Behandeling - Jodiumbehandeling
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van jodiumbehandeling na chirurgie bij patiënten met schildkliercarcinoom?
Aanbeveling
Maak de keuze om wel of geen behandeling met radioactief jodium te indiceren op basis van risicostratificatie:
- Bespreek de opties met de patiënt, neem besluit in de vorm van gedeelde besluitvorming, zie module Behandeling - Chirurgische behandeling.
- Bij een laag risico (zoals in module Risicostratificatie zijn gedefinieerd) gedifferentieerd schildkliercarcinoom patiënt die na gedeelde besluitvorming kiest voor een hemithyreoïdectomie is geen nabehandeling met radioactief jodium geïndiceerd.
- Bij patiënten met een laag risico die voldoen aan criteria voor de-escalatie, bij wie na totale thyreoïdectomie met radicale verwijdering van de tumor en eventueel lymfeklierdissectie geen aanwijzingen zijn gevonden voor metastasen (c/pN0) bestaat eveneens geen indicatie voor nabehandeling met radioactief jodium.
- Bij patiënten met een intermediair risico zonder aanwijzingen voor lymfkliermetastasen is, ook na reeds plaatsgevonden totale thyreoïdectomie, de indicatie voor een nabehandeling met radioactief jodium individueel te stellen aan de hand van de histologische eigenschappen van de tumor en de wensen van de patiënt in een shared decision making proces. Neem hierbij de factoren zoals beschreven in Tabel 1 in ogenschouw.
- Bij patiënten met een laag of intermediair risico, bij wie na totale thyreoïdectomie met radicale verwijdering van de tumor en eventueel lymfeklierdissectie wel aanwijzingen zijn gevonden voor metastasen (N1a/b), is een adjuvante behandeling met radioactief jodium geïndiceerd.
- Bij patiënten met een hoog risico op persisterende of recidief ziekte of afstandsmetastasen is een adjuvante behandeling met radioactief jodium geïndiceerd.
- Bij patiënten met bekende locoregionale residuale ziekte in situ of metastasen op afstand is een behandeling met radioactief jodium onder therapeutisch gezichtspunt geïndiceerd.
Er is geen plaats meer voor behandeling met radioactief jodium onder het gezichtspunt van enkel ablatie van gezond schildklierrestweefsel. Behandeling met radioactief jodium dient onder adjuvant gezichtspunt of onder gezichtspunt van behandeling van metastasen plaats te vinden.
De werkgroep beveelt aan, recombinant TSH bij de eerste postoperatieve jodiumbehandeling bij patiënten zonder aanwijzingen voor lymfkliermetastasen of metastasen op afstand de voorkeur te geven boven onttrekken van schildklierhormoon.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In totaal zijn er vijf artikelen gevonden die beschreven hebben wat de voor- en nadelen zijn van postoperatieve jodiumbehandeling bij patiënten met schildkliercarcinoom. Deze artikelen bevatten vier observationele studies en één systematische review met hierin elf geschikte observationele studies. De uitkomstmaten van de verschillende studies zijn niet uniform gerapporteerd. Deze verschillen met betrekking tot onder andere het tijdstip van het meten van overleving. Bovendien zijn de gegeven resultaten vaak niet volledig met betrekking tot details op bepaalde tijdspunten. Resultaten zijn vaak alleen in niet-gedetailleerde overlevingsplots weergegeven, waardoor exacte aantallen of percentages niet achterhaald kunnen worden. Tenslotte wordt over het algemeen alleen subgroepen geïncludeerd in de beschreven artikelen. De patiëntenpopulatie verschilt dan ook tussen de verschillende studies. Mede om deze redenen was het niet mogelijk om een gepooled effect te berekenen, aangezien deze een vertekend beeld zou geven. De klinische relevantie van de resultaten vanwege gebrek aan details niet altijd te bepalen.
De conclusies van de literatuursamenvatting met betrekking tot de cruciale uitkomstmaten (‘disease-free survival’ en ‘recurrence rate’) geven aan dat het bewijs erg onzeker is over de (on)gunstige effecten van postoperatieve jodiumbehandeling bij patiënten met schildkliercarcinoom. Dit komt mede doordat er alleen geschikt observationele studies zijn gevonden, waardoor de bewijskracht start bij ‘laag’. Daarnaast hadden de meeste studies een hoog of gemiddeld risico op bias en is er een zeker mate van indirectheid doordat in verschillende studies alleen subgroepen zijn geïncludeerd of geanalyseerd. Tenslotte was er sprake van heterogeniteit doordat studies op verschillende wijzen de resultaten rapporteerden. Deze konden vanwege gebrek aan exacte getallen niet omgerekend worden. Voor beide cruciale uitkomstmaten is de bewijskracht dan ook zeer laag. Dit geldt ook voor de belangrijke uitkomstmaat ‘overall survival’. De algehele bewijskracht van de literatuur is zeer laag.
Recente prospectieve onderzoeken
De afgelopen jaren zijn er verschillende prospectieve onderzoeken gepubliceerd met betrekking tot postoperatieve jodiumbehandeling, voornamelijk gericht op restantablatie bij patiënten met een lager risico. Omdat de follow-up van deze onderzoeken vooralsnog beperkt is, kunnen ze momenteel niet formeel in aanmerking worden genomen voor besluitvorming op basis van langetermijneffecten. Deze Franse (ESTIMABL 1 en ESTIMABL 2 onderzoeken) en Britse (HiLo-proef) onderzoekers onderzochten eerst of er een verschil was in de snelheid van restantablatie tussen 3700 en 1110 MBq radioactief jodium, en of er een verschil was in de snelheid van restantablatie tussen patiënten die zijn voorbereid op LT4-ontwenning of rhTSH-injectie (Schlumberger, 2018; Dehbi, 2019; Leboulleux, 2021). Dergelijke verschillen werden niet gerapporteerd. Meer recentelijk lieten de eerste resultaten van het ESTIMABL2-onderzoek zien dat het niet behandelen van patiënten met postoperatieve jodiumbehandeling met restantablatie als intentie niet inferieur was aan een ablatiestrategie met radioactief jodium wat betreft het optreden van functionele, structurele en biologische gebeurtenissen na 3 jaar. Hoewel niet zonder kritiek, zullen deze onderzoeken waarschijnlijk de weg wijzen voor de toekomst zodra er voldoende follow-up is verzameld (Tuncel, 2022)
Vanuit studies blijkt wel dat behandeling met radioactief jodium positiever resultaat geeft bij patiënten met ziekte in een hogere stadia. Ook lijkt er vaker een significant resultaat ten faveure van radioactief jodium te zijn bij studies met een grotere studiepopulatie en langere follow-up (Sawka, 2008). De richtlijn van de American Thyroid Association (ATA) geeft hiervoor eveneens bewijzen uit de literatuur en beveelt dan ook een behandeling aan met radioactief jodium aan in hoog risico patiënten (Haugen, 2015). In laagst-risico patiënten wordt dit niet aanbevolen. Bij alle patiënten tussen deze twee groepen is, kan de behandeling met radioactief jodium overwogen worden, afhankelijk van het ziektebeeld en de voorkeuren van de patiënt. Gelijke adviezen zijn te vinden in de richtlijnen van de European Society for Medical Oncology (ESMO; Filetti, 2019).
