Behandeling influenza

Initiatief: NVMM Aantal modules: 6

Behandeling influenza - IC opname

Uitgangsvraag

Wat is het beste beleid ten aanzien van keuze en duur (toedieningswijze, timing, dosis) van antivirale behandeling voor kinderen en volwassenen die opgenomen dienen te worden op de IC met influenza-like-illness?

 

De volgende deelvragen werden geformuleerd:

  1. Wat is het beste beleid ten aanzien van de keuze van antivirale behandeling voor kinderen en volwassenen die opgenomen dienen te worden op de IC met influenza-like-illness?
  2. Wat is het beste beleid van de duur (toedieningswijze, timing, dosis) van antivirale behandeling voor kinderen en volwassenen die opgenomen dienen te worden op de IC met influenza-like-illness?

De uitgangsvraag besteedt (indien mogelijk) specifieke aandacht aan de volgende risicogroepen:

  1. Ouderen
  2. Zwangeren
  3. Kinderen jonger dan 2 jaar, in het bijzonden zuigelingen
  4. Mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit)
  5. Mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva/immunotherapie

Met patiënten wordt bedoeld:

  • Opgenomen patiënt: patiënt opgenomen in een ziekenhuis.

Aanbeveling

Overweeg behandeling met oseltamivir voor 5 dagen bij pediatrische en volwassen IC-patiënten die verdacht worden van influenza in afwachting van diagnostiek of bewezen influenza hebben.

 

Overweeg zanamivir intraveneus bij pediatrische en volwassen IC-patiënten die verdacht worden van influenza in afwachting van diagnostiek of bewezen influenza hebben, orale toediening niet mogelijk isen/of indien er resistentie tegen oseltamivir is aangetoond.

 

Zie kinderformularium en SWAB-richtlijn CAP voor dosering (https://www.kinderformularium.nl; https://swab.nl/nl/cap).

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In het algemeen kan gesteld worden, dat de literatuur die de aanbevelingen uit de huidige richtlijn ondersteunt, minimaal is. In de literatuuranalyse werden slechts twee studies gevonden die aan de zoekcriteria voldeden, één in kinderen en één in volwassenen. De studies zijn beiden observationeel, en laten veel vragen onbeantwoord. De werkgroep ziet dit als een kennislacune. Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden, waardoor een causaal verband voor de gevonden verschillen niet kan worden bewezen. De werkgroep ziet dit ook als een kennislacune.

 

Er werden geen studies gevonden die behandeling met oseltamivir of zanamivir vergeleken met geen behandeling of placebo. De werkgroep ziet dit als een kennislacune. (In de studie van Coffin (2011) werden kinderen die niet met oseltamivir werden behandeld in de controlegroep geanalyseerd samen met de kinderen die meer dan 48 uur na start van symptomen werden behandeld en niet apart geanalyseerd).

 

In de studie van Coffin (2011) werd alleen naar uitkomstmaten die opnameduur betreffen gekeken. Zoals hierboven reeds beschreven is dit weliswaar een belangrijke uitkomstmaat, maar kan deze door vele factoren werden beïnvloed. De klinische relevantie hiervan is, zeker gezien het hoge risico op bias ondanks pogingen hiervoor te corrigeren, beperkt.

 

In de studie van Rodriguez (2011) werd voor mortaliteit naar verschillende subgroepen gekeken, waarbij alleen een significant effect werd gevonden voor beademde patiënten die minstens 4 doses oseltamivir hadden gekregen. Dit introduceert potentieel bias, omdat patiënten die overleden voordat zij de vereiste 4 doses hadden gekregen, in die analyse niet worden meegenomen. Daarnaast is de studie observationeel. De gevonden effecten van vroege behandeling met oseltamivir op mortaliteit worden dus als onvoldoende richtinggevend gezien om een aanbeveling te kunnen doen. Dat laatste geldt ook voor de gevonden effecten op opnameduur op de IC en in het ziekenhuis. Zeker in het geval van een pandemie, zoals in deze studie, speelt de logistiek en beddendruk op een IC en in een ziekenhuis een zeer grote rol in het bepalen van de ontslagdatum.

 

Muthuri (2014) verrichtte in een meta-analyse met individuele patiënt data subgroepanalyses voor IC-patiënten < 16 jaar (N=1725) en ≥ 16 jaar (N=5103). In de rapportage werd geen informatie gegeven over de selectie en karakteristieken van deze patiënten en werd geen onderscheid gemaakt tussen bevestigde of gediagnosticeerde influenza. Voor volwassen IC-patiënten (≥ 16 jaar) was de waarschijnlijkheid van mortaliteit bij IC-patiënten die behandeld werden met NAI (oseltamivir en zanamivir) lager vergeleken met geen NAI (OR 0,72; 95% BI 0,56 tot 0,94).In dit model werd gecorrigeerd voor de behandeling propensity score (waarschijnlijkheid van behandeling), corticosteroïdengebruik en antibioticagebruik. Voor kinderen (<16 jaar) op de IC was er geen verschil in de kans op overlijden bij kinderen die behandeld werden met NAI vergeleken met geen NAI (OR 0,70 (95% BI 0,42 tot 1,16). Ook in de vergelijking van vroege versus late behandeling met NAI was er geen verschil in mortaliteit bij deze kinderen (OR 0,76; 95% BI 0,34 tot 1,67).

 

In de groep van NAI is een verschil dat oseltamivir alleen oraal beschikbaar is, terwijl zanamivir intraveneus beschikbaar is. Daarnaast kunnen Influenza-stammen die resistent zijn (geworden) voor oseltamivir wel nog gevoelig zijn voor behandeling met zanamivir. Er zijn geen hoge kwaliteit studies in IC-patiënten die hebben onderzocht of zanamivir beter werkt dan oseltamivir; of die het effect op klinische uitkomsten hebben gemeten van behandeling met zanamivir bij patiënten die ziek zijn van oseltamivir-resistente influenza stammen.

