Behandeling van waterpokken
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met waterpokken, tot welk tijdstip, met welk middel, in welke dosering en welke behandelduur is er een indicatie om behandeling te starten met antivirale middelen?
Aanbeveling
Start geen antivirale behandeling bij gezonde kinderen < 12 jaar bij ongecompliceerde waterpokken, tenzij sprake is van perinatale overdracht via de moeder.
Overweeg behandeling van waterpokken indien het een doorbraakinfectie is na postexpositieprofylaxe voor varicella.
Overweeg behandeling met valaciclovir bij adolescenten en volwassenen met waterpokken, bij voorkeur binnen 24 uur.
Behandel immuungecompromitteerde patiënten met waterpokken met oraal valaciclovir of intraveneus aciclovir gedurende minimaal 7 dagen om potentieel ernstige complicaties te voorkomen.
Behandel zwangeren met waterpokken met oraal valaciclovir of intraveneus aciclovir gedurende minimaal 7 dagen om potentieel ernstige complicaties te voorkomen.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn bij het literatuuronderzoek alleen placebogecontroleerde studies gevonden met behandeling van aciclovir. Aciclovir is het eerste antivirale middel ontwikkeld voor VZV- infectie. Het is zowel intraveneus als oraal beschikbaar. Valaciclovir is een prodrug van aciclovir met een betere biologische beschikbaarheid dan oraal aciclovir. Famciclovir is een prodrug van penciclovir en het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van aciclovir. Er zijn geen placebogecontroleerde studies gevonden die behandeling met valaciclovir of famciclovir hebben onderzocht. Echter, gezien de vergelijkbare werkingsmechanismen mag worden aangenomen dat de resultaten van behandeling vergelijkbaar zijn met die van aciclovir. Aciclovir lijkt de duur en ernst van varicella bij gezonde kinderen <12 jaar enigszins te beperken als het wordt toegediend binnen 24 uur na verschijnen van de eerste blaasjes. Echter, het effect is bescheiden en moet afgewogen worden tegen potentiële nadelen zoals (alhoewel zeldzaam) ernstige bijwerkingen, kosten en mogelijk verspreiding van het virus bij een doktersbezoek. De werkgroep is daarom van mening dat bij kinderen < 12 jaar met waterpokken en een ongecompliceerd beloop behandeling met aciclovir moet worden afgeraden.
Bijwerkingen (adverse effects)
De systematische review van Klassen (2005) vond geen significante verschillen in bijwerkingen bij kinderen tussen de groep die aciclovir oraal binnen 24 uur en na 24 uur na verschijning van blaasjes kreeg en de placebogroep. Voor bijwerkingen zoals deze worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/.
In 2 RCT’s (Nyerges, 1988; Prober, 1982) geïncludeerd in Cohen (2015) werden bijwerkingen als uitkomstmaat gerapporteerd van intraveneuze aciclovir vergeleken met placebo bij kinderen met kanker die chemotherapie krijgen. In de studie van Nyerges werd gerapporteerd dat in beide groepen 2 kinderen bijwerkingen hadden (in aciclovirgroep een verhoogd ureum, en in placebogroep andere kortstondige kleine bijwerkingen). In de studie van Prober werd gerapporteerd dat 1 kind in de aciclovirgroep bijwerkingen had (self-limiting maculopapular rash lasting 1 day). Geen van de studies bepaalde de statistische significantie hiervan.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Gezien de betere biologische beschikbaarheid en lagere doseringsfrequentie gaat de voorkeur bij behandeling per os uit naar valacivlovir in plaats van aciclovir.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
1. Immuuncompetente kinderen < 12 jaar
Er zijn enkele RCT’s gepubliceerd die een positief effect hebben aangetoond van aciclovir op ziekteduur en ziektebeloop bij gezonde kinderen < 12 jaar. Echter, gezien het bescheiden effect en het over het algemeen milde beloop bij deze populatie adviseren wij gezonde kinderen < 12 jaar met een ongecompliceerde waterpokken niet te behandelen met antivirale middelen.
