Nederlanders is altijd geleerd om virale luchtweginfecties ‘uit te zieken’. In de richtlijnen staat dat het niet nodig is om daarvoor een arts te bezoeken, behalve bij bepaalde risicocondities. Antivirale therapie voor influenza moet binnen 48 na het begin van de symptomen starten. Feit is dat antivirale therapie buiten het ziekenhuis niet of nauwelijks wordt voorgeschreven. Ook patiënten kennen de werking van antivirale therapie niet en kiezen er daarom ook niet voor. Meestal ligt daar geen gedeelde besluitvorming aan ten grondslag.

Sommige patiënten zouden wellicht voor een verkorting van de ziekteduur met een dag kiezen. Misschien geldt dat nog meer voor patiënten uit de bekende risicogroepen die vaker een complicatie krijgen na een virale luchtweginfecties. Het is echter onduidelijk of er risicogroepen zijn bij wie antivirale therapie complicaties kan voorkomen. Vandaar deze richtlijn.

Volwassenen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Hospitalisatie

Verlichting van symptomen

Verdwijnen van koorts

Terugkeer tot normale gezondheid

Kinderen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is

Hospitalisatie

Verlichting van symptomen

Tijd tot verdwijnen van koorts

Terugkeer tot normale gezondheid

Hoog-risicopatiënten

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Hospitalisatie

Verlichting van symptomen

Verdwijnen van koorts

Terugkeer tot normale gezondheid

Beschrijving studies

Ten eerste is een RCT geïncludeerd (McLean, 2015) die de effectiviteit van oseltamavir (n=114, mediaan leeftijd 18 jaar, 43% man) vergeleek met placebobehandeling (n=51, mediaan leeftijd 17 jaar, 33% man) bij 134 volwassenen en kinderen (leeftijd 1 tot 79 jaar) met PCR-bevestigde griep, met de tijd tot verdwijnen van de symptomen, de kans dat na 4 of 7 dagen de symptomen waren verdwenen, kans op positieve RT-PCR, en ernst van de symptomen als uitkomstmaten.

Taieb (2019) combineerde in een netwerk meta-analyse 22 bronnen die de effectiviteit van antivirale middelen bij griepverschijnselen beschreven. Daarin is op 14 november 2016 gezocht in de MEDLINE (vanaf 1946), EMBASE (vanaf 1974), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) en Igaku Chuo Zasshi (ICHUSHI) databases op RCTs van antivirale middelen (oseltamivir, tamiflu, gs4071, zanamivir, relenza, laninamivir, CS-8958, inavir, peramivir, rapvab, rapiacta, neuramidase inhibitor, cap-dependent endonuclease inhibitor, cap-snatching inhibitor en PA endonuclease inhibitor) bij humane influenza. Een aantal in deze review geïncludeerde studies is geen RCT, aangezien er ook congres abstracts en stukken van regulatory websites (EMA, FDA, PMDA) werden geïncludeerd. Daarnaast zijn de karakteristieken van de individuele studies zeer beperkt beschreven, waardoor geen GRADE-waardering mogelijk zou zijn. In de analyse werd enkel Baloxavir vergeleken met andere behandelingen en placebo. Om antwoord te kunnen geven op de uitgangsvraag en de informatie te waarderen volgens de GRADE methode, zijn daarom alle fulltext artikelen uit de review geanalyseerd die (1) RCT en (2) Engelstalig waren, en (3) een antiviraal middel vergeleken met placebo. Dertien RCT’s uit de analyse van Taieb (2019) zijn geanalyseerd; 7 bestudeerden Zanamivir (Boivin, 2000; Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Monto, 1999; Puhakka, 2003), 3 Oseltamivir (Li, 2003; Nicholson, 2000; Treanor, 2000), 2 Peramivir (Kohno, 2010; Whitley, 2015), waarmee het totaal aantal geanalyseerde RCT’s uitkwam op 12. In de studie van Matsumoto (1999) werd overigens een brede onderzoekspopulatie gehanteerd, waarbij 6% (7/116) van de patiënten gehospitaliseerd was bij aanvang van de studie.

Jefferson (2014) voerde een systematische review uit met niet-gepubliceerde gerandomiseerde, placebo gecontroleerde trials onder volwassenen en kinderen met bevestigde of vermoedelijke blootstelling aan van nature voorkomende griep. De literatuursearch werd uitgevoerd tot 22 juli 2013 in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Pubmed, de online GlaxoSmithKline Clinical Trials Register (GSK), Database of Reviews of Effect (DARE), de NHS Economic Evaluation Database (NHSEED), de Health Economic Evaluation Database (HEED) en de referentielijsten van artikelen. RCT’s werden geïncludeerd als de effecten van neuraminidase-remmers voor profylaxe, profylaxe na blootstelling (PEP) en behandeling van influenza werden onderzocht. Verder werden alleen studies geïncludeerd indien de studiepopulatie bestond uit voorheen gezonde personen (kinderen en volwassenen), waarbij personen met chronische ziekten (zoals astma, diabetes, hypertensie) werden geïncludeerd, maar personen met ziekten die een significant effect hadden op het immuunsysteem (zoals maligniteiten of HIV-infecties) werden uitgesloten. Daarnaast werden alleen studies meegenomen met personen die waren blootgesteld aan van nature voorkomende griep met of zonder symptomen.

In deze literatuursamenvatting werden alleen de trials meegenomen die de, door de werkgroep vastgelegde uitkomstmaten, rapporteerden. In totaal hadden 28 ongepubliceerde trials één of meerdere cruciale of belangrijke uitkomstmaten gerapporteerd. Hiervan gingen acht studies over oseltamivir bij volwassen en drie over oseltamivir bij kinderen. Vijftien van de 28 studies onderzochten de effectiviteit van zanamivir bij volwassen en twee de effectiviteit van zanamivir bij kinderen.

