Alopecia areata (AA) is een auto-immuunaandoening die gekarakteriseerd wordt door snel haarverlies van de schedel, wenkbrauwen en wimpers waarbij behandeling gelimiteerd is (King, 2022). Naast deze voorkeursplekken kan alle lichaamsbeharing aangedaan zijn. Het treft ongeveer 2% van de algehele bevolking op een bepaald moment in hun leven (Prat, 2017). De medicamenteuze behandeling van AA is moeilijk. Er zijn uiteenlopende behandelingen beschikbaar met lokale, intralesionale en/of systemische middelen waarmee gepoogd wordt het haarverlies tegen te gaan en de hergroei van haar te stimuleren. Over de effectiviteit van verschillende middelen is weinig bekend doordat er weinig goede gerandomiseerde studies zijn uitgevoerd; bovendien speelt de factor spontane remissie ook altijd een rol. Tenslotte is follow-up data beperkt beschikbaar waardoor het onduidelijk is of en in welke mate relapse optreedt na staken van de behandeling. In de dagelijkse praktijk is er weinig ervaring met de verschillende off-label behandelingen. Behandeling is symptomatisch waarbij het herstel van haarverlies door therapie veelal tijdelijk is; na staken van de behandeling kan haaruitval opnieuw optreden. Met name bij kinderen heeft AA een grote impact op het psychisch welzijn (Mulinari-Brenner, 2018; Christensen, 2017). De psychische impact en de slechtere prognose van AA bij kinderen benadrukken het belang van adequate counseling en dragen bij aan de overwegingen bij het al dan niet over gaan op medicamenteuze behandeling in deze patiëntengroep.

Deze module heeft als doel om meer inzicht te krijgen in de beschikbare medicamenteuze behandelingen voor AA bij kinderen en een handreiking te geven voor het voorschrijven van mogelijke therapieën.

De GRADE analyse van onderstaande vergelijkingen is terug te vinden in bijlage X.

Combinatietherapie met mometason 0.01% crème + calcipotriol 0.005% zalf vs. mometason 0.01% crème monotherapie (milde AA)

Latanoprost vs. betamethason (milde AA)

Clobetasol 0,05% vs. hydrocortison (milde tot ernstige AA in kinderen)

Triamcinolonacetonide intralesionaal 10mg/ml (elke 3 weken voor 12 weken) vs. betamethason (lokaal, 2dd voor 12 weken) vs. tacrolimus 0,1% (2dd voor 12 weken)
(onduidelijk bij welke ernst AA)

Triamcinolonacetonide intralesionaal 2.5mg/ml 0.1ml per cm² (elke 4 weken, voor 3 maanden) vs. placebo (bij milde AA in adolescenten)

Triamcinolonacetonide intralesionaal 5mg/ml 0.1ml per cm² (elke 4 weken, voor 3 maanden) vs. placebo (bij milde AA in adolescenten)

Triamcinolonacetonide intralesionaal 3.33mg/ml 0.1ml per cm², maximaal 3ml (elke 4 weken, max 6 maanden) vs. placebo (bij milde AA in adolescenten)

Ritlecitinib vs. placebo (bij ernstige AA)

Combinatietherapie met methotrexaat en betamethason pulse-therapie vs. methotrexaat (bij ernstige AA in adolescenten)

TCA i.m. vs. dexamethason (bij milde tot ernstige AA in adolescenten)

TCA i.m. vs. prednisolon (bij milde tot ernstige AA in adolescenten)

Prednisolon vs. dexamethason (bij milde tot ernstige AA in adolescenten)

Beschrijving van de studies
De zoekactie identificeerde 8 RCT’s.

Lenane et al. (2014) voerden een dubbel geblindeerde RCT uit onder 41 kinderen tussen de 2 en 16 jaar die zich presenteerden met AA met >10% haarverlies van de scalp. De patiënten werden gerandomiseerd in de clobetasol 0,05% groep (N=20) of de hydrocortison 1% groep.

Alam et al. (2019) voerden een RCT zonder blindering uit onder 100 patiënten tussen de 12 en 65 jaar die zich presenteerden met AA met <50% haarverlies van de scalp (exclusie van patiënten die ook op andere plekken haarverlies hadden dan de scalp). De patiënten werden gerandomiseerd in de combinatietherapie van mometason 0.1% crème + calcipotriol 0.005% zalf groep (N=50) of de mometason monotherapie groep.

Bhat et al. (2021) voerden een RCT zonder blindering uit onder 50 patiënten met AA met <40% haarverlies. De patiënten werden behandeld middels latanoprost of betamethason beide 2dd gedurende 16 weken.

Ustuner et al. (2017) voerden een RCT zonder blindering uit onder 89 patiënten tussen de 16 en 51 jaar die zich presenteerden met alopecia areata <3 jaar met <50% haarverlies (1-6 plekken met haarverlies van max. 3 cm in diameter, of AA subtotalis <50% haarverlies van de scalp of baardregio). De plekken met haarverlies (n=231) van de patiënten (n=83) werden gerandomiseerd in een van de triamcinolonacetonide intralesionaal (TCA) groepen of de natriumchloride (placebo) groep. TCA 40mg/ml werd verdund als volgt: TCA1 (1/4, 10mg/mL), TCA2 (1/8, 5mg/mL), TCA3 (1/12, 3,33mg/mL).  

Kuldeep et al (2011) voerden een RCT zonder blindering uit onder 105 (analyse van 78) patiënten tussen de 10 en 50 jaar die zich presenteerden met alopecia areata. De patiënten werden gerandomiseerd in de betamethason foam 0,1% 2dd groep, de tacrolimus zalf 0,1% 2dd groep of de triamcinolonacetonide intralesionaal 10 mg/ml elke 3 weken groep, allen voor 12 weken. 