2. Personen met een verhoogd risico op een ernstig beloop van waterpokken
Aciclovir gegeven binnen 24 uur aan gezonde volwassenen met waterpokken verkort de ziekteduur en het aantal laesies. Aciclovir gegeven na 24 uur bij gezonde volwassenen lijkt geen effect te hebben op de ziekteduur. Gezien het verhoogde risico op een gecompliceerd beloop bij volwassenen en adolescenten adviseert de werkgroep bij deze groep patiënten een behandeling te overwegen. Indien de ziekte-ernst beperkt is (bijvoorbeeld < 50 laesies) en oriënterend bloedonderzoek (bloedbeeld, lever- en nierfunctie) normaal is kan deze groep adolescenten en volwassenen met milde waterpokken behandeld worden met oraal valaciclovir. Alhoewel het effect alleen lijkt te bestaan als het gegeven wordt binnen 24 uur, wordt geadviseerd dit te geven zolang er nog nieuwe blaasjes ontstaan om het risico op complicaties te beperken.
Voor de behandeling van waterpokken met valaciclovir bij immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen is weinig evidence. Echter, gezien de relatief milde bijwerkingen en de potentieel ernstige complicaties wanneer niet behandeld wordt, is het advies immuungecompromitteerde patiënten te behandelen met intraveneus aciclovir of in mildere gevallen met oraal valaciclovir.
Voor de behandeling van zwangere vrouwen, neonaten met perinatale waterpokken besmetting is weinig evidence. Echter, waterpokken kan zeer ernstig verlopen bij deze patiënten en valaciclovir heeft relatief gezien milde bijwerkingen. Derhalve adviseert de werkgroep deze patiënten te behandelen met intraveneus aciclovir of oraal valaciclovir.
3. Ernstige beloop waterpokken
Voor de behandeling van waterpokken die gecompliceerd wordt door bijvoorbeeld hepatitis, pneumonie of encefalitis zijn geen placebogecontroleerde studies gevonden. Er zijn echter wel retrospectieve studies en case-reports die een gunstig effect van intraveneus aciclovir laten zien. Ondanks het beperkte klinische bewijs adviseert de werkgroep bij gecompliceerde waterpokken te behandelen met intraveneus aciclovir.
4. Keuze middel en dosering
Voor de intraveneuze behandeling van waterpokken is aciclovir het middel van eerste keuze.
De studies naar orale behandeling van waterpokken zijn met name uitgevoerd met oraal aciclovir.
Echter, de werkgroep adviseert voor de orale behandeling van waterpokken oraal valaciclovir in plaats van oraal aciclovir. Valaciclovir is een prodrug van aciclovir, welke bij orale toediening bijna volledig wordt omgezet in aciclovir en een hoge biologische beschikbaarheid heeft in tegenstelling tot orale aciclovir. Daarnaast is de doseerfrequentie van oraal valaciclovir lager dan oraal aciclovir wat de therapietrouwheid bevordert en meer gemak oplevert voor de patiënt.
Voor kinderen wordt aanbevolen om de doseringen uit het kinderformularium aan te houden. Voor behandeling van kinderen met intraveneus aciclovir volgens de indicatie “Herpes encefalitis (normale immuunrespons), primaire/recidiverende Varicella zoster-infectie bij immuungecompromitteerden”. Voor behandeling van kinderen met oraal valaciclovir volgens de indicatie: “VZV en HSV infectie in immuungecompromitteerde patiënten”. Voor behandeling van waterpokken bij volwassenen adviseert de werkgroep om valaciclovir 3x daags 1000 milligram te doseren of intraveneus aciclovir 3x daags 10 mg/kg.
Onderbouwing
Achtergrond
Waterpokken gaat in de meeste gevallen zonder behandeling vanzelf weer over en heeft over het algemeen een mild beloop. Personen met een verhoogd risico (zie module 1.4) op een ernstig beloop (link naar module 1) zijn zwangeren en hun ongeboren kind, pasgeborenen, prematuren, personen > 12 jaar en immuungecompromitteerde personen.
Conclusies
|
Laag GRADE |
Aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes, zou de koortsduur bij gezonde kinderen (0 tot 18 jaar) kunnen verkorten, maar lijkt de tijdsduur van het verschijnen van nieuwe laesies niet te verkorten.
Bronnen: (Klassen, 2005) |
|
Laag GRADE |
Aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes lijkt geen verschil in bijwerkingen te geven vergeleken met placebo bij gezonde kinderen (0 tot 18 jaar).