Heinonen (2010) voerde een gerandomiseerd dubbelblind, placebo gecontroleerde studie uit onder kinderen tussen de 1 en 3 jaar oud met laboratorium bevestigde influenza tijdens de seizoenen 2007 en 2008 en 2008 en 2009. Patiënten werden geïncludeerd als ze een leeftijd hadden tussen de 1 en 3 jaar, minder dan 24 uur koorts had (een orale, rectale of axillaire temperatuur van ≥ 38.0°C) en 1 of meer tekenen of symptomen had van een luchtweginfectie (hoesten, rhinitis of zere keel) of een positief resultaat van de influenza sneltest. Patiënten werden geëxcludeerd als ze een virologische infectie hadden met een andere infectie dan influenza, als er verdenking was op een ernstige invasieve bacteriële infectie waarbij onmiddellijke ziekenhuisopname noodzakelijk was, slecht gecontroleerde onderliggende medische aandoening, bekende immunosuppressie, allergie voor oseltamivir, een behandeling ondergaan van oseltamivir in de voorafgaande 4 weken of deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel.

De interventie bestond uit een behandeling met oseltamivir tweemaal daags voor 5 dagen (met een totaal van 10 doses). De dosering van oseltamivir was 30 mg tweemaal daags voor kinderen die minder dan 15 kilogram wogen en 45 mg tweemaal daags voor kinderen die tussen de 15,1 en 23 kilogram wogen. De controle behandeling was een placebo.

In totaal werden er 37 patiënten geïncludeerd in de interventie groep en 61 in de controlegroep. De gemiddelde leeftijd in de interventie en controlegroep waren 2,3 jaar (SD=0,8) en 2,5 jaar (SD=0,8), respectievelijk. Verder was het percentage man in de interventie en controlegroep 62,2% en 62,3%, respectievelijk. Er werden geen prognostische factoren meegenomen om te corrigeren voor mogelijke confounding.

Venkatasan (2017) verrichtte een meta-analyse met individuele patiënt data naar de associatie tussen neuraminidase inhibitors (NAI) en ziekenhuisopname bij niet-opgenomen patiënten met laboratorium-bevestigde of klinisch gediagnosticeerde influenza A H1N1pdm09. Data werd verzameld in 9 centra (Argentinië, Canada, Frankrijk, Duitsland, Israël, Saudi-Arabië, Singapore, Slovenië en UK). De primaire uitkomstmaat was influenza-gerelateerde ziekenhuisopname. Gebruik van NAI (onafhankelijk van timing en setting) werd vergeleken met geen gebruik van NAI. Indien de data beschikbaar was werd bovendien een vergelijking gemaakt tussen vroege behandeling (start ≤ 2 dagen na eerste symptomen) en late behandeling (start > 2 dagen na eerste symptomen) met NAI. Er werden propensity scores berekend voor de waarschijnlijkheid van NAI behandeling voor elke patiënt binnen elke individuele dataset door middel van multivariabele logistische regressie analyse voor binaire variabelen en gegeneraliseerde propensity score schattingen voor de continue tijd tot behandeling variabele. Covariaten waren leeftijd, geslacht, comorbiditeit (ja of nee), indicator voor ziekte ernst (gedocumenteerde ernstige ademnood of kortademigheid). Subgroepanalyses werden gedaan voor onder andere patiënten met een hoog-risico conditie, wat gedefinieerd werd als het hebben van minstens 1 chronische ziekte met indicatie voor seizoen griepvaccinatie of 65 jaar of ouder waren. Ook werd een subgroep analyse uitgevoerd voor kinderen (< 16 jaar). De gegevens van in totaal 3376 patiënten werden geïncludeerd, waarvan 1671 (49,9%) niet werden opgenomen. In totaal waren er 1019 niet-opgenomen patiënten (30,1%) met minstens 1 hoog-risico conditie.

Lin (2006) voerde een RCT uit onder patiënten met chronische ademhalingsaandoeningen (astma of COPD) of chronische hartziekten (coronaire hartziekte of chronisch hartfalen), die zich presenteerden in het ziekenhuis binnen 48 uur na de start van de symptomen voor influenza. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met 75 mg orale Oseltamivir twee keer per dag voor vijf achtereenvolgende dagen (interventiegroep) of een routinematige symptomatische behandeling (controlegroep). Alle patiënten werden 21 dagen gevolgd of totdat ze herstelden van hun infectie. In totaal werden er 58 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 60 in de controlegroep. Influenza was gediagnosticeerd in 47% (27/58) van de interventiegroep en 48% (29/60) van de controlegroep. Deze groep werd gedefinieerd als de ITTI populatie en meegenomen in de analyse. De gemiddelde leeftijd was 48,1 jaar (SD 0,8) in de interventie en 52,3 jaar (SD 16,0) in de controlegroep. In de interventiegroep was 63% man en in de controlegroep 55%.

Murphy (2000) verrichtte een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerde studie naar de behandeling van influenza bij patiënten van 12 jaar of ouder met astma of COPD. Patiënten met onderliggende astma en/of COPD met acute influenza-like-ilness van minder dan 36 uur werden geworven voor de studie wanneer het bekend was dat influenza circuleerde in de gemeenschap. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met 2 inhalaties van Zanamivir (5 mg per inhalatie) per dag of 2 inhalaties met een placebo (lactose poeder) per dag voor 5 dagen. De follow-up periode was 28 dagen. In totaal werden 525 patiënten met astma en/of COPD en met influenza-like-ilness geïncludeerd, waarvan er 262 naar de Zanamivir groep en 263 naar de placebogroep werden gerandomiseerd. De gemiddelde leeftijd was 36 jaar (range 12 tot 88) in de interventie en 40 jaar (range 12 tot 85) in de controlegroep. In de interventiegroep was 42% man en in de controlegroep 43%. Uiteindelijk hadden 313 patiënten (60%) laboratorium bevestigde influenza.