Voor de risico inschatting voor persisterende of recidief ziekte (laag, intermediate en hoog) worden de definities van de ESMO (Filetti, 2019) overgenomen (zie module Risicostratificatie) De werkgroep neemt de adviezen van de ESMO-richtlijn, welke primair op het recidiefrisico zijn gebaseerd, grotendeels over. In aanvulling hierop wordt aanbevolen om op basis van de TNM-risicoclassificatie het hogere risico op tumor-gerelateerde mortaliteit vanaf tumorstadium pT3 mee te wegen. Er zijn geen aanwijzingen dat een jodiumbehandeling na radicale tumor resectie bij patiënten met een laag risico tumor (T1-T2 N0) bijdraagt aan de oncologische uitkomsten. Bij patiënten met een tumor met minstens stadium pT3 kan de nabehandeling met radioactief jodium in een shared decision making proces worden overwogen. Bij patiënten met hoog risico patiënten is een jodiumbehandeling wel geïndiceerd.
Bij alle gevallen tussen deze twee situaties ‘intermediate’-/ matig risico op recidief, is er sprake van grijs gebied met onvoldoende data voor harde aanbevelingen. In deze situatie dient een eventuele behandeling met jodium ertoe om een bepaald ingeschat risico op verbleven tumorcellen in het schildklierbed dan wel lymfklieren preventief te behandelen, voordat deze klinisch evident bewezen kunnen worden. De definitie van matig risico is in de literatuur aan continue verandering onderhevig. Gezien de onzekere bewijslast in dit gebied, is een belangrijke rol weggelegd voor het meewegen van de wensen en waarden van de patiënten (‘shared decision making’).
Daarnaast is de werkgroep van mening dat een totaliserende operatie niet noodzakelijk wordt geacht wanneer er geen behandeling met radioactief jodium wordt gegeven en sprake is van een radicale resectie van de bekende tumor. In de internationale literatuur wordt door een deel van de internationale experts inmiddels gesteld, dat bij patiënten met laag risico tumoren beperkt tot de schildklier, behandeling met een hemithyreoïdectomie kan worden volstaan (Filetti, 2019; Haugen, 2015).
Recombinant TSH
Er is internationaal geen consensus over het gebruik van recombinant TSH. Momenteel is dit toegelaten voor de voorbereiding voor de postoperatieve nabehandeling met radioactief jodium van gedifferentieerd schildkliercarcinoom-patiënten met maximaal lymfekliermetastasen (N1) zonder bewijs voor metastasen op afstand (zie link). De literatuur over het al dan niet gelijkwaardig zijn van recombinant TSH is van slechte kwaliteit, zeker wat betreft de lengte van de follow-up. Hoewel de literatuur aanwijzingen bevat dat rhTSH voor ablatie van de gezonde schildklierrest gelijkwaardig qua effectiviteit is t.o.v. onttrekken, ontbreken grotendeels studies in de setting van adjuvante behandeling (Schlumberger, 2018; Dehbi, 2019; Leboulleux, 2021; Coerts, 2023). In recentere richtlijnen wordt in het algemeen voorzichtig geformuleerd in termen als “kan een alternatief zijn voor onttrekken”.
Gezien de kwaliteit van het bewijs ligt hier ook een rol voor shared-decision making voor het verdragen van onttrekkingsverschijnselen en de algemene wensen van de patiënt. Buiten de toegelaten indicatie van recombinant TSH, geniet alleen al uit formeel-juridisch gezichtspunt, maar ook wegens het grotendeels ontbreken van adequate vergelijkende studies met equivalent effect, het onttrekken van schildklierhormoon de voorkeur behoudens wanneer medisch gecontra-indiceerd
Voor het gebruik van rhTSH bestaan behoudens een bewezen overgevoeligheid voor het preparaat geen medische contra-indicaties.
Voor het onttrekken van schildklierhormoon bestaan echter een aantal relatieve contra-indicaties, geen van welke op harde bewijzen in de literatuur berusten maar op het niveau van expert opinion liggen. Er wordt in de klinische praktijk bij voorkeur niet onttrokken bij patiënten met bestaande cardiale aandoeningen, psychische aandoeningen en in het algemeen bij patiënten ouder dan 70 jaar. Tevens kan bij beperkte nierfunctie rhTSH de voorkeur hebben, aangezien onder onttrekken de nierfunctie nog daalt.
De werkgroep beveelt aan, rhTSH binnen het bereik van de EMA-toelating (eerste postoperatieve jodiumbehandeling bij patiënten zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand) de voorkeur te geven boven onttrekken van schildklierhormoon.
De werkgroep doet geen aanbeveling over het gebruik van recombinant TSH ter voorbereiding op behandeling met radioactief jodium buiten het toegelaten indicatiegebied van dit middel, gezien de heterogeniteit van het bewijs en de meningen van experts in het werkveld.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij het overwegen van het gebruik van een behandeling met radioactief jodium, met name in de stadia waar, zoals boven beschreven, geen consensus in de literatuur en onder experts bestaat, is het gebruik van shared-decision making belangrijk. De voor- en nadelen van de behandeling dienen goed te worden besproken met de patiënt. Belangrijk is ook, zeker bij de lagere risicostadia, om goed met de patiënt te bespreken of de patiënt juist eerder een afwachtend beleid, of eerder een actieve behandeling zou wensen.
Kosten (middelenbeslag)
Er is geen literatuur beschikbaar met betrekking tot de kosteneffectiviteit van een behandeling met radioactief jodium.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De behandeling van patiënt met schildkliercarcinoom dient bij voorkeur plaats te vinden door chirurgen met voldoende patiënten, om zo de voldoende expertise te waarborgen en de kans op complicaties te verkleinen (Thomusch, 2003). Tevens dient de postoperatieve nabehandeling met radioactief jodium in een regionaal multidisciplinair overleg te worden besproken, met hierin ten minste één level 1 expertisecentrum op het gebied van de behandeling van schildklierkanker met radioactief jodium. Zie ook module Organisatie van zorg.
Waar in vorige edities van de richtlijn het begrip “ablatie” in de context van de postoperatieve behandeling met jodium vaak werd gebruikt om zowel het door bestraling weghalen van de “gezonde” achtergebleven schildklierrest en het behandelen van eventuele niet bekende en verbleven kleinere tumorhaarden en metastasen aan te duiden, wordt in recente jaren in de literatuur duidelijk verschil gemaakt tussen drie doelstellingen van de postoperatieve behandeling met radioactief jodium:
- Ablatie van de postoperatief nog verbleven rest van gezond schildklierweefsel.
- Adjuvante behandeling van eventuele niet bekende en verbleven kleinere tumorhaarden en metastasen.
- Behandeling van bekende residuale locoregionale ziekte en/of metastasen op afstand.
Deze drie doelen kennen elk een daarmee verbonden, van elkaar verschillende jodium doseringen.
Er is geen plaats meer voor ablatie van achtergebleven schildklierrest met een activiteit tot 2000 megabecquerel (MBq). Dit is een verouderd concept, wat door de komst van highly-sensitive thyreoglobuline assays (hsTg) en hoge resolutie echo achterhaald is, en ook in recente studies met kortere follow-up niet in een betere prognose lijkt te resulteren (Leboulleux, 2021). Details staan beschreven in de module Risicostratificatie en Tg-bepaling.
