Varicella

Initiatief: NVMM Aantal modules: 12

Post-expositieprofylaxe met antivirale middelen

Uitgangsvraag

Bij welke patiëntcategorie, tot welk tijdstip en in welke dosering is het zinvol om postexpositieprofylaxe te geven door middel van antivirale middelen indien er een risicocontact is geweest?

Aanbeveling

Overweeg postexpositieprofylaxe met valaciclovir indien VZIG niet beschikbaar of gecontra-indiceerd is vanaf dag 7 na een significante expositie aan waterpokken, gedurende 7 dagen, om de klinische verschijnselen van waterpokken te reduceren dan wel te voorkomen.

Overwegingen

Immuungecompromitteerde patiënten

Bij mensen met een HIV-infectie was een hoge dosis aciclovir effectief in het reduceren van waterpokken vergeleken met placebo. Voor immuungecompromitteerde personen anders dan HIV of voor het effect van een lage dosis aciclovir is geen wetenschappelijk bewijs uit gecontroleerde studies. Het is aannemelijk dat ook bij immuungecompromitteerde patiënten anders dan HIV postexpositieprofylaxe met aciclovir de ernst van waterpokken doet afnemen.

 

Bate (2018) deed een pilotstudie met als doel de werving en randomisatie voor een RCT naar PEP met VZIG versus PEP met aciclovir oraal bij kinderen (<16 jaar) met kanker te onderzoeken. Van de 32 geregistreerde kinderen (van 482 gescreende) werden 3 kinderen met VZV-blootstelling gerandomiseerd, allemaal naar de aciclovirgroep. Twaalf weken na blootstelling waren deze 3 kinderen seronegatief en er was geen doorbraak van waterpokken. Gezien het beperkt aantal geïncludeerde kinderen werd geconcludeerd dat het benodigde sample waarschijnlijk niet haalbaar zou zijn voor een volledige trial.

 

Prelog (2011) publiceerde een review over aciclovir en VZIG bij een VZV-infectie of blootstelling in immuungecompromitteerde kinderen die een solide orgaantransplantatie hadden ondergaan. De verschillende studies die besproken worden in deze review, kunnen vanwege de heterogeniteit niet met elkaar vergeleken worden. Huang (1995) en Asano (1993) beschrijven dat vanaf 7 tot 9 dagen tot 14 dagen na blootstelling gestart werd met orale aciclovir, gedurende 7 dagen. In de studie van Asano ontvingen 25 personen aciclovir, 4 personen ontwikkelden waterpokken en 1 persoon koorts. In de controlegroep van 25 personen, ontwikkelde iedereen waterpokken. Dit komt neer op een number needed to treat (NNT) van 1,25.

 

Immuuncompetente patiënten

Suga (1993), Asano (1993) en Huang (1995) publiceerden studies over aciclovirprofylaxe na waterpokkenblootstelling bij immuuncompetente personen. In de studie van Suga ontvingen 13 kinderen aciclovir gedurende de eerste 7 dagen na waterpokkencontact en 14 kinderen ontvingen aciclovir gedurende de daaropvolgende 7 dagen. In de eerste groep ontwikkelden 10 kinderen (91%) waterpokken. In de tweede groep ontwikkelden 3 kinderen (27%) waterpokken. In de controlegroep van 19 kinderen ontwikkelde iedereen waterpokken. Bij een waterpokkeninfectie is er sprake van een eerste viremie (48 tot 72 uur na expositie) en een tweede viremie (9-12 dagen na expositie) waarna het virus het eindorgaan (de huid) bereikt. Een mogelijke verklaring waarom aciclovir effectiever is wanneer gestart wordt voor de tweede viremische fase, is dat het virale thymidine kinase enzym, dat aciclovir omzet in zijn werkzame metaboliet, dan meer geïnduceerd is. In de studie van Huang ontvingen 17 kinderen vanaf dag 7 na het waterpokken contact aciclovir gedurende 5 dagen. Geen van de kinderen ontwikkelde klinisch waterpokken. Wel werd in 13 kinderen serologisch bewijs voor een VZV-infectie gevonden. In de controlegroep van 13 kinderen ontwikkelden 10 kinderen (77%) klinisch waterpokken.

 

Zwangere vrouwen en neonaten

Er is geen gecontroleerd onderzoek verricht naar het effect van (val)aciclovir als postexpositieprofylaxe bij zwangere vrouwen of neonaten.