Rajan et al. (2021) voerden een RCT zonder blindering uit onder 105 patiënten vanaf 12 jaar die zich presenteerden met AA met <50% haarverlies van de scalp. De plekken met haarverlies (n=168) van de patiënten (n=105) werden gerandomiseerd in een van de triamcinolonacetonide intralesionaal (TCA) groepen (10mg/ml, 5mg/ml of 2.5mg/ml) of de saline (placebo) groep.

Asilian et al. (2020) voerden een randomized placebo-controlled studie uit onder 36 patiënten (16-60 jaar) met alopecia areata met ≥50% haarverlies van de scalp en ≥6 maanden niet reagerend op lokale en systemische therapie. De patiënten werden gerandomiseerd in betamethason pulse groep (oraal, 0.5 mg in doseringen van 1 mg 1x/week voor 6 maanden), methotrexaat groep (2.5 mg 2 tabletten 3dd 1x/week voor 6 maanden) of de combinatie van bethamethason en methotrexaat (respectievelijk, pulse-therapie 0.5 mg in doseringen van 1mg 1x/week voor 6 maanden en 2.5 mg 2 tabletten 3dd 1x/week voor 6 maanden).

Kurosawa et al. (2006) voerden een RCT zonder blindering uit onder 89 patiënten (16-63 jaar) met alopecia waaronder 51 patiënten ≥1 kale plekken hadden en 38 patiënten AA totalis/universalis hadden. De patiënten werden gerandomiseerd in de orale dexamethason groep (0.5mg/dag voor 6 maanden), de intramusculaire triamcinolonacetonide groep (TCA i.m., 40mg 1x/maand voor 6 maanden, daarna 40 mg 1/1,5maand voor 12 maanden) of de prednisolon pulse-therapie groep (80 mg voor 3 opvolgende dagen eens per 3 maanden (duur van de behandeling niet omschreven).

Risk of bias
Alle studies zijn onderzocht op het risico op bias. Hieronder zijn bondig de resultaten beschreven onder Beschrijving van de resultaten.

Lenane et al. (2014) is van redelijke kwaliteit. De patiënten werden op de juiste manier geblindeerd en gerandomiseerd. Het gebruik van cm² om het haarverlies vast te stellen is een goed meetinstrument gezien het oppervlak van de hoofdhuid van kinderen erg verschillend is. Er is echter geen placebogroep opgenomen in de studie. 

De RCT van Alam et al. (2019) is van matige kwaliteit. Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. Er is geen blindering toegepast op patiënten, personeel en onderzoekers. Echter verwachten we niet dat dit effect heeft op de uitkomstmaten. Daarnaast is er geen studieprotocol beschikbaar en is het aantal patiënten dat geanalyseerd is, niet duidelijk op te maken uit het artikel.

De RCT van Bhat et al. (2021) is van matige kwaliteit. Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. De geïncludeerde patiënten zijn onduidelijk beschreven. 

De RCT van Ustuner et al. (2017) is van redelijke kwaliteit. Er is een placebogroep opgenomen in de studie. De randomisatie is juist uitgevoerd. De patiënten die uitvielen tijdens de studie zijn niet duidelijk beschreven en er is geen studieprotocol beschikbaar.

De RCT van Kuldeep et al (2011) is van lage tot matige kwaliteit. Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. Er was sprake van een hoge uitval in de studie van  28,35%, maar deze uitval wordt niet nader toegelicht. Daarbij wordt de ernst van de alopecia aratea van de groep gepresenteerd als geheel, maar is het niet zeker of deze verdeling ook van toepassing is op de geanalyseerde groep patiënten.

De RCT van Rajan et al. (2021) is van redelijke kwaliteit. Er is een placebogroep opgenomen in de studie. De randomisatie is juist uitgevoerd. Er is geen studieprotocol beschikbaar.

De RCT van Asilian et al. (2020) is van matig tot redelijke kwaliteit. Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. De randomisatie is goed uitgevoerd en de patiënten werden geblindeerd. Echter is er onvoldoende informatie over de blindering van personeel en de onderzoekers beschikbaar. Daarnaast is het studieprotocol ook niet beschikbaar. 

De RCT van Kurosawa et al. (2006) is van matige kwaliteit. Er is geen placebogroep opgenomen in de studie. Er vond geen blindering plaats, maar we verwachten niet dat dit effect heeft op de uitkomsten. Er is geen studieprotocol beschikbaar. In de verschillende groepen was de verhouding tussen patiënten met ≥2 AA plekken en AA universalis/totalis verschillend, waardoor de resultaten moeilijker de interpreteren zijn.

Beschrijving van de resultaten
Gezien de uiteenlopende inclusie van studies naar verschillende therapieën, is in de tabel hieronder ‘Overzicht samenvatting resultaten’ een beknopte uiteenzetting van de geïncludeerde studies en diens resultaten beschreven. Voor de interpretatie van deze resultaten is ook de GRADE bewijskracht in de tabel opgenomen. Onder de tabel worden alle resultaten uitgebreid beschreven.

De werkgroep heeft haarverlies van <50% gedefinieerd als milde alopecia areata en ≥50% als ernstige alopecia areata.