Johnston, 2005 voerde een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerde studie uit in drie landen (Argentinië, Spanje, Verenigd Koninkrijk) naar de behandeling van influenza bij kinderen van 6 tot 12 jaar oud met astma, gedurende de griepseizoenen 1998 en 1999. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met Oseltamivir (2mg/kg) twee keer per dag door middel van een orale siroop (6mg/mL) of een placebo. De follow-up periode betrof vier weken. Inclusiecriteria waren kinderen van 6 tot 12 jaar met astma (zodanige astma dat medische follow-up/ ziekenhuiszorg nodig was) en influenza symptomen (temperatuur > 38.6°C) inclusief één respiratoir symptoom die zich binnen 48u na de start van de symptomen meldden. In totaal werden 170 patiënten met ILI geïncludeerd in de Oseltamivirgroep waarvan 84 patiënten bewezen influenza hadden (ITTI); 164 met ILI werden in de placebogroep geïncludeerd (ILI) waarvan 84 bewezen influenza hadden (ITTI).

Het onderzoek van Hayden, 2018 verrichtte twee gerandomiseerde dubbelblinde placebo gecontroleerde studies naar de behandeling van patiënten met ILI (fase 2 en fase 3 trial).

In de fase 2 trial ontvingen patiënten in de leeftijd van 20-64 jaar met acute influenza (op basis van een positieve antigeen sneltest) een enkele dosis baloxavir van 10, 20 of 40 mg of een placebo. In de fase 3 trial (bekend als CAPSTONE-1) ontvingen ILI patiënten in de leeftijd van 12-64 jaar een enkele dosis baloxavir of placebo (40 mg bij patiënten <80 kg lichaamsgewicht; 80 mg bij patiënten ≥80 kg) in combinatie met een oseltamivir-placebo tweedagelijks voor 5 dagen (interventie) of een single-dosis placebo met een oseltamivir placebo, tweedagelijks voor 5 dagen. Kinderen in de leeftijd van 12-19 jaar ontvingen alleen baloxavir of een placebo, gedurende één dag. De studie werd gesponsord door de farmacie, waarbij de farmaceut betrokken was bij alle onderdelen van het onderzoek.

Portsmouth, 2020 verrichtte subanalyse op de studiedata van Hayden, 2018 voor de groep patiënten tussen de 12 t/m 17 jaar. In de baloxavirgroep zaten 63 patiënten en in de placebogroep 27 patiënten, beide met bewezen influenza (ITTI populatie). Voor achtergrondinformatie over de dosis etc., zie de tekst hierboven.

Ison, 2020 verrichtte een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerde studie naar de behandeling van patiënten vanaf 12 jaar met ILI en met een hoog risico op het ontwikkelen van influenza-gerelateerde complicaties. Risicogroepen die werden geincludeerd waren patiënten ouder dan 64 jaar; met een chronische longaandoening; neurologische aandoeningen; hartziekten; diabetes mellitus; lever of nieraandoeningen; immuungecomprommitteerden; BMI≥40 kg/m² of jongeren tot 19 jaar die langdurige aspirinetherapie ondergingen. De studie werd uitgevoerd in 17 landen met in totaal 551 locaties waar patiënten werden geincludeerd (CAPSTONE-2) waarbij een deel van geïncludeerde patiënten uiteindelijk afviel vanwege non-compliance met de Good Clinical Practice guidelines op sommige studielocaties. Patiënten met bevestigde influenza (RT-PCR getest) werden gerandomiseerd naar een behandeling met een enkele orale dosis baloxavir (40 mg bij patiënten <80 kg lichaamsgewicht; 80 mg bij patiënten ≥80 kg) in combinatie met een oseltamivir-placebo tweedagelijks voor 5 dagen (interventie) of een single-dosis placebo met een oseltamivir placebo, tweedagelijks voor 5 dagen. De follow-up betrof 22 dagen (waarvan 14 dagen follow-up voor influenza symptomen en 22 dagen voor laboratorium tests). In de interventiegroep werden 388 patiënten met ILI geincludeerd, waarvan 50% man was en een gemiddelde leeftijd van 52 jaar. In de controlegroep werden 386 patiënten geincludeerd, waarvan 47% man en een gemiddelde leeftijd van 52 jaar. De studie werd gesponsord door de farmacie, waarbij de farmaceut betrokken was bij alle onderdelen van het onderzoek.

Resultaten

Volwassenen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) (cruciaal)

In de literatuur werd alleen de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” beschreven in de systematische literatuur review van Jefferson (2014). Er waren zes studies die oseltamivir in volwassen beschreven met in totaal 2179 patiënten in de interventiegroep en 1496 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,91 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van 0,40 tot 2,06 (M76001, WV15671, WV156707, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 1).

Figuur 1 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in volwassenen

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Nieuw ontstane complicaties waarbij antibiotica behandeling nodig was, werd beschreven in 3 studies voor een ITT populatie van 668 versus 686 patiënten (Campion, 1998; Kohno, 2010; Treanor, 2000). Het relatieve risico (RR) op complicaties was 0,68 (95% BI 0,52 tot 0,90) in het voordeel van de interventie, een verschil dat statistisch significant is (figuur 2). Slechts 1 studie (Hayden, 2018) beschreef de complicaties in een ITTI populatie, en vond geen significante verschillen tussen 456 patiënten met antivirale medicatie en 231 patiënten met placebobehandeling (RR 0,81; 95% BI van 0,37 tot 1,76).  Slechts 1 studie (Hayden, 2018) beschreef de complicaties in een ITTI populatie, en vond geen significante verschillen tussen 456 patiënten met antivirale medicatie en 231 patiënten met placebobehandeling (RR 0,81; 95% BI van 0,37 tot 1,76).