Bronnen: (Klassen, 2005) |
|
Redelijk GRADE |
Aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes bij verder gezonde volwassenen lijkt de tijd tot korstvorming te verkorten en het aantal laesies te verminderen.
Bronnen: (Alfandari, 1998) |
|
Redelijk GRADE |
Aciclovir oraal gegeven na 24 uur na verschijning van blaasjes lijkt geen effect te hebben op de tijd tot korstvorming of op de tijdsduur van het verschijnen van nieuwe laesies bij verder gezonde volwassenen.
Bronnen: (Alfandari, 1998) |
|
Zeer laag GRADE |
Aciclovir oraal gegeven op de tweede dag na verschijning van blaasjes zou de duur van de blaasjes bij gezonde kinderen kunnen reduceren en de koortsperiode mogelijk kunnen verkorten vergeleken met het geven van aciclovir op de derde dag. Echter, het is niet duidelijk wat het effect is van het starten van aciclovir op de tweede dag vergeleken met starten op de derde dag, op de uitslag bij adolescenten en volwassenen of op het reduceren van koorts bij kinderen en volwassenen.
Bronnen: (Balfour, 2001) |
|
Zeer laag GRADE |
Intraveneus aciclovir zou de tijd tot korstvorming mogelijk kunnen verkorten bij kinderen met kanker die chemotherapie krijgen. Echter, het is niet duidelijk of het ook de koortsduur vermindert.
Bronnen: (Nyerges, 1988) |
|
Zeer laag GRADE |
Bij kinderen met chemotherapie kan het geven van intraveneus aciclovir mogelijk het aantal kinderen met een klinisch slecht beloop verminderen.
Bronnen: (Nyerges, 1988; Prober, 1982) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Cohen (2015) voerde een systematische review uit naar de effecten van de behandeling van waterpokken bij gezonde volwassenen en kinderen (inclusief neonaten) binnen 24 uur en langer dan 24 uur na het verschijnen van blaasjes, en naar de effecten van behandeling van waterpokken bij immuungecompromitteerde volwassen en kinderen (inclusief neonaten). Er werd systematisch gezocht in Medline, Embase en de Cochrane Library tot januari 2014. Alleen RCT’s en systematische reviews gepubliceerd in het Engels, die minstens enkel geblindeerd waren met minimaal 20 deelnemers werden geïncludeerd. In totaal werden vijf studies geïncludeerd, waarvan twee systematische reviews met in totaal 979 patiënten (Klassen, 2005) en 240 patiënten (Alfandari, 1998) en drie gerandomiseerde trials met 77 gezonde volwassenen en kinderen (Balfour, 2001), 50 immuungecompromitteerde kinderen (Nyerges, 1988) en 20 immuungecompromitteerde kinderen (Prober, 1982). Individuele studiekarakteristieken werden niet beschreven in het artikel van Cohen. Cohen paste de GRADE-methode toe om de kracht van het wetenschappelijke bewijs te bepalen. Uitkomstmaten waren ziekteduur, mortaliteit, complicaties, ernst van de ziekte en bijwerkingen.
Resultaten
In de resultaten wordt een onderscheid gemaakt in de uitkomstmaten voor de drie vragen opgenomen in de systematische review van Cohen, namelijk: 1) Effect van behandeling die gestart is binnen 24 uur na verschijning van blaasjes; 2) effect van behandeling die gestart is na 24 uur na verschijning van blaasjes; 3) effect van behandeling bij immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen.
1. Duur van ziekte
De systematische review van Klassen (2005) vond geen significant effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes vergeleken met placebo op de tijd tot er geen nieuwe laesies meer verschijnen bij kinderen en adolescenten (gemiddelde verschil -0,8 dagen; 95% BI -1,6 tot 0,02 dagen). Wel was er een statistisch significant effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur vergeleken met placebo op de duur van koorts (gemiddelde verschil -1,1 dag; 95% BI -1,3 tot -0,9 dag; P<0,00001).
De systematische review van Alfandari (1998) includeerde 1 RCT voor het effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes op de tijd tot korstvorming bij anders gezonde volwassenen. Deze RCT rapporteerde een significant verschil tussen de aciclovir- en de placebogroep, maar rapporteerde alleen het gemiddelde van de twee groepen (gemiddelde tijd tot korstvorming: 5,6 dagen in de aciclovirgroep en 7,4 dagen in placebogroep, P=0,001).
