Welke vrouwen hebben een verhoogd risico op overte hypothyreoidie en moeten gescreend worden tijdens het eerste trimester? 

Doel van screenen van TSH in het eerste trimester bij zwangere vrouwen is het opsporen van een overte hypothyreoïdie. Behandeling van een overte hypothyreoïdie is in het belang van de maternale gezondheid en draagt bij aan het verminderen van zowel obstetrische als neonatale complicaties (Shinohara 2018). Een overte hypothyreoïdie kan aanwezig zijn zonder evidente symptomen of nog niet herkende symptomen. Dit is ook de reden waarom bij deze uitgangsvraag de focus ligt op het vaststellen van een overte hypothyreoïdie. Bij evidente symptomen verdacht voor een onderliggende schildklierziekte is diagnostiek altijd aangewezen, in dit geval spreekt men niet meer van screenen.

In deze module wordt niet ingegaan op de toegepaste laboratoriummethode voor TSH en de bijbehorende referentieintervallen voor zwangeren vrouwen (in vergelijking tot niet zwangeren). Hiervoor verwijzen wij u naar de eerder opgestelde module: TSH range tijdens de zwangerschap bij schildklierfunctiestoornissen (NIV, 2021).

Er is tot op heden geen bewijs voor routinematig testen van alle zwangeren op een overte hypothyreoïdie door middel van bepaling van TSH en/of vrij T4 in de zwangerschap. Alle huidige internationale richtlijnen volgen een screeningsstrategie gebaseerd op risicofactoren. Er worden echter verschillende risicofactoren gebruikt waarmee een selectie wordt gemaakt welke zwangere vrouw in aanmerking komt voor screening op overte hypothyreoïdie in de zwangerschap. Met het toepassen van een risico gebaseerde screeningsstrategie bestaat wel de kans dat er een subklinische hypothyreoïdie wordt vastgesteld. Er bestaat tot op heden geen sluitend bewijs ten aanzien het wel of niet behandelen van een subklinische hypothyreoïdie om daarmee de obstetrische en neonatale uitkomsten te verbeteren.

Voor deze module heeft de werkgroep eerst een overzicht gemaakt van de meeste gebruikte (internationale) richtlijnen én een steekproef van verschillende lokale protocollen in ziekenhuizen en verloskundig samenwerkingsverbanden (VSV). Tabel 1 in de bijlagen geeft een overzicht van de verschillende risicofactoren welke worden gebruikt om tot een afweging voor wel of niet screenen te komen. Idealiter wordt er voor iedere potentiële risicofactor een aparte PICO geformuleerd en bijhorende literatuursearch uitgevoerd. Dit was voor de huidige richtlijn niet haalbaar. Tijdens het schrijven van deze module van de richtlijn wordt gelijktijdig de richtlijn van de American Thyroid Association (ATA 2024) herzien. Zij hebben deze search wel kunnen uitvoeren en de resultaten met onze werkgroep gedeeld. In deze search is gezocht in Embase, Medline en Cochrane Library waarbij 1.973 records zijn geidentificeerd. Na analyse zijn uiteindelijk 69 studies geincludeerd voor verdere review en is er voor mogelijke risicofactoren gekeken of daadwerkelijk deze risicofactor geassocieerd is met overte hypothyreoidie. Risocfactoren welke zijn beoordeeld zijn: maternale leeftijd, BMI, pariteit, roken, IVF, meerling zwangerschap, zwangerschapsduur, socio-economische status, demografische kenmerken, positieve familie anamnese voor schildklierziekte, voorgeschiedenis van (herhaalde) miskramen, bekende TPOAb antistoffen, en jodium intake.