 

Aangezien er meer data zijn over effectiviteit en veiligheid van PEP met VZIG vergeleken met (val)aciclovir, heeft de werkgroep besloten VZIG boven valaciclovir te adviseren als PEP. Aangezien VZIG tot uiterlijk 10 dagen na expositie aanbevolen wordt, vervalt de indicatie voor PEP met (val)aciclovir als men te laat is voor VZIG, zoals beschreven in de vorige versie van de richtlijn. Alleen als VZIG niet beschikbaar is of gecontra-indiceerd kan PEP met (val)aciclovir overwogen worden. Dit is in lijn met internationale richtlijnen. Bij een significante waterpokkenexpositie meer dan 10 dagen geleden bij een persoon die niet beschermd is voor waterpokken kan vroegbehandeling overwogen worden.

 

Doseringen

Overweeg postexpositieprofylaxe met valaciclovir bij personen uit risicogroepen indien VZIG niet beschikbaar of gecontra-indiceerd is vanaf dag 7 na een significante expositie, gedurende 7 dagen, om de klinische verschijnselen van waterpokken te reduceren dan wel te voorkomen.

Voor de intraveneuze behandeling van waterpokken is aciclovir het middel van eerste keuze.

De studies naar orale behandeling van waterpokken zijn met name uitgevoerd met oraal aciclovir. Echter, de werkgroep adviseert voor de orale behandeling van waterpokken oraal valaciclovir in plaats van oraal aciclovir. Valaciclovir is een prodrug van aciclovir, welke bij orale toediening bijna volledig wordt omgezet in aciclovir en een hoge biologische beschikbaarheid heeft in tegenstelling tot orale aciclovir. Daarnaast is de doseerfrequentie van oraal valacilovir lager dan oraal aciclovir wat de therapietrouwheid bevordert en meer gemak oplevert voor de patiënt.

Voor kinderen wordt aanbevolen om de doseringen uit het kinderformularium aan te houden. Voor behandeling van kinderen met intraveneus aciclovir volgens de indicatie “Herpes encefalitis (normale immuunrespons), primaire/recidiverende Varicella zoster-infectie bij immuungecompromitteerden”. Voor behandeling van kinderen met oraal valaciclovir volgens de indicatie: “VZV en HSV infectie in immuungecompromitteerde patiënten”. Voor behandeling van waterpokken bij volwassenen adviseert de werkgroep om oraal valaciclovir 3x daags 1000 gram te doseren of intraveneus aciclovir 3x daags 10 mg/kg (bij een normale nierfunctie). Zie ook de module 'Behandeling van waterpokken'.

Onderbouwing

Bij een risicocontact bij een hoog risicopatiënt (zoals beschreven in de vorige module) wordt in de huidige praktijk vaak VZIG gegeven. Een andere mogelijkheid voor profylaxe is het geven van het antivirale middel aciclovir, een DNA-antimetaboliet die selectief werkt op de replicatie van herpessimplexvirus en varicellazostervirus. Valaciclovir is een prodrug van aciclovir, welke bij orale toediening bijna volledig wordt omgezet in aciclovir en een hoge biologische beschikbaarheid heeft in tegenstelling tot orale aciclovir.

Het is aannemelijk dat postexpositieprofylaxe met aciclovir bij immuuncompetente (As ano, 1993; Kumagai, 1999; Lin, 1997; Shinjoh, 2009; Yoshikawa, 1998) en immuungecompromitteerde patiënten (Shinjoh, 2009) de infectie meestal niet kan voorkomen, maar wel de klinische verschijnselen van waterpokken kan reduceren. Door de werkgroep wordt onderzocht bij welke patiëntencategorie, tot welk tijdstip en in welke dosering het zinvol is om post-expositieprofylaxe te geven door middel van valaciclovir indien er een risicocontact is geweest.

Hoog

GRADE

Oraal aciclovir (minimaal 3200 mg/dag) is effectiever dan een placebo in het reduceren van waterpokken bij mensen met HIV-infectie na risicocontact.

 

Bronnen: (Ioannidis, 1998)

 

-

GRADE

De effectiviteit van een lage dosis orale aciclovir voor preventie van waterpokken bij mensen met HIV-infectie is niet onderzocht.