Tabel Overzicht samenvatting resultaten

Clobetasol 0,05% vs. hydrocortison 1% (mild tot ernstige AA)
Behandeling middels clobetasol 0,05% en hydrocortison 1% (2dd voor 6 weken, waarna 6 weken geen therapie en dit repeterend tot 24 weken) werd onderzocht in de studie door Lenane et al. (2014) in 41 kinderen (2 tot 15 jaar, mean: 7,3) met >10% haarverlies van de scalp. Constitutioneel eczeem werd gezien in 65% van de deelnemers. 21 patiënten hadden AA in de voorgeschiedenis. Aan de start van de studie hadden patiënten in de clobetasol groep gemiddeld 72,2cm²  haarverlies (IQR: 31,2-126,6) en in de hydrocortison groep 49,2cm² (IQR: 27,3-75,4). Het percentage vermindering van het hoofdhuidoppervlak met haarverlies na 24 weken vergeleken met voor de therapie was groter in de clobetasol groep (96,5%, IQR, 64-100) in vergelijking met de hydrocortison groep (4,6%; IQR, -444,3 tot 80,8) (p = 0,002) (Tafel 3). Zeventien van de 20 kinderen in de clobetasol groep (85%) versus zeven van de 21 kinderen in de hydrocortisongroep (33,3%) hadden minstens 50% vermindering van het oppervlak met haaruitval op 24 weken (p<0,001).

Mometason 0.1%  + calcipotriol 0.005% vs. mometason 0,1% monotherapie (bij milde AA)
Behandeling middels mometason 0,1% crème met calcipotriol 0,005% zalf (1dd voor 24 weken) en mometason monotherapie (1dd voor 24 weken) werd onderzocht in de studie van Alam et al. (2019) in 100 patiënten van 12-65 jaar met ≤40% haarverlies van de scalp. De gemiddelde SALT scores voor het starten van de therapie waren 7,22% in de combinatietherapiegroep en 6,05 in de monotherapiegroep (p=0,145). Aan het einde van de 24 weken was de gemiddelde SALT score respectievelijk 4,24 en 3,39 percentagepunten gedaald (p<0,001).

DPCP monotherapie vs. DPCP en ditranol (bij mild tot matig-ernstige AA)
DPCP als monotherapie (D groep) en in combinatie met ditranol (D/A groep) werd onderzocht in de studie van Ghandi et al. (2021) in 50 patiënten met een SALT ≥25. In de studie zaten zowel kinderen als volwassenen (<10 jaar: 6, 11-30 jaar: 24, >31 jaar: 13). Na zes maanden werd de effectiviteit van de therapie en de bijwerkingen beoordeeld. Complete hergroei van haar werd gezien bij 3 patiënten van elke groep (18,75% in de D groep, 15,79% in de D/A groep). In 25% en 31% van groep D en 21% en 47% in groep D/A hadden respectievelijk >75% en >50% hergroei van haar (p=0,696).

Latanoprost vs. betamethason (milde AA)
Behandeling middels latanoprost 2dd voor 16 weken en betamethason 2dd voor 16 weken werd onderzocht in de studie van Bhat et al. (2021) in 50 patiënten (median [IQR] leeftijd, 24 [14.5–34.3]) met AA waarbij er sprake was van <40% haarverlies. Elke 4 weken tot het eind van de studie werd de effectiviteit beoordeeld middels de RGS schaal. De mate van hergroei van haar na 16 weken was lager in de latanoprost groep dan in de betamethason groep (median 11,1, IQR 0-99,1 en 100, IQR 13,6-100, p=0,02). Significant minder patiënten in de latanoprost groep hadden een complete respons ten opzichte van de betamethason groep (6 (24%) vs. 14 (56%), p=0,02).

Triamcinolonacetonide intralesionaal (bij milde AA)
Triamcinolonacetonide werd in verschillende doseringen en vergelijkingen beschreven in 3 artikelen, Ustuner et al. (2017), Rajan et al. (2021) en Kuldeep et al. (2011).

Triamcinolonacetonide intralesionaal (40mg/ml verdund in 1/4, 1/8 of 1/12, respectievelijk 10mg/ml, 5mg/ml of 3.33mg/ml, in 0.1ml per cm² met een maximum van 3ml, elke 4 weken voor 6 maanden of tot voldoende mate van haargroei was bereikt) in vergelijking tot placebo (natriumchloride) werd onderzocht in de studie van Ustuner et al. (2017) in 83 patiënten >16 jaar met milde AA. De effectiviteit werd gemeten middels een 5-punts score systeem (RGS). De punten werden als volgt toegekend: 0 als de hergroei van haar <10% was, 1 bij 11-25%, 2 bij 26-50%, 3 bij 51-75% en 4 bij >75%. Een succesvolle behandeling werd gedefinieerd als 4 punten (>75% haar terug-groei). De kale plekken van de patiënten werden allemaal los meegenomen in de analyse (231). Na 2 sessies werd er bij 26 plekken geen respons gezien en werd de therapie gestaakt. De resterende 205 plekken waren ≥3 sessies behandeld: 24 plekken voor 3 sessies, 40 plekken voor 4 sessies, 29 plekken voor 5 sessies en 112 plekken voor 6 sessies. In de placebo groep was 6 het gemiddelde aantal sessies (SD: 0) en in de TCA 10mg/ml, 5mg/ml en 3.33mg/ml respectievelijk 3,74 (SD: 0.99), 4,91 (SD: 1.10) en 5.66 (SD 0.04). Deze uitkomsten waren statistisch significant verschillend (p<0.01). Het percentage AA plekken in de placebo groep dat een RGS score van 4 behaalde op 6 maanden (0%) was statistisch significant lager dan in de TCA 10mg/ml (85.7%) en TCA 5mg/ml (69.2%) groepen (p<0.01). Er werd geen statistisch significant verschil gezien in de TCA 3.33mg/ml groep (17.6%). Algemeen gezien was het percentage AA plekken waar haar teruggroei werd gezien op 6 maanden significant lager in de placebo groep (0%) dan in de TCA 10mg/ml (97.1%) en TCA 5mg/ml (87.9%) groepen (p<0.01) en niet in de TCA 3.33mg/ml groep (56.3%). Atrofie van de huid werd gezien in 6 plekken van de TCA 10mg/ml groep na 3 en 6 maanden, teleangiëctasieën werden gezien in 6 plekken van de TCA 10mg/ml groep na 3 en 6 maanden. 