Figuur 2 Complicaties geassocieerd met antibioticagebruik (relatief risico) in ITT populatie bij antivirale therapie versus placebo

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Er waren tien studies die Zanamivir in volwassen beschreven met in totaal 2301 patiënten in de interventiegroep en 2087 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,86 in het voordeel van de antivirale medicatie Zanamivir, met een 95% BI van 0,49 tot 1,50 (JNAI-07, NAI30008n NAI30010, NAI30011, NAI30012, NAI30015, NAIA2005, NAIA3002, NAIB3001, NAIB3002). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 3).

Figuur 3 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van zanamivir versus placebo in volwassenen

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Hospitalisatie (cruciaal)

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd beschreven in de systematische literatuur review van Jefferson (2014). Er waren zeven studies die oseltamivir in volwassen beschreven met in totaal 2663 patiënten in de interventiegroep en 1731 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 0,92 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van 0,57 tot 1,50 (M76001, WV15670, WV15671, WV156707, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 4).

Figuur 4 Hospitalisatie bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in volwassenen

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Venkatesan (2017) verrichtte een meta-analyse met individuele patiënt data naar de associatie tussen NAI en hospitalisatie bij niet-opgenomen patiënten. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij patiënten met bevestigde of gediagnosticeerde influenza die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met patiënten die niet behandeld werden met NAI (gecorrigeerde OR 0,24; 95% BI 0,20 tot 0,30; P<0,001).

In de subgroep met alleen laboratorium bevestigde influenza (alle leeftijden, N=3085) was de waarschijnlijkheid van hospitalisatie lager bij patiënten die behandeld werden met NAI vergeleken met geen NAI (gecorrigeerde OR 0,24; 95% BI 0,19 tot 0,29; P<0,001).

Bij een vergelijking tussen vroege NAI behandeling (≤ 2 dagen na eerste symptomen) en late behandeling (na 2 tot 5 dagen) met 473 patiënten hadden patiënten met een vroege behandeling een lagere waarschijnlijkheid tot hospitalisatie (gecorrigeerde OR 0,44; 95% BI 0,23 tot 0,86; P=0,16). In alle analyses werd gecorrigeerd voor behandeling propensity (bij quintiel) en antibioticagebruik.

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel zanamivir dan wel baloxavir in volwassenen.

Tijd tot verlichting van symptomen (belangrijk)

De meest gangbare uitkomstmaat beschreven in de geselecteerde artikelen is de “tijd tot verlichting van symptomen”, waarbij sommige studies een variant gebruikten, zoals alleviation of “major symptoms”, “clinically important symptoms”, “5 symptoms” of “3 symptoms”. De studies van Nicholson (2000) en Treanor (2000) hanteerden “duration of illness” en “illness duration”, welke meer overeenkomen met “alleviation of symptoms” dan met “return to usual health”. Voor de analyse zijn deze allen samengenomen als 1 uitkomstmaat en in de figuren zijn de verschillende uitkomstmaten gespecificeerd. De resultaten werden beschreven op basis van een intention-to-treat analyse (ITT) en/of op basis van een intention-to-treat infected populatie (ITTI).

In de gepubliceerde RCT’s van Taieb (2019) werden in totaal 932 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 459 patiënten in de controlegroep. Er werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,64 in het voordeel van Oseltamivir, met een 95% BI van -1,07 tot -0,22 (McLean, 2015; Nicholson, 2000; Treanor, 2000).

De systematische literatuur review van Jefferson (2014) beschreef ook de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” in ongepubliceerde RCT’s. Er waren acht studies die Oseltamivir in volwassenen beschreven met in totaal 2208 patiënten in de interventiegroep en 1746 patiënten in de controlegroep. Er werd een verschil gevonden van -0,67 in het voordeel van de antivirale medicatie Oseltamivir, met een 95% BI van -1,01 tot -0,32 (M76001, WV15670, WV15671, WV156707, WV15730, WV15812/WV15872, WV15819/WV15876/WV15978, WV16277). Dit verschil is statistisch significant figuur 5).

Figuur 5 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Oseltamivir versus placebo in volwassenen

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Er waren dertien studies die Zanamivir in volwassen beschreven met in totaal 3031 patiënten in de interventiegroep en 2380 patiënten in de controlegroep. Er werd een verschil gevonden van -0,60 in het voordeel van de antivirale medicatie Zanamivir, met een 95% BI van -0,81 tot -0,39 (JNAI-01, JNAI-04, JNAI-07, NAI30008, NAI30010, NAI30012, NAI30015, NAIA/B2008, NAIA2005, NAIA3002, NAIB2005, NAIB3001, NAIB3002). Dit verschil is statistisch significant.

In de gepubliceerde RCT’s van Taieb (2019) werden in totaal 1870 patiënten geïncludeerd in de interventiegroep en 1309 patiënten in de controlegroep. Er werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,79 in het voordeel van Zanamivir, met een 95% BI van -1,11 tot -0,47 (Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumo, 1999; Monto, 1999; Puhakka, 2003) (figuur 6).

Figuur 6 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Zanamivir versus placebo in volwassenen

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Slechts één studie (Hayden, 2018) beschreef de tijd tot verlichting van symptomen bij antivirale therapie van Baloxavir in volwassenen. Er werd een verschil gevonden van -1 (95% BI van -1,41 tot -0,58) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 919 patiënten. Dit verschil is statistisch significant.