De systematische review van Alfandari (1998) vond geen significant effect van aciclovir oraal gegeven na 24 uur na verschijning van blaasjes vergeleken met placebo op de tijd tot korstvorming bij volwassenen. Alleen de gemiddelden van de 2 groepen werden gerapporteerd (7 dagen in aciclovirgroep en 6,8 dagen in placebogroep; P>0,2). Ook vonden ze geen significant effect op de tijd tot er geen nieuwe laesies meer verschijnen (1 dag in aciclovirgroep en 1 dag in placebogroep, P=0,55).
In 1 RCT (Balfour, 2001) geïncludeerd in Cohen (2015) werd het effect onderzocht van verschillende momenten van toediening van aciclovir oraal gegeven (2 dagen versus 3 dagen na verschijning van blaasjes). Bij kinderen was er een significant effect van timing op de duur van de blaasjes (4 en 5 dagen blaasjes, voor toediening na respectievelijk 2 en 3 dagen; P<0,04). Voor adolescenten en volwassenen was er geen significant effect op duur van de blaasjes (P>0,05), maar werden er geen absolute resultaten gerapporteerd. Voor de duur van koorts was er een significant effect bij adolescenten (2 tot 3 dagen minder koorts bij toediening na 2 dagen, en 3 tot 4 dagen minder koorts bij toediening na 3 dagen; P<0.02). Voor kinderen en volwassenen werd geen significant effect gevonden op duur van de koorts (P>0,05), waarvoor ook geen absolute resultaten werden gerapporteerd.
In 1 RCT (Nyerges, 1988) geïncludeerd in Cohen (2015) werd het effect onderzocht op ziekteduur van intraveneuze aciclovir vergeleken met placebo bij kinderen met kanker die chemotherapie krijgen. Er werd een significant effect gevonden op de tijd tot korstvorming (5,7 dagen in de aciclovirgroep en 7,1 dagen in de placebogroep; P<0,13), maar de kinderen die klinisch achteruitgingen werden uit de analyse geëxcludeerd wat mogelijk de effecten van placebo heeft overschat. Er werd in deze studie geen significant effect gevonden op de duur van koorts (absolute resultaten en P-waarde werden niet gerapporteerd).
Voor immuungecompromitteerde volwassenen werden geen studies gevonden. Cohen concludeert dat de resultaten voor immuungecompromitteerde volwassenen waarschijnlijk hetzelfde zijn als voor immuungecompromitteerde kinderen.
2. Ziekte-ernst
De systematische review van Alfandari (1998) includeerde 1 RCT voor het effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur na verschijning van blaasjes op het aantal laesies bij anders gezonde volwassenen. Deze RCT rapporteerde een significant verschil tussen de aciclovir- en de placebogroep, maar rapporteerde alleen het gemiddelde van de twee groepen (gemiddelden: 268 laesies in aciclovirgroep en 500 laesies in placebogroep, P=0,04). Er werden geen studies gevonden voor het effect bij kinderen.
De uitkomstmaat ziekte-ernst werd in geen van de geïncludeerde studies in Cohen (2015) gerapporteerd voor het effect van aciclovir oraal gegeven na 24 uur na verschijning van blaasjes voor volwassenen en/of kinderen.
In 2 RCT’s (Nyerges, 1988; Prober, 1982) geïncludeerd in Cohen (2015) werd het effect onderzocht op ziekte ernst van intraveneuze aciclovir vergeleken met placebo bij kinderen met kanker die chemotherapie krijgen. Er werd een significant effect gevonden op de proportie kinderen die klinisch achteruitging (RR 0,08; 95% BI 0,01 tot 0,59) in de RCT van Nyerges, maar geen significant effect in de RCT van Prober (RR 0,30; 95% CI 0,04 to 2,10). Deze laatste studie was echter te klein om een klinisch relevant verschil aan te tonen.
3. Mortaliteit
De uitkomstmaat mortaliteit werd in geen van de geïncludeerde studies in Cohen (2015) gerapporteerd voor het effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur en na 24 uur na verschijning van blaasjes voor volwassenen en/of kinderen. Ook voor het effect van aciclovir bij immuungecompromiteerde volwassenen en kinderen werden geen studies gevonden.