 

In de studies zijn geen gegevens gerapporteerd over de specifieke subgroepen die de werkgroep had gedefinieerd (ouderen, zwangeren, kinderen jonger dan 2 jaar, in het bijzonder zuigelingen, mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit), mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immuunsuppressiva/immunotherapie. Het is daarom niet mogelijk om te bepalen of de (mogelijke) effecten van antivirale therapie bij patiënten die in een van deze categorieën vallen gelijk aan, sterker of minder sterk zijn dan de effecten die in de voor deze richtlijn geïncludeerde studies zijn beschreven.

 

De huidige aanbevelingen voor behandeling van IC-patiënten met influenza zijn niet gestoeld op degelijk wetenschappelijk bewijs. Aanbevelingen zijn geëxtrapoleerd van onderzoek in ambulante, en minder zieke, patiënten. Anderzijds is een ontbreken van effect ook niet bewezen. Omdat IC-patiënten kritisch ziek zijn is er een argument om alle bekende behandelingen met een potentieel gunstig effect te geven, in afwezigheid van goede studies. Daarbij komt het relatief gunstige (bekende) risicoprofiel van oseltamivir. Deze combinatie van factoren maakt de keuze voor de huidige aanbevelingen begrijpelijk.

 

De uitkomstmaat ‘bijwerkingen’ is nog niet onderzocht in de studies, het is onduidelijk of er belangrijke bijwerkingen zijn voor patiënten.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Voor IC-patiënten is het doel allereerst hun ernstige ziekte te overleven. Zoals hierboven beschreven is er in dat licht een argument om alle potentieel bijdragende medicatie voor te schrijven. Anderzijds is het niet in het belang van de patiënt, en niet ethisch, een patiënt bloot te stellen aan potentiële bijwerkingen van medicatie die niet bijdraagt aan hun herstel.

 

Ook zou het zo kunnen zijn dat een andere behandeling, of combinatie van behandelingen, veel effectiever is dan behandeling met oseltamivir. Het gebruiken van oseltamivir als “standard of care” zonder dit met andere behandelingen en placebo te vergelijken in studieverband is voor patiënten dus niet de beste keuze: wellicht verhindert de implementatie van een betere “standard of care”.

 

Welk aspect van bovengenoemde overwegingen het zwaarst weegt, zal per persoon verschillen. Omdat artsen hun patiënten wat deze behandeling betreft niet goed kunnen informeren is het belangrijk dat er een richtlijn is die hierin een richting geeft en dat naasten betrokken worden bij de te maken keuze (Samen Beslissen). Omdat die keuze niet gebaseerd is op wetenschappelijk bewijs van hoge kwaliteit, adviseert de werkgroep patiënten, indien mogelijk, in studieverband te behandelen bij influenza op de IC. Tot meer bewijs beschikbaar is adviseert de werkgroep de richtlijnen van het RIVM/LCI te volgen. Hierin speelt een rol dat ondanks gebrek aan klinische (interventie-) studies, er wel bewijs is dat NAI werken tegen het influenzavirus.

 

Kosten (middelenbeslag)

Op dit moment is er geen verschil in de kosten van verkrijgbare middelen. Wel is het maken van onnodige kosten in een maatschappelijk perspectief onwenselijk. Een aantal nieuwe middelen komt wellicht op korte termijn beschikbaar. De kosten daarvan zijn nog onbekend, maar potentieel hoog. De werkgroep adviseert om nieuwe middelen in IC patiënten alleen in studie verband te gebruiken, om de toegevoegde waarde bovenop geen behandeling en de toegevoegde waarde bij verstrekking in plaats van, of additioneel aan, de huidige middelen, te bepalen.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Op dit moment is er geen bewijs voor een belangrijk voordeel in de behandeling van pediatrische of volwassen IC-patiënten met antivirale middelen tegen influenza. Zoals hierboven beschreven is het wel begrijpelijk dat het middel in de huidige richtlijnen wordt geadviseerd, omdat IC-patiënten kritisch ziek zijn (zie “Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs”).

 

Anderzijds kan een niet-bijdragende behandeling tijdens een grote uitbraak of pandemie de maatschappij op grote kosten jagen. Daarnaast, als Indien een behandeling in IC- patiënten niet effectief zou zijn, maar wel in een andere populatie, zou het behandelen van IC -patiënten tekorten (en dus onder-behandeling van andere patiëntgroepen) van het medicament kunnen veroorzaken.

 

Haalbaarheid en implementatie

Niet relevant

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De werkgroep weegt het kritisch ziek-zijn van IC patiënten, het relatief gunstig bijwerkingen profiel, de potentiële voordelen voor de maatschappij en de kleine belasting in het zorgproces voor het uitvoeren van de interventie zwaar mee in de aanbeveling. De werkgroep ziet de kosten, vooral in het kader van verdere extrapolatie van de adviezen bij toekomstige middelen als een risico. De werkgroep ziet een grote kennislacune en zou dan ook het liefst zien dat patiënten in studieverband worden behandeld, waarbij bij de studieopzet zo mogelijk rekening wordt gehouden met voor de kliniek relevante risicogroepen (ouderen, zwangeren, kinderen jonger dan 2 jaar, in het bijzonder zuigelingen, mensen met een chronische ziekte (comorbiditeit), mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immuunsuppressiva/immunotherapie).

Onderbouwing

De huidige aanbeveling zowel nationaal (RIVM/LCI) als internationaal (WHO) is om bij ziekenhuisopname, en zeker IC opname in verband met (verdenking op) influenza, te starten met behandeling (liefst binnen 48 uur na start van de symptomen). Het advies is te starten met een enkele neuraminidase-remmer (NAI) (oraal oseltamivir of intraveneus zanamivir) en geen combinatie van NAI's (A-I) gebruiken. Het RIVM adviseert om bij beademde IC-patiënten met een maagsonde te behandelen met 2dd 150 mg oseltamivir, en geeft adviezen voor dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie. Voor de andere IC-patiënten geldt de standaarddosering. De geadviseerde behandelduur is 5 dagen, waarbij voor immuun-gecompromiteerde patiënten en patiënten op de IC soms wordt geadviseerd langer te behandelen. Deze adviezen zijn gebaseerd op dierstudies, case series en kleine observationele studies, en op interventie-studies waarin geen IC-patiënten werden geïncludeerd. Ook de gekozen uitkomsten van de interventie-studies zijn minder relevant voor IC-patiënten. Waar in de meeste studies naar behandeling met oseltamivir eindpunten zoals “tijd tot verdwijnen van de koorts”, ‘’terugkeer tot normale gezondheid’’ en “tijd tot verlichting symptomen ” zijn genomen, is voor IC-patiënten vooral relevant of antivirale behandeling de complicaties van influenza(-pneumonie) kan reduceren en of het de overleving, of de kwaliteit daarvan, kan verbeteren.