Triamcinolonacetonide intralesionaal (10mg/ml, 5mg/ml of 2.5mg/ml, in 0.1ml per cm², elke 4 weken voor 3 maanden) in vergelijking tot placebo (natriumchloride) werd onderzocht in de studie van Rajan et al. (2021) in 105 patiënten >12 jaar met milde AA. De effectiviteit werd gemeten middels een 5-punts score systeem (RGS). De punten werden als volgt toegekend: 0 als de hergroei van haar <10% was, 1 bij 11-25%, 2 bij 26-50%, 3 bij 51-75% en 4 bij >75%. Van de 105 patiënten werden in totaal 168 AA plekken behandeld. 75 patiënten en in totaal 121 AA plekken werden geanalyseerd aan het einde van de follow up op week 12. Op week 12 vertoonden meer dan 50% van de scalp kwadranten een RGS score van 3 of 4 in de 10 mg/ml (66,9%), 5 mg/ml (57,9%) en 2,5 mg/ml (53,7%) groep behalve in de placebo groep (38,8%). De analyse van de interventie met betrekking tot de behandelduur liet een significante verbetering zien in de 10 mg/mL groep in vergelijking tot placebo (estimate: 0.04; robust Z: 8.5; robust SE [RSE]: 0.005; p < 0,001), 5 mg/mL groep in vergelijking tot placebo (estimate: 0.04; robust Z: 7.32; RSE: 0.005; p < 0,001), en 2.5 mg/mL groep in vergelijking tot placebo (estimate: 0.03; robust Z: 5.98; RSE: 0.005; P < .001). Op week 12 werd in 33.1% van de kwadranten in de 10mg/ml, 23.4% in de 5mg/ml en 17.7% in de 2.5mg/ml groep atrofie gezien in vergelijking met 1.6% in de placebo groep. Op week 12 werd in 4.8% van de kwadranten in de 10mg/ml, 2.4% in de 5mg/ml en 1.6% in de 2.5mg/ml groep teleangiëctasieën gezien in vergelijking met 2.4% in de placebo groep. 

Triamcinolonacetonide intralesionaal (TCA) (10mg/ml elke 3 weken voor 12 weken) in vergelijking tot tacrolimus zalf (0,1% 2dd voor 12 weken) of betamethason valeraat foam (0,1% 2dd voor 12 weken) werd onderzocht in de studie van Kuldeep et al. (2011) in 105 patiënten van 10-50 jaar met elke vorm alopecia areata. De effectiviteit werd gemeten middels de HRG schaal (Hair Re-growth Grade). De schaal wordt als volgt opgedeeld: I (0-25%), II (26-50%), III (51-75%) en IV (76-100%). 78 patiënten werden uiteindelijk meegenomen in de analyse. Een eerste therapeutische respons werd gezien in de TCA groep op 3 weken (HRG I, p<0,005). >75% hergroei van haar werd na 12 weken gezien in de betamethason en de TCA groep, respectievelijk in 12 (42,9%) en 16 (60%) patiënten. In de tacrolimus groep werd na 12 weken geen hergroei van >75% waargenomen (p<0,0000079). In de TCA groep werd lokale pijn en atrofie gemeld bij 6 patiënten, jeuk bij 2 en branderigheid bij 3 patiënten. In de betamethason en tacrolimus groep werd in beide gevallen bij 3 patiënten lokale jeuk gemeld. In geen van de gevallen zijn serious adverse events gerapporteerd. 

Combinatietherapie van methotrexaat + betamethason pulse-therapie vs. methotrexaat vs. betamethason pulse-therapie (bij ernstige AA)

Combinatietherapie van methotrexaat (15mg 1x/week voor 6 maanden) en betamethason pulse-therapie (0.5mg in doseringen van 3mg/week voor 6 maanden) in vergelijking tot de 2 monotherapieën (methotrexaat en betamethason pulse) werd onderzocht in de studie van Asilian et al. (2020) in 36 patiënten met ernstige AA in de leeftijdscategorie 16-60 jaar. De hergroei van haar werd gemeten op 3, 6 en 9 maanden middels de SALT, een fotografisch score systeem en de VAS. Alle groepen lieten verbetering zien in de 3 meetinstrumenten op 3, 6 en 9 maanden. Op 9 maanden was de verbetering van de combinatietherapie groep 46% (SALT), 6 punten op de VAS score en 2 punten op het fotografische score systeem. Op 9 maanden was de verbetering van de methotrexaat groep 23% (SALT), 4 punten op de VAS score en 1 punt op het fotografische score systeem. Op 9 maanden was de verbetering van de betamethason pulse-therapie groep 26% (SALT), 3 punten op de VAS score en 1 punt op het fotografische score systeem. In de betamethason en combinatie therapie groepen werd een significante grotere verbetering van de SALT score gezien ten opzichte van de methotrexaat groep. (respectievelijk p=0.006, p<0.001).

Met betrekking tot de VAS score en het fotografisch score systeem liet de combinatiegroep significant betere resultaten zien dan de betamethason (respectievelijk p=0.015 en p=0.019) en de methotrexaat groep (respectievelijk p<0.001 en p<0.001). Er werden geen serieuze bijwerkingen gezien. 1 patiënt in de methotrexaat groep en 1 patiënt in de combinatie therapie groep hadden last van gastro-intestinale bijwerkingen die verholpen konden worden door dagelijkse foliumzuur suppletie tijdens de betreffende behandeling.