De werkgroep heeft per risicofactor gekeken of deze beoogde risicofactor daadwerkelijk geassocieerd is met een evident verhoogd risico op overte hypothyreoïdie waardoor screening geïndiceerd is. Hiervoor zijn de relevante key artikelen (zie referentie) ook nogmaals door de werkgroep doorgenomen. Voor sommige risicofactoren is er geen literatuur beschikbaar voor de uitkomst op overte hypothyreoïdie doordat er vaak een gebrek aan power is in de betreffende studies. Voor deze risicofactoren is daarom ook gekeken naar de uitkomst op subklinische hypothyreoïdie, bij een sterk verhoogd risico op subklinische hypothyreoïdie is het aannemelijk dat je bij screenen op deze risicofactor ook zwangere met een overte hypothyreoïdie zal vinden.

Geschiedenis van schildklierfunctiestoornissen

Voorgeschiedenis schildklierchirurgie
Voorgeschiedenis van (postpartum/Hashimoto) thyreoïditis
Het gaat bij deze 3 risicofactoren om vrouwen met status na behandeling voor een onderliggende schildklierziekte (medicamenteus of chirurgisch), welke een inmiddels euthyreoïdie status hebben bereikt en nu dus geen behandeling meer hebben. Er is geen passende literatuur gevonden voor deze risicofactor: er zijn geen studies beschikbaar wat de incidentie van overte hypothyreoïdie is bij deze groep vrouwen in het geval van screening in de zwangerschap. Echter is de werkgroep van mening dat deze risicofactor wel van belang is. Vrouwen die eerder een behandeling (medicamenteus of chirurgisch) hebben ondergaan voor een schildklierfunctiestoornissen kunnen inmiddels uit de follow-up zijn ontslagen waardoor er geen routinematige controles van de schildklierfunctie wordt verricht. Ook is het niet altijd zeker of de bereikte euthyreoïdie status behouden blijft tijdens de zwangerschap waarin er een verhoogde metabolische behoefte bestaat. De werkgroep is daarom van mening dat het bij deze vrouwen zinvol is om eenmalig de schildklierfunctie te controleren middels TSH bepaling.

Geschiedenis van bestraling van hoofd of hals
Bestraling van het hoofd en/of halsgebied is geassocieerd met een verhoogd risico op endocrinologische complicaties. Specifiek voor de schildklierfunctie kan dit worden veroorzaakt door een verminderde functie van de hypothalamus, hypofyse of de schildlier zelf ten gevolge (post)radiatie schade (Chemaitilly 2018). De schildklierfunctie wordt altijd na behandeling gecontroleerd. Echter ook hier geldt dat vrouwen met een eerdere behandeling, inmiddels uit de follow-up ontslagen kunnen zijn waardoor er geen routinematige controles van de schildklierfunctie meer wordt verricht. Ook hier is het niet zeker of de schildklierfunctie behouden blijft tijdens de zwangerschap waarin er een verhoogde metabolische behoefte bestaat. De werkgroep is van mening dat bij vrouwen met deze voorgeschiedenis eenmalig screenen middels TSH bepaling zinvol is om een eventuele overte hypothyreoïdie vast te stellen.

Bekende TPOAb positiviteit

De aanwezigheid van TPO antistoffen is geassocieerd met een verhoogd kans op overte hypothyreoïdie. De literatuursearch verricht door de ATA 2024 heeft vastgesteld in hoeveel vrouwen overte hypothyreoïdie voorkomt indien er sprake is van positieve TPO antistoffen. Het relatieve risico varieert tussen aOR 7.38 en 60.97. (Altomare 2013, Sun 2020, Aghajanian 2015, Bliddal 2015, Osinga 2024) . Gezien dit verhoogde risico is het zinvol om bij deze vrouwen in de zwangerschap te screenen. Hierbij is het wel belangrijk om te verduidelijken dat het alleen bedoeld is om een overte hypothyreoïdie op te sporen en in deze gevallen behandeling te starten. In deze groep is er aannemelijke kans om ook een subklinische hypothyreoïdie vast te stellen in het geval van screenen in de zwangerschap. Zoals eerder gezegd is er tot op heden geen sluitend bewijs voor een behandeling van een subklinische hypothyreoïdie. TPO antistoffen zijn niet pathogeen voor de neonaat. Aanvullende diagnostiek voor specifiek deze antistoffen is niet nodig. Zie hiervoor module 4.