1. Kinderen

-

GRADE

De associatie tussen de antivirale behandeling met oseltamivir in de eerste 48 uur en mortaliteit in kinderen die met influenza waren opgenomen op de IC is onbekend. Deze studie rapporteerde geen mortaliteit.

 

Bronnen: (Coffin, 2011)

 

-

GRADE

De associatie tussen de antivirale behandeling met oseltamivir in de eerste 48 uur en aantal dagen aan de beademing, in kinderen die met influenza waren opgenomen op de IC is onbekend. Deze studie rapporteerde geen dagen aan de beademing.

 

Bronnen: (Coffin, 2011)

 

Laag

GRADE

Antivirale behandeling met oseltamivir in de eerste 48 uur na start van symptomen is mogelijk geassocieerd met een verkorte opnameduur in het ziekenhuis maar niet met een verkorte opnameduur op de IC-afdeling in vergelijking met geen behandeling met oseltamivir tijdens de ziekenhuisopname of oseltamivir op ziekenhuisdag twee of later, in kinderen die met influenza waren opgenomen op de IC.

 

Bronnen: (Coffin, 2011)

 

-

GRADE

De associatie tussen de antivirale behandeling met oseltamivir in de eerste 48 uur en bijwerkingen, in kinderen die met influenza waren opgenomen op de IC is onbekend. Deze studie rapporteerde geen bijwerkingen.

 

Bronnen: (Coffin, 2011)

 

2. Volwassenen - beademde patiënten

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of antivirale behandeling met oseltamivir binnen twee dagen na het begin van influenza symptomen is geassocieerd met een verminderde mortaliteit in vergelijking met antivirale behandeling met oseltamivir twee dagen of later na het begin van influenza symptomen, volwassen, beademde ICU patiënten met bevestigde 2009 H1N1 infectie.

 

Bronnen: (Rodríguez, 2011)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of antivirale behandeling met oseltamivir binnen twee dagen na het begin van influenza symptomen is geassocieerd met een verminderd aantal dagen aan de beademing in vergelijking met antivirale behandeling met oseltamivir twee dagen of later na het begin van influenza symptomen bij volwassen, beademde ICU-patiënten met bevestigde 2009 H1N1 infectie.

 

Bronnen: (Rodríguez, 2011)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of antivirale behandeling met oseltamivir binnen twee dagen na het begin van influenza symptomen is geassocieerd met een verkorte opnameduur in het ziekenhuis of op de IC-afdeling in vergelijking met antivirale behandeling met oseltamivir twee dagen of later na het begin van influenza symptomen, bij volwassen beademde ICU patiënten met bevestigde 2009 H1N1 infectie.

 

Bronnen: (Rodríguez, 2011)

 

-

GRADE

De associatie tussen de antivirale behandeling met oseltamivir binnen twee dagen na het begin van influenza symptomen en bijwerkingen is onbekend bij volwassen beademde ICU patiënten met bevestigde 2009 H1N1 infectie. Deze studie rapporteerde geen bijwerkingen.

 

Bronnen: (Rodríguez, 2011)

Beschrijving studies

Coffin (2011) voerde een retrospectieve cohort studie uit onder kinderen met influenza in de Verenigde Staten. Het doel van de studie was om de werkzaamheid van oseltamivir te onderzoeken bij ernstig zieke kinderen met influenza. Patiënten werden geïncludeerd als ze een leeftijd hadden tussen 0 en 21 jaar. Verder moesten ze gediagnosticeerd zijn met influenza volgens de International Classification of Disease, ontslagen zijn uit één van de 41 deelnemende ziekenhuizen tussen oktober en april tijdens de jaren 2001 tot en met 2007, die een vergoeding hadden voor een influenza test binnen 48 uur na opname; en moesten ze direct zijn opgenomen op de IC-afdeling vanuit huis of een andere instelling. Patiënten werden geëxcludeerd als ze naast oseltamivir andere antivirale medicatie hadden gekregen of als ze in de voorafgaande veertien dagen waren opgenomen in het ziekenhuis.

 

De interventie bestond uit een behandeling met oseltamivir binnen 48 uur na ziekenhuis opname. Dit is gedefinieerd als een vergoeding voor oseltamivir op de kalenderdag van de ziekenhuisopname (dag 0) of op de eerste 24-uursdag van de ziekenhuisopname (dag 1). De controle behandeling werd gedefinieerd als de afwezigheid van een vergoeding voor oseltamivir op enig moment tijdens de ziekenhuisopname of een vergoeding van oseltamivir op ziekenhuisdag twee of later. De dosis werd hierbij niet gespecificeerd.

 

In totaal werden 252 patiënten geïncludeerd in de interventie groep en 252 in de controle groep. De mediane leeftijd in de interventie en controlegroep waren 4,5 jaar (IQR=1,87, 10,94) en 1,7 (IQR=0,48, 7,13), respectievelijk.