Triamcinolonacetonide intramusculair vs. prednisolon pulse-therapie vs. dexamethason (milde tot ernstige AA, 1-100%)
TCA i.m. (40mg 1x/maand voor 6 maanden gevolgd door 40mg 1x/1,5maand voor 1 jaar), dexamethason (0,5mg/dag voor 6 maanden) en prednisolon pulse-therapie (80mg 1dd voor 3 opvolgende dagen elke 3 maanden voor X maanden) werden onderzocht in de studie van Kurosawa et al. (2006) in 89 patiënten met milde tot ernstige AA (10-100%) in de leeftijdscategorie 16-63 jaar. De hergroei van haar werd gemeten op 3, 6 en 12 maanden middels een fotografisch score systeem. Daarmee werd het hergroei percentage  bijgehouden. Patiënten die goed reageerden werden gedefinieerd als patiënten met >40% haar teruggroei. Een terugval werd gedefinieerd als nieuwe of uitbreidende kale plekken. In de dexamethason groep zaten 10 patiënten met ≥2 AA plekken 9 patiënten met AA universalis, in de TCA i.m. groep 31 patiënten met AA multiplex en 12 patiënten met AA universalis, en in de prednisolon groep 12 patiënten met AA multiplex en 17 patiënten met AA universalis. Respons (patiënten met >40% hergroei van haar) op 12 maanden werd gezien in 32/43 patiënten in de TCA i.m. groep (74%), 19/29 patiënten in de prednisolon groep (66%) en 7/19 in de dexamethason groep (37%). De totale respons was statistisch significant hoger in de TCA i.m. groep dan de dexamethason groep (p<0.02). Echter in de TCA i.m. groep zaten in verhouding ook meer patiënten met ≥2 AA plekken. Relapse (nieuwe of uitbreidende kale plekken) binnen 6 maanden na het staken van de therapie werd gezien in 33% in de prednisolon groep, 46% in de TCA i.m. groep en in 75% in de dexamethason groep. Alleen tussen de prednisolon en de dexamethason groep was dit verschil statistisch significant (p<0.02).

Bijwerkingen werden gezien in 3/29 patiënten in de prednisolon groep (10%), 23/56 patiënten in de TCA i.m. groep (41%) en 6/20 patiënten in de dexamethason groep (30%). Twee van deze 3 patiënten uit de prednisolon groep ontwikkelden dysmenorroe, 1 rapporteerde buikpijn. In de TCA i.m. groep hadden 3 patiënten buikklachten, 1 patiënt verergering van acne en 16 patiënten  dysmenorroe.  In de dexamethason groep waren er 3 met gewichtstoename, 2 met buikklachten, 1 met algehele zwakte en 1 met zwelling in het gelaat. Geen van de patiënten ontwikkelden hypertensie, maagzweren, verhoogde nuchtere bloedsuikerspiegel, abnormale chemische serumprofielen of lenticulaire opaciteit na het starten van de behandeling.

Ritlecitinib (bij ernstige AA)

Onderstaande studie naar de effectiviteit van ritlecitinib is geïncludeerd naar aanleiding van de plaatsbepaling door de NVDV voor de beoordeling van het vergoedingsdossier door het Zorginstituut Nederland. De NVDV Commissie Dure Geneesmiddelen heeft verzocht dit geneesmiddel mee te nemen in de huidige herziening van de richtlijn AA. Gezien de systematische zoekactie voor dit geneesmiddel bij AA, is er ook een GRADE analyse verricht.

Fase 2b-3 trial (King 2023)

In de dubbel geblindeerde placebogecontroleerde RCT (AA-1) door King et al. (2023) werd de effectiviteit, dosisrespons en veiligheid van ritlecitinib onderzocht bij patiënten met alopecia areata van 12 jaar en ouder met ≥50% haaruitval van de scalp, waaronder alopecia totalis en alopecia universalis. Bij de geïncludeerde patiënten was er geen sprake van hergroei van terminaal haar in de voorgaande 6 maanden, het aantal jaar sinds de diagnose was ≤10 jaar en er was geen andere oorzaak van het haaruitval bekend. 

Het onderzoek bestond uit een placebogecontroleerde, 24 weken durende periode en een 24 weken durende vervolgperiode. In totaal werden 718 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingsschema’s gedurende 48 weken:

1. 1dd 200 mg gedurende 4 weken, gevolgd door 1dd 50 mg gedurende 44 weken.
2. 1dd 200 mg gedurende 4 weken, gevolgd door 1dd30 mg gedurende 44 weken.
3. 1dd 50 mg gedurende 48 weken.
4. 1dd 30 mg gedurende 48 weken.
5. 1dd 10 mg gedurende 48 weken.
6. Placebo gedurende 24 weken, gevolgd door 1dd 200 mg gedurende 4 weken en 1dd 50 mg gedurende 20 weken.
7. Placebo gedurende 24 weken, gevolgd door 1dd 50 mg gedurende 24 weken.

In dit onderzoek werd als primaire uitkomstmaat gekeken naar het aantal proefpersonen dat een SALT-score van ≤10 (90% of meer bedekking met haar op de hoofdhuid) bereikte na 24 weken. Daarnaast werd in dit onderzoek als belangrijke secundaire uitkomst de Patient’s Global Impression of Change (PGI-C)-respons na 24 weken beoordeeld en werden als secundaire uitkomsten een SALT-score van ≤20 (80% of meer bedekking met haar op de hoofdhuid) na 24 weken en verbeteringen in hergroei van wenkbrauwhaar (EBA respons) en/of wimpers (ELA respons) na 24 weken beoordeeld. 