Maternale leeftijd >30 jaar
Er is geen eenduidige literatuur rondom maternale leeftijd, zwangerschap én overte hypothyreoïdie. De literatuursearch verricht door de ATA 2024 is gericht op maternale leeftijd en het vaststellen van een subklinische hypothyreoïdie. (Vaidya 2007, Potlukova 2012, Gowachirapant 2014, Koreveraar 2016, Al shanqeeti 2018, Corcino 2019, Etemadi 2020, Veltri 2016, Dieguez 2016). Het relatieve risico verschilt tussen aOR 0,72 tot 1,4. In een recente meta-analyse van 25 verschillende cohorten met daarin 65.559 zwangeren blijkt maternale leeftijd geassocieerd te zijn met subklinische hypothyreoïdie (absolute risico’s variërend tussen 3,3 en 4,8% voor maternale leeftijd tussen 20 en 40 jaar) (Osinga 2024). Er is geen verhoogd risico vastgesteld op overte hypothyreoïdie. De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is om in de Nederlandse populatie te screenen op TSH in het 1^e trimester bij alle zwangere ouder dan 30 jaar omdat de kans op het vinden van een overte hypothyreoïdie niet verhoogd is. 

Type 1 diabetes
Andere auto-immuunziekte
Zwangere met een auto-immuunziekte hebben vaker een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties (Singh 2023). Verschillende auto-immuunziekte zijn geassocieerd met een verhoogde prevalentie van (subklinische) hypothyreoïdie. De literatuursearch verricht door de ATA 2024 heeft alleen studies gevonden waarbij een aanwezige voorgeschiedenis van auto-immuun ziekte een verhoogd risico geeft op het vaststellen van een nog niet bekende subklinische hypothyreoidie. Het risico is vooral verhoogd bij vrouwen met een diabetes mellitus type 1, hierbij is het relatieve risico op het vaststellen van een subklinische hypothyreoidie tussen aOR 4,8 en 12,6. (Vaidya 2007, Goel 2012, Altomare 2013). In de studie van Vaidya (2007) zijn in totaal 1560 vrouwen gescreend op schildklierfunctie in het 1^e trimester. In deze populatie werd geconcludeerd dat bij vrouwen met een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis vaker een subklinische hypothyreoidie is vastgesteld. Het gaat hier echter slechts om 17 vrouwen met verschillende typen auto-imuunziekten: M. Crohn (n=7), reumatoïde artritis (n=2), coeliakie (n-2), M. Addison (n=1), alopecia (n=1), lupus (n=1), fenomeen van Raynaud (n=1), diabetes mellitus type 1 (n=1) en vitiligo (n=1).

Er zijn in de literatuursearch verricht door de ATA 2024 geen studies gevonden waarbij een aanwezige voorgeschiedenis van auto-immuun ziekte een verhoogd risico geeft op het vaststellen van een nog niet bekende overte hypothyreoïdie. Gezien deze uitkomsten is de werkgroep van mening dat deze bevindingen onvoldoende argumenten geeft om bij alle vrouwen met een onderliggende auto-immuunziekte in het 1^e trimster een TSH screening te verrichten. Daarbij komt ook nog het feit dat bij de meeste vrouwen met een bekende auto-immuun ziekte is er reeds onderzoek gedaan naar eventuele bijkomende schildklierziekte.