4. Complicaties
De uitkomstmaat complicaties werd in geen van de geïncludeerde studies in Cohen (2015) gerapporteerd voor het effect van aciclovir oraal gegeven binnen 24 uur en na 24 uur na verschijning van blaasjes voor volwassenen en/of kinderen. Ook voor het effect van aciclovir bij immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen werden geen studies gevonden.
Bewijskracht van de literatuur
1. Behandeling binnen 24 uur na verschijning van blaasjes
De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteduur is met 2 niveaus verlaagd voor gezonde kinderen gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijke randomisatie) en publicatiebias; en met 1 niveau voor gezonde volwassenen gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, -1).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekte ernst is met 1 niveau verlaagd voor gezonde volwassenen gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie, -1).
2. Behandeling na 24 uur na verschijning van blaasjes
De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteduur is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (incomplete rapportage van resultaten); en met 3 niveaus voor verschillende momenten van timing van toediening gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (incomplete rapportage van resultaten) tegenstrijdige resultaten (inconsistentie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
3. Behandeling van immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen
De bewijskracht voor de uitkomstmaten ziekteduur en ziekte ernst is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (incomplete rapportage van resultaten) tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat zijn de (on)gunstige behandeleffecten van antivirale middelen bij patiënten met waterpokken?
P: patiënten met waterpokken;
I: antivirale behandelingen (aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, cidofovir);
C: geen behandeling;
O: mortaliteit, morbiditeit (ziekenhuisopname), bacteriële superinfectie, complicaties van waterpokken.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte mortaliteit, morbiditeit en complicaties voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
De werkgroep definieerde vooraf geen klinisch (patiënt) relevant verschil, maar gebruikte de GRADE-defaultgrens van 25% op het relatief risico en een halve standaarddeviatie (0,5 SD) voor continue uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 25 mei 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 540 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of gerandomiseerde trials. In deze trials diende een antivirale behandeling van patiënten met waterpokken te worden vergeleken met geen behandeling.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 2 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werd vervolgens 1 studie geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.
Er werd één systematische review (Cohen, 2015) opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.
Referenties
- Alfandari, S. (1998). Question 2: Antiviral treatment of varicella in adult or immunocompromised patients. Medecine et Maladies Infectieuses, 28(11), 722-729.
- Balfour Jr, H. H., Edelman, C. K., Anderson, R. S., Reed, N. V., Slivken, R. M., Marmor, L. H., ... & Talarico, C. L. (2001). Controlled trial of acyclovir for chickenpox evaluating time of initiation and duration of therapy and viral resistance. The Pediatric infectious disease journal, 20(10), 919-926.
- Cohen, J., & Breuer, J. (2015). Chickenpox: treatment. BMJ clinical evidence, 2015.
- Klassen, T. P., & Hartling, L. (2005). Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev, 19;(4).
- Nyerges, G., Meszner, Z., Gyarmati, E., & Kerpel-Fronios, S. (1988). Acyclovir prevents dissemination of varicella in immunocompromised children. Journal of Infectious Diseases, 157(2), 309-313.