Als wordt overwogen een postoperatieve behandeling met radioactief jodium te verrichten, dient deze normaal gesproken onder adjuvant gezichtspunt plaats te vinden met een daarbij behorende hogere activiteit; in de literatuur worden hier meestal activiteiten van 3700 tot en met 5550 MBq radioactief jodium genoemd hoewel internationaal geen eenduidige consensus bestaat. In de N1 situatie wordt deze activiteit vaak als voldoende beschouwd. Voor behandeling van eenduidige, bekende locoregionale residuale ziekte in situ of metastasen op afstand, dus een R2/M1 situatie, dient minstens 7400 MBq gebruikt te worden. Hierbij kan al naar gelang de klinische situatie (o.a. leeftijd, lengte en gewicht van patiënt, uitgebreidheid van ziekte, nierfunctie) er voor worden gekozen met standaardactiviteiten van 7400-11100 MBq te behandelen of een zo hoog mogelijke veilige activiteit te geven na individuele dosimetrie.
Bij de overwegingen met betrekking tot de behandeling met radioactief jodium dient ook rekening worden gehouden met de kans op korte- en lange termijn bijwerkingen van deze behandeling. Deze bijwerkingen worden samengevat in de review van Lee (2010). De prevalentie van deze bijwerkingen is wisselend gerapporteerd in diverse retrospectieve studies. De kans op bijwerkingen is afhankelijk van meerdere factoren, waaronder de (cumulatieve) toegediende activiteit, de geabsorbeerde straling in verschillende organen, de leeftijd en comorbiditeit van de patiënten. Korte termijn (< 3 maanden na de behandeling) bijwerkingen worden door tot dan driekwart van de patiënten, wanneer hier specifiek naar wordt gevraagd en lange termijn (>3 maanden na de behandeling) bijwerkingen door bijna tweederde (Lee, 2010). De meest door patiënten gerapporteerde korte termijn bijwerkingen zij sialoadenitis (33%) en tijdelijke smaak- of reukverlies (27%). Andere zeldzamer voorkomend bijwerkingen kunnen onder anderen zijn: xerostomie, misselijkheid en braken, passagère en meestal niet klinisch relevante anemie, trombopenie of neutropenie en acute radiatie pneumonitis (bijvoorbeeld in patiënten met diffuse jodium-avide metastasen. Als lange termijn complicaties worden met enige regelmaat speekselklierschade met bijbehorende problemen zoals chronische of intermitterende sialoadenitis, xerostomie met chronische ulcera, candida albicans mondinfecties, tandverlies en carieus gebit, longfibrose (zeer zeldzaam), verminderde fertiliteit bij mannen (daarom is het advies om bij niet voltooide gezinsplanning cryopreservatie van sperma met mannelijke patiënten te bespreken), beenmerg aplasie (zeldzaam) en een potentieel verhoogd risico op andere maligniteiten, met name acute myeloische leukemie (AML; zeldzaam). Hier dienen de patiënten wel over worden geïnformeerd alvorens deze behandeling wordt toegediend.
Een handvat voor een adjuvante behandeling met radioactief jodium is weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1. Handvat voor adjuvante behandeling met radioactief jodium.
|
Risico |
Tumor kenmerken |
Overwegingen t.a.v. behandeling met 131I ter bespreking in MDO |
|
Intermediair risico |
Radicaal verwijderd (R0), zonder lymfkliermetastasen, zonder vasculaire invasie, agressieve histologie en/of (microscopische) extrathyroidale extensie |
Voorkeur geen adjuvante behandeling met radioactief jodium |
|
Intermediair risico |
Radicaal verwijderd (R0), met lymfkliermetastasen (N1), vasculaire invasie, agressieve histologie en/of (microscopische) extrathyroidale extensie |
Voorkeur adjuvante behandeling met radioactief jodium; activiteit in MDO bespreken, 3700 – 5550 MBq, na rhTSH |
|
Hoog risico |
Radicaal verwijderd (R0), M0 |
Adjuvante behandeling met radioactief jodium, activiteit in MDO bespreken, 5550 – 7400 MBq, bij voorkeur na rhTSH |
|
Hoog risico |
Niet radicaal verwijderd (>R1), M1, resterende lymfkliermetastasen |
Behandeling met radioactief jodium van bekende residuale locoregionale ziekte en/of metastasen op afstand; activiteit in MDO bespreken, > 7400 MBq, na onttrekken van levothyroxine |
Rationale van de aanbeveling:
De literatuur is erg onzeker over het gebruik van een behandeling met radioactief jodium bij patiënten met schildkliercarcinoom. Internationale richtlijnen beschrijven echter dat de behandeling effectief is bij hoog risico patiënten met hogere stadia ziekte. De werkgroep beveelt op basis van deze gegevens en op basis van expert opinie dan ook aan om geen behandeling met radioactief jodium te indiceren bij de laag risico patiënten, terwijl dit wel is geïndiceerd is bij hoog risico patiënten. Hiertussen ligt een groot, grijs gebied waarin shared-decision making een belangrijke rol speelt.
Literatuur over het gebruik van recombinant TSH ter voorbereiding op een behandeling met radioactief jodium in met name de adjuvante setting is niet eenduidig en van lage kwaliteit. Daarnaast zijn ook de meningen in het werkveld wisselend over het gebruik van recombinant TSH en is er internationaal ook geen consensus.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij de behandeling met radioactief jodium (131I) voor schildkliercarcinoom kent men binnen en buiten Nederland veel variatie. Er is internationaal een levendige discussie gaande over de optimale toepassing van 131I bij patiënten met schildkliercarcinoom, met name in de direct postoperatieve situatie. Hoewel de behandeling met 131I geïndiceerd is bij veel patiënten met schildkliercarcinoom, is de vraag of deze beter geïndividualiseerd kan worden op basis van risico inschatting/individuele risicofactoren en de doelen van de behandeling. Ook het al dan niet gebruiken van rhTSH als voorbereiding in plaats van onttrekken van schildklierhormoon is een controvers thema.
Conclusies
Disease-specific survival
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of I-131 therapy on disease-specific survival when compared with no I-131 therapy in patients with differentiated thyroid cancer.
Source: Hay, 2021; Tang, 2022; Verburg, 2020; Xu, 2022 |
Overall survival
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of I-131 therapy on overall survival when compared with no I-131 therapy in patients with differentiated thyroid cancer.
Source: Verburg, 2020; Xu, 2022; Yao, 2020 |
Recurrence rate
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of I-131 therapy on recurrence rate when compared with no I-131 therapy in patients with differentiated thyroid cancer.
Source: Hay, 2021; Kim, 2015; Kwon, 2017 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The systematic review by Verburg (2020) was aimed at providing an updated structured review of the literature pertaining to the benefits of radioiodine therapy (RAI) after surgery in patients with differentiated thyroid carcinoma. A systematic search was performed in the database Medline and Cochrane, with study periods from August 2007 to December 2017. Inclusion criteria included systematic reviews, RCT’s and cohort studies consisting of both patients who underwent radioiodine therapy after surgery or surgery alone. Eleven retrospective cohort studies were included for analysis with a total of 92570 patients (I: 55-59%, C: 41-45%, potentially partly overlapping); One included study by Yang (2017) reported two different numbers of patients in the intervention and control group. Mean age of the total study population ranged from 42.6 to 61.6 years. Two studies did not report mean age (Carhill, 2015; Zhang, 2017). Median follow-up ranged from five to ten years, although two studies did not report follow-up. Outcome measures included overall survival and cancer-specific survival. Besides, tumor recurrence was reported in two individual studies (Kim, 2015; Kwon, 2017). Four studies included only patients with 100% microcarcinoma (Kwon, 2017; Al-Qahtani, 2015; Kim, 2013; Lin, 2009). Studies further included mostly stage I with an intermediate risk profile. One study included only patients with stage IV cancer (Yang, 2017). Limitations of the study by Verburg (2020) included absence of details for the results of the individual studies. Quality for the individual studies was rated as relatively low, according to Verburg (2020). Several of the individual studies had many missing data or did not report drop-outs.