Familiegeschiedenis van schildklierfunctiestoornissen

Een familiegeschiedenis belast met een schildklierfunctiestoornis is geassocieerd met een verhoogd risico op subklinische hypothyreoïdie. Er is geen literatuur gevonden dat een verhoogd risico op een overte hypothyreoïdie laat zien (Altomare 2013). De werkgroep is daarom van mening dat deze risicofactor niet gebruik kan worden voor screenen in het 1^e trimester bij zwangere vrouwen. Opmerkelijk feit is daarnaast dat in alle studies waarin de associatie tussen een positieve familiegeschiedenis van schildklierfunctiestoornissen en het voorkomen van schildklierfunctiestoornissen niet beschrijft om welke familie het precies gaat. Er wordt geen beschrijving gemaakt of het gaat om eerstegraads en/of tweedegraads verwanten.

Geschiedenis van herhaalde miskramen
In de literatuursearch verricht door ATA 2024 worden meerdere studies gevonden waarin de relatie tussen eerdere miskramen en het vaststellen van een (subklinische) hypothyreoidie wordt onderzocht. In deze studies wordt een relatief risico van aOR tussen 1,02 en 1,3 vastgesteld, allen echter niet significant (Altomare 2013, Vaidya 2007, Goel 2012, Korevaar 2016, Adoueni 2022). De werkgroep is daarom van mening dat het bij een voorgeschiedenis van (herhaalde) miskramen niet zinvol is om in volgende zwangerschap in het 1^e trimester een TSH screening te verrichten.

Vroeggeboorte in de voorgeschiedenis
Deze risicofactor komt in zowel de internationale richtlijnen en de lokale protocollen veelvuldig terug. In de literatuursearch verricht door de ATA 2024 zijn alleen studies gevonden die een verhoogd risico op (subklinische) hypothyreoïdie laten zien bij vrouwen met een voorgeschiedenis van (herhaalde) miskramen. Er zijn geen studies gevonden die een verhoogde risico op overte hypothyreoïdie laten zien bij vrouwen met een eerdere premature partus. De werkgroep is daarom van mening dat het bij een voorgeschiedenis van een eerdere premature partus niet zinvol is om volgende zwangerschap in het 1^e trimester een TSH screening te verrichten.

Intra-uteriene vruchtdood
In verschillende lokale protocollen staat een voorgeschiedenis met een intra-uteriene vruchtdood genoemd als risicofactor voor schildklierziekte. Dit lijkt vooral te zijn gebaseerd op studies die hebben onderzocht welke diagnostische testen van waarde zijn bij het vaststellen van een doodsoorzaak van een intra-uteriene vruchtdood. In een groot Nederlands cohort met 1025 vrouwen met een intra-uteriene vruchtdood blijkt dat vrouwen met een sterfte een iets hogere prevalentie van een overte hypothyreoïdie te hebben in vergelijking tot de normale zwangere populatie (1,6% versus 0,2-1,0%). Hierbij werd géén relatie gevonden tot de doodsoorzaak (Nijkamp, 2016). In de literatuursearch uitgevoerd door de ATA 2024 is een eerdere intra-uteriene vruchtdood niet vastgesteld als risicofactor voor het vinden van een (subklinische) hypothyreoïdie in volgende zwangerschappen. De werkgroep is daarom van mening dat het bij een voorgeschiedenis van een intra-uteriene vruchtdood niet zinvol is om volgende zwangerschap in het 1^e trimester een TSH screening te verrichten.

Gebruik van amiodaron

Gebruik van lithium

Recente toediening van jodium houdende contrastmiddelen
Zowel het gebruik van lithium als het gebruik van amiodaron kan de schildklierfunctie verstoren. Gemelde bijwerkingen van amiodaron zijn: vaak (1-10%) hypothyroïdie, (soms fatale) hyperthyroïdie (Farmacotherapeutisch kompas 2024).

