza A or influenza B performed at the clinic site and who had documented fever ≥38.0°C (oral), one or more respiratory symptoms (cough, sore throat or nasal symptoms) and one or more constitutional symptoms (headache, myalgia, feverishness or fatigue) were considered for enrolment.

 

Exclusion criteria:

receipt of any influenza antiviral treatment during the previous 7 days or influenza immunization within 21 days prior to enrolment; active, clinically significant chronic illness including hepatitis B or C, or HIV infection with CD4+ T-cell count <350 cells/mm3; congestive heart failure meeting NYHA Class II or greater severity; a clinically significant abnormal ECG; severe COPD or severe persistent asthma; clinical findings suggesting the presence of complications of influenza (for example, sinusitis, otitis, bronchitis, pneumonia); current therapy with systemic corticosteroids, other immunosuppressants or anticoagulants; or a history of alcohol or drug abuse.

 

Patient characteristics:

Peramivir 300: n=172, age 35±13, 48% male, 94% infected, 74% influenza A.

Peramivir 150: n=114, age 37±16, 41% male, 72% infected, 74% influenza A.

Placebo: n=141, age 34±12, 50% male, 94% infected, 73% influenza A.

 

Groups were comparable at baseline.

Intervention:

Peramivir 300 mg

 

Or

 

Peramivir 150 mg

 

as bilateral 2-ml intramuscular injections in each gluteal muscle

Control:

Placebo injections

Length of follow-up:

14 days

 

Loss-to-follow-up:

Discontinued study:

Peramivir 300: 4

1 adverse event

1 lost to follow-up

2 other

 

Peramivir 150: 1

1 lost to follow-up

 

Placebo: 4

3 lost to follow-up

1 other

 

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

1. Median time (hours) to alleviation of symptoms

ITTI (no ITT reported)

Placebo (n=134): 148.2±7.25

Peramivir 300 (n=163): 130.6±6.89

Difference -21.6, P=0.161

HR 0.838 (95% CI 0.648 to 1.085)

Peramivir 150 (n=104): 136.2±8.15

Difference -20.7, no statistics reported.

 

2. Time to resolution of fever (h)

ITTI

Placebo: 79.9±5.66

Peramivir 300: 54.3±3.81

Difference -24.0, P=0.004

HR 0.648 (0.472 to 0.797)

Peramivir 150: 71.5±6.50

Difference -15.1

 

3. Adverse events

Peramivir 300: 70/172 (41%)

Peramivir 150: 43/113 (38%)

Placebo: 62/139 (45%)

 

 

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

Yes/no/unclear/NA

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Taieb, 2019

Yes: “The objective of this study was to assess the relative efficacy and safety of baloxavir in otherwise healthy influenza patients, compared to placebo, oseltamivir, zanamivir, laninamivir and peramivir using a network meta-analysis based on all published randomized controlled trials.

Yes

Yes

No

N/A

No

unclear

No

unclear

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome accessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

McLean, 2015

Patients were randomized to receive oseltamivir or placebo in a 2:1 ratio

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

Boivin, 2000

Not reported

unclear

unlikely

unlikely

unclear

unclear

unclear

unclear

Campion, 1998

The randomisation code was generated by an internal computer programme in blocks of six. Individual computer-generated randomisation envelopes were kept in one sealed envelope at each site. These remained unopened for all patients. The randomisation code was broken once the database was closed.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

Hayden, 1997

Not reported

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Hayden, 2018

Not reported

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

likely

unlikely

unlikely

Johnston, 2005

Not described

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kohno, 2010

Computer-generated randomization was conducted by a central randomization facility with sole access to the code, using a minimization method to balance current smoking behavior at screening and composite symptom scores at screening among the three groups. Each center dispensed the study drug, which was unrecognizable without a drug number, according to the instructions of the randomization center, using assigned randomization numbers.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Li, 2003

Eligible patients were assigned sequentially randomized numbers. The randomization code was designed by Roche Basal.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Makela, 2000

Each patient was randomized independently, with no stratification for centre. The randomization code was generated using an internal Glaxo Wellcome program. The study medication was packed in individually numbered treatment.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Matsumoto, 1999

Not reported

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

likely

unlikely

unlikely

Monto, 1999

Not reported

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unclear

unlikely

unlikely

Nicholson, 2000

Randomisation was computer generated by a central randomisation facility, which had sole access to the code. Each centre provided its own medication in individually numbered

packs, according to the instructions of the randomisation centre.