 

Bronnen: (Breuer, 2011)

 

-

GRADE

De effectiviteit van antivirale middelen voor preventie van waterpokken bij andere groepen immuungecompromitteerde personen dan HIV is niet onderzocht.

 

Bronnen: (Breuer, 2011)

 

-

GRADE

De effectiviteit van antivirale middelen voor preventie van waterpokken bij perinataal blootgestelde kinderen is niet onderzocht.

 

Bronnen: (Breuer, 2011)

 

-

GRADE

De effectiviteit van antivirale middelen voor preventie van waterpokken bij gezonde personen is niet onderzocht.

 

Bronnen: (Breuer, 2011)

Beschrijving studies

Breuer (2011) voerde een systematische review uit naar de effecten van interventies om waterpokken te voorkomen, met de volgende voor deze uitgangsvraag relevante onderwerpen: de effecten van interventies ter preventie van waterpokken bij gezonde en immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen blootgesteld aan VZV en bij perinataal blootgestelde kinderen. Er werd systematisch gezocht in Medline, Embase en de Cochrane Library (met een extra search in de Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) en Health Technology Assessment (HTA)) tot juni 2010. Alleen gepubliceerde RCT’s en systematische reviews (zonder taalrestrictie), die minstens enkel geblindeerd waren met minimaal 20 deelnemers en minimaal 80% follow-updata werden geïncludeerd. Studies beschreven als ‘open’ of ‘open label’ of niet-geblindeerde studies (tenzij blindering onmogelijk was) werden geëxcludeerd.

 

De systematische review van Ioannidis (1998) werd geïncludeerd in de review van Breuer. Ioannidis voerde een meta-analyse uit naar de effectiviteit van een hoge dosis orale aciclovir bij mensen met HIV vergeleken met placebo. Er werden 8 RCT’s geïncludeerd met in totaal 1792 mensen in verschillende stadia van HIV (gemiddelde CD4 count 34/mm3 tot 607/mm3). Echter, 3 van deze RCT’s waren niet gepubliceerd, waarvan 2 trials van de farmaceutische industrie. De primaire uitkomstmaat was overleving, VZV-infectie werd als secundaire uitkomstmaat meegenomen.

 

Resultaten

Waterpokken

Breuer (2011) vond geen RCT’s die het effect van aciclovir onderzochten in immuungecompromitteerde personen anders dan HIV, gezonde personen en perinataal blootgestelde kinderen. Voor andere antivirale middelen (famciclovir en valaciclovir) werden ook geen RCT’s gevonden. Als opmerking werd beschreven dat pasgeborenen van wie de moeder zich met blaasjes presenteert in de laatste vijf dagen van de zwangerschap of binnen twee dagen na de bevalling, een zeer hoog risico hebben op waterpokken (op basis van bewijs uit kleine caseseries). Op basis van observationeel bewijs en klinische expertise wordt door de meeste clinici VZIG gegeven als voorkeur boven aciclovir (geen referenties genoemd in Breuer, 2011).

 

De systematische review van Ioannidis (1998) vond een statistisch significant positief effect van een hoge dosis orale aciclovir (≥3200 mg/dag) vergeleken met placebo in het reduceren van waterpokken bij mensen met een HIV-infectie (14 versus 54; OR 0,29; 95% BI 0,13 tot 0,63; geen significante heterogeniteit).

 

Bewijskracht van de literatuur

Immuungecompromitteerde personen met HIV

De bewijskracht voor de uitkomstmaat waterpokken voor personen met HIV is met 1 niveau verlaagd gezien het includeren van ongepubliceerde studies (risk of bias), en met 1 niveau verhoogd gezien de grote effectgrootte (OR<0,5), waardoor de bewijskracht uitkomt op hoog.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van valaciclovir als postexpositieprofylaxe bij een risicocontact ten opzichte van geen antivirale middelen/placebo?

 

P: patiënten met een risicocontact;

I: post-expositieprofylaxe door middel van antiviralen;

C: geen postexpositieprofylaxe met antivirale middelen/placebo;

O: waterpokken, fulminante infectie en varicellapneumonie.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte waterpokken, fulminante infectie en varicellapneumonie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 18 september 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials of observationeel vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 241 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data-extractie en methodologische beoordeling), gerandomiseerde trials of primair vergelijkend observationeel onderzoek. De studies dienden te voldoen aan de PICO. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 8 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 7 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en werd 1 studie definitief geselecteerd.