In de ITTI populatie werd eenzelfde beeld gevonden: een gemiddeld verschil van -0,90 (95% BI -1,11 tot -0,70) in het voordeel van de interventie, in 12 studies met in totaal 2358 patiënten in de interventiegroep en 1536 patiënten in de placebogroep (Boivin, 2000; Campion, 1998; Hayden, 1997; Makela, 2000; Matsumoto, 1999; Puhakka, 2003; Li, 2003; Nicholson, 2000; Treanor, 2000; Kohno, 2010; Whitley, 2015; Hayden, 2018). Dit verschil is statistisch significant. Voor Zanamivir werd een verschil gevonden van -1,30 (95% BI -2,04 tot -0,56), voor Oseltamivir -1,03 (95% BI -1,57 tot -0,49), voor Peramivir -0,70 (95% BI -0,96 tot -0,45) en voor Baloxavir -1,00 (95% BI -1,35 tot -0,65) (figuur 7).

Figuur 7 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITTI populatie bij antivirale therapie versus placebo

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

Drie studies uit de review van Taieb (2019), waarvan 2 met 2 verschillende doseringen, beschreven tijd tot verdwijnen van koorts in een ITT populatie (figuur 7). Bij 1125 patiënten in de interventiegroep en 605 in de controlegroep (Campion, 1998; Monto, 1999; Nicholson, 2000) werd een gemiddeld verschil gevonden van -0,74 (95% BI van -1,36 tot -0,12), een statistisch significant verschil in het voordeel van de interventie. In de ITTI populatie werd in 4 studies met in totaal 1766 patiënten (Campion, 1998; Nicholson, 2000; Whitley, 2015; Hayden, 2018) een verschil gevonden van -2,05 (95% BI -3,22 tot -0,33), een significant verschil in het voordeel van antivirale medicatie (figuur 8).

De uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” werd niet gerapporteerd in de studie van Jefferson (2014).

Figuur 8 Tijd tot verdwijnen van koorts (in dagen) in ITT populatie bij antivirale therapie versus placebo

dd: double dose, de hoge dosis in het geval van een studie met lage en hoge dosis; Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Slechts één studie (Treanor, 2000) uit de review van Taieb (2019) beschreef de tijd tot terugkeer normale gezondheid in een ITT populatie en vond een verschil van -3,05 (95% BI van -4,81 tot -1,29) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 627 patiënten. Dit verschil is statistisch significant. Deze studie beschreef deze uitkomstmaat ook in een ITTI populatie, en gecombineerd met een andere studie (Hayden, 2018) werd bij 1061 patiënten (701 interventie, 360 placebo) een gemiddeld verschil gevonden van -2,12 (95% BI -3,14 tot -1,09), eveneens een statistisch significant verschil.

De uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” werd niet gerapporteerd in de studie van Jefferson (2014).

Kinderen

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) (cruciaal)

Er waren drie studies die Oseltamivir in kinderen beschreven met in totaal 682patiënten in de interventiegroep en 681 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 1,96 in het voordeel van de placebo, met een 95% BI van 0,67 tot 5,74 (Johnston, 2005, WV15758, WV15759/WV15871). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 9).

Figuur 9 Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis) bij antivirale therapie van Oseltamivir versus placebo in kinderen

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

De uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

Portsmouth (2020) rapporteerde complicaties die resulteerden in antibiocabehandeling voor het middel baloxavir. In de baloxavirgroep (ITTI populatie) werd geen complicatie gemeld (0/63) en in de placebogroep één (1/27) complicatie (bronchitis).

Hospitalisatie (cruciaal)

Er waren drie studies die Oseltamivir in kinderen beschreven met in totaal 677 patiënten in de interventiegroep en 682 patiënten in de controlegroep. Er werd een risk ratio gevonden van 1,92 in het voordeel van de placebo, met een 95% BI van 0,70 tot 5,23 (NV16871, WV15758, WV15759/WV15871). Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 10).

Figuur 10 Hospitalisatie bij antivirale therapie van oseltamivir versus placebo in kinderen

Johnston (2005) rapporteerde een gecombineerde uitkomstmaat waarbij het onduidelijk is of dit de ILI of ITTI populatie betreft. Daarom zijn de resultaten niet toegevoegd aan de meta-analyse in figuur 11. In de Oseltamivirgroep was sprake van 27% ongeplande ziekenhuisbezoeken of ziekenhuisopnames; in de placebogroep betrof dit 23%. Er werd geen p-waarde gerapporteerd. Deze resultaten zijn in lijn met de gevonden richting van het effect in figuur 11.

Venkatesan (2017) verrichtte een subgroep analyse op individueel patiënten met 1747 niet-opgenomen kinderen jonger dan 16 jaar. Daarbij werd geen onderscheid gemaakt tussen kinderen met en zonder laboratorium bevestigde influenza. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij de kinderen die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met de kinderen die geen NAI ontvingen (OR 0,25; 95% BI 0,18 tot 0,34; P<0,001).

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

De uitkomstmaat “hospitalisatie” werd niet gerapporteerd in de studie voor het antivirale middel baloxavir bij kinderen.

Tijd tot verlichting van symptomen (belangrijk)

Slechts één ongepubliceerde studie in de review van Jefferson (2014) (WV15758) beschreef de tijd tot verlichting van symptomen bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd een verschil gevonden van -29,4 uur (95% BI van -47,04 tot -11,76) in het voordeel van de interventie, bij in totaal 669 patiënten. Dit verschil is statistisch significant.

Er was twee studies (Heinonen (2010) en Johnston (2005)) die de tijd tot verlichting van symptomen beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Heinonen rapporteerde in de interventie en controle groep een mediane aantal dagen tot verlichting van symptomen gevonden van 10,4 dagen (IQR= 4,6 tot 12,4) en 13,3 dagen (IQR= 10,3 to 17,1), en een verschil tussen de 2 groepen van 2,8 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P<0,001).