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unclear

unlikely

unlikely

Puhakka, 2003

A computer-generated randomization schedule in blocks of 6

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Treanor, 2000

Randomization occurred at the time of study entry by telephone contact with an automated service that had sole access to the code key and was stratified by study site and smoking behavior.

Unlikely: Participants and staff remained blinded to allocation status throughout the study.

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

Whitley, 2015

Participants were centrally randomized

Unlikely: Participants, clinic staff and sponsor personnel remained blinded to treatment allocation throughout conduct of both studies

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (algemene search)

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Nakamura 2017

Voldoet niet aan de PICO (geen vergelijking met placebo/geen behandeling)

Rafalsky 2016

Voldoet niet aan de PICO (geen vergelijking met placebo/geen behandeling)

Dixit, 2015

Voldoet niet aan de PICO (geen vergelijking met placebo/geen behandeling)

Yang 2019

Geen systematische search en studieselectie uitgevoerd

Higashigu, 2018

Voldoet niet aan de PICO (geen vergelijking met placebo/geen behandeling)

Doll 2017

Verkeerd design, systematic review van systematic reviews

Boikos 2017

Includeert ook niet-gerandomiseerde studie-designs waarvan in 95% van de gevallen niet gecorrigeerd is voor confounding

Lehnert 2016

Verkeerd design, systematic review van systematic reviews

Heneghan 2016

Review van Taieb, 2019 is recenter

Balasingam 2016

Studie d.m.v. opzettelijke infectie, voldoet niet aan PICO.

Vargas-Sandoval 2015

Conference abstract

Qiu 2015

Review van Taieb, 2019 is recenter; ook vergelijking met andere middelen en traditionele Chinese medicatie (niet uitgesplitst)

Nguyen-Van-Tam 2015

Overview artikel, geen systematische search en studieselectie

Michiels 2015

Review van Taieb, 2019 is recenter

Dobson 2015

Alle studies worden geïncludeerd in Jefferson, 2014

Geneesmiddelenbulletin, 2015

Nieuwe analyse op basis van studies geïncludeerd in Jefferson, 2014, te gebruiken in overwegingen.

Jefferson 2014b

Duplicatie van Jefferson, 2014 (oude titel, aangepast: healthy verwijderd uit de titel)

Jefferson 2014c

Studies worden geïncludeerd in Jefferson, 2014

Heneghan 2014

Studies worden geïncludeerd in Jefferson, 2014

Alves Galvao, 2014

Amantadine en rimantidine worden niet (meer) in Nederland gebruikt als antiviraal middel

Michiels, 2013

Jefferson, 2014 is een recentere systematische review

Ceyhan, 2012

Geen relevante uitkomstmaten

Santesso, 2013

Samenvatting van Hsu, 2012

Muthuri, 2013

Analyse uitgebreider in Muthuri 2014, zie inclusie in module ‘opgenomen patiënten’

Michiels, 2013

Systematische review van systematische reviews: verkeerd studiedesign

Ebell, 2013

studies geincludeerd in Jefferson, 2014

Beck, 2013

Geen systmatische reveiw

Wang, 2012

Cochrane review children. Jefferson 2014 more recent.

Jefferson, 2012

Update in Jefferson 2014

Hsu, 2012

Eén geïncludeerde studie (Blumentals) heeft gecorrigeerd voor confounding d.m.v. propensity scoring maar rapporteert alleen uitkomsten gerelateerd aan central nerve system.

Cayley Jr, 2012

Commentaar

Hernain, 2011

Geen systematische review

Ceyhan, 2012

Therapie niet beschikbaar in Nederland (Enfluvir)

Mancuso, 2010

Geen transparante search en selectiecriteria

Jefferson, 2010.

