C5.1 Algemeen

Anogenitale wratten (AGW), condylomata acuminata (letterlijk ‘spitse wratten’; maar er zijn ook vlakke), worden in de eerste eeuw na Christus voor het eerst beschreven (Zielinski, 1999). AGW is een van de meest voorkomende soa’s en de meest frequent voorkomende virale soa wereldwijd. Het zijn goedaardige wratten, veroorzaakt door bepaalde typen van het humaan papillomavirus (HPV). Begin vorige eeuw werd de virale etiologie van AGW beschreven (Winer, 2008). Vanaf de jaren zeventig werd steeds meer bekend over de cellulaire veranderingen die HPV-infecties kunnen veroorzaken en werd het verband tussen HPV en AGW enerzijds en HPV en cervixcarcinoom anderzijds steeds duidelijker.

De mucosale HPV’s worden ingedeeld in laag risico oftewel non-oncogeen, en hoog risico, oftewel oncogene types. De relatie tussen HPV en carcinomen van de cervix, vulva, vagina, penis of orofarynx wordt hier niet beschreven. Voor de associatie tussen HPV en anale intra-epitheliale neoplasie (AIN), zie hoofdstuk D1.

Sinds 2007 zijn er HPV-vaccins beschikbaar, die een zeer hoge effectiviteit hebben om infectie en daarmee ook HPV-geïnduceerde ziektes te voorkomen.

C5.2 Ziekte

C5.2.1 Verwekker

Humaane papillomavirussen (HPV’s) zijn kleine bolvormige virussen van circa 55-60 nanometer doorsnede met daarin een dubbelstrengs, circulair DNA-genoom van circa 8000 baseparen (Egelkrout, 2008). Ze worden onderscheiden in een cutane groep, die huidafwijkingen (wratten) veroorzaakt, en een mucosale groep, die genitale afwijkingen geeft. Binnen de mucosale HPV’s wordt onderscheid gemaakt tussen de non-oncogene en oncogene HPV-typen. Er zijn momenteel meer dan 200 verschillende HPV-typen bekend, waarvan ten minste 35 het genitale epitheel kunnen infecteren (Sendagorta-Cudós, 2019). Tot de genitale groep behoren onder andere HPV-6 en HPV-11; deze 2 typen veroorzaken >90% van de AGW. Deze HPV-typen worden gezien als low-risk (of: non-oncogene) HPV-typen. Daartegenover staan de high-risk (of: oncogene) HPV-typen, zoals HPV-16 en -18 (en in mindere mate de typen -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 en -68) (IARC, 2011). Deze HPV-typen kunnen hooggradige dysplasie veroorzaken, ook HSIL genoemd (high-grade squamous intra-epithelial lesions), dat een voorstadium van plaveiselcelcarcinoom van vulva, vagina, cervix en anus is (Bosch, 2013).

C5.2.2 Pathogenese

De HPV-typen 6 en 11, de belangrijkste veroorzakers van AGW, zijn epitheliotroop en vermeerderen zich in gedifferentieerd plaveiselcelepitheel en cilindrisch epitheel. Na infectie kan het virale DNA worden aangetoond in cellen van de basale laag van het epitheel. Virale eiwitten en virionen worden alleen in de buitenste lagen van het epitheel aangetroffen. Voor expressie van de zogenaamde late genen van viraal DNA, die noodzakelijk is voor de vorming van de virale capside-eiwitten en viruspartikels, is echter differentiatie van de keratinocyten een noodzakelijke voorwaarde (Egelkrout, 2008). Het geïnfecteerde epitheel wordt hyperplastisch en de retelijsten langer en scherp begrensd. Typisch zijn de koilocyten: rijpe plaveiselcellen met grote, heldere perinucleaire zones en grote, soms dubbele celkernen, waarin virussen gevonden kunnen worden. Daarnaast kan er hypergranulose aanwezig zijn, die een kenmerk is voor een virale infectie. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen de volgende morfologische typen AGW: condylomata acuminata, met de typische bloemkoolachtige structuur; papuleuze wratten van 1-4 mm; keratotische wratten, met een dikke, keratotische bovenlaag; afgeplatte maculopapuleuze wratten. De kleur varieert van rozerood tot grijzig wit (Von Krogh, 2001; Zielinski, 1999).