 

Er is één systematische review opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Asano, Y., Yoshikawa, T., Suga, S., Kobayashi, I., Nakashima, T., Yazaki, T., ... & Imanishi, J. (1993). Postexposure prophylaxis of varicella in family contact by oral acyclovir. Pediatrics, 92(2), 219-222.
  2. Bate, J., Baker, S., Breuer, J., Chisholm, J. C., Gray, J., Hambleton, S., ... & O’Sullivan, C. (2019). PEPtalk2: results of a pilot randomised controlled trial to compare VZIG and aciclovir as postexposure prophylaxis (PEP) against chickenpox in children with cancer. Archives of disease in childhood, 104(1), 25-29.
  3. Huang, Y. C., Lin, T. Y., & Chiu, C. H. (1995). Acyclovirprophylaxis of varicella after household exposure. Pediatric Infectious Disease Journal, 14(2), 152-154.
  4. Ioannidis, J. P., Collier, A. C., Cooper, D. A., Corey, L., Fiddian, A. P., Gazzard, B. G., ... & Saag, M. S. (1998). Clinical efficacy of high-dose acyclovir in patients with human immunodeficiency virus infection: a meta-analysis of randomized individual patient data. Journal of Infectious Diseases, 178(2), 349-359.
  5. Kumagai, T., Kamada, M., Igarashi, C., Yuri, K., Furukawa, H., Chiba, S., ... & Yano, S. (1999). Varicella-Zoster Virus—Specific Cellular Immunity in Subjects Given Acyclovir after Household Chickenpox Exposure. The Journal of infectious diseases, 180(3), 834-837.
  6. Lin, T. Y., Huang, Y. C., Ning, H. C., & Hsuen, C. (1997). Oral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. The Pediatric infectious disease journal, 16(12), 1162-1165.
  7. Prelog, M., Schönlaub, J., & Zimmerhackl, L. B. (2011). Aciclovir and varicella-zoster-immunoglobulin in solid-organ transplant recipients. Pediatric Nephrology, 26(5), 663-673.
  8. Shinjoh, M., & Takahashi, T. (2009). Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. Journal of Hospital Infection, 72(2), 163-168.
  9. Suga, S., Yoshikawa, T., & Aasano, Y. (1993). Effect of oral acyclovir against primary and secondary viraemia in incubation period of varicella. Archives of disease in childhood, 69, 639-643.
  10. Yoshikawa, T., Suga, S., Kozawa, T., Kawaguchi, S., & Asano, Y. (1998). Persistence of protective immunity after postexposure prophylaxis of varicella with oral aciclovir in the family setting. Archives of disease in childhood, 78(1), 61-63.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Cohen, 2015

Behandeling van varicella (geen postexpositieprofylaxe).

Bate, 2018

RCT bij kinderen met kanker. I: VZIG vs orale aciclovir. Te kleine n (3 patiënten gerandomiseerd).

Ruvinsky, 2015

Artikel in Spaans.

Bate, 2012

Postscript: antwoord op reactie PEPtalk studie Bate 2011.

Prelog, 2011

Beschrijvende review, geen vergelijkend onderzoek. Gebruiken voor overwegingen.

Fisher, 2011

Geen systematische search en studieselectie.

Bate, 2011

Observationele studie met retrospectieve vragenlijst over serostatus, voorschrijfgedrag VZIG en online vragenlijst oncologen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 25-06-2020

Laatst geautoriseerd  : 25-06-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarbij herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
  • Stichting Kind en Ziekenhuis
  • Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel was algemene herziening van de richtlijn Varicella met name de adviezen over toediening van PEP en het opnemen van een nieuwe module over behandeling van VZV-infecties.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken, zoals, maar niet beperkt tot: alle medisch specialisten, huisartsen, verpleegkundigen, verloskundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistant of andere zorgverleners en patiënten die te maken hebben met patiënten die een VZV-infectie hebben of blootgesteld zijn aan waterpokken.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken.