Update in Jefferson 2014

Gibbs, 2010

Heinonen, 2010 is de originele RCT en werd geïncludeerd

Falagas, 2010

Taieb, 2019 is recenter; inclusie overlapt

Cayley Jr, 2010

Commentaar

Wang, 2011

Therapie niet beschikbaar in Nederland

Shun-Shin, 2009

Jefferson, 2014 is een recentere systematische review

Jefferson and Jones, 2009

Update in Jefferson 2014

Jefferson, 2009

Update in Jefferson 2014

Burch, 2009

Jefferson, 2014 is een recentere systematische review

Matheson, 2007

Jefferson, 2014 is een recentere systematische review

Kohno, 2010

Inclusie in Taieb, 2019

Duval, 2010

Inclusie in Taieb, 2019

Jefferson, 2006 (Cohcrane)

Update in Jefferson 2014

Jefferson, 2006 (Lancet)

Update in Jefferson 2014

Bettis, 2006

Inclusie in Taieb, 2019

van der Wouden, 2005

Verkeerde interventie (vacccinatie)

Turner, 2003

Verkeerde uitkomstmaten

Matheson, 2003

Jefferson, 2014 is een recentere systematische review

McNicholl, 2001

Geen transparante search en selectiecriteria

Kaiser, 2003

Geïncludeerd in Jefferson, 2014

Ison, 2003

Geïncludeerd in uitgangsvraag over gehospitaliseerde patiënten

Makela, 2000

Inclusie in Taieb, 2019

Unknown, 2001 (Prespcrire International)

Overzichtsartikel, geen systematische review

Kaiser, 2000

Geïncludeerd in Jefferson, 2014

Jefferson, 2000

Update in Jefferson 2014

Demicheli, 2000

Verkeerde populatie (healthy adults)

Monto, 1999

Geen systematische review

Bardsley-Elliot, 1999

Overzicht van farmakinetiek van Oseltamivir, voldoet niet aan PICO

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (search risicogroepen)

Vanwege de grote overeenkomst met searchresultaten van de algemene search, is er geen exclusietabel van de risicogroepen opgenomen. Deze is op te vragen bij het Kennisinstituut.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2021

Module[1]

Regie-houder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Behandeling niet-opgenomen patiënten

NVMM

2021

2026

Elke 5 jaar

NVMM

Niet van toepassing


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) kerngroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Vereniging van specialisten ouderengeneeskunde
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
  • Patiëntenfederatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Het project was het herzien en uitbreiden van de richtlijn klinische behandeling met antivirale therapie van opgenomen patiënt met influenza. Bij de oorspronkelijke richtlijn waren niet alle betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiënten meegenomen in het opstellen hiervan en misten aanbevelingen voor specifieke patiëntengroepen. Verder is bij de herziening de inhoud uitgebreid met de behandeling van niet-opgenomen patiënten, de nieuwste ontwikkelingen in diagnostiek en wijzigingen. Hierdoor zal de patiëntenzorg in overeenstemming gebracht worden met de laatste stand van zaken.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Influenza.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor de behandeling van patiënten met (verdenking) op influenza.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

Werkgroep

  • Dr. A. (Annelies) Riezebos-Brilman, arts-microbioloog, werkzaam in het UMC Utrecht (NVMM), t/m april 2021 werkzaam in het UMC Utrecht, sinds mei 2021 werkzaam in LabMicta, Hengelo (NVMM) (voorzitter) 
  • Prof. dr. Menno de Jong, hoogleraar/afdelingshoofd Medische Microbiologie & Infectiepreventie, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam (NVMM)
  • Drs. K.A.S. (Karen) Couderé, AIOS Medische microbiologie, werkzaam in Elisabeth TweeSteden ziekenhuis Tilburg (NVMM)
  • Dr. F.L. (Frank) van de Veerdonk, internist-infectioloog, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen (NIV)
  • Dr. A.W.J. (Aik) Bossink, longarts, werkzaam in het Diakonessenhuis te Utrecht (NVALT)
  • Dr. P.L.A. (Pieter) Fraaij, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC-Sophia te Rotterdam (NVK)
  • Drs. M. (Marieke) Zeeman, internist-ouderengeneeskunde en klinisch farmacoloog, werkzaam in Deventer ziekenhuis te Deventer (NVKG)
  • Dr. W.J. (Wouter) Meijer, gynaecoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen te Zutphen (NVOG)
  • Dr. L.P.G. (Lennie) Derde, infectioloog-intensivist, werkzaam in het UMC Utrecht (NVIC)
  • Dr. P. (Paul) van Houten, specialist ouderengeneeskunde, werkzaam bij Zonnehuisgroep Amstelland te Amstelveen (Verenso)
  • Mevr. K. (Klaartje) Spijkers (Patiëntenfederatie Nederland)
  • Dr. G.A. (Ted) van Essen, huisarts, niet praktiserend (NHG)
  • Dr. A.M. (Albert) Vollaard, infectioloog, werkzaam bij het RIVM te Bilthoven (RIVM)