Durante partu besmetting van de pasgeborene kan leiden tot de zeer zeldzame, maar potentieel ernstige juveniele larynxpapillomen: recurrent respiratory papillomatosis (RRP) (Donne, 2010; Niyibizi, 2014; Derkay, 2019). RRP wordt meestal door HPV-11 veroorzaakt. HPV-typen 6 en 11 worden ook geassocieerd met conjunctivale, nasale, orale, urethrale en laryngeale wratten (CDC, 2021).

C5.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode duurt 1 tot 8 maanden, meestal 3 maanden. Incubatieperioden langer dan 20 maanden tot 7 jaar in uitzonderlijke gevallen zijn beschreven.

C5.2.4 Ziekteverschijnselen

Infecties met HPV geven, afhankelijk van het type, verschillende ziektebeelden en zijn dikwijls asymptomatisch. De HPV-typen 1, 2 en 4 veroorzaken de gewone huidwratten en zijn overdraagbaar via direct huid-op-huidcontact, voornamelijk onder kinderen. HPV-infecties, ook de oncogene typen, zijn veelal latent, dus zonder symptomen of zichtbare afwijkingen (Egelkrout, 2008). Dit betekent dat slechts een klein deel van de geïnfecteerde personen daadwerkelijk genitale wratten ontwikkelt. Infecties veroorzaakt door HPV-6 of HPV-11 zijn seksueel overdraagbaar en hebben als klinisch beeld condylomata acuminata. De door HPV-6 of HPV-11 veroorzaakte condylomata acuminata zijn exofytisch groeiende, scherp begrensde verhevenheden die een verrukeus (bloemkoolachtig) oppervlak hebben. Soms zijn er klachten zoals jeuk, pijn of een brandend gevoel, soms vaginale afscheiding of afscheiding uit de urethra. De voorkeurslokalisaties van de wratten bij de man zijn penis, scrotum, meatus urethrae en het perianale gebied. Bij de vrouw zijn de voorkeurslokalisaties de introïtus, vulva, clitoris, perineum en het perianale gebied. Soms worden ze ook gevonden in de vagina en op de cervix (CDC, 2021; Egelkrout, 2008; Lacey, 2010). Wratten rond de anus hoeven niet te betekenen dat er anale seksuele contacten zijn geweest; voor intra-anale wratten geldt dat wel (Van Voorst Vader, 2000; Lacey, 2010). In het algemeen geneest een HPV-infectie zonder behandeling. Van nieuwe infecties was 20% na 3 maanden spontaan genezen en 90% na 2 jaar (Zielinski, 1999).

Voor veel patiënten is het hebben van genitale wratten omgeven met schaamte, met negatieve gevolgen voor mentale en seksuele gezondheid (Dominiak-Felden, 2013; Vriend, 2014; Polet, 2021). Door deze gevoelens te bespreken, maakt de zorgverlener de aandoening voor deze patiënten dragelijker.

C5.2.5 Immuniteit

Over immuniteit is weinig bekend. HPV-infecties zijn doorgaans voorbijgaand en ‘self-limiting’ van aard, maar kunnen lang persisteren en het recidiefpercentage van AGW na behandeling is hoog. Het is niet duidelijk of de gastheer het virus volledig elimineert, of dat het virus zich in niet-detecteerbare vorm kan handhaven. Na infectie is er bij sommigen een beperkte antilichaamvorming die serologisch aantoonbaar is, maar de rol hiervan in mogelijke immuniteit is onduidelijk. Bij vrouwen en mannen die seks hebben met mannen treedt vaker een serologische respons op dan bij heteroseksuele mannen. Onbekend is in hoeverre een doorgemaakte infectie met een bepaald HPV-type bescherming biedt tegen een infectie met hetzelfde type in de toekomst. Co-infecties met meerdere HPV-typen tegelijkertijd komen vaak voor. In hoeverre kruisimmuniteit bestaat, is niet bekend (Egelkrout, 2008). De titer van antilichamen ten gevolge van vaccinatie met VLP’s (virus like particles) zijn een factor 10 tot 100 maal hoger dan antilichamen geïndiceerd door natuurlijke infecties; deze hoge titers geven bescherming tegen nieuwe infecties met hetzelfde type en enige kruisbescherming (zie verder onder paragraaf C5.7.1).