Johnston (2005) rapporteerde de tijd tot verlichting van symptomen in de ITTI populatie bij kinderen met astma. Er werd een mediane tijdsduur gerapporteerd zonder IQR. De interventiegroep had een mediane tijd van 90,4 uur en de placebogroep 115,6 uur met een verschil van 25,3 uur in het voordeel van de interventiegroep (p=0,1197).

Er waren twee studies die Zanamivir in kinderen beschreven met in totaal 396 patiënten in de interventiegroep en 327 patiënten in de controlegroep. Er werd een gepoold verschil gevonden van -1,08 (95% BI van -2,32 tot 0,15), in het voordeel van de interventie. Dit verschil is niet statistisch significant (figuur 11).

Figuur 11 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) bij antivirale therapie van Zanamivir versus placebo in kinderen

Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I²: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval

Voor het middel baloxavir rapporteerde de studie van Portsmouth (2020) de tijd tot verlichting van symptomen in de ITTI populatie. Dit was in de interventiegroep 54,1u en in de controlegroep 92,7u met een mediaan verschil van 38,6u (p=0,0055, significant).

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

Er was één studie (Heinonen,2010) die de tijd tot verdwijnen van koorts beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd in de interventie en controlegroep een mediane aantal dagen tot verdwijnen van koorts gevonden van 1,7 dagen (IQR= 0,9 tot 2,9) en 2,9 dagen (IQR= 1,2 tot 4,7), en een verschil tussen de 2 groepen van 1,2 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P=0,004).

De uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” werd niet gerapporteerd in de studies voor het antivirale middel Zanamivir in kinderen.

Voor het middel baloxavir rapporteerde de studie van Portsmouth (2020) de tijd tot verlichting van koorts in de ITTI populatie. De mediane tijd was in de interventiegroep 27,1 (95%BI van 22,0 – 35,0) uur en in de controlegroep 43,1 uur (95%BI: 26,9 tot 50,8).

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Er was één studie (Heinonen,2010) die de tijd tot terugkeer van normale gezondheid beschreef bij antivirale therapie van Oseltamivir in kinderen. Er werd in de interventie en controlegroep een mediane aantal dagen tot terugkeer van normale gezondheid gevonden van 4,3 dagen (IQR= 2,2 tot 5,9) en 5,7 dagen (IQR= 4,2 tot 10,3), en een verschil tussen de twee groepen van 1,4 dagen in het voordeel van de interventiegroep (P=0,004).

Johnston (2005) rapporteerde de tijd tot normale gezondheid in de ITTI populatie bij kinderen met astma. Er werd een mediane tijdsduur gerapporteerd zonder IQR.

De interventiegroep had een mediane tijd tot terugkeer naar normale gezondheid van 101,4 uur en de placebogroep 114 uur met een verschil van 12,6 uur in het voordeel van de interventiegroep (p=0,4555).

De uitkomstmaat “tijd tot terugkeer van normale gezondheid” werd niet gerapporteerd in de studies voor de antivirale middellen Zanamivir en baloxavir in kinderen.

Hoog-risicopatiënten

Nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)

Lin (2006) beschreef in de ITTI populatie van patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen het aantal patiënten waar complicaties ontstonden gedurende de behandeling. 3 van de 27 (11%) patiënten in de interventiegroep van de ITTI populatie en 13 van de 29 (45%) in de controlegroep ontwikkelden complicaties. Dit komt neer op een RR van 0,15 (95% BI 0,04 tot 0,63; P=0,009) ten gunste van Oseltamivir. De complicaties die optraden waren tracheitis, bronchitis, pneumonie, nasosinusitis en pharyngitis, dit werd niet gespecificeerd naar groep.

Lin (2006) rapporteerde het aantal patiënten dat antibiotica ontving gedurende de influenza bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in het antibioticagebruik tussen de Oseltamivir groep (10 van de 27; 37%) en de controlegroep (20 van de 29; 69%). Dit komt neer op een RR van 0,26 (95% BI 0,09 tot 0,80) in het voordeel van de interventiegroep.

Murphy (2000) rapporteerde het aantal patiënten dat antibiotica nodig had voor influenza-gerelateerde complicaties. Er was geen statistisch significant verschil (P=0,064) tussen het antibioticagebruik (RR 0,42; 95% BI 0,18 tot 0,96), met 7 van de 160 (4%) personen in de Zanamivir groep en 16 van de 153 (10%) personen in de controlegroep die antibiotica nodig hadden.

Ison (2020) rapporteerde het aantal influenza-gerelateerde complicaties in de ITTI popluatie. In de baloxavirgroep werden 11/388 (2,8%) complicaties geregistreerd, in de controlegroep 40/386 (10.4%) met een p-waarde <0,0001). Dit komt neer op een RR van 0,27 (95%BI van 0,14 tot 0,53) in het voordeel van de baloxavirgroep (statistisch significant). Het aantal complicaties wat resulteerde in antibioticabehandeling was 13/388 in de baloxavirgroep en 29/386 in de placebogroep. Dit komt neer op een RR van 0,45 (95%BI van 0,24 tot 0,84) in het voordeel van de baloxavirgroep (statistisch significant).

Hospitalisatie

Venkatesan (2017) verrichtte een subgroep analyse op individueel patiënten met 1019 niet-opgenomen patiënten met minimaal 1 hoog-risico conditie. Daarbij werd geen onderscheid gemaakt patiënten met en zonder laboratorium bevestigde influenza. De waarschijnlijkheid van hospitalisatie bij de hoog risicogroep die behandeld werden met NAI was lager vergeleken met de hoog risicogroep die geen NAI ontvingen (OR 0,27; 95% BI 0,19 tot 0,38; P<0,001).