 

Werkgroep

  • Dr. J.J.A. (Jeroen) van Kampen, arts-microbioloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVMM (voorzitter)
  • Dr. A.C.T.M. (Ann) Vossen, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
  • Dr. E. (Esther) Heikens, arts-microbioloog, werkzaam in het Haaglanden MC te Den Haag, NVMM
  • D.J.C. (Daniëlle) Komen, dermatoloog, werkzaam in het Westfriesgasthuis te Hoorn, NVDV
  • Dr. W. (Wim) Opstelten, huisarts, werkzaam te Amersfoort, NHG
  • Dr. C.L (Clementien) Vermont, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC – Sophia te Rotterdam, NVK
  • F. (Freke) van Voorthuijsen, Stichting Kind & Ziekenhuis
  • Dr. A.H.W. (Anke) Bruns, internist-infectioloog/hematoloog, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
  • Dr. E. (Liesbeth) van Leeuwen, gynaecoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC locatie AMC te Amsterdam, NVOG
  • Dr. J.M. (Joke) Koelewijn, docent en onderzoeker, werkzaam bij Verloskunde Academie Amsterdam en Sanquin Research/Diagnostiek Amsterdam, KNOV
  • Ir. E.A. (Alies) van Lier, epidemioloog, werkzaam bij het RIVM-EPI
  • Dr. W.L.M. (Helma) Ruijs, arts maatschappij en gezondheid, werkzaam bij het RIVM-LCI
  • Drs. P.K. (Kiki) Chung, AIOS medische microbiologie, werkzaam in het LUMC te Leiden

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bruns

Internist-infectieoloog/hematoloog UMC Utrecht

-

Geen

Geen actie

Chung

Arts-assistent in opleiding tot arts-microbioloog, Afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Geen

Geen actie

Heikens

Arts-microbioloog, Haaglanden Medisch Centrum

Vakdeskundige RVA (betaald)
Hoofdredactie NTMM (niet betaald)

Geen

Geen actie

Koelewijn

Docent Verloskunde Academie Amsterdam, 44% fte
Onderzoeker Sanquin Research/Diagnostiek Amsterdam, 22% fte

Medewerker Tijdschrift voor Verloskundigen (schrijven referaten);betaald
- Beoordelaar DES-fonds; betaald
- Lid Werkgroep Deskundigheidsbevordering Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenantistoffen (PSIE), Centrum voor Bevolkingsonderzoek, RIVM; onbetaald.

Geen

Geen actie

Komen

Dermatoloog, Westfriesgasthuis

Lid domeingroep Huidinfecties NVDV, onbetaald
Lid redactie NTvDV NVDV, onbetaald
adviesraad (emza/biologic) UCB, betaald

Geen

Geen actie

Opstelten

Huisarts te Amersfoort eigen praktijk, 0,5 dag per week

Adjunct-hoofdredacteur, NTVG Amsterdam 0,5 dag per week

Geen

Geen actie

Ruijs

Arts voor Maatschappij en Gezondheid / Infectieziektebestrijding
RIVM Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding, Bilthoven
0,8 FTE
Arts voor Maatschappij en Gezondheid / Infectieziektebestrijding
GGD Gelderland Zuid, Nijmegen
0,2 FTE

geen

Geen

Geen actie

Van Kampen (voorzitter)

Arts-microbioloog, afdeling Viroscience, Erasmus MC

Geen

Geen

 

Geen actie.

van Leeuwen

Gynaecoloog, perinatoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

Bestuurder stichting prenatale screening Amsterdam en omstreken (1 dag per week)

Partner is gynaecoloog, ook geen financiële belangen

Geen actie

van Lier

Functie: epidemioloog Rijksvaccinatieprogramma
Werkgever: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)

Geen nevenwerkzaamheden

Geen

Geen actie

Vermont

Kinderarts-infectioloog/immunoloog Erasmus MC

Geen

Geen

Geen actie

Voorthuijsen

Kwaliteitsmedewerker Kind en ziekenhuis

 -

Geen

Geen actie

Vossen

Arts-microbioloog, afd. Medische Microbiologie, LUMC

Voorzitter NVMM bestuur, portefeuille kwaliteit, onbetaald
Stichting CMV, secretaris, Stichting ter ondersteuning van ouders met kinderen met congenitale CMV infectie, onbetaald

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een werkgroeplid af te vaardigen namens Stichting Kind en Ziekenhuis in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMM, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, KNOV, ZiNL, RIVM, NIV, NVMDL, NVDV, NVR, Kind en Ziekenhuis en Lareb via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming omtrent aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk-of-Bias(RoB)- tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en ook deze worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Referenties

  • Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
  • Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  • Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
  • Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling van waterpokken