 

Er werden verschillende prognostische factoren meegenomen om te corrigeren voor mogelijke confounding, namelijk leeftijd, geslacht, comorbiditeit en beademing. De vergoeding werd gebruikt voor een proxy van de zwaarte van ziekenhuiszorg. Om ook te corrigeren voor ernst van ziekte werden er twee extra variabelen toegevoegd, namelijk risico op mortaliteit en het aantal unieke vergoedingen op ziekenhuisdag één. De variabele “risico op mortaliteit” is gebaseerd op het risico van overlijden, afgeleid uit Thomson Reuter’s nationale database en de 3M’s All-Patient-Refined Diagnosis-Related Group (APR-DRG) classificatie systeem. Om indirect de intensiteit van zorg te meten in de eerste 24 uur na ziekenhuisopname, werden de unieke vergoedingen geteld. Hierbij is de aanname gedaan dat de ernst van ziekte direct geassocieerd is met het aantal unieke vergoedingen. Een propensity-matched analyse werd uitgevoerd, waarbij de propensity scores werden uitgerekend met behulp van een multivariabel logistisch regressie model.

 

Rodriguez (2011) voerde een prospectieve, observationele cohortstudie uit onder 657 volwassen ICU patiënten met bevestigde 2009 H1N1 infectie in Spanje. Het doel van de studie was om de relatie tussen het moment van behandeling en verschillende IC uitkomsten te onderzoeken. Patiënten werden geïncludeerd als ze koorts hadden (> 38°), luchtwegklachten en acuut respiratoir falen waarvoor IC-opname was vereist; en een microbiologische bevestiging van de 2009 H1N1 infectie.

 

In de studie werd er een vergelijking gedaan tussen vroege en late behandeling. Vroege behandeling was gedefinieerd als een behandeling van oseltamivir binnen twee dagen na het begin van de influenza symptomen. Hierbij kreeg 69% van de patiënten een dosis van 300 mg/dag en de overige 150 mg/dag, op basis van voorkeur van de behandelend arts. Wanneer de antivirale therapie twee dagen of later na het begin van de influenza symptomen werd dit gezien als late behandeling. Ook werd er onderscheid gemaakt tussen patiënten die wel of niet aan de beademing lagen. Alleen patiënten aan de beademing zijn meegenomen in de huidige analyse. In totaal werden er 86 patiënten geïncludeerd in de groep die vroege behandeling met oseltamivir ondergingen en 318 in de groep die late behandeling met oseltamivir ondergingen. Voor de analyse van mortaliteit werden hiervan alleen de 385 patiënten meegenomen die 4 of meer doses oseltamivir hadden gehad. De gemiddelde leeftijd in de interventie en controlegroep was 47,4 jaar (SD=13,9) en 44,7 (SD=14,5), respectievelijk.

 

De effectiviteit van vroege behandeling met oseltamivir werd geschat met behulp van propensity scores. Scores werden verkregen uit een logistische regressieanalyse. Mogelijke covariaten waren onder andere leeftijd, geslacht, comorbiditeit, tijd van aanvang van ziekte en ziekenhuis opname, tijd tot eerste doses van de antivirale medicatie, microbiologische bevindingen en radiologische bevindingen van de thorax tijdens IC-opname.

 

De studie van Muthuri (2014) wordt beschreven in de module 'Behandeling influenza - opname'. Hierbij is voor deze module van belang dat in de subgroep op de IC (23%) er ook bij start na 2 dagen met antivirale middelen een verminderde mortaliteit lijkt te zijn (adjusted OR 0·65 (95% CI 0·46 tot 0·93)) in vergelijking met geen behandeling.

 

Resultaten

Mortaliteit

1. Kinderen

Coffin (2011) heeft de uitkomstmaat “mortaliteit” niet gerapporteerd.

 

2. Volwassenen - beademde patiënten

Rodriguez (2011) vond een lager percentage van mortaliteit tijdens IC-opname in de groep die vroege behandeling met oseltamivir onderging van 21,5% vergeleken met de groep de late behandeling met oseltamivir onderging van 34,3% (P=0,03)

 

Aantal dagen aan de beademing

1. Kinderen

Coffin (2011) heeft de uitkomstmaat “aantal dagen aan de beademing” niet gerapporteerd.

 

2. Volwassenen - beademde patiënten

Rodriguez (2011) vond een gemiddelde aantal dagen aan de beademing voor de vroege en late behandeling met oseltamivir van 14 (SD=12,4) en 17,4 (SD=15,2) dagen, respectievelijk (P=0,04). Vroege behandeling van oseltamivir in beademde patiënten met influenza was geassocieerd met een afname van 3,4 dagen aan de beademing.

 

Opnameduur in het ziekenhuis

1. Kinderen

Coffin (2011) vond een mediane opnameduur in het ziekenhuis voor de interventie en controlegroep van 6 (IQR = 3,11) en 9 (IQR=4,17) dagen, respectievelijk (P= 0,02). Behandeling van oseltamivir in de eerste 48 uur van ziekenhuis opname was geassocieerd met een verkorte opnameduur in het ziekenhuis van 3 dagen.

 

2. Volwassenen - beademde patiënten

Rodriguez (2011) vond een gemiddelde opnameduur in het ziekenhuis voor de vroege en late behandeling met oseltamivir van 27,2 (SD=18,2) en 34 (SD=20,3) dagen, respectievelijk (P=0,001). Vroege behandeling van oseltamivir in beademde patiënten met influenza was geassocieerd met een afname van 6,8 dagen in het ziekenhuis.

 

Opnameduur op de IC-afdeling

1. Kinderen

Coffin (2011) vond een mediane opnameduur op de IC-afdeling voor de interventie en controle groep van 4 (IQR = 2,8) en 4 (IQR=2,10) dagen, respectievelijk (P= 0,51). Er was geen significant verschil in opname duur op de IC-afdeling tussen patiënten met vroege en late behandeling van oseltamivir.

 

2. Volwassenen - beademde patiënten

Rodriguez (2011) vond een gemiddelde opnameduur op de IC-afdeling voor de vroege en late behandeling met oseltamivir van 18,4 (SD=14,2) en 22,7 (SD=16,7) dagen, respectievelijk (P=0,03). Vroege behandeling van oseltamivir in beademde patiënten met influenza was geassocieerd met een afname van 4,3 dagen opname op de IC-afdeling.

 

Bijwerkingen

Géén van de studies over kinderen of volwassenen rapporteerden de uitkomstmaat bijwerkingen.