C5.3 Transmissie

C5.3.1 Reservoir

Elk zoogdier heeft zijn eigen papillomavirussen. De mens is alleen bevattelijk voor de humane (HPV).

C5.3.2 Transmissieroute

De belangrijkste transmissieroute voor genitale HPV-infecties is seksueel. Microlaesies, ten gevolge van bijvoorbeeld seksuele activiteit of scheren, zijn nodig voor inoculatie van het slijmvlies met virus. Transmissie kan ook plaatsvinden via vingers en zelfs handdoeken van patiënten met AGW. Dit is vooral belangrijk bij kinderen met AGW. De aanwezigheid van AGW bij kinderen hoeft dus niet te betekenen dat er sprake is van seksueel misbruik. De transmissiekans via niet-seksuele weg is kleiner dan via een seksuele route. Bovendien neemt de waarschijnlijkheid van seksuele transmissie toe met de leeftijd van het kind, onder andere door de steeds minder intensief wordende verzorging van het kind. Perinatale transmissie via het geboortekanaal is zeldzaam, maar mogelijk; hierdoor kunnen larynxpapillomen ontstaan (Egelkrout, 2008; Von Krog, 2001a).

C5.3.3 Infectieuze periode

De besmettingskans is het grootst tijdens de ‘wrattenperiode’ of symptomatische fase. Over het algemeen zijn nieuwe AGW’s besmettelijker dan oude. Ook als er geen zichtbare of subklinische laesies meer zijn, is virusuitscheiding mogelijk. Behandeling en het verdwijnen van de AGW’s heeft niet altijd invloed op de virusuitscheiding en dus ook niet op de infectieuze periode. Bovendien kunnen virussen aanwezig zijn in haarfollikels in de anogenitale regio en zo infecties of recidieven blijven veroorzaken (Egelkrout, 2008; Von Krog, 2001a; Boeke, 1999; CDC, 2021).

C5.3.4 Overdraagbaarheid

HPV is zeer besmettelijk en 60 tot 80% van de seksuele partners van patiënten met AGW is ook besmet. De berekende transmissiekans tijdens één seksueel contact wordt geschat op 60%. De transmissiekans via een niet-seksuele weg is veel kleiner dan via een seksuele route (Egelkrout, 2008; Zielinski, 1999). Transmissie via de handen is geen belangrijke transmissieroute (Malagon, 2019). HPV wordt snel geïnactiveerd bij kamertemperatuur en in droge omstandigheden.

C5.4 Diagnostiek

C5.4.1 Klinische diagnostiek

De diagnose condylomata acuminata geschiedt op het klinische beeld. Het is niet gebruikelijk om een biopt te nemen voor histologisch en HPV-onderzoek

C5.4.2 Microbiologische diagnostiek

NAAT HPV draagt niet bij aan diagnostiek of behandelbeleid.

C5.4.3 Overige diagnostiek

Histologisch onderzoek kan worden overwogen:

• bij lang bestaande, therapieresistente AGW;
• bij twijfel over eventuele (pre-)maligne laesies (wratten zijn gepigmenteerd, geïndureerd, bloeden of zijn ulceratief);
• bij immuno-gecompromitteerden patiënten.

Gezien het ontbreken van een causale relatie tussen AGW en cervixcarcinomen is een cervixuitstrijk bij patiënten met AGW buiten het bevolkingsonderzoek niet nodig. Differentiaaldiagnostisch dient gedacht te worden aan syfilis vanwege het soms moeilijke onderscheid met condylomata lata.

Andere soa’s (hiv, hepatitis B, infectie met Chlamydia trachomatis of Neisseria gonorrhoeae en zeker syfilis) dienen op indicatie te worden uitgesloten.