- Prober, C. G., Kirk, L. E., & Keeney, R. E. (1982). Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children—a collaborative study. The Journal of pediatrics, 101(4), 622-625.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Cohen, 2015 |
SR of SRs and RCTs
Literature search up to January 2015
A: Klassen, 2013 B: Alfandari, 1998 C: Balfour, 2001 D: Nyerges, 1988 E: Prober, 1982
Study design: A, B: SR C, D, E: RCT
Setting and Country: Not reported
Source of funding: Not reported
|
Inclusion criteria SR:
Exclusion criteria SR:
5 studies included
N, mean age A: 979 patients (in 3 RCTs), healthy children B: 240 patients (in 3 RCTs), healthy adults C: 77 patients, healthy adults and children D: 50 immunocompromised children, 1-14 yrs E: 20 immunocompromised children, 6.4 yrs
Patient characteristics at baseline were not reported. |
A: aciclovir within 24 hours after onset of rash B: aciclovir within 24 hours and later than 24 hours after onset of rash C: different timings of administration of aciclovir (later than 24 hours after onset of rash) D: intravenous aciclovir E: intravenous aciclovir
|
A: placebo B: placebo C: each other D: placebo E: placebo
|
End-point of follow-up: not reported
For how many participants were no complete outcome data available? Not reported
|
1) Treatment <24 hours of onset of rash in healthy children 1. Duration of illness Defined as time to no new lesions
Only pooled effect reported from study A
Pooled effect (random effects mode): MD -0.8 days (95% CI -1.6 to 0.02 days, P=0.055) Favoring aciclovir Heterogeneity (I2): 91% (P=0.00003)
Defined as duration of fever Only pooled effect reported from study A
Pooled effect (random effects mode): MD -1.1 days (95% CI -1.3 to -0.9 days, P<0.00001) Favoring aciclovir Heterogeneity not reported
2. Disease severity Not reported
3. Mortality Not reported
4. Complications Not reported
5. Adverse effects No significant differences between intervention and control group found, but no data was reported in included review (A)
2) Treatment <24 hours of onset of rash in healthy adults 1. Duration of illness Defined as time to full crusting, days
Only means reported from included RCT in study B
I: 5.6 days C: 7.4 days P=0.001
2. Disease severity Defined as number of lesions
Only number reported from included RCT in study B
I: 268 lesions C: 500 lesions P=0.04
3. Mortality Not reported
4. Complications Not reported
5. Adverse effects Not reported
3) Treatment >24 hours of onset of rash in healthy adults 1. Duration of illness Defined as time to full crusting, days
Only means reported from included RCT in study B
I: 7.0 days C: 6.8 days P>0.2
Defined as time to no new lesions, days
Only means reported from included RCT in study B
I: 1 day C: 1 day P=0.55
2. Disease severity Not reported
3. Mortality Not reported
4. Complications Not reported
5. Adverse effects Not reported
4) Treatment after 2 days (I) vs 3 days (C) from onset of rash in healthy adults and children 1. Duration of illness Defined as duration of rash, days
Only mean days reported from C
Adults I: 4 days C: 5 days P<0.04
Children Absolute results not reported P>0.05
Defined as duration of fever, days
Only mean days reported from C
Adults I: 2 to 3 days C: 3 to 4 days P<0.02
Children Absolute results not reported P>0.05
2. Disease severity Not reported
3. Mortality Not reported
4. Complications Not reported
5. Adverse effects Not reported
5) Intravenous aciclovir (I) vs placebo (C) in immunocompromised children 1. Duration of illness Defined as time to full crusting, days
Only mean days reported from D
I: 5.7 days C: 7.1 days P<0.013
Defined as duration of fever, days
Absolute results not reported P value not reported (NS)
2. Disease severity Defined as clinical deterioration
Effect measure: RR (95% CI): D: 0.08 (0.01 to 0.59) E: 0.30 (0.04 to 2.10)
3. Mortality Not reported
4. Complications Not reported
5. Adverse effects Effect measure: RR (95% CI): D: 1.00 (0.15 to 6.59) |
Study characteristics and separate results are not reported for the included studies.
Reported level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure), reasons for down/upgrading were not reported 1) Duration of illness: low-quality evidence. 2) Duration of illness: moderate-quality evidence. 3) Duration of illness: moderate-quality evidence 4) Duration of rash: very low-quality evidence 5) Duration of illness: very low-quality evidence. Disease severity: very low-quality evidence. |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Cohen, 2015 |
Yes |
Yes |
No |
No |
NA |
Yes |
Unclear |
No |
No |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Wurzer, 2017 |
1 retrospectieve geïncludeerd naar behandeling van VZV met antiviralen bij mensen met brandwonden (andere studies naar cytomegalovirus en human herpes virus, focus niet op behandeling). |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 25-06-2020
Laatst geautoriseerd : 25-06-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarbij herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
- Stichting Kind en Ziekenhuis
- Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel was algemene herziening van de richtlijn Varicella met name de adviezen over toediening van PEP en het opnemen van een nieuwe module over behandeling van VZV-infecties.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken, zoals, maar niet beperkt tot: alle medisch specialisten, huisartsen, verpleegkundigen, verloskundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistant of andere zorgverleners en patiënten die te maken hebben met patiënten die een VZV-infectie hebben of blootgesteld zijn aan waterpokken.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met waterpokken.