 

Bewijskracht

1. Kinderen:

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur in het ziekenhuis is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De studiepopulatie was van voldoende grootte en er werd gecorrigeerd voor eventueel verstorende variabelen. Derhalve blijft de bewijskracht op laag.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur op de IC-afdeling is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De studiepopulatie was van voldoende grootte en er werd gecorrigeerd voor eventueel verstorende variabelen. Derhalve blijft de bewijskracht op laag.

 

2. Volwassenen - beademde patiënten:

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De bewijskracht met één niveau verlaagd door de risk of bias. De analyses werden alleen toegepast op een deel van de populatie, namelijk de beademde patiënten.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal dagen aan de beademing is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De bewijskracht met één niveau verlaagd door de risk of bias.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur in het ziekenhuis is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De bewijskracht met één niveau verlaagd door de risk of bias. De analyses werden alleen toegepast op een deel van de populatie, namelijk de beademde patiënten.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat opnameduur op de IC-afdeling is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De bewijskracht met één niveau verlaagd door de risk of bias. De analyses werden alleen toegepast op een deel van de populatie, namelijk de beademde patiënten.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is de (in)effectiviteit van antivirale behandeling voor kinderen en volwassenen met influenza pneumonie die op de IC liggen?

 

P: pediatrische en volwassen IC-patiënten met (verdenking) influenza pneumonie;

I: antivirale behandeling gericht op influenza;

C: geen behandeling of placebo;

O: mortaliteit, dagen aan de beademing, opnameduur op de IC en in het ziekenhuis, bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit voor de besluitvorming een cruciale uitkomstmaat; en duur van de noodzaak tot beademing en opnameduur op de IC en in het ziekenhuis en bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Hierbij realiseert de werkgroep zich dat verblijfsduur in het ziekenhuis of op de IC deels wordt bepaald door andere factoren dan de ernst van ziekte. Niet-medische factoren zoals beschikbaarheid van een step-down bed, de lokale logistiek en afspraken tussen afdelingen in een ziekenhuis bepalen mede bovenstaande uitkomsten. Om deze redenen beschouwt de werkgroep bovenstaande uitkomstmaten wel als belangrijk maar ook deels als subjectief.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep definieerde voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen, maar sloot aan bij de door GRADE aangegeven standaardgrenzen (RR < 0,75 of > 1,25).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Elsevier) is op 3 mei 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd onderzoek in het Engels vanaf 1996. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 517 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkend (observationeel of gerandomiseerd) onderzoek naar de antivirale behandeling van patiënten op de intensive care unit. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twaalf studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens tien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. Ook werd een subgroepanalyse van een studie geïncludeerd en uitgewerkt in de module 'Opname' meegenomen in de literatuuranalyse. De aanvullende search voor specifieke risicogroepen leverde voor IC-patiënten in deze module geen extra resultaten op.

 

Resultaten

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, beide onderzoeken zijn geselecteerd voor deelvraag 2. Voor deelvraag 1 werden geen relevante onderzoeken gevonden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Coffin, S. E., Leckerman, K., Keren, R., Hall, M., Localio, R., & Zaoutis, T. E. (2011). Oseltamivir shortens hospital stays of critically ill children hospitalized with seasonal influenza: a retrospective cohort study. The Pediatric infectious disease journal, 30(11), 962.
  2. Muthuri, S. G., Venkatesan, S., Myles, P. R., Leonardi-Bee, J., Al Khuwaitir, T. S., Al Mamun, A.,... & Beovic, B. (2014). Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. The lancet Respiratory medicine, 2(5), 395-404.
  3. Rodríguez, A., Díaz, E., Martín-Loeches, I., Sandiumenge, A., Canadell, L., Díaz, J. J.,... & Baladín, B. (2011). Impact of early oseltamivir treatment on outcome in critically ill patients with 2009 pandemic influenza A. Journal of antimicrobial chemotherapy, 66(5), 1140-1149.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy - otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Coffin et al,

2011

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting and country: Database, United States

 

Funding and conflicts of interest: grant from the National Institute of Child Health and Human Development

Inclusion criteria: patients age 0 to 21 years, (1) had an International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) discharge diagnosis code of influenza (487.0, 487.1, or 487.8 in any position on discharge); (2) were discharged from any of the 41 participating hospitals between October and April during the years 2001 to 2007 (limited to patients discharged from hospitals with billing data during the time period); (3) had a charge for an influenza test within the first 48 hours of admission (test results are not currently available in PHIS); and (4) were directly admitted to an intensive care unit from home or transferred from another institution.

 

Exclusion criteria:

any patient who received an influenza antiviral medication other than oseltamivir (i.e. zanamivir, amantadine, or rimantadine; N=989) or who had been hospitalized in the preceding 14 days (N=295).

 

N total at baseline:

Intervention: 264

Control: 993

 

Important prognostic factors2:

Age, median (IQR):

I: 4.45 (1.87, 10.94)

C: 1.68 (0.48, 7.13)

 

Sex:

I: 57% M

C: 55% M

 

Comorbidities:

Neuromuscular conditions:

I: 25%

C: 18%

 

Cardiovascular:

I: 15%

C: 18%

 

Respiratory:

I: 6%

C: 8%

Renal:

I: <1%

C: 1%

 

Gastrointestinal:

I: <1%

C: <1%

 

Hematology and immunodeficiency:

I: 2%

C: 2%

 

Metabolic conditions:

I: 4%

C: 4%

 

Other congenital or genetic defects:

I: 10%

C: 9%

 

Malignacy:

I:3%

C:3%

 

Mechinacal ventilation:

I:12%

C: 10%

 

Risk of mortality, median (IQR)

I: 0.0043 (0, 0.058)

C: 0.0041 (0, 0.057)

 

Total number of unique charges on hospital day 1, median (IQR)

I: 28 (19, 44)

C: 27 (17, 42)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, they do seem to be comparable

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Treatment with oseltamivir within the first 48 hours of hospital admission, as defined by a charge for oseltamivir on the calendar day of hospital admission (hospital day 0) or the first 24-hour calendar day of hospitalization (hospital day 1).