C5.5 Sleutelpopulatie

C5.5.1 Verhoogde kans op infectie

Zoals bij alle soa’s is de kans dat iemand wordt geïnfecteerd afhankelijk van het aantal seksuele partners en de aard van de seksuele activiteiten. Over het algemeen worden hogere HPV-prevalenties gevonden bij mensen met immuundeficiënties (Egelkrout, 2008; Welling STD 2015).

C5.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Een ernstiger beloop van een infectie wordt vooral gezien bij immunogecompromitteerden. De meeste studies zijn gedaan bij mensen met hiv, en onderzoeken gedaan onder transplantatiepatiënten bevestigen dit (Egelkrout, 2008). Bij immunogecompromiteerden, en ook bij sommige zwangeren, kunnen zich zeer veel en zeer grote AGW’s ontwikkelen. In zeer zeldzame gevallen kunnen invasieve, destructieve, maar niet-metastaserende tumoren ontstaan, de zogenaamde reuzencondylomen of Buschke-Löwenstein tumoren. Er is geen causale relatie tussen het voorkomen van cervixcarcinomen en AGW (Van Voorst Vader, 2000). Wel vermelden publicaties een verhoogde kans op anuscarcinomen bij immunoincompetente patiënten met AGW (Byars, 2001; Nielsen, 2011; Sobhani, 2001). Voor de volledigheid wordt hier nog vermeld dat een aantal HPV-typen (onder andere 5, 8, 9, 12 en 20) kan worden gevonden in tumoren bij patiënten met de zeldzame huidaandoening epidermodysplasia verruciformis. Riscofactoren voor HPV-persistentie in het algemeen zijn tevens jongvolwassen leeftijd, roken en gelijktijdige infectie met meerdere HPV-types. (Leslie, 2022; Sichero, 2019, Kaderli 2014)

C5.6 Epidemiologie

C5.6.1 Verspreiding in de wereld

HPV is de meest voorkomende seksueel overdraagbare virale infectie; meer dan 80% van alle seksueel actieve personen raakt ooit geïnfecteerd door een of meer HPV-typen. De meeste infecties zijn asymptomatisch en zonder consequenties. Van de geïnfecteerden ontwikkelt mogelijk slechts 1% AGW (Gilson, 2001; Egelkrout, 2008; Zielinski, 1999). Anogenitale wratten komen overal in de wereld voor (Forman, 2012; Mariani, 2015; Serrano, 2017). De meeste AGW worden gezien in de leeftijd 15-29 jaar in populaties die niet met multivalent HPV-vaccin gevaccineerd zijn (Forman 2012, Bruni 2023).

C5.6.2 Voorkomen in Nederland

In 2021 was het aantal diagnoses van genitale wratten bij de Centra Seksuele Gezondheid 808. Veruit het grootste deel van de diagnoses van genitale wratten werd gesteld door huisartsen: in 2020 waren er daar 46.494 diagnoses voor genitale wratten (Van Wees, 2022). Huisartsen rapporteerden vaker genitale wratten bij mannen dan bij vrouwen (3,1 per 1.000 mannen en 2,2 per 1.000 vrouwen per jaar). De gemiddelde leeftijd van vrouwen en heteroseksuele mannen was 24-27 jaar; bij MSM was dit gemiddeld 38 jaar. De meest voorkomende co-infectie is, in 10% van de gevallen, chlamydia-infectie. (Van Wees, 2022)

C5.7 Preventie

C5.7.1 Immunisatie

Sinds 2008 zijn er verscheidene HPV-vaccins verkrijgbaar. Er zijn bivalente, quadrivalente en nonavalente vaccins, die beschermen tegen respectievelijk 2, 4 en 9 verschillende soorten HPV-genotypen. Deze vaccins zijn gebaseerd op virusachtige deeltjes (VLP). Deze VLP’s zijn morfologisch niet te onderscheiden van HPV-virionen, maar het zijn lege bolletjes: ze bevatten geen viraal DNA-genoom en kunnen daardoor geen infectie veroorzaken.