Hay (2021) performed a retrospective cohort study in the United States to determine whether RAI reduces mortality and tumor recurrence in adult patients with low-risk papillary thyroid cancer in who bilateral lobar resection was performed. Only patients with a MACIS score of <6 were considered for inclusion and these patients were divided by use of RAI after surgery. Data was presented from three periods (1955-1974 (P1), 1975-1994 (P2), 1995-2014 (P3)), of which the last period is not considered in the current literature review due to very high (95%) loss-to-follow-up. The other two study periods included a total of 1322 patients (P1: Intervention: n = 17, C: 540, P2: intervention: 377, control: 388). Patients who underwent RAI were on average younger (42.3 y vs. 45.1 y), had a larger tumor size (2.1 cm vs. 1.5 cm) and were more often male (36% vs. 27%) compared to the control group. Median follow-up time was 13.8 years. Outcomes of interest included cancer-specific survival (calculated from cancer-specific mortality) and tumor-recurrence. Study limitations included lack of adjustment for confounders, as baseline parameters differed significantly between the intervention and control group. Besides, it is unclear to what extent patients lost to follow-up were included in the analysis. Lastly, the study population is very small with only 17 patients (3%) who underwent RAI in one of the study period (P1).
Tang (2022) performed a retrospective cohort study in China to assess the differences between patients who underwent or did not underwent (declined) surgery. A second aim was to assess whether postoperative RAI had an impact on cause-specific survival based on TNM stage, which is considered in the current literature review. A total of 3937 patients was included, retrieved from two databases (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER): I: 3220, C: 555, single institution in Sichuan, China: I: 103, C: 59). Results of the two cohorts were analyzed separately. For both cohorts, baseline characteristics were similar. Mean age was 68 years in the intervention group vs. 69 years in the control group for the SEER cohort and 69 years and 71 years respectively for the Chinese cohort. Proportion of males was 37% and 34% for respectively the intervention and the control group in the SEER cohort and 39% in both study groups of the Chinese cohort. Tumor size was not reported. Median follow-up time was not reported for the SEER cohort. For the Chinese cohort, the follow-up time was 20 years. The study outcome of interest was cancer-specific survival. Limitations included lack of adjustment for possible confounders.
Xu (2022) performed a retrospective cohort study in China to investigate the survival difference in adult and child patients with poorly differentiated thyroid carcinoma with or without postoperative RAI. Patients with unknown tumor size, cancer stage, cancer site or method of treatment were excluded. Also, patients who underwent beam radiation and/or who have radioactive implants were excluded. A total of 882 patients (I: 582, C: 300) was included. Patients in the intervention group were on average younger (55 y vs. 60 y) and had more often tumor sizes < 1 cm (4% vs. 13%) compared to the control group. Proportion of males did not differ among study groups (39% in intervention vs. 35% in control group). The median follow-up time was not reported. Study outcomes included overall survival and cancer-specific survival. Subgroup analyses were performed for sex and tumor size amongst others. No important study limitations were shown.
Yao (2020) performed a retrospective cohort study in China to investigate the natural history and prognostic factors of patients with locally advanced differentiated thyroid carcinoma. A sub analysis was performed to assess the effect of RAI in these patients, which is considered in the current literature review. Patients referred with recurrent disease were excluded. A total of 259 patients (I: n = 78, C: n = 181) were included, all with stage IV cancer. It is unclear to what extent baseline characteristics differ between study groups, as these were not reported separately for patients who did or did not underwent RAI. Median follow-up time was 103 months. The study outcome for the sub analysis was 10-year overall survival. Study limitations included absence of assessment and adjustment for possible confounders. Besides, relatively more patients in the intervention group received external beam radiation.
Results
Disease specific survival (DSS)(crucial):
A total of four studies (Hay, 2021; Tang, 2022; Verburg, 2020; Xu, 2022) reported on the outcome disease-specific survival (DSS). Details are shown in Table 1. Detailed numbers of patients for all analyses were not available. No pooled analysis has been performed, due to differences in definition of outcome, lack of details of results (exact number of patients) and between study variation.
In the systematic review by Verburg (2020), this outcome was reported by six of the included studies (Al-Qahtani, 2015; Carhill, 2015; Lin, 2009; Nixon, 2013; Schvartz, 2012; Zhang, 2017). Al-Qahtani (2015) reported DSS as 5-year disease-free survival (DFS) and 10-year DFS. DFS was achieved in 95.7% of patients in the intervention group after 5 years, compared to 92.2% in the control group. This difference (3.5%) is not considered clinically relevant. DFS was 90.9% in the intervention group after 10 years, compared to 84.0% in the control group. This difference (6.9%) is considered clinically relevant, in favor of the intervention group. Carhill (2015) described DSS as 6-year cancer-specific survival (CSS) with separate analyses for patients with cancer stage I (n = 1778), stage II (n = 1131) and stage III (n = 730). The corresponding risk ratios (RR, 95%CI) were 1.79 (1.28 to 2.56), 0.70 (0.49 to 1.01) and 0.84 (0.57 to 1.28) respectively. Lin (2009) reported on DSS as CSS, which was on average 212.1 months for the intervention group (n = 1720) vs 214.6 months for the control group (n = 6098). Nixon (2013) reported on DSS as 5-year CSS. In the intervention group (n = 689), 5-year CSS was 99.0%, compared to 100% in the control group (n = 440). This difference (-1.0%) is not considered clinically relevant. Schvartz reported a 10-year DFS of 88.7% in the intervention group (n = 911) compared to 93.1% in the control group (n = 387). Zhang (2017) reported a 5-year CSS of 99.2% in the intervention group (n = 5849), compared to 98.8% in the control group (n = 3702). This difference is not considered clinically relevant. Detailed numbers of patients were mostly not available for the included studies and could not be derived will full certainty. Therefore, clinical relevance of the results from the studies of Carhill (2015) and Lin (2009) could not be determined. Verburg (2020) reports that RAI seems to be more beneficial when follow-up is longer. However, it is not reported whether this is more the case for DSS or OS.
Hay (2021) reported on DSS defined as cancer-specific mortality after 20 years. With recalculation, DSS was 100% in the intervention group for cohort 1, compared to 99.0% in the control group. This difference (1.0%) is not considered clinically relevant. For cohort 2, DSS was 99.7% in the intervention group, compared to 99.3% in the control group. This difference (0.4%) is not considered clinically relevant. It is unclear to what extent patients lost to follow-up were considered for these results.
Tang (2022) reported on DSS defined as CSS after 80 months, with stratification by gender for both the data of the SEER database and the Chinese database. Results were only available for the subgroup with cancer stage T4/N1b/M1. For the SEER database hazard ratio’s (HR, 95%CI) were 0.27 (0.09 to 0.84) and 0.47 (0.25 to 0.95) for males (n = 297) and females (n = 366) respectively. For the Chinese database, these numbers were 0.363 (0.872 to 1.154) and 0.418 (0.068 to 2.54) respectively for males (n = 37) and females (n = 56). For the last database, unstratified analysis showed a HR of 0.381 (0.124 to 1.17). Due to absence of detailed results on the number of deaths at one specific time point, clinical relevance could not be determined.