 

Doses not specified

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

The absence of a charge for oseltamivir at any time during the hospitalization or a charge for oseltamivir on hospital day 2 or greater.

 

Length of follow-up:

Follow-up was not reported

 

Loss to follow-up:

95% of the treated patients were matched to appropriate untreated patients.

 

Reasons:

N=1: low oseltamivir utilization rate (<10%)

N=11: failed to match to appropriate control patients.

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Length of stay ICU (days, median (IQR)):

I: 4 (2,8)

C: 4 (2,10)

p-value: 0.51

 

Length of stay hospital (days), median (IQR):

I: 6 (3,11)

C: 9 (4,17)

p-value: 0.02

 

 

Statistical analysis:

To account for potential confounding by observed baseline covariates, we matched treated patients with untreated patients using a propensity score we derived to estimate the likelihood of receiving oseltamivir (i.e. clinically eligible to receive oseltamivir) based on the presence or absence of baseline covariates. Propensity scores were calculated from a multivariable logistic regression that modeled receipt of the drug by the following covariates: age, sex, race, season, supportive therapies at admission, and the presence of individual complex chronic conditions. Two additional variables were included in the propensity score model to adjust for the severity of illness. First, we included the PHIS expected mortality variable (risk of mortality), a risk adjustment measure based upon the risk of mortality derived from Thomson Reuter's national database and 3M's All-Patient Refined Diagnosis-Related Group (APR-DRG) classification system. Second, we derived a variable to indirectly assess the intensity of care delivered during the first 24-hour hospital calendar day (hospital day 1). Hospital bills from hospital day 1 were reviewed and all unique charges (i.e. medications, radiology, laboratory tests) were counted for each patient, with the assumption that the severity of illness would be directly associated with the number of unique charges.

Rodríguez et al. 2011

Type of study:

Prospective, observational cohort study

 

Setting and country: database, Spain

 

Funding and conflicts of interest:SEMICUC (Sociedad Español de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias), Instituto de Salud Carlos III: CIBERES and AGAUR

Inclusion criteria:

Fever (>38°C); respiratory symptoms consistent with cough, sore throat, myalgia or influenza-like illness;acute respiratory failure requiring ICU admission; and microbiological confirmation of 2009 H1N1 infection.

 

Exclusion criteria:

Children <15 years old

 

N total at baseline:

Intervention: 86

Control: 318

 

Important prognostic factors2:

Population of 385 ventilated patients with effective antiviral therapy

 

Age, mean (SD):

I: 47.4 (13.9)

C: 44.7 (14.5)

p-value= 0.08

 

Sex:

I: 59.5% M

C: 57.2% M

p-value= 0.70

 

Comorbidities:

Asthma:

I: 20.5%

C: 7.6%

p-value= 0.03

 

 

Chronic obstructive pulmonary disease:

I: 25.3%

C: 17%

p-value= 0.10

 

Cardiovascular:

I: 7.6%

C: 7.6%

p-value= 0.99

 

Haematological disease:

I: 10.1%

C: 5.9%

p-value= 0.20

 

Pregnancy:

I: 3.8%

C: 5.7%

p-value= 0.77

 

Obesity:

I: 36.7%

C:42.3%

p-value= 0.36

 

Diabetes Mellitus:

I: 16.5%

C: 10.9%

p-value= 0.16

 

HIV infection:

I: 1.3%

C: 2.0%

p-value= 0.34

 

Neuromuscular conditions:

I: 1.3%

C: 1.3%

p-value= 0.99

 

Groups comparable at baseline?

Yes, they seem to be comparable

Oseltamivir therapy was considered early treatment (ET) if the patients received treatment within 2 days of the onset of influenza symptoms

 

Doses: effective antiviral therapy was defined as a course of therapy with an antiviral drug (oseltamivir) active against the 2009 H1N1 virus for more than four doses after ICU admission. Dose itself was not further specified.

 

Late treatment (LT) if the antiviral therapy commenced >2 days after onset of symptoms.

 

Length of follow-up:

Follow-up was not reported

19 loss to follow-up due to receiving less than four doses. Not reported to which groups they belonged.

I: ?

C: ?

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Length of stay ICU (days), mean (SD):

I: 18.4 (14.2)

C: 22.7 (16.7)

p-value: 0.03

 

Length of stay hospital (days), mean (SD):

I: 27.2 (18.2)

C: 34 (20.3)

p-value: 0.001

 

ICU mortality, n(%):

I: 17 (21.5%)

C: 105 (34.3%)

p-value: 0.03

 

Days on ventilation, mean (SD):

I: 14 (12.4)

C: 17.4 (15.2)

p-value: 0.04

 

 

Probably looked for significance and reported only significant results.

Only full analyses on mechanical ventilated patients.

 

Statistical analysis:

Stepwiselogistic regression models were used to adjust the estimated impact of antiviral therapy on ICU mortality for covariates that might be potential confounders. The variables were included in the multivariate analysis if they were significant in the univariate analysis (P,0.05), if they were in our hypothesis or if they were clinically significant. Results are presented as odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). Potential explanatory variables were checked for collinearity prior to inclusion in the regression models using the Tolerance and Variance Inflation Factor. The effectiveness of early oseltamivir treatment (≤2 days) was estimated using propensity scores. The goal of the propensity score was to balance the covariates observed among subjects in order to mimic the situation of a randomized study and thus create a quasi-randomized experiment from a non-randomized observational study. In our study, propensity scores were estimated by fitting a logistic regression. The covariates included in the propensity score model were the ones that presented significant differences in the univariate analysis

Notes:

    1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
    2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
    3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
    4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Coffin et al. 2011

Unlikely (selection was done in the same population)

Unclear (time of follow-up was not reported)

Unlikely (they used hard outcome measures, like length of hospital stay, in-hospital deaths, etc., also used the same outcomes for exposure and control group.)