In Nederland is HPV-vaccinatie sinds 2009 opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP); aanvankelijk alleen voor meisjes, maar sinds 2022 ook voor jongens. Zij worden gevaccineerd in het jaar dat ze 10 jaar oud worden. In het RVP in Nederland wordt momenteel gebruik gemaakt van het bivalente vaccin Cervarix. Het bivalente vaccin Cervarix® van GlaxoSmithKline is alleen gericht tegen de oncogene HPV-typen 16 en 18, en biedt geen bescherming tegen types 6 of 11 (Woestenberg, 2017).

Primaire preventie van door HPV-6/-11 veroorzaakte AGW is beschikbaar via vaccinatie met een van de twee profylactische vaccins die ook werken tegen HPV-6 en HPV-11: het quadrivalente vaccin Gardasil en het nonavalente vaccin Gardasil 9 van MSD.

De primaire vaccinatiereeks bestaat uit 2 intramusculaire injecties op tijdstip 0 en >6 maanden, bij voorkeur serie binnen 1 jaar afmaken (voor alle personen vanaf 9 jaar oud) (HPV-vaccinatie). Vaccinatie induceert neutraliserende IgG-antistoffen tegen de HPV-typen 6 en 11 (en 7 oncogene types) en immunologisch geheugen, hetgeen zorgt voor langetermijnimmuniteit (Roden, 2006; Olsson, 2007). Vaccinatie induceert een antilichaamrespons die een factor 10 tot 100 keer hoger is dan een natuurlijke infectie, waardoor personen langdurig beschermd blijven tegen infecties.

Het vaccinatieprogramma in Australië op populatieniveau bij vrouwen (met Gardasil, een quadrivalent vaccin) leidde tot een significante en drastische afname van het aantal patiënten met genitale wratten van 90% bij jonge vrouwen, en later ook bij jonge heteroseksuele mannen (Garland, 2016; Patel 2018).

De bescherming van vaccins tegen infecties van in het vaccin vertegenwoordigde types is zeer hoog (>95%) indien het gegeven wordt voordat de persoon is blootgesteld. Daarom is vaccinatie voor de eerste seks sterk aangeraden. Vaccinatie nadat al seks heeft plaatsgevonden is minder effectief, omdat infectie al opgelopen kan zijn. Desalniettemin laten modellen zien dat er nog gezondheidswinst is te behalen (Bogaards, 2019). Patiënten die Centra voor Seksuele Gezondheid bezoeken zouden geadviseerd moeten worden zich tegen HPV te laten vaccineren. Adolescenten tot en met 18 jaar kunnen zich kosteloos laten vaccineren bij organisaties voor jeugdgezondheidszorg. In het jaar 2023 worden alle jongvolwassenen van geboortecohorten 1996 t/m 2003 die nog geen volledige vaccinatie gehad hebben uitgenodigd zich tegen HPV te laten vaccineren bij de GGD.

Vrouwen dienen na vaccinatie wel gewoon deel te nemen aan routine-screeningsonderzoek op baarmoederhalskanker, omdat 30% van de baarmoederhalskanker veroorzaakt wordt door andere HPV-typen dan 16 en 18 (CDC, 2021).

C5.7.2 Algemene preventieve maatregelen

Voorlichting en persoonlijke hygiëne vormen hier de hoekstenen. Contact met laesies of geïnfecteerd materiaal dient vermeden te worden. Het is van belang om goede handhygiëne te adviseren; en badhanddoeken niet delen. Het gebruik van condooms met vaste sekspartners lijkt niet effectief te zijn (Manhart, 2002; Winer, 2006; Pierce Campbell, 2013). Bij nieuwe seksuele relaties kan condoomgebruik de transmissiekans van HPV mogelijk verminderen, afhankelijk van de locatie van de laesies. (Krogh, 2001; Van Voorst Vader, 2000).

Indien patiënt rookt, leg dan uit dat HPV-infectie bij rokers slechter wordt geklaard en dat roken kan zorgen voor een langere infectieduur (Kaderli, 2014).

C5.7.3 Desinfectie

Niet van toepassing.