Xu (2022) reported on DSS as CSS after 150 months. Hazard ratios were 0.73 (0.50 to 0.84), 0.78 (0.44 to 1.38) and 0.58 (0.41 to 0.83) for respectively the whole study population, males, and females. Due to absence of detailed results on the number of deaths at one specific time point, clinical relevance could not be determined.
Table 1. Definitions and results of disease-specific survival (DSS) rates from included studies.
|
Study |
Participants (n) |
Definition |
Results (intervention vs. control) |
|
Al-Qahtani, 2015 (SR)
|
I: 183 (56%) C: 143 (44%) |
5-year DFS (a) 10-year DFS (b) % of patients |
a. 95.7% vs. 92.2% b. 90.9% vs. 84% |
|
Carhill, 2015 (SR) |
I: 3997 (74%) C: 1244 (26%)
|
6-year CSS RR (95%CI) Stage I (a), Stage II (b), Stage III (c) |
a. 1.79 (1.28 to 2.56) b. 0.70 (0.49 to 1.01) c. 0.84 (0.57 to 1.28) |
|
Hay, 2021 |
I: 17 (3%) C: 540 (97%) |
20-year CSS (recalculated from mortality) Cohort 1 (a), Cohort 2 (b) % of patients |
a. 100% vs. 99% b. 99.7% vs. 99.3% |
|
Lin, 2009 (SR) |
I: 1720 (22%) C: 6098 (78%)
|
Mean survival time (months) |
212.1 vs 214.6 |
|
Nixon, 2013 (SR) |
I: 689 (61%) C: 440 (39%) |
5-year CSS % of patients |
99% vs. 100% |
|
Schvartz, 2012 (SR) |
I: 911 (70%) C: 387 (30%)
|
10-year DSS % of patients |
88.7% vs 93.1% |
|
Tang, 2022 |
I (a): 3220 (85%) C (a): 555 (15%)
I (b): 103 (64%) C (b): 59 (36%) |
80-month CSS SEER database (a), Chinese database (b) T4/N1b/M1 HR (95%CI) |
a. Male: 0.27 (0.09 to 0.84) Female: 0.47 90.25 to 0.95) b. Male: 0.363 (0.872 to 1.154) Female: 0.418 (0.068 to 2.54) |
|
Xu, 2022 |
|
150-months CSS HR (95%CI) |
0.73 (0.50 to 0.84) |
|
Zhang, 2017 (SR) |
I: 5849 (68%) C: 3702 (34%) |
5-year CSS % of patients |
a. 99.2% vs. 98.8%
|
|
SR: from systematic review by Verburg (2020), DFS: disease-free survival, CSS: cancer-specific survival, RR: relative risk, HR: hazard ratio |
|||
Overall survival (OS) (important):
A total of three studies (Verburg, 2020; Xu, 2022; Yao, 2020) reported on the outcome overall survival (OS). Details are shown in Table 2. Detailed numbers of patients for all analyses were not available. No pooled analysis has been performed, due to differences in definition of outcome, lack of details of results (exact number of patients) and between study variation.
In the systematic review by Verburg (2020), this outcome was reported by seven of the included studies (Carhill, 2015; Kiernan, 2015; Lin, 2009; Ruel, 2015; Schvartz, 2012; Yang, 2017; Zhang, 2017).
Carhill (2015) reported 6-year OS with separate analyses for patients with cancer stage I (n = 1778), stage II (n = 1131) and stage III (n = 730). The corresponding risk ratios (RR, 95%CI) were 0.79 (0.35 to 1.89), 0.66 (0.46 to 0.98) and 0.70 (0.46 to 1.10) respectively.
Kiernan (2015) reported 5-year OS and 10-year OS. The 5-year OS was 97% in the intervention group (n = 7709), compared to 95% in the control group (n = 24410). The 10-year OS was 91% in the intervention group, compared to 89% in the control group. These differences (2%) are not considered clinically relevant. Lin (2009) reported on OS as mean OS in months. CSS was on average 204.3 months for the intervention group (n = 1720) vs 197.5 months for the control group (n = 6098). Ruel (2015) reported a 15-year OS with a hazard ratio (95%CI) of 0.71 (0.62 to 0.82). Schvartz reported a 10-year DFS of 94.6% in the intervention group (n = 911) compared to 95.8% in the control group (n = 387). Yang (2017) reported on OS as 5-year mortality and 10-year mortality, separate for patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC). With recalculation, 5-year OS was 89% in the intervention group compared to 77.3% in the control group in the PTC cohort. For the FTC cohort, the corresponding percentages were 70.8% and 54.5%. 10-year OS was 86% in the intervention group, compared to 74.5% in the control group for the PTC cohort. For the For the FTC cohort, the corresponding percentages were 49% and 63.2%. All the reported differences of the study of Yang (2017) are considered clinically relevant in favor of the intervention group. Zhang (2017) reported 5-year OS and 10-year OS. The 5-year OS was 96% in the intervention group (n = 5849), compared to 95% in the control group (n = 3702). The 10-year OS was 92.2% in the intervention group, compared to 89% in the control group. These differences are not considered clinically relevant. Detailed numbers of patients were mostly not available for the included studies and could not be derived will full certainty. Therefore, clinical relevance of the results from the studies of Carhill (2015), Lin (2009) and Ruel (2015) could be determined. Verburg (2020) reports that RAI seems to be more beneficial when follow-up is longer. However, it is not reported whether this is more the case for DSS or OS.
Xu reported on OS after 150 months. The hazard ratio, as reported in the article, was 0.65 (95%CI 0.50 to 0.84). Due to absence of detailed results on the number of deaths at one specific time point, clinical relevance could not be determined.
Yao reported 10-year OS for patients with stage IV cancer. The 10-year OS was 78.6% in the intervention group, compared to 82.7% in the control group. This difference (4.1%) is not considered clinically relevant.
Table 1. Definitions and results of overall survival (OS) rates from included studies.