 

Meelezer

  • Stichting Kind en Ziekenhuis

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • E.A (Ester) Rake, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Actie

Riezebos-Brilman (voorzitter)

Arts-microbioloog met aandachtsgebied virologie, UMCU

Counsilmember ESCV (European Society of Clinical Virology)

geen

Geen actie

Meijer

Gynaecoloog, Coöperatie medische Specialisten Gelre u.a. werkzaam in Gelre ziekenhuis locatie Zutphen

geen

geen

Geen actie

Bossink

Longarts, vrijgevestigd medisch specialist Diakonessenhuis Utrecht

geen

Patent crossspot

Geen actie

Van Essen

Huisarts, gepensioneerd

Onbezoldigd voorzitter Nederlandse Influenza Stichting (https://influenzastichting.nl/)
Lid van de executive committee van de European Scientific Working Group on Influenza (http://www.ESWI.org); de ESWI-leden zetten zich onbezoldigd in voor het vergroten van de kennis over influenza; de bureaukosten worden gefinancierd uit bijdragen van alle vaccinproducenten en van de Europese Commissie.

Een paar keer een vergoeding als spreker, van Sanofi Pasteur en van MSD.

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog werkzaam Radboudumc

Onderzoeker betaald vanuit subsidies.

Ik heb een VIDI subsidie gekregen waarbij uitgezocht wordt of neuraminidase remmers de kans op dodelijke schimmelinfecties kunnen verhogen. Ik heb geen baat bij welke uitkomst dan ook van de richtlijn.

Geen actie

De Jong

Hoogleraar/afdelingshoofd Medische Microbiologie & Infectiepreventie, Amsterdam UMC,
locaties AMC & Vumc

geen

In afgelopen 5 jaar lid (ad-hoc) geweest van Scientific Advisory Boards voor Janssen, Crucell, Shionogi, MedImmune, Celltrion; allen op gebied van preklinisch en klinisch onderzoek van nieuwe antivirale middelen tegen influenza. Momenteel geen actief adviseurschap.
Tevens lid van independent Data & Safety Monitoring Boards voor GSK, Janssen en Vertex t.b.v. fase 2/3 studies van nieuwe antivirale middelen voor influenza.
Reis- en vacatiegelden voor bovenstaande bezigheden werden/worden uitgekeerd aan m'n instituut (AMC) en niet aan mij persoonlijk.

Geen actie, want momenteel geen actief adviseurschap, en onafhankelijke beoordelen van nieuwe middelen (dus geen belangenverstrengeling)

Derde

Intensivist UMC Utrecht (0.45 FTE)
Coördinerend intensivist REMAP-CAP study UMC Utrecht (0.45 FTE)

Voorzitter taskforce NVIC: Draaiboek (influenza-) pandemie (onbetaald)
Lid werkgroep Nederlandse Sepsis Richtlijn (onbetaald)
Section Editor (infectieziekten) Journal of Critical Care (onbetaald)
Advisory Board REACT study (onbetaald)
Lid ESICM diversity taskforce (onbetaald)
Lid ESICM DPD working group for developing Infectious Diseases Pathway (onbetaald)

Coördinerend onderzoeker Europa voor REMAP-CAP studie. Deze studie is een internationale 'adaptive platform trial' naar de beste behandeling van CAP op de IC, waarbij in het seizoen of tijdens een pandemie de behandeling van influenza daar deel van zou kunnen uitmaken.
Site investigator bASILICUm studie, die prospectief observationeel kijkt naar frequentie en uitkomst van invasieve aspergillose, met als controlegroep patiënten met ernstige CAP.

Coördinerend onderzoeker Europa voor REMAP-CAP studie.
Deze studie is een internationale 'adaptive platform trial' naar de beste behandeling van CAP op de IC, waarbij in het seizoen of tijdens een pandemie de behandeling van influenza daar deel van zou kunnen uitmaken.
Site investigator bASILICUm studie, die prospectief observationeel kijkt naar frequentie en uitkomst van invasieve aspergillose, met als controlegroep patiënten met ernstige CAP.