C5.8 Maatregelen

C5.8.1 Meldingsplicht

Voor infecties met humaan papillomavirus geldt sinds december 2008 alleen meldingsplicht voor alle artsen aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen van HPV-infecties vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hoofdstuk V paragraaf 2, Artikel 21.3).

C5.8.2 Contactonderzoek en partnernotificatie

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

Gezien de hoge infectieprevalentie in de bevolking en het grote aantal asymptomatische HPV-dragers, heeft contactonderzoek weinig zin. Wel wordt geadviseerd huidige vaste partner(s) te informeren. In een vaste relatie waarbij een van de partners AGW heeft, is in de meerderheid van de gevallen de partner reeds besmet. In verband met de onrust die een soa kan geven in een relatie is goede en duidelijke informatie over het langdurig (asymptomatische) beloop van de infectie belangrijk (CDC, 2021).

C5.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

De soms zeer lange infectieuze periode wordt door sommige patiënten als een belemmerende factor ervaren in het aangaan van seksuele relaties. Door genitale wratten te ‘normaliseren’ en te spreken over de psychosociale gevolgen ervan, kan de zorgverlener de ziektelast van genitale wratten verminderen. Het feit dat HPV overgedragen kan worden door asymptomatische dragers maakt effectieve preventie bijzonder lastig. Condooms hebben maar een heel beperkt beschermend effect (Pierce Campbell, 2013). Bij nieuwe seksuele relaties kan condoomgebruik de transmissiekans van HPV verminderen (CDC, 2021; Von Krogh, 2001a; Van Voorst Vader, 2000).

C5.8.4 Profylaxe

Zie paragraaf C5.7.1.

C5.9 Behandeling

C5.9.1 Primaire behandeling

De belangrijkste reden om AGW te behandelen is cosmetisch. Daarnaast kunnen AGW ook obstructies veroorzaken van bijvoorbeeld de urethra of anus. AGW is in principe een self-limiting disease: tot 90% van de AGW verdwijnt spontaan binnen 2 jaar (CDC, 2021). Doel van de behandeling is het verwijderen van de wratten. Hierbij zal de virusuitscheiding en dus de overdraagbaarheid waarschijnlijk afnemen maar niet verdwijnen. Ongeacht de behandelmethode varieert het genezingspercentage tussen 32 en 88%. De recidiefkans is groot. Mogelijk heeft dit ook te maken met de reeds genoemde aanwezigheid van HPV in de haarfollikels in de anogenitale regio. Keuze van behandeling wordt gemaakt in overleg met de patiënt, waarbij aspecten als de hoeveelheid AGW, de anatomische locatie ervan, gebruiksgemak en therapietrouw, doeltreffendheid en kosteneffectiviteit een rol spelen. Door patiënt toegepaste therapie bestaat uit lokale applicatie van podofyllotoxine, imiquimod, 5-fluoro-uracil of sinecathechins 10%. Behandeling met podophylline is inmiddels obsoleet i.v.m. instabiliteit van de actieve stof, bijwerkingen voor de patiënt en betere alternatieven.

Er bestaan verschillende vormen van ablatieve (weefselvernietigende) behandeling van condylomata. De hiermee gepaard gaande weefseldestructie brengt vervolgens een lokale immunologische reactie op gang die uiteindelijk het virus opruimt. Meest gangbare ablatieve therapie is middels cryotherapie en eventueel ook elektrocoagulatie. Hiernaast is er ervaring met verschillende ablatieve lasers waarbij met de CO2-laser de meeste positieve ervaringen zijn, maar goede studies (RCT’s) ontbreken. Er is ook wisselende ervaring met fotodynamische therapie (PDT) al dan niet in combinatie met ablatieve laserbehandeling. Bij alle ablatieve therapieën is het van belang om rekening te houden met lokale bijwerkingen tijdens (pijn) en na de behandeling (pigmentverschuiving, littekenvorming) (Elfallal, 2022; CDC, 2021).