Gemelde bijwerkingen van lithium zijn: verlaging van eiwitgebonden jodium, verhoogde opname van radioactief jood, euthyreoot struma, hyperthyroïdie, auto-immuun thyreoïditis. Tijdens de zwangerschap kunnen plasmaspiegels veranderen en daardoor ook het bijwerkingsprofiel. Bij het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap bestaat dus een verhoogd risico op overte hypothyreoïdie waardoor regelmatige controle noodzakelijk. Het toedienen van jodiumhoudend contrastmiddel is geassocieerd met een verhoogd risico op hypothyreoïdie. Dit risico is met name verhoogd bij vrouwen met een al bestaande (eventueel niet bekende) schildklieraandoening. Er is geen goede literatuur beschikbaar om dit risico beter te kwantificeren. Er is ook geen duidelijk bewijs hoe snel een dergelijke secundaire hypothyreoïdie optreedt. De meeste richtlijnen houden een interval van 6 weken aan tussen de toediening van het  jodiumhoudend contrastmiddel en de eenmalige bepaling van de TSH waarde. Bij toediening in het 3de trimester waar de bevalling binnen 6 weken na toediening van het jodiumhoudend contrastmiddel plaatsvindt, bestaat er ook een verhoogd risico op een schildklierprobleem bij de neonaat na de geboorte.Het is niet nodig om hiervoor postpartum diagnostiek in te zetten aangezien een eventueel congenitaal schildklierprobleem wordt gediagnosticeerd via de hielprikscreening. De werkgroep is van mening dat het belangrijk is om deze middelen apart te noemen in de aanbeveling zodat er voldoende awareness in het werkveld ontstaat.

Morbide obesitas (BMI >40 kg/m2)
In de literatuursearch verricht door de ATA 2024 zijn meerdere studies gevonden die de relatie tussen maternale BMI en het vaststellen van een (subklinische) hypothyreoidie hebben onderzocht. De studies die specifiek naar de overte hypothyreodie hebben gekeken laten een relatief risico van aOR 0,25 – 3,70 zien, waarbij enkele studies niet significant en somigen net wel (Han 2015, Referaat 2021, Osinga 2024). Vaak hebben vrouwen met morbide obesitas al aanwezige andere onderliggende ziekten wat mogelijk ook een relatie kent tot het wel dan wel niet hebben van een overte hypothyreoidie. Op basis van de beschikbare literatuur is de werkgroep van mening dat er onvoldoende bewijs is voor screenen in zwangere vrouwen met een morbide obesitas.

Hogere pariteit (≥ 2)
In de literatuursearch verricht door de ATA 2024 zijn geen studies gevonden waarbij meerdere doorgaande zwangerschappen gedefinieerd als 2 of meer, een voorspellende risicofactor is voor het vaststellen van een (subklinische) hypothyreodie (Osinga 2024). De werkgroep is van mening dat het niet zinvol is om bij een hogere pariteit in de voorgeschiedenis in een volgende zwangerschap in het 1^e trimester een TSH te bepalen.

Woonachtig in gebied met hoge prevalentie jodium tekort

Lage jodiumconsumptie (veganisten/vegetariër)

Beide risicofactoren richten zich op een verminderde intake van jodium. Een verminderde intake van jodium (<150 ug/l) geeft een verhoogd risico op overte hypothyreoïdie (Habimana 2014, Refaat 2021, Wang 2022, Altomare 2013, Osinga 2024). De belangrijkste bron van jodium in Nederland is brood, daarnaast zit jodium in zuivel (zoals melk en yoghurt), eieren en vis. Het is dus van belang om de voedingsanamnese goed af te nemen om vast te stellen of er een sprake kan zijn van een absoluut jodiumtekort. Adviseer eventueel om op de website van het voedingscentrum ‘de Eetmeter’ enkele dagen in te vullen waardoor je direct kan zien hoe de jodium intake is (Advies voedingscentrum, zwanger en voedingsstoffen 2024). Alleen bij vrouwen met een structureel tekort aan jodium intake lijkt het zinvol om te screenen op TSH vanwege het verhoogde risico op overte hypothyroïdie.