Lin (2006) rapporteerde hoeveel patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen per groep tijdens de studie in het ziekenhuis werden opgenomen voor influenza. Er was geen statistisch significant verschil tussen de groepen in het aantal ziekenhuisopnamen met 2 opnames (7%) in de interventiegroep en 5 opnames in de controlegroep (RR 0,38; 95% BI 0,07 tot 2,17).

Ison (2020) rapporteerde het aantal ziekenhuisopnames in de ITTI populatie. Er was geen significant verschil tussen beide groepen: er waren 3 ziekenhuisopnames in de baloxavirgroep (0,8%) en 5 in de placebogroep (1,3%). Dit komt neer op een RR van 0,6 (95%BI van 0,14 tot 2,48).

Tijd tot verlichting van symptomen

Jefferson verrichtte geen subgroep analyse naar patiënten met multimorbiditeit. Cooper (2003) deed dit wel, in deze analyse werden vijf van de ongepubliceerde studies met in totaal 646 patiënten geïncludeerd, die ook in Jefferson werden beschreven. Mogelijk waren er nog andere studies in de review van Jefferson die ook een subgroep met multimorbiditeit beschreven, maar dat is niet te controleren. Hoog risicopatiënten werden gedefinieerd als diegene van 65 jaar en ouder of diegene met bepaalde chronische medische condities, zoals ademhalingsziekte, hartziekte en pulmonaire afwijkingen. In de ITTI populatie met multimorbiditeit werd geen verschil gevonden tussen Zanamivir en placebo in de tijd tot verlichting van symptomen, met een gepoold gemiddeld verschil van -0,93 (95% BI -1,92 tot 0,05; figuur 12). In de ITT populatie met multimorbiditeit werd een verschil gevonden in het voordeel van Zanamivir met een gepoold gemiddeld verschil van -1,99 (95% BI -3,04 tot -0,93; figuur 13).

Figuur 12 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITTI populatie subgroep hoog risicopatiënten zanamivir versus placebo (Bron: Cooper, 2003)

Figuur 13 Tijd tot verlichting van symptomen (in dagen) in ITT populatie subgroep hoog risicopatiënten Zanamivir versus placebo (Bron: Cooper, 2003)

Lin (2006) rapporteerde de tijd tot het verdwijnen van alle influenza symptomen. Er was een statistisch significant verschil (P=0,048) in de tijd tot het verdwijnen van symptomen tussen de Oseltamivir groep (gemiddeld 110,4 uur; SD 125,9) en de controlegroep (gemiddeld 174,4 uur; SD 93,4).

Murphy (2000) rapporteerde de mediane tijd tot verdwijnen van influenza symptomen in de populatie met COPD of astma. Er was een statistisch significant verschil (P=0.009) in de mediane tijd tot verdwijnen van symptomen in de ITTI populatie met laboratorium bevestigde influenza (mediane verschil 1,5; 95% BI 0,50 tot 3,25) tussen de Zanamivir-groep (mediaan 5,5) en de placebogroep (mediaan 7,0). In de ITT populatie was er geen statistisch significant verschil (P=0,123) tussen de Zanamivir-groep (mediaan 6,0) en de controlegroep (mediaan 7,0).

Ison (2020) beschreef de tijd tot verlichting van symptomen in uren. In de baloxavirgroep betrof dit gemiddeld 72,3u (95%BI van 67,2 tot 85,1) en in de placebogroep 102,3 u (95%BI van 14,6 tot 42,8). Dit geeft een gemiddeld verschil van 29,1u (95%BI van 14,6 tot 42,8) in het voordeel van de baloxavirgroep (statistisch significant, p<0,0001).

Tijd tot verdwijnen van koorts (belangrijk)

De studie van Lin (2006) beschreef de tijd tot verdwijnen van koorts bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in tijd tussen de Oseltamivir groep (gemiddeld 57,2 uur; SD 45,4) en de controlegroep (gemiddeld 104,4 uur; SD 76,9). Dit was een gemiddeld verschil van 47,2 uren (SD 45,2; P=0,005) in het voordeel van de interventiegroep.

Ison (2020) beschreef de tijd tot het verdwijnen van de koorts in uren. In de baloxavirgroep betrof dit gemiddeld 30,8u (95%BI van 28,2 tot 35,4) en in de placebogroep 50,7 u (95%BI van 44,6 tot 58,8). Dit geeft een gemiddeld verschil van 19,8u (statistisch significant, p<0,001) in het voordeel van de baloxavirgroep.

Tijd tot terugkeer normale gezondheid (belangrijk)

Lin (2006) rapporteerde de tijd tot herstel naar de basis gezondheidsstatus bij patiënten met astma/COPD of coronaire hartziekte/chronisch hartfalen. Er was een statistisch significant verschil in tijd tussen de Oseltamivir-groep (gemiddeld 6,2 dagen; SD 3,7) en de controlegroep (gemiddeld 11,2 dagen; SD 6,3). Dit was een gemiddeld verschil van 5 dagen (SD 44,6; P=0,001) in het voordeel van de interventiegroep.

Ison (2020) beschreef de tijd tot herstel naar de basis gezondheidsstatus in uren. In de baloxavirgroep betrof dit gemiddeld 126,4u (95%BI van 104,6 tot 153,4) en in de placebogroep 149,8 u (95%BI van 124,7 tot 175,7). Dit geeft een gemiddeld verschil van 23,4u (95%BI van -21,8 tot 52,2) in het voordeel van de baloxavirgroep (niet significant, p=0,46). Dit werd gerapporteerd voor een deel van de patiënten (n=274 baloxavirgroep; n=274 in de placebogroep).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven uitkomstmaten is gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog.