|
Study |
Participants (n) |
Definition |
Results (I vs. C) |
|
Carhill, 2015 (SR) |
I: 3997 (74%) C: 1244 (26%)
|
6-year OS RR (95% CI)
|
Stage I 0.79 (0.35 to 1.89) Stage II 0.66 (0.46 to 0.98) Stage III 0.70 (0.46 to 1.10) |
|
Kiernan, 2015 (SR) |
I: 7709 (24%) C: 24410 (76%)
|
5-year OS (a) 10-year OS (b) % of patients |
a. 97% vs. 95% b. 91% vs 89% |
|
Lin, 2009 (SR) |
I: 1720 (22%) C: 6098 (78%)
|
Mean survival time (months) |
204.3 vs. 197.5 |
|
Ruel, 2015 (SR) |
I: 5528 (71%) C: 6342 (29%)
|
15-year OS HR (95%CI) |
0.71 (0.62 to 0.82) |
|
Schvartz, 2012 (SR) |
I: 911 (70%) C: 387 (30%)
|
10-year OS % of patients |
94.6% vs 95.8%
|
|
Xu, 2022 |
I: 582 (66%) C: 300 (34%)
|
150-months OS HR (95%CI) |
0.65 (0.50 to 0.84) |
|
Yao, 2020 |
I: 78 (30%) C: 181 (70%)
|
10-year OS % of patients Stage IV |
78.6% vs. 82.7% |
|
Yang, 2017 (SR) |
Total 118321
|
5-year OS (1) 10-year OS (2) (recalculated from mortality) % of patients PTC (a), FTC (b) |
1a. 89% vs. 77.3% 1b. 70.8% vs. 54.5% 2a. 86% vs. 74.5% 2b. 49% vs. 63.2% |
|
Zhang, 2017 (SR) |
I: 5849 (68%) C: 3702 (34%) |
5-year OS (a) 10-year OS (b) % of patients |
a. 96% vs. 95.0% b. 92.2% vs. 89.0%
|
|
SR: from systematic review by Verburg (2020), OS: overall survival, RR: relative risk, HR: hazard ratio, PTC: papillary thyroid carcinoma, FTC: Follicular thyroid carcinoma 1 Study article is unclear about the number of participants for the study groups separately. |
|||
Recurrence rate (crucial):
Four individual studies reported on the outcome recurrence rate (Hay, 2021; Kim, 2015; Kwon, 2017; Schvartz, 2012)
Hay (2021) defined recurrence rate as local, regional, and distant tumor recurrence 20 years after surgery. In the patient group from P1, recurrence was 5.9% in the intervention group compared to 6.8% in the control group. In the patient group from P2, recurrence rate was 2.8% in the intervention group compared to 7.5% in the control group. Both differences (0.9% and 4.7%, respectively) are not considered clinically relevant.
Three studies the review by Verburg (2020) reported on the outcome recurrence rate as tumor recurrence after 6 years (Kim, 2013), 8.5 years (Kwon, 2017) and 10 years (Schvartz, 2012) respectively. For the study by Kim (2013), tumor recurrence occurred in 6/578 (1%) of patients in the intervention group, compared to 0/126 (0%) of patients in the control group. The corresponding risk difference (RD, 95CI%) is 0.01 (0.00 to 0.02), which is not considered clinically relevant. For the study by Kwon (2017), tumor recurrence occurred in 50/1648 (3%) of patients from the intervention group, compared to 3/284 (1.1%) of patients from the control group. The corresponding risk difference (RD, 95CI%) is 0.02 (0.01 to 0.03), which is not considered clinically relevant. Schvartz (2012) reported tumor recurrence in 15/911 (1.6%) patients from the intervention group, compared to 4/387 (1.0%) patients from the control group. The corresponding difference (RD, 95%CI) is 0.01 (-0.01 to 0.02), which is not considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from observational studies and therefore starts at level “low”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measure disease-specific survival was downgraded by 3 levels to very low because of study limitations (adjustment for possible confounding not (fully) performed in several studies, downgraded 1 level for risk of bias), applicability (only inclusion of subgroups in multiple studies, downgraded 1 level for indirectness) and conflicting results (difference in description of results, downgraded 1 level for inconsistency).
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by 3 levels to very low because of study limitations (adjustment for possible confounding not (fully) performed in several studies, downgraded 1 level for risk of bias), applicability (only inclusion of subgroups in multiple studies, downgraded 1 level for indirectness) and conflicting results (difference in description of results, downgraded 1 level for inconsistency).
The level of evidence regarding the outcome measure recurrence rate was downgraded by 3 levels to very low because of study limitations (adjustment for possible confounding not performed in one study, downgraded 1 level for risk of bias), applicability (only inclusion of microcarcinoma patients in two individual studies, downgraded 1 level for indirectness) and number of included patients (no clinical relevant difference found, downgraded 1 level for imprecision).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits/harms of I-131-therapy versus no additional therapy in patients with differentiated thyroid cancer after surgery?
P: patients with differentiated thyroid cancer
I: I-131 therapy
C: No additional post-surgical treatment
O: disease specific survival, overall survival, recurrence rate
Relevant outcome measures
The guideline development group considered disease specific survival, recurrence rate as a critical outcome measure for decision making; and overall survival as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined based on consensus between the experts within the guidelines committee a risk difference (RD) of 5% (RD = 0.05) as minimally clinically (patient) important difference for all outcomes (disease-specific survival, overall survival, recurrence rate). This for a minimal survival time of 10 years.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 22-07-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 417 hits. Studies were selected based on the following criteria;
- patients with differentiated thyroid cancer,
- comparing I-131 therapy with no additional post-surgical treatment,
- reporting at least one of the outcome of interest.
Studies were initially selected based on title and abstract screening. In total 32 systematic reviews were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 31 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included (Verburg, 2020).
Additional studies from 2020 till 2022 were initially selected based on title and abstract screening. In total, eight additional studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, four studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included (Hay, 2021; Tang, 2022; Xu, 2022; Yao, 2021).
Results
Five studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Coerts HI, de Keizer B, Marlowe RJ, Verburg FA. Recombinant or endogenous thyroid-stimulating hormone for radioactive iodine therapy in thyroid cancer: state of knowledge and current controversies. Eur J Endocrinol. 2023 Feb 14;188(2):lvad006. doi: 10.1093/ejendo/lvad006. PMID: 36655579.
- Dehbi HM, Mallick U, Wadsley J, Newbold K, Harmer C, Hackshaw A. Recurrence after low-dose radioiodine ablation and recombinant human thyroid-stimulating hormone for differentiated thyroid cancer (HiLo): long-term results of an open-label, non-inferiority randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan;7(1):44-51. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30306-1. Epub 2018 Nov 27. PMID: 30501974; PMCID: PMC6299255.
- Filetti S, Durante C, Hartl D, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, Papotti MG, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1856-1883. doi: 10.1093/annonc/mdz400. PMID: 31549998.
- Hay ID, Kaggal S, Iniguez-Ariza NM, Reinalda MS, Wiseman GA, Thompson GB. Inability of Radioiodine Remnant Ablation to Improve Postoperative Outcome in Adult Patients with Low-Risk Papillary Thyroid Carcinoma. Mayo Clin Proc. 2021 Jul;96(7):1727-1745. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.02.009. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33743997.
- Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020. PMID: 26462967; PMCID: PMC4739132.
- Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Catargi BN, Cao CD, Kelly A, Barge ML, Dygay I, Vera P, Rusu D, Schneegans O, Benisvy D, Klein M, Roux J, Eberle MC, Bastie D, Nascimento C, Giraudet AL, Moullec NL, Bardet S, Drui D, Roudaut N, Godbert Y, Morel O, Anne D, Schwartz C, Velayoudoum F, Schlumberger MJ, Leenhardt L, Borget I. Estimabl2: Is There a Need for Radioiodine Ablation in Low Risk Differentiated Thyroid Cancer (DTC) Patients?: Results From the French Randomized Phase III Prospective Trial on 776 Patients (NCT 01837745). J Endocr Soc. 2021 May 3;5(Suppl 1):A875. doi: 10.1210/jendso/bvab048.1788. PMCID: PMC8090335.
- Lee SL. Complications of radioactive iodine treatment of thyroid carcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2010 Nov;8(11):1277-86; quiz 1287. doi: 10.6004/jnccn.2010.0094. PMID: 21081784.
- Sawka AM, Lea J, Alshehri B, Straus S, Tsang RW, Brierley JD, Thabane L, Rotstein L, Gafni A, Ezzat S, Goldstein DP. A systematic review of the gonadal effects of therapeutic radioactive iodine in male thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Apr;68(4):610-7. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.03081.x. Epub 2007 Oct 31. PMID: 17973944.