Hyperemesis gravidarum
In verschillende protocollen wordt hyperemesis gravidarum genoemd als risicofactor voor schildklierziekte in de zwangerschap. Er is een positieve associatie tussen hyperemesis gravidarum en een overte hyperthyreoïdie en/of subklinische hyperthyreoïdie welke HCG gemedieerd is (Korevaar 2017). Deze gaat vaak spontaan over nadat het HCG zich stabiliseert. Er is geen associatie tussen hyperemesis gravidarum en een (subklinische) hypothyreoïdie (Korevaar 2017). Daarnaast is er geen behandelindicatie voor een overte of subklinische hyperthyreoidie secundair aan hyperemesis gravidarum. Derhalve bestaat er geen indicatie tot screenen bij deze risicofactor.

Fertiliteit behandeling

Infertiliteit
Deze risicofactor komt veelvuldig voor in lokale en regionale protocollen. Er is geen literatuur gevonden om dit te onderbouwen. In de recente meta-analyse is er geen associatie gevonden tussen een zwangerschap ontstaan na IVF behandeling en schildklierfunctiestoornissen (Osinga 2024). Het is aannemelijk dat deze risicofactor in de lokale protocollen wordt genoemd omdat een overte hypothyreoïdie en/of overte hyperthyreoïdie omgekeerd kunnen leiden tot een anovulatie met ten gevolgen een fertiliteitsstoornis. Dit is echter een andere uitgangsvraag dan beoogd in deze module. Er is dus geen reden om een TSH bepaling te verrichten bij zwangere vrouwen waarbij de zwangerschap tot stand is gekomen na een periode van infertiliteit en/of fertiliteitsbehandeling.

Symptomen van schildklierfunctiestoornissen
Aanwezigheid van struma
In de late postpartum periode malaise en stemmingswisselingen

Depressie

In alle richtlijnen en protocollen over screenen van TSH bij zwangeren staat altijd opgenomen dat er een TSH bepaling moet worden verricht als er symptomen zijn die mogelijk passen bij een onderliggende schildklierziekte. De werkgroep is van mening dat dit strikt genomen niet hoort bij deze uitgangsvraag, omdat wij het in deze module hebben over screenen en geen diagnostiek.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De belangrijkste reden om te screenen op TSH in het eerste trimester is om een overte hypothyreoidie vast te stellen. Voor vrouwen met een overte hypothyreoidie in de zwangerschap is behandeling geadviseerd, hiermee worden zowel de maternale en foetale uitkomsten verbeterd. Er zijn geen grote nadelen aan het starten van behandeling, bij een optimale dosering van medicatie treden er geen bijwerkingen op. Bijwerkingen treden vooral op bij te hoge doses of bij het snel opvoeren van de dosering. Voor de individuele zwangere betekent dit wel het starten van dagelijkse inname van medicatie alsmede enkele keren tijdens de zwangerschap bloedonderzoek voor het controleren van de schildklierfunctie om de behandeling te optimaliseren.

Kosten (middelenbeslag)

Met de aanbevelingen uit deze richtlijn komen minder vrouwen in aanmerking voor screening van TSH in het eerste trimester van de zwangerschap dan wanneer alle vrouwen standaard gescreend zouden worden. Dit maakt de zorg doelmatiger en goedkoper.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De aanbevelingen van deze richtlijn kunnen eenvoudig worden geimplementeerd. Het is noodzakelijk dat alle ziekenhuizen én bijhorende verloskundige samenwerkingsverbanden (VSV) het lokale protocol aanpassen met de aanbevolen risicofactoren. Om dit daadwerkelijk te bewerkstelligen is communicatie via de betrokken beroepsverenigingen noodzakelijk.

Rationale van de aanbevelingen 
De werkgroep heeft alle mogelijke risicofactoren uit eerdere (internationale) richtlijnen en aangevuld met lokale en regionale protocollen hierboven beschreven. Op basis daarvan zijn de aanbevelingen tot stand gekomen.