Unlikely (they performed a multivariate analyses and propensity score- matching

Rodríguez et al. 2011

Likely (analyses was performed on a subsample of the study population, namely the ventilated patients)

Unclear (time of follow-up was not reported)

Unlikely

Unlikely (they performed a multivariate analyses and propensity score- matching)

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Hung, 2013

Geen vergelijking van antivirale middelen

Flannery, 2014

Geen systematische search/studieselectie uitgevoerd

Martin, 2012

Gemengde populatie (ook non-ICU patients

Quispe-Laime, 2010

Geen vergelijkende studie

Hung, 2011

Geen vergelijking van antivirale middelen

Wang, 2014

Geen vergelijking met placebo/geen behandeling

Viasus, 2011

Geen vergelijking van antivirale middelen

Linko, 2011

Geen vergelijking van antivirale middelen

Kim, 2011

Triple therapy versus. Oseltamivir

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-07-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-07-2021

Module[1]

Regie-houder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Behandeling IC- patiënten

NVMM

2021

2023

Elke 2 jaar

NVMM

Nieuw beschikbare antivirale middelen; kwalitatief vergelijkende studies naar IC-patiënten


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) kerngroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
  • Vereniging van specialisten ouderengeneeskunde
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
  • Patiëntenfederatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Het project was het herzien en uitbreiden van de richtlijn klinische behandeling met antivirale therapie van opgenomen patiënt met influenza. Bij de oorspronkelijke richtlijn waren niet alle betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiënten meegenomen in het opstellen hiervan en misten aanbevelingen voor specifieke patiëntengroepen. Verder is bij de herziening de inhoud uitgebreid met de behandeling van niet-opgenomen patiënten, de nieuwste ontwikkelingen in diagnostiek en wijzigingen. Hierdoor zal de patiëntenzorg in overeenstemming gebracht worden met de laatste stand van zaken.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Influenza.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor de behandeling van patiënten met (verdenking) op influenza.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

Werkgroep

  • Dr. A. (Annelies) Riezebos-Brilman, arts-microbioloog, werkzaam in het UMC Utrecht (NVMM), t/m april 2021 werkzaam in het UMC Utrecht, sinds mei 2021 werkzaam in LabMicta, Hengelo (NVMM) (voorzitter) 
  • Prof. dr. Menno de Jong, hoogleraar/afdelingshoofd Medische Microbiologie & Infectiepreventie, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam (NVMM)
  • Drs. K.A.S. (Karen) Couderé, AIOS Medische microbiologie, werkzaam in Elisabeth TweeSteden ziekenhuis Tilburg (NVMM)
  • Dr. F.L. (Frank) van de Veerdonk, internist-infectioloog, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen (NIV)
  • Dr. A.W.J. (Aik) Bossink, longarts, werkzaam in het Diakonessenhuis te Utrecht (NVALT)
  • Dr. P.L.A. (Pieter) Fraaij, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC-Sophia te Rotterdam (NVK)
  • Drs. M. (Marieke) Zeeman, internist-ouderengeneeskunde en klinisch farmacoloog, werkzaam in Deventer ziekenhuis te Deventer (NVKG)
  • Dr. W.J. (Wouter) Meijer, gynaecoloog, werkzaam in Gelre Ziekenhuizen te Zutphen (NVOG)
  • Dr. L.P.G. (Lennie) Derde, infectioloog-intensivist, werkzaam in het UMC Utrecht (NVIC)
  • Dr. P. (Paul) van Houten, specialist ouderengeneeskunde, werkzaam bij Zonnehuisgroep Amstelland te Amstelveen (Verenso)
  • Mevr. K. (Klaartje) Spijkers (Patiëntenfederatie Nederland)
  • Dr. G.A. (Ted) van Essen, huisarts, niet praktiserend (NHG)
  • Dr. A.M. (Albert) Vollaard, infectioloog, werkzaam bij het RIVM te Bilthoven (RIVM)

 

Meelezer

  • Stichting Kind en Ziekenhuis

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • E.A (Ester) Rake, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Actie

Riezebos-Brilman (voorzitter)

Arts-microbioloog met aandachtsgebied virologie, UMCU

Counsilmember ESCV (European Society of Clinical Virology)

geen

Geen actie

Meijer

Gynaecoloog, Coöperatie medische Specialisten Gelre u.a. werkzaam in Gelre ziekenhuis locatie Zutphen

geen

geen

Geen actie

Bossink

Longarts, vrijgevestigd medisch specialist Diakonessenhuis Utrecht

geen

Patent crossspot

Geen actie

Van Essen

Huisarts, gepensioneerd

Onbezoldigd voorzitter Nederlandse Influenza Stichting (https://influenzastichting.nl/)
Lid van de executive committee van de European Scientific Working Group on Influenza (http://www.ESWI.org); de ESWI-leden zetten zich onbezoldigd in voor het vergroten van de kennis over influenza; de bureaukosten worden gefinancierd uit bijdragen van alle vaccinproducenten en van de Europese Commissie.

Een paar keer een vergoeding als spreker, van Sanofi Pasteur en van MSD.

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog werkzaam Radboudumc

Onderzoeker betaald vanuit subsidies.

Ik heb een VIDI subsidie gekregen waarbij uitgezocht wordt of neuraminidase remmers de kans op dodelijke schimmelinfecties kunnen verhogen. Ik heb geen baat bij welke uitkomst dan ook van de richtlijn.

Geen actie

De Jong

Hoogleraar/afdelingshoofd Medische Microbiologie & Infectiepreventie, Amsterdam UMC,
locaties AMC & Vumc

geen

In afgelopen 5 jaar lid (ad-hoc) geweest van Scientific Advisory Boards voor Janssen, Crucell, Shionogi, MedImmune, Celltrion; allen op gebied van preklinisch en klinisch onderzoek van nieuwe antivirale middelen tegen influenza. Momenteel geen actief adviseurschap.
Tevens lid van independent Data & Safety Monitoring Boards voor GSK, Janssen en Vertex t.b.v. fase 2/3 studies van nieuwe antivirale middelen voor influenza.
Reis- en vacatiegelden voor bovenstaande bezigheden werden/worden uitgekeerd aan m'n instituut (AMC) en niet aan mij persoonlijk.