In totaal werden er 105 (14,6%) patiënten van 12 tot 18 jaar, 593 (82,6%) patiënten van 18 tot 65 jaar en 20 (2,8%) patiënten van 65 jaar en ouder geïncludeerd. De gemiddelde (SD) SALT-score bij baseline varieerde in de behandelingsgroepen van 88,3 (16,87) tot 93,0 (11,50); onder de patiënten zonder alopecia totalis/alopecia universalis bij baseline varieerde de gemiddelde SALT score van 78,3 tot 87,0. In de behandelingsgroepen hadden respectievelijk 83,0% en 74,7% van de patiënten (deels) uitval van de wenkbrauwen of de wimpers. De gemiddelde duur sinds de diagnose van AA was 6,9 jaar en de gemiddelde duur van de huidige episode van AA was 2,5 jaar.

Na 24 weken werd een SALT-score van ≤20 gerapporteerd bij 38 (31%) van de 124 patiënten in de ritlecitinib 200 mg + 50 mg groep, 27 (22%) van de 121 patiënten in de 200 mg + 30 mg groep, 29 (23%) van de 124 patiënten in de 50 mg groep, 17 (14%) van de 119 patiënten in de 30 mg groep, en twee (2%) van de 130 patiënten in de placebogroep.

Het verschil in responspercentage op basis van een SALT-score ≤20 tussen de placebo en de ritlecitinib 200 mg + 50 mg groep was 29,1% (95% BI 21,2–37,9; p<0,0001), 20,8% (13,7–29,2; p<0,0001) voor de 200 mg + 30 mg groep, 21,9% (14,7–30,2; p<0,0001) voor de 50 mg groep, en 12,8% (6,7–20,4; p=0,0002) voor de 30 mg groep.

Het SALT-responspercentage ≤20 nam verder toe tot 43% na 48 weken bij patiënten in de ritlecitinib 50 mg groep.

13,4% van de patiënten bereikte een SALT-respons ≤10 met 50 mg ritlecitinib vergeleken met 1,5% bij placebo na 24 weken. Het SALT-responspercentage ≤10 voor 50 mg ritlecitinib nam verder toe tot 31% na 48 weken.

49,2% van de patiënten bereikte een PGI-C respons met 50 mg ritlecitinib vergeleken met 9,2% bij placebo na 24 weken.  

Bij respectievelijk 29,0% en 28,9% van de patiënten werd verbetering gezien in de hergroei van wenkbrauwen en/of wimpers werden na 24 weken met 50 mg ritlecitinib groep ten opzichte van 4,7% en 5,2% in de placebogroep. De verbeteringen namen verder toe tot 29% na 48 weken voor beide uitkomstmaten in de ritlecitinib 50 mg groep.

Tot aan week 48 en inclusief de follow-up periode waren bijwerkingen gemeld bij 108 (82%) van de 131 patiënten in de ritlecitinib 200 mg + 50 mg groep, 105 (81%) van de 129 patiënten in de 200 mg + 30 mg groep, 110 (85%) van de 130 patiënten in de 50 mg groep, 106 (80%) van 132 patiënten in de 30 mg groep, 47 (76%) van 62 patiënten in de 10 mg groep, 54 (83%) van 65 patiënten in de placebo gevolgd door ritlecitinib 200 mg + 50 mg groep in de verlengingsperiode, en 57 (86%) van de 66 patiënten in de placebo gevolgd door ritlecitinib 50 mg groep.

Bijwerkingen die bij ≥10% van de patiënten werden gemeld waren bovenste luchtweginfecties, nasopharyngitis, misselijkheid, acne en hoofdpijn. De incidentie van de bijwerkingen die gezien werden waren vergelijkbaar tussen de groepen, behalve voor influenza, bovenste luchtweginfectie en urineweginfectie die vaker werden gezien in de ritlecitinib 200 mg + 50 mg groep.

16 serious adverse events werden gerapporteerd bij 14 patiënten (4 in de ritlecitinib 200 mg + 50mg, 2 in de 200 + 300 mg, 2 in de 50 mg, 1 in de 30 mg, 2 in de 10 mg groep en 3 in de placebogroep), waarvan 8 herpes zoster infecties (5 in de 50 mg groep, 0 in de twee placebo plus verlengde therapie groepen).

Fase 2b-3 trial – subgroep analyse adolescenten (Hordinsky 2023)
De resultaten van de subanalyse door hordinsky et al. (2023) van de trial beschreven door King et al. (2023) voor adolescenten van 12 jaar tot 18 jaar worden hieronder beschreven.

In totaal werden er 105 adolescenten geïncludeerd en gerandomiseerd. Na 24 weken behaalde 17%–28% van de adolescenten een SALT score van ≤20 in de behandelingsgroepen met ritlecitinib 30 mg en hoger (30 mg: 17%, 50 mg: 25%, 200/30 mg: 18%, 200/50 mg: 28%) versus 0% voor placebo. Na 48 weken had 25%–50% van de patiënten een SALT-score ≤20 in de behandelingsgroepen met ritlecitinib 30 mg en hoger (30 mg: 26%, 50 mg: 50%, 200/30 mg: 39%, 200/50 mg: 25%). 45%-61% van de adolescenten rapporteerden dat hun AA “matig” of “sterk” verbeterd was in de ritlecitinib 30 mg en hoger groepen (30 mg: 45%, 50 mg: 59%, 200/30 mg: 53%, 200/50 mg: 61%) vs. 10%–22% voor placebo na 24 weken.

13,0% van de patiënten bereikte een SALT-respons ≤10 met 50 mg ritlecitinib vergeleken met -0% bij placebo na 24 weken. Het SALT-responspercentage ≤10 voor 50 mg ritlecitinib nam verder toe tot 33% na 48 weken.

In de ritlecitinib 50 mg groep werd na 24 weken bij 40,0% van de patiënten verbetering gezien in de hergroei van wenkbrauwen en bij 20,0% van de patiënten bij de wimpers, ten opzichte van 0%-14% (wenkbrauwen) en 0%-13% (wimpers) in de placebogroepen. De verbeteringen namen verder toe tot 67% (wenkbrauwen) en 73% (wimpers) na 48 weken in de ritlecitinib 50 mg groep.