- Schlumberger M, Leboulleux S, Catargi B, Deandreis D, Zerdoud S, Bardet S, Rusu D, Godbert Y, Buffet C, Schvartz C, Vera P, Morel O, Benisvy D, Bournaud C, Toubert ME, Kelly A, Benhamou E, Borget I. Outcome after ablation in patients with low-risk thyroid cancer (ESTIMABL1): 5-year follow-up results of a randomised, phase 3, equivalence trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):618-626. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30113-X. Epub 2018 May 26. PMID: 29807824.
- Tang T, Zhi J, Zhang W, Hu L, Ruan X, Chen X, Wang Z, Zheng X, Gao M. Surgery and Radioactive Iodine Therapeutic Strategy for Patients Greater Than 60 Years of Age with Differentiated Thyroid Cancer. J Healthc Eng. 2022 Feb 8;2022:4348396. doi: 10.1155/2022/4348396. PMID: 35178227; PMCID: PMC8846970.
- Thomusch O, Sekulla C, Dralle H. Rolle der totalen Thyreoidektomie im primären Therapiekonzept der benignen Knotenstruma. Ergebnisse einer prospektiven Qualitätssicherungsstudie in 45 Kliniken unterschiedlicher Versorgungsstufen [Is primary total thyroidectomy justified in benign multinodular goiter? Results of a prospective quality assurance study of 45 hospitals offering different levels of care]. Chirurg. 2003 May;74(5):437-43. German. doi: 10.1007/s00104-002-0605-3. PMID: 12748792.
- Tuncel M, Vrachimis A, Campenni A, de Keizer B, Verburg FA, Kreissl MC, Ovcaricek PP, Geliashvili T, Giovanella L. To give or not to give? A critical appraisal of a clinical trial on radioiodine treatment. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Aug;49(10):3316-3319. doi: 10.1007/s00259-022-05841-6. PMID: 35581502.
- Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M. Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Jan;47(1):78-83. doi: 10.1007/s00259-019-04479-1. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31616967; PMCID: PMC6885024.
- Xu L, Zou Q, Jiao J, Zhang Y. Postoperative radioiodine therapy impact on survival in poorly differentiated thyroid carcinoma: a population-based study. Nucl Med Commun. 2022 Feb 1;43(2):145-151. doi: 10.1097/MNM.0000000000001499. PMID: 34711774; PMCID: PMC8754091.
- Yao Y, Cheng S, Xu X, Chen X, Chen W, Qian Y, Zhang Y. Prognostic factors and the effect of radioiodine on patients with locally advanced differentiated thyroid cancer. Ann Transl Med. 2020 Aug;8(15):928. doi: 10.21037/atm-18-1301. PMID: 32953728; PMCID: PMC7475440.
Evidence tabellen
Evidence tables
Evidence table for systematic reviews
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Verburg et al, 2020
|
SR of 11 retrospective cohort studies
Literature search up to December 2017
A: Kwon, 2017 B: Yang, 2017 C: Zhang, 2017 D: Al-Qahtani, 2015 E: Carhill, 2015 F: Kiernan, 2015 G: Ruel, 2015 H: Nixon, 2013 I: Kim, 2013 K: Lin, 2009
B/C: abstract only (further data not available)
Source of funding: Not described per individual study. The work described in this paper was financially supported by the European Association of Nuclear Medicine. The analysis performed for this paper was performed by the firm “Ärztliches Zentrum für Qualitätsmanagement”, Berlin, Germany, in a commercial commission by the European Association of Nuclear Medicine. |
Inclusion criteria ‘included “differentiated thyroid cancer” and “radioiodine therapy” amended by specific terms for recurrence/disease-free survival or overall and/or cancer-specific survival. Included in the search were systematic reviews, randomized clinical trials, or cohort studies consisting of both patients who underwent postoperative RIT and patients treated by surgery alone.
Exclusion criteria: - other disease/ No control group or not analyzed / no report of pre-defined end points; median follow-up <5y (60mo)
N patients, %RAI A: I: 1642 (85%), C: 290 (15%) B: 11832, 65-93% intervention (unclear) C: I: 5849 (68%), C: 3702 (34%) D: I: 183 (56%), C: 143 (44%) E: I: 3697 (74%), C: 1244 (26%) F: I: 7709 (24%), C: 24410 (76%) G: I: 15528 (71%), C: 6342 (29%) H: I: 689 (61%), C: 440 (39%) I: I: 577 (82%), C: 127 (18%) K: I: 1720 (22%), C: 6098 (78%)
Mean age in years Total study population A: 50 B: 61.6 C: not reported D: 42.6 E: not reported F: 48 G: 43.5 H: 46 I: 47 J: 46.6 K: 48.6
Patient cohort A: 100% microcarcinoma B: 100% stage IV C: 100% intermed risk D: 100% microcarcinoma E: 43% stage I, 27% II, 24% III (5% IV) F: 78% stage I (14% II, 7% III, 1% IV) G: 100% intermed. risk H: 41% low risk, 45% intermed. (14% high) I: 100% microcarcinoma J: 100% low risk K: 100% microcarcinoma
Unclear to what extent baseline characteristics between study groups within studies, due to lack of data. Large differences in study population between studies.
|
I-131 as postoperative, adjuvant therapy
A: adjuvant RAI B: adjuvant radiation tx: RAI, EBRT, or no RT - PTC: RAI+/- n=7500 vs 2692 - FTC: RAI+/- n=538 vs 286 C: adjuvant RAI - 68.8% of PTC patients - 61.6% of FTC patients D: adjuvant RAI E: adjuvant RAI F: adjuvant RAI G: adjuvant RAI H: adjuvant RAI I: adjuvant RAI K: adjuvant RAI
|
No I-131 (operation only)
|
Endpoint of follow-up: A: median follow-up 8.3y B: median follow-up (unclear - data for 5y and 10y) C: median follow-up 10.3y D: median follow-up 8y E: median follow-up 6y F: median follow-up 81-86mo G: mean follow-up 6.8y / median 6.6y H: median follow-up 63mo I: mean follow-up unclear; 5y and 10y survival rates reported) J: median follow-up 10.3y K: mean follow-up unclear; 5y and 10y survival rates reported)
For how many participants were no complete outcome data available? n.a. retrospective |
Overall and cancer-specific survival; recurrence-free survival (follow-up at least 5y); overall standardized mean difference (meta-analysis); p-value, (95%CI)
Overall survival B: PTC cohort - 5y mortality: 22.7% w/o RAI vs 11.0% with adjuvant RAI - 10y mortality: 25.5% w/0 RAI vs 14.0% with adjuvant RAI FTC cohort - 5y mortality: 45.5% w/o RAI vs 29.2% with adjuvant RAI - 10y mortality: 51% w/o RAI vs 36.8% with adjuvant RAI C: 5y-OS rates: 95.0% vs 96.8% (- vs +) // 10y-OS rates: 89.8% vs 92.2% E: 6-year OS - stage I: +RAI vs -RAI risk ratio RR=0.79 (95%CI 0.35-1.89) - stage II: +RAI vs -RAI RR=0.67 (95%CI 0.36-1.28) - stage III: +RAI vs -RAI RR=0.66 (95%CI 0.46-0.98) - stage IV: +RAI vs -RAI RR=0.70 (95%CI 0.46-1.10) F: - unadjusted analysis: OS slightly greater in +RAI group at 5y (97% vs. 95%) and 10y (91% vs. 89%) G: Most patients alive as of 2006, median survival time could not be estimated. Multivariate analysis (adjustment for demogr. and clin. factors): RAI associated with a 29% reduced risk of death (HR=0.71; 95%CI 0.62-0.82) - patient factors associated with compromised OS: older age, male gender, black race - pathol. and clin. factors: larger tumor size, presence of lymph node metastases, positive surgical margins, lack of RAI therapy J: Multivariate analysis: 10y-OS: +RAI 94.6% vs 95.8% -RAI K: Univariate analysis: significant benefit of RAI (204.3 vs 197.5mo) Multivariate analysis: negative effect of age at dx and male sex, positive effect of RAI tx (no hazard ratios shown)
Cancer-specific survival C: 5y-CSS rates: 98.8% vs 99.2% (- vs +) D: 5y-DFS: +RAI 95.7% vs 92.2% -RAI (unadjusted) 10y-DFS: +RAI 90.9% vs 84% -RAI (unadjusted) E: 6-year CSS - stage I: +RAI vs -RAI risk ratio RR=1.79 (95%CI 1.28-2.56) - stage II: +RAI vs -RAI RR=0.70 (95%CI 0.49-1.01) - stage III: +RAI vs -RAI RR=0.84 (95%CI 0.57-1.28) H: univariate analysis: no predictive effect of RAI on DSS (5y rates +RAI 99% vs 100% -RAI) (multivariate analysis for DSS only possible for age, pT stage; not significant for +/-RAI (no HR reported)) J: Multivariate analysis: 10y-DFS: +RAI 88.7% vs 93.1% -RAI K: univariate analysis: 214.6 vs 212.2 months multivariate analysis: negative effect of age at dx
Recurrence rate % of patients A. Tumor recurrence after 8.5 yearsI: 50/1648 (3%), C: 3/284 (1.1%) I: Tumor recurrence after 6 years, I: 6/578 (1%), c: 0/126 (0%) |
Limited details available on baseline characteristics for individual studies. For the study of Yang (2017), reported total participants does not match the individual numbers of the PTC cohort plus number of the FTC cohort. No further details available. Study by Carhill (2015) shows clear undesirable effect of RAI on OS in patients with stage I cancer.