Geen enkele therapie is doelmatiger dan een andere therapie en er zijn er geen evidence-based aanwijzingen dat combinatietherapieën effectiever zijn dan monotherapieën. Wel zijn er aanwijzingen dat het middel imiquimod een lager recidiefrisico kent. Het topicaal aanbrengen van 5-fluoro-uracil (5-FU) in niet-immuungecompromitteerde patiënten met AGW lijkt eenzelfde effect te hebben als gebruik van podofyllotoxine (Grillo-Ardila 2014, Batista, 2010; Egelkrout, 2008; Wilson, 2001; Zielinski, 1999; Garland, 2001; Von Krog, 2001). De meeste behandelingen kunnen in de eerste lijn plaatsvinden.

Aanbevolen (standaard)behandelingen van AGW

• podofyllotoxine (crème 0,15%, vloeistof 0,5%): 2 dd gedurende 3 achtereenvolgende dagen per week, maximaal 5 opeenvolgende weken; of:
• imiquimodcrème 5%: driemaal per week om de dag (bijv. maandag, woensdag en vrijdag), maximaal 16 opeenvolgende weken; of:
• sinecathechins 10% zalf: 3 dd, maximaal 16 opeenvolgende weken.

Overige behandelingen van AGW

Door een terzake kundig arts, veelal de dermatoloog, kunnen overige therapieën worden uitgevoerd al dan niet in combinatie met lokale therapie door de patiënt:

• coagulatie (CDC, 2021);
• cryotherapie met vloeibare stikstof of cryoprobe, eventueel gecombineerd met een topicale therapie;
• 5-fluoro-uracil (5-FU-)crème, 50 mg/g;
• trichloorazijnzuur (TCA) 80-90%;
• cidofovircrème 1% lokaal bij therapieresistente AGW bij transplantatiepatiënten: 1 dd appliceren gedurende 2 weken (Coremans, 2009); cidofovir is in Nederland niet in de handel en dient met een artsenverklaring te worden voorgeschreven.

AGW in de fossa navicularis van de urethra kunnen op verschillende manieren worden behandeld (o.a. shave-excisie met coagulatie, cryotherapie, 5-fluoro-uracil creme, CO2-laser). Belangrijk is om op deze plaats een meatusstenose c.q. urethrastrictuur te voorkomen en laagdrempelig te overleggen met een ter zake kundige arts, meestal een uroloog.

Podofyllotoxine is, vooral bij recent ontstane AGW, sneller effectief en goedkoper dan imiquimod. Bij imiquimod lijken er echter minder recidieven op te treden (Grillo, 2014). Sinecatechins, dat ook duurder is dan podofyllotoxine en vaker en langer moet worden gebruikt (en daardoor ook duurder dan imiquimod), wordt niet aanbevolen voor patiënten met hiv, immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met klinische genitale herpes, omdat de veiligheid en effectiviteit bij deze groepen patiënten onbekend is. De veiligheid van het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap is onbekend (CDC, 2021). Bij langer bestaande AGW wordt, zeker na mislukken van behandeling met lokale therapie, door de patiënt veelal gekozen voor een ablatieve therapie (vooral cryochirugie), waarbij de resultaten mogelijk verbeteren door combinatie met lokaal podofyllotoxine of imiquimod (expert opinion). Essentieel is een duidelijk behandelplan met de patiënt overeen te komen met evaluatiemomenten (LCI, 2008).

Indicaties voor verwijzing naar de tweede lijn zijn (Van Voorst Vader, 2001; Zielinski, 1999):

• kinderen (cave seksueel misbruik), met name bij kinderen ouder dan 4 jaar; tot die leeftijd is perinatale transmissie waarschijnlijk (zie verder hoofdstuk D2);
• zeer grote (aantallen) wratten;
• zwangeren (cave juveniele laryngeale papillomatose en recurrent respiratory papillomatosis): de kans hierop bij een kind van een moeder met AGW is 1:1500; dat is te klein om een sectio caesarea te rechtvaardigen (Burger, 1998);
• immunosuppressie;
• therapieresistentie;
• inwendige locaties (urethraal, intra-anaal, cervicaal etc.) met atypische presentatie of klachten;
• diagnostische problemen;
• (verdenking van) neoplasie.