De meest voorkomende bijwerkingen bij adolescenten waren hoofdpijn, acne en nasofaryngitis. Er waren geen sterfgevallen, ernstige cardiovasculaire voorvallen, maligniteiten, longembolie, opportunistische infecties of herpes zoster-infecties gerapporteerd.

Overige literatuur

Onderstaande studies zijn aangedragen door de werkgroep gezien deze literatuur kan bijdragen aan de onderbouwing van de aanbevelingen. Van deze artikelen is geen risk of bias of GRADE analyse gedaan.

Systematic review naar de behandeling van AA bij kinderen (Barton, 2022)

Er werd in oktober 2019 een systematische review (zonder meta-analyse) uitgevoerd op de PubMed-database voor alle gepubliceerde artikelen met patiënten <18 jaar oud. Er werden artikelen opgenomen die de behandeling van AA bij kinderen bespraken, evenals artikelen die zowel kinderen als volwassen met AA bespraken, met als voorwaarde dat er gegevens over kinderen beschikbaar waren.

In totaal werden 122 artikelen geïncludeerd waarin 1032 patiënten werden besproken uit 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies, 4 prospectieve vergelijkende cohorten, 83 caseseries, 2 case-control studies en 31 case reports. Geïncludeerde artikelen beoordeelden het gebruik van aloë, apremilast, ditranol, anti-interferon-gamma-antilichamen, botulinumtoxine, corticosteroïden, contactimmunotherapieën, cryotherapie, hydroxychloroquine, hypnotherapie, imiquimod, Januskinaseremmers, laser- en lichttherapie, methotrexaat, topicale minoxidil, fototherapie, psychotherapie, prostaglandine-analogen, sulfasalazine, lokale calcineurineremmers, lokale stikstofmosterd en ustekinumab.

Lokale corticosteroïden vormen de eerstekeusbehandeling aangezien ze het hoogste niveau van bewijs hebben, gevolgd door lokale immunotherapie. Terwijl behandeling middels intralesionale corticosteroïden als eerstekeusbehandeling kan worden ingezet bij volwassenen met milde AA, is het gebruik van deze geneesmiddelen bij kinderen beperkt door de pijn die ervaren kan worden. Systemische therapie kan ook effectief zijn, met name bij patiënten waarbij de ziekteduur beperkt is, de ziekte op een vroege leeftijd is ontstaan en bij uitgebreide ziekte. Echter kan de inzet van deze middelen beperkt worden door de bijwerkingen. Algemeen kan verondersteld worden dat topicale therapieën een goede optie zijn voor milde AA, terwijl de inzet van systemische therapie nodig kan zijn bij matig tot ernstige AA wanneer andere middelen niet effectief blijken of er sprake is van een hoge psychosociale impact op de patiënt.

Italiaanse richtlijn over de diagnose en behandeling van AA (Rossi, 2019)

Volgens de auteurs van de Italiaanse richtlijn zou de benadering van de behandeling van patiënten met AA moeten verschillen op basis van de leeftijd, de ernst van de ziekte en de activiteit van de ziekte.

Bij patiënten jonger dan 10 jaar, ongeacht de klinische presentatie, hebben lokale krachtige corticosteroïden de voorkeursbehandeling. Eventueel kan topicale minoxidil 5% worden toegevoegd. Ditranol kan worden overwogen bij zeer jonge kinderen (1-3 jaar).

Wanneer kinderen ouder dan 10 jaar zijn moet voldoende rekening worden gehouden met de activiteit en de ernst van de ziekte. Intralesionale en/of topicale corticosteroïden behoren tot de eerstekeusbehandeling wanneer trichoscopische tekenen van activiteit aanwezig zijn op de plek van het haarverlies, zoals black dots, afgebroken haren, vellushaar en zogenaamde ‘hair powder’. In specifieke gevallen kunnen korte kuren met systemische corticosteroïden worden toegevoegd om de progressie van de ziekte tijdelijk te stoppen.

De auteurs raden systemische corticosteroïden alleen aan als tijdelijke maatregel om snel voortschrijdende actieve ziekte te beheersen, na het bereiken van dit doel kunnen deze patiënten worden overgeschakeld op alternatieve therapieën. Veel voorkomende behandelingen zijn 50 mg prednisolon per dag bij volwassenen of 1 mg/kg per dag bij kinderen, afbouwend over vier tot zes weken, of 40 mg triamcinolonacetonide intramusculaire injectie elke 15 dagen, afbouwend over 6-12 weken.

Rossi et al. beschrijft dat desoximetason, betamethasonvaleraat en clobetasolpropionaat de enige krachtige lokale corticosteroïden zijn die in de onderzoeken zijn geëvalueerd en daarom worden aanbevolen.

Op basis van expert opinion van de Italiaanse werkgroep kan echter zelfs behandeling met vier verschillende krachtige lokale corticosteroïden in verschillende formuleringen worden overwogen. In dit therapeutische schema wordt de patiënt geïnstrueerd om lokale corticosteroïden in paren toe te passen (om de avond). Zo’n soort protocol zou volgens de auteurs nuttig kunnen zijn om een ​​plotselinge afname van de respons te voorkomen.

Topicale corticosteroïden met een hoge potentie moeten gedurende 3 tot 6 maanden worden gebruikt voordat de effectiviteit ervan kan worden beoordeeld. Behandeling kan verlengd worden als onderhoudsbehandeling.

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

Lokale therapieën: corticosteroïden, tacrolimus, topicale minoxidil, vitamine D preparaten, diphencyprone, dithranol, prostaglandine analogen, topicale JAK-remmers, UV-kam.