Volwassenen

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomiseren, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is zowel bij de ITT populatie (influenza-like illness) als bij de ITTI populatie (bevestigde influenza) met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is zowel in de ITT als in de ITTI populatie met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is in de ITT populatie met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). In de ITTI populatie is afgewaardeerd met 1 niveau tot redelijk vanwege het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Kinderen

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is met 3 niveaus afgewaardeerd tot zeer laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering), inconsistentie in studieresultaten en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomisering, incomplete uitkomsten en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op selectief rapporteren en loss to follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (risico op selectief rapporteren en loss to follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Hoog-risicopatiënten

Voor de uitkomstmaat “nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis)” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat “hospitalisatie” is afkomstig uit een observationele studie en een RCT en begint zodoende op laag. De studiepopulatie was van voldoende grootte en er werd gecorrigeerd voor eventueel verstorende variabelen. Derhalve blijft de bewijskracht op laag.

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verlichting van symptomen” is zowel bij de ITT populatie (influenza-like illness) als bij de ITTI populatie (bevestigde influenza) met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (gebrek aan randomiseren, toewijzing verbergen, incomplete uitkomsten en blindering) en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot verdwijnen van koorts” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Voor de uitkomstmaat “tijd tot terugkeer normale gezondheid” is met 2 niveaus afgewaardeerd tot laag vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisering en blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van antivirale behandeling vergeleken met geen behandeling of placebo met betrekking tot de uitkomsten mortaliteit, complicaties, ziekenhuisopname en ziektedagen?

P: kinderen en volwassenen die niet opgenomen worden met influenza-like illness;

I: antivirale middelen;

C: Geen behandeling, placebo, paracetamol;

O: tijd tot verlichting van symptomen, tijd tot verdwijnen van koorts, tijd tot terugkeer normale gezondheid, nieuw opgetreden complicaties (mortaliteit, pneumonie, sepsis), hospitalisatie, complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte nieuw opgetreden complicaties waarbij antibioticagebruik nodig is (mortaliteit, pneumonie, sepsis) en hospitalisatie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en tijd tot verdwijnen van koorts, tijd tot verlichting van symptomen, en tijd tot terugkeer normale gezondheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep heeft ervoor gekozen geen grenzen voor klinische (patiënt) relevante verschillen te definiëren, maar statistisch significante verschillen te rapporteren. Hiervoor is gekozen, omdat de grens voor klinische relevantie verschillend zal zijn voor bepaalde subgroepen en deze grenzen waarschijnlijk in overleg met de patiënt gekozen moeten worden. Voor de conclusies wordt daarom uitgegaan van statistische significantie voor de effectiviteit van antivirale middelen.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 3 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd onderzoek vanaf 1996 voor de drie uitgangsvragen (modules 'Behandeling influenza; geen opname, opname en IC opname') over behandeling met antivirale middelen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 517 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten die niet in het ziekenhuis waren opgenomen. Voor observationeel onderzoek was de extra vereiste dat er was gecorrigeerd voor confounding. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 62 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens één netwerk meta-analyse, één systematische review, één meta-analyse met individuele patiënt data en drie RCT’s definitief geselecteerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 56 studies geëxcludeerd.

Een aparte search werd verricht naar de effectiviteit van antivirale middelen bij de volgende risicogroepen:

• Ouderen.
• Zwangeren.
• Kinderen < 2jaar en in het bijzonder zuigelingen.
• Mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit).
• Mensen met een verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/ immunotherapie.

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 2 oktober 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd en observationeel onderzoek vanaf 1996 voor de hierboven genoemde risicogroepen over behandeling met antivirale middelen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 755 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten die in één van de risicogroepengroepen kon worden ingedeeld: ouderen, zwangeren, kinderen <2jaar en in het bijzonder zuigelingen, mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit), mensen met een verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/ immunotherapie. Voor observationeel onderzoek was de extra vereiste dat er was gecorrigeerd voor confounding. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 37 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden 34 studies geëxcludeerd. Vervolgens werden aan bovenstaande searchresultaten nog twee RCT’s toegevoegd en één studie werd toegevoegd aan de module over behandeling van opgenomen patiënten. In totaal werden daarmee 5 studies opgenomen in deze module over hoogrisicopatiënten en één studie in de module 'Opname' over hoogrisicopatienten.

Aanvullende literatuurzoekactie baloxavir:

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 19 februari 2021 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd en observationeel onderzoek vanaf oktober 2019 over behandeling met baloxavir. Deze literatuurzoekactie is een aanvulling op hierboven beschreven literatuurzoekacties. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 58 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten die niet in het ziekenhuis waren opgenomen. Voor observationeel onderzoek was de extra vereiste dat er was gecorrigeerd voor confounding. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee RCT’s definitief geselecteerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 14 studies geëxcludeerd.

De eerdere algemene search naar antivirale middelen én de search naar de subgroepen werden opnieuw doorgenomen om te checken of hier nog studies over baloxavir konden worden geidentificeerd. Dit leverde uit de algemene search één studie op die al was geincludeerd via de netwerk meta-analyse van Taieb en uit de subgroep search leverde dit 2 treffers op die na het lezen van de volledige tekst alsnog werden geexcludeerd (geen relevante uitkomstmaten en beschrijving van een al geïncludeerde studie).

Resultaten

Een netwerk meta-analyse, een systematische review, een meta-analyse met individuele patiënt data en vijf RCT’s vormden de basis voor de literatuuranalyse. Bij nadere bestudering bleek het noodzakelijk de oorspronkelijke RCT’s uit de netwerk meta-analyse te gebruiken. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.