Geen actie, want momenteel geen actief adviseurschap, en onafhankelijke beoordelen van nieuwe middelen (dus geen belangenverstrengeling)

Derde

Intensivist UMC Utrecht (0.45 FTE)
Coördinerend intensivist REMAP-CAP study UMC Utrecht (0.45 FTE)

Voorzitter taskforce NVIC: Draaiboek (influenza-) pandemie (onbetaald)
Lid werkgroep Nederlandse Sepsis Richtlijn (onbetaald)
Section Editor (infectieziekten) Journal of Critical Care (onbetaald)
Advisory Board REACT study (onbetaald)
Lid ESICM diversity taskforce (onbetaald)
Lid ESICM DPD working group for developing Infectious Diseases Pathway (onbetaald)

Coördinerend onderzoeker Europa voor REMAP-CAP studie. Deze studie is een internationale 'adaptive platform trial' naar de beste behandeling van CAP op de IC, waarbij in het seizoen of tijdens een pandemie de behandeling van influenza daar deel van zou kunnen uitmaken.
Site investigator bASILICUm studie, die prospectief observationeel kijkt naar frequentie en uitkomst van invasieve aspergillose, met als controlegroep patiënten met ernstige CAP.

Coördinerend onderzoeker Europa voor REMAP-CAP studie.
Deze studie is een internationale 'adaptive platform trial' naar de beste behandeling van CAP op de IC, waarbij in het seizoen of tijdens een pandemie de behandeling van influenza daar deel van zou kunnen uitmaken.
Site investigator bASILICUm studie, die prospectief observationeel kijkt naar frequentie en uitkomst van invasieve aspergillose, met als controlegroep patiënten met ernstige CAP.

Geen actie, want de uitkomst van het genoemde onderzoek en de richtlijn hebben geen invloed op elkaar

Zeeman

Internist ouderengeneeskunde Deventer Ziekenhuis

Klinisch Farmacoloog Deventer Ziekenhuis (binnen functie internist-og)
Docent PAO Farmacie (betaald)
lid wetenschappelijke adviesraad geneesmiddelen Bulletik (betaald)

geen

Geen actie

Vollaard

Internist-infectioloog, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI)
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)

Arts-vrijwilliger bij Dokters van de Wereld: consultatie van ongedocumenteerde migranten
voor triage en geleiding binnen het Nederlandse zorgsysteem (onbetaald).

geen

Geen actie

Fraaij

Kinderarts Infectioloog en immunoloog, hoofd subspecialisme Kinderimmunologie en infectieziekten, ErasmusMC-Sophie, Rotterdam
Wetenschappelijk medewerker afd. Viroscience ErasmusMC, Rotterdam

geen

PREPARE Europe (EU FP? grant no. 602525)
Ik participeer in de door Roche gesponsorde IRIS study, naar het ontstaan van antivirale resistentie bij gebruik oseltamivir.
Ik geef presentaties als expert voor Shire en heb presentaties voor GSK gegeven over immuundeficiënties en/of vaccinaties. Betalingen hiervoor zijn niet naar mij persoonlijk maar naar het Erasmus MC gedaan.

Ik ben bestuurslid bij Stichting Infecties bij Kinderen (INKI) Ik organiseer de cursus 'Antibiotica bij kinderen'

Geen actie, want de uitkomst van het genoemde onderzoek en de richtlijn hebben geen invloed op elkaar

Spijkers

Senior adviseur patiëntenbelang

Voorzitter Stichting Samen voor Duchenne (onbetaald)
lid Community Advisory Board Duchenne (adviesgevend orgaan voor industrie (onbetaald)

geen

Geen actie

Coudere

AIOS Medische microbiologie, LMMI, ETZ, Tilburg

Consulent dienst Gastro-enterologie en Hepatologie, UZA, Antwerpen: medewerker onderzoeksproject Hepatitis B en C screening bij sub-Saharaans Afrikaanse Migranten (funding Gilead) - betaald - einde 31 me 2019

geen

 Geen actie

Van Houten

Specialist ouderengeneeskunde, hoofd medische dienst Zonnehuisgroep Amstelland

Lid Goed gebruik Hulpmiddelen bij ZonMw

Voorzitter werkgroep Handreiking hygiëne en infectiepreventie voor specialisten ouderengeneeskunde bij Verenso.

Adviseur Behandeladvies COVID-19 acute fase en nazorg bij Verenso

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een werkgroeplid af te vaardigen namens de Patiëntenfederatie Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door afgevaardigden van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, Inspectie Gezondheidszorg & Jeugd, de Nederlandse Associatie Physician Assistants, het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Rijksinstituut van Volksgezondheid en Milieu, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verenso, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland, en de Nederlandse Vereniging Artsen voor Longziekten en Tuberculose tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.

 

Gedurende het zoekproces, heeft de werkgroep de internationale richtlijn van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) beoordeeld op geschiktheid (Uyeki, 2019). Daarbij werd het adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk’ gevolgd van de Federatie Medisch Specialisten, welke is vastgesteld in de Raad Kwaliteit in 2017 (NVALT, NVU 2016). Er werd besloten om de IDSA Guideline niet als uitgangspunt te nemen om de richtlijn te updaten. Enerzijds zijn er geen transparante zoekstrategie en selectiecriteria in de IDSA Guideline beschikbaar; anderzijds is er geen duidelijke scheiding weergegeven tussen literatuuranalyse en Overwegingen in de IDSA Guideline. Daarmee voldoet de IDSA Guideline niet aan afspraken die wv-en onderling hebben afgesproken met betrekking tot het gebruiken en adapteren van internationale richtlijnen.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase [na autorisatiefase definitief maken]

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

  • Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
  • Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
  • Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
  • Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Utrecht, 2016
  • Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
  • Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
  • Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
  • Uyeki, T. M., Bernstein, H. H., Bradley, J. S., Englund, J. A., File Jr, T. M., Fry, A. M.,... & Ison, M. G. (2019). Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 update on diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management of seasonal influenza. Clinical Infectious Diseases, 68(6), e1-e47.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.