Intralesionale therapieën: triamcinolonacetonide injecties, platelet rich plasma (PRP).

Systemische therapie: triamcinolonacetonide i.m., prednisolon, dimethylfumaraat, methotrexaat, ciclosporine, mycofenolaat mofeitil/mycofenolzuur, azathioprine, ezetimib/simvastatine, baricitinib, ritlecitinib, dupilumab, dexamethason minipulse.

Uitkomstmaten         

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt in volgorde van prioriteit:

Cruciaal

• Hergroei van haar (SALT score, foto’s, beoordeling door arts).

Belangrijk

• Veiligheid (o.a. serious adverse events (ziekenhuis opname, mortaliteit), andere bijwerkingen).
• Kwaliteit van leven (QOL).
• Patiënttevredenheid.
• Relapse na staken.
• Patient global assessment.
• Investigator global assessment.
• Drug survival.

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd onder het tabje Zoekverantwoording. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie

• Vergelijkend onderzoek (n>30).
• Uitkomstmaten worden idealiter gemeten na ten minste 3 maanden, maar bij voorkeur na 6 maanden of 1 jaar.
• Controlegroep: placebo, andere behandeling of geen behandeling (kanttekening:
  natuurlijk beloop)
• Een patiënt mag zijn/ haar eigen controle zijn (ook wel beschreven als ‘half head’).
• Niet vergelijkend onderzoek wordt op hoofdlijnen beschreven als er geen (randomized  controlled trials) RCT’s zijn, geen analyse middels GRADE.

Exclusie

• Interventies die niet in Nederland beschikbaar zijn of weinig toegepast worden: tofactinib, brepocitinib en CTP-543.
• Studies waarin verschillende dosis of behandelfrequenties zijn onderzocht (zonder controle groep).
• Studies waarbij behandeling van AA in aanwezigheid van een comorbiditeit onderzocht werd.

Resultaten

Er werden in totaal 112 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 8 studies geëxcludeerd. 

1. Alam, M., Amin, S. S., Adil, M., Arif, T., Zahra, F. T., & Varshney, I. (2019). Comparative Study of Efficacy of Topical Mometasone with Calcipotriol versus Mometasone Alone in the Treatment of Alopecia Areata. International journal of trichology, 11(3), 123–127. https://doi.org/10.4103/ijt.ijt_18_19.
2. Asilian, A., Fatemi, F., Ganjei, Z., Siadat, A. H., Mohaghegh, F., & Siavash, M. (2021). Oral Pulse Betamethasone, Methotrexate, and Combination Therapy to Treat Severe Alopecia Areata: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Clinical Trial. Iranian journal of pharmaceutical research : IJPR, 20(1), 267–273. https://doi.org/10.22037/ijpr.2020.113868.14536.
3. Bhat, S., Handa, S., & De, D. (2021). A randomized comparative study of the efficacy of topical latanoprost versus topical betamethasone diproprionate lotion in the treatment of localized alopecia areata. Indian journal of dermatology, venereology and leprology, 87(1), 42–48. https://doi.org/10.25259/IJDVL_787_19.
4. Kuldeep, C., Singhal, H., Khare, A. K., Mittal, A., Gupta, L. K., & Garg, A. (2011). Randomized comparison of topical betamethasone valerate foam, intralesional triamcinolone acetonide and tacrolimus ointment in management of localized alopecia areata. International journal of trichology, 3(1), 20–24.
5. Kurosawa, M., Nakagawa, S., Mizuashi, M., Sasaki, Y., Kawamura, M., Saito, M., & Aiba, S. (2006). A comparison of the efficacy, relapse rate and side effects among three modalities of systemic corticosteroid therapy for alopecia areata. Dermatology (Basel, Switzerland), 212(4), 361–365. https://doi.org/10.1159/000092287.
6. Lenane, P., Macarthur, C., Parkin, P. C., Krafchik, B., DeGroot, J., Khambalia, A., & Pope, E. (2014). Clobetasol propionate, 0.05%, vs hydrocortisone, 1%, for alopecia areata in children: a randomized clinical trial. JAMA dermatology, 150(1), 47–50. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2013.5764.
7. Pelin Ustuner, Ali Balevi & Mustafa Özdemir (2017) Best dilution of the best corticosteroid for intralesional injection in the treatment of localized alopecia areata in adults, Journal of Dermatological Treatment, 28:8, 753-761, DOI: 10.1080/09546634.2017.1329497.
8. Rajan M B, Bhardwaj A, Singh S, et al. Identification of novel step-up regimen of intralesional triamcinolone acetonide in scalp alopecia areata based on a double-blind randomized controlled trial. Dermatologic Therapy. 2021;34:e14555. https://doi.org/10.1111/dth. 14555.
9. Reyes-Hadsall, S., Drake, L., Han, J. J., Lee, K. J., Zhou, G., Mostaghimi, A., & Huang, K. P. (2022). Shared Decision-Making, Therapeutic Choice, and Decisional Regret in Patients With Alopecia Areata. JAMA dermatology, 158(10), 1187–1191. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2022.3025.
10. Rossi, A., Muscianese, M., Piraccini, B. M., Starace, M., Carlesimo, M., Mandel, V. D., Alessandrini, A., Calvieri, S., Caro, G., D'arino, A., Federico, A., Magri, F., Pigliacelli, F., Amendolagine, G., Annunziata, M. C., Arisi, M. C., Astorino, S., Babino, G., Bardazzi, F., Barruscotti, S., … Fortuna, M. C. (2019). Italian Guidelines in diagnosis and treatment of alopecia areata. Giornale italiano di dermatologia e venereologia : organo ufficiale, Societa italiana di dermatologia e sifilografia, 154(6), 609–623. https://doi.org/10.23736/S0392-0488.19.06458-7.