C5.9.2 Behandeling bij recidief/persisterende/zeer uitgebreide infectie

Anogenitale wratten kunnen zeer lastig te behandelen zijn, met een recidiefkans na behandeling van rond de 34%. Als er weinig tot geen klachten zijn is het goed om opnieuw te bespreken dat spontane remissie vrijwel altijd na verloop van tijd optreedt. Het is aan te bevelen om in overleg met patiënt te besluiten om wel of geen vervolgbehandeling in te zetten, ook rekening houdend met de voor- en nadelen van de behandelmogelijkheden. Ook is het van belang om preventieve maatregelen, genoemd in paragraaf C5.7.2, te herhalen.

Bij uitgebreide en persisterende of ‘giant AGW’ (reuzencondyloom van Buschke-Löwenstein, condyloma acuminatum giganteum) is het van belang om een eventueel onderliggende hiv-infectie uit te sluiten.

Met name wanneer het gaat om zeer grote condylomata, zoals een reuzencondyloom van Buschke-Löwenstein (condyloma acuminatum giganteum), kunnen combinatietherapieën (bijvoorbeeld ablatie + imiquimod) bijdragen aan het verdwijnen van de AGW (expert opinion). Persisterende AGW kunnen worden behandeld met lokale interferoninjecties (Yang, 2009). In de meta-analyse van Yang et. al wordt een significante verbetering in totale klaring gevonden in vergelijking met placebo. Het systemisch gebruik van interferon toont geen significant verschil met placebogebruik en wordt dus ook niet aangeraden, mede vanwege de kans op systemische bijwerkingen. Daarnaast lijkt de recidiefkans van lokaal interferongebruik significant lager te liggen dan bij placebo (RR 0,57, 95% BI 0,38-0,88). Een andere mogelijkheid zou fotodynamische therapie (PDT) met 5-aminolevulinezuur (5-ALA) zijn. In case reports zijn goede resultaten beschreven bij externe genitale wratten (Nucci, 2010).

Genezing, bijwerking en recidiefrisico na behandeling

Cryotherapie heeft een genezingspercentage van 60-90% met een recidiefkans van 20-40%. Bijwerkingen van cryotherapie bestaan vooral uit pijn en blaarvorming. Behandeling met imiquimod heeft een genezingspercentage van 30-50% en een recidiefkans van ongeveer 15%. Bijwerkingen van Imiquimod bestaan uit erytheem (70%), irritatie, ulceratie en pijn (<10%) en griepachtige symptomen (1-10%). Behandeling met podofyllotoxine heeft een genezingspercentage van 45-80% en een recidiefkans van 5-30%. Bijwerkingen van podofyllotoxinecrème bestaan uit pijn (50%), branderig gevoel na aanbrengen (75%) en ontsteking (70%). Therapie met trichloorazijnzuur heeft een genezingspercentage van 50-80% en een recidiefkans van 35%. Bijwerkingen bestaan vooral uit lokale pijn en irritatie. Bij chirurgische excisie is de genezingspercentage 35-70% en de recidiefkans 20%. Naast bijwerkingen als pijn en bloedingen is littekenvorming ook een bijwerking (Lazaro, 2015; Kodner, 2004).

C5.9.3 Effectiviteit van HPV-vaccinatie bij bestaande HPV-infectie/recidiefkans

In verscheidene landen waar het quadrivalente of nonavalente vaccin gebruikt wordt in het nationale vaccinatieprogramma is de prevalentie van AGW afgenomen onder adolescenten, jonge vrouwen en heteroseksuele mannen (CDC, 2021). HPV-vaccinatie heeft niet geleid tot een eerder seksueel debuut of toegenomen seksueel gedrag met een verhoogde kans op een soa (Mayhew, 2014; Brouwer, 2019, CDC, 2021). Ondanks het goede effect op preventie van AGW lijkt er vooralsnog geen rol weggelegd voor HPV-vaccinatie bij behandeling van reeds bestaande AGW of het beperken van de recidiefkans hiervan (Sarro 2021, Donato, 2022).

C5.9.4 Nacontrole

Nacontrole is medisch niet noodzakelijk. Additionele afname van een cervixuitstrijk is niet zinvol (CDC, 2021).