Werkgroep
- Dr. J.J.A. (Jeroen) van Kampen, arts-microbioloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVMM (voorzitter)
- Dr. A.C.T.M. (Ann) Vossen, arts-microbioloog, werkzaam in het LUMC te Leiden, NVMM
- Dr. E. (Esther) Heikens, arts-microbioloog, werkzaam in het Haaglanden MC te Den Haag, NVMM
- D.J.C. (Daniëlle) Komen, dermatoloog, werkzaam in het Westfriesgasthuis te Hoorn, NVDV
- Dr. W. (Wim) Opstelten, huisarts, werkzaam te Amersfoort, NHG
- Dr. C.L (Clementien) Vermont, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC – Sophia te Rotterdam, NVK
- F. (Freke) van Voorthuijsen, Stichting Kind & Ziekenhuis
- Dr. A.H.W. (Anke) Bruns, internist-infectioloog/hematoloog, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NIV
- Dr. E. (Liesbeth) van Leeuwen, gynaecoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC locatie AMC te Amsterdam, NVOG
- Dr. J.M. (Joke) Koelewijn, docent en onderzoeker, werkzaam bij Verloskunde Academie Amsterdam en Sanquin Research/Diagnostiek Amsterdam, KNOV
- Ir. E.A. (Alies) van Lier, epidemioloog, werkzaam bij het RIVM-EPI
- Dr. W.L.M. (Helma) Ruijs, arts maatschappij en gezondheid, werkzaam bij het RIVM-LCI
- Drs. P.K. (Kiki) Chung, AIOS medische microbiologie, werkzaam in het LUMC te Leiden
Met ondersteuning van
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bruns |
Internist-infectieoloog/hematoloog UMC Utrecht |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Chung |
Arts-assistent in opleiding tot arts-microbioloog, Afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Heikens |
Arts-microbioloog, Haaglanden Medisch Centrum |
Vakdeskundige RVA (betaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Koelewijn |
Docent Verloskunde Academie Amsterdam, 44% fte |
Medewerker Tijdschrift voor Verloskundigen (schrijven referaten);betaald |
Geen |
Geen actie |
|
Komen |
Dermatoloog, Westfriesgasthuis |
Lid domeingroep Huidinfecties NVDV, onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Opstelten |
Huisarts te Amersfoort eigen praktijk, 0,5 dag per week |
Adjunct-hoofdredacteur, NTVG Amsterdam 0,5 dag per week |
Geen |
Geen actie |
|
Ruijs |
Arts voor Maatschappij en Gezondheid / Infectieziektebestrijding |
geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Kampen (voorzitter) |
Arts-microbioloog, afdeling Viroscience, Erasmus MC |
Geen |
Geen
|
Geen actie. |
|
van Leeuwen |
Gynaecoloog, perinatoloog, Academisch Medisch Centrum Amsterdam |
Bestuurder stichting prenatale screening Amsterdam en omstreken (1 dag per week) |
Partner is gynaecoloog, ook geen financiële belangen |
Geen actie |
|
van Lier |
Functie: epidemioloog Rijksvaccinatieprogramma |
Geen nevenwerkzaamheden |
Geen |
Geen actie |
|
Vermont |
Kinderarts-infectioloog/immunoloog Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Voorthuijsen |
Kwaliteitsmedewerker Kind en ziekenhuis |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Vossen |
Arts-microbioloog, afd. Medische Microbiologie, LUMC |
Voorzitter NVMM bestuur, portefeuille kwaliteit, onbetaald |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een werkgroeplid af te vaardigen namens Stichting Kind en Ziekenhuis in de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. In het licht van de bevindingen van de Kwaliteits- & Doelmatigheidsagenda over aantallen beschikbare indicatoren en de moeilijkheid van het ontwikkelen van toepasselijke indicatoren, is er besloten (vooralsnog) geen indicatoren te ontwikkelen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMM, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, KNOV, ZiNL, RIVM, NIV, NVMDL, NVDV, NVR, Kind en Ziekenhuis en Lareb via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming omtrent aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk-of-Bias(RoB)- tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en ook deze worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Referenties
- Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
- Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
- Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
- Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek
- Overige