Geen actie, want de uitkomst van het genoemde onderzoek en de richtlijn hebben geen invloed op elkaar

Zeeman

Internist ouderengeneeskunde Deventer Ziekenhuis

Klinisch Farmacoloog Deventer Ziekenhuis (binnen functie internist-og)
Docent PAO Farmacie (betaald)
lid wetenschappelijke adviesraad geneesmiddelen Bulletik (betaald)

geen

Geen actie

Vollaard

Internist-infectioloog, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI)
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)

Arts-vrijwilliger bij Dokters van de Wereld: consultatie van ongedocumenteerde migranten
voor triage en geleiding binnen het Nederlandse zorgsysteem (onbetaald).

geen

Geen actie

Fraaij

Kinderarts Infectioloog en immunoloog, hoofd subspecialisme Kinderimmunologie en infectieziekten, ErasmusMC-Sophie, Rotterdam
Wetenschappelijk medewerker afd. Viroscience ErasmusMC, Rotterdam

geen

PREPARE Europe (EU FP? grant no. 602525)
Ik participeer in de door Roche gesponsorde IRIS study, naar het ontstaan van antivirale resistentie bij gebruik oseltamivir.
Ik geef presentaties als expert voor Shire en heb presentaties voor GSK gegeven over immuundeficiënties en/of vaccinaties. Betalingen hiervoor zijn niet naar mij persoonlijk maar naar het Erasmus MC gedaan.

Ik ben bestuurslid bij Stichting Infecties bij Kinderen (INKI) Ik organiseer de cursus 'Antibiotica bij kinderen'

Geen actie, want de uitkomst van het genoemde onderzoek en de richtlijn hebben geen invloed op elkaar

Spijkers

Senior adviseur patiëntenbelang

Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne (onbetaald)
lid Community Advisory Board Duchenne (adviesgevend orgaan voor industrie (onbetaald)

geen

Geen actie

Coudere

AIOS Medische microbiologie, LMMI, ETZ, Tilburg

Consulent dienst Gastro-enterologie en Hepatologie, UZA, Antwerpen: medewerker onderzoeksproject Hepatitis B en C screening bij sub-Saharaans Afrikaanse Migranten (funding Gilead) - betaald - einde 31 me 2019

geen

 Geen actie

Van Houten

Specialist ouderengeneeskunde, hoofd medische dienst Zonnehuisgroep Amstelland

Lid Goed gebruik Hulpmiddelen bij ZonMw

Voorzitter werkgroep Handreiking hygiëne en infectiepreventie voor specialisten ouderengeneeskunde bij Verenso.

Adviseur Behandeladvies COVID-19 acute fase en nazorg bij Verenso

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een werkgroeplid af te vaardigen namens de Patiëntenfederatie Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door afgevaardigden van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, Inspectie Gezondheidszorg & Jeugd, de Nederlandse Associatie Physician Assistants, het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Rijksinstituut van Volksgezondheid en Milieu, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verenso, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland, en de Nederlandse Vereniging Artsen voor Longziekten en Tuberculose tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.

 

Gedurende het zoekproces, heeft de werkgroep de internationale richtlijn van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) beoordeeld op geschiktheid (Uyeki, 2019). Daarbij werd het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ gevolgd van de Federatie Medisch Specialisten, welke is vastgesteld in de Raad Kwaliteit in 2017 (NVALT, NVU 2016). Er werd besloten om de IDSA Guideline niet als uitgangspunt te nemen om de richtlijn te updaten. Enerzijds zijn er geen transparante zoekstrategie en selectiecriteria in de IDSA Guideline beschikbaar; anderzijds is er geen duidelijke scheiding weergegeven tussen literatuuranalyse en Overwegingen in de IDSA Guideline. Daarmee voldoet de IDSA Guideline niet aan afspraken die wv-en onderling hebben afgesproken met betrekking tot het gebruiken en adapteren van internationale richtlijnen.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase [na autorisatiefase definitief maken]

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

  • Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
  • Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
  • Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
  • Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Utrecht, 2016
  • Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
  • Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
  • Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
  • Uyeki, T. M., Bernstein, H. H., Bradley, J. S., Englund, J. A., File Jr, T. M., Fry, A. M.,... & Ison, M. G. (2019). Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 update on diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenza. Clinical Infectious Diseases, 68(6), e1-e47.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling influenza - opname