|
Evidence table for observational studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Hay, 2021 |
Retrospective cohort study
Country: United States
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, no further potential conflicts of interest. |
Inclusion criteria: Low-risk adult papillary thyroid cancer (LRAPTC) patients with a MACIS score < 6 who had potentially curative BLR performed for localized disease during the years 1955 to 2014.
Exclusion criteria: Not reported
N total at baseline: Cohort 1955-1974 (referred further as P1) I: 17 C: 540
Cohort 1975-1994 (referred further as P2) I: 377 C: 388
Mean age (SD): Total I: 42.3 (12.73) C: 45.1 (12.67)
Sex: Total I: 36% male C: 27% male
Tumor size (mean in cm (SD)): Total I: 2.1 (1.27) C: 1.5 (1.01)
Study groups differ somewhat, mostly with respect to tumor size and age. |
Radioiodine remnant ablation within 6 months after surgery. Median dose of I131 30 mCi.
Type of surgery was bilateral lobal resection (BLR), which encompasses bilateral subtotal thyroidectomy, bilateral near-total thyroidectomy, or total thyroidectomy.
|
No postoperative radioiodine therapy, only surgery (BLR)
|
Length of follow-up: 13.8 years (median), maximum 61.2 years.
Loss-to-follow-up: After 20 years P1: I: 3 (18%) C: 106 (20%)
P2: Not reported
Incomplete outcome data: Not reported (retrospective design)
|
Cancer-specific survival Defined in cancer-specific mortality, 20 years after surgery, % of patients
P1: I: 0% C: 1%
P2: I: 0.3% C: 0.9%
Tumor recurrence 20 years after surgery, % of patients
P1: I: 5.9% C: 6.8%
P2: I: 12.8% C: 7.5%
|
Total study group was divided an analysed according to three time periods, in which the use of RRA was proportionally different highest in P2). Third period is not included in this table, due to very high loss-to-follow-up (95%). According to authors, baseline characteristics between the intervention and control group differ significantly for every measured parameter (not all included in this table). In all period groups, patients in the intervention group were on average younger, except when they were male. Details on follow-up are inconsistent among period groups.
|
|
Tang, 2022 |
Retrospective cohort study
Country: China
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, no further potential conflicts of interest. |
Inclusion criteria: SEER database: Elderly patients > 60 years of age with differentiated thyroid cancer (DTC) China Database (further referred to as CD): DTC patients who received thyroidectomy.
Exclusion criteria: SEER: Patients who died prior to recommendation for surgery or of whom it was not sure whether they actually under-went surgery. Also, patients with incomplete follow-up sessions or who were not recommended to undergo surgery were excluded. CD: Not reported
N total at baseline: SEER I: 3220 C: 555 CD I: 103 C: 59
Age (SD): SEER I: 68 (6) C: 69 (7) CD I: 69 (7) C: 71 (8)
Sex: SEER I: 37% male C: 34% male CD I: 39% male C: 39% male
Tumor size (mean in cm (SD)): Not reported
Study groups in both cohorts are largely comparable.
|
Postoperative radioiodine (I131) therapy |
No postoperative radioiodine therapy |
Length of follow-up: SEER: Not reported CD: 20 years
Loss-to-follow-up: None (excluded)
Incomplete outcome data: Not reported (retrospective design)
|
Cancer-specific survival SEER 80 months, HR (95%CI) T4/N1b/M1 Male: 0.27 (0.09 to 0.84) Female: 0.47 (0.25 to 0.95)
Stages T1-3N0 and T1-3N1a: no significant differences, no detailed information available.
CD 80 months, HR (95%CI) T4/N1b/M1 Male: 0.363 (0.872 to 1.154) Female: 0.418 (0.068 to 2.54)
Stages T1-3N0 and T1-3N1a: no significant differences, no detailed information available |
Study shows two separate analyses of results from two different databases. Detailed information on cause-specific survival is not available. |
|
Xu, 2022 |
Retrospective cohort study
Country: China
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, no further potential conflicts of interest. |
Inclusion criteria: Patients with poorly differentiated thyroid carcinoma, selected from SEER database, according to Turin and MSKCC criteria, who did or did not underwent radioiodine treatment.
Exclusion criteria: Patients of unknown race or with unknown cancer stage and tumor size. Patients who underwent beam radiation and/or who have radioactive implants. Patients with unknown site and/or method of treatment.
N total at baseline: I: 582 C: 300
Median age (SD) I: 55 (11-97) C: 60 (12-94)
Sex I: 39% male C: 34% male
Tumor size: I: 4% <1cm, 53% 1-4 cm, 43% >4cm C: 13% <1 cm, 44% 1-4 cm, 43% >4cm
Groups largely comparable at baseline, although proportion of patients >70 years is smaller in intervention group and small tumors are more common in control group.
|
Postoperative radioiodine (I131) therapy |
No postoperative radioiodine therapy |
Length of follow-up: Not reported
Loss-to-follow-up: None
Incomplete outcome data: Not reported (retrospective design)
|
Overall survival: 150 months HR (95%CI) 0.65 (0.50 to 0.84)
Cancer-specific survival: 150 months HR (95%CI) 0.73 (0.50 to 0.84)
|
Study population also consists of children. The number of years for which the overall survival is presented, is not clear for the reported hazard ratios. |
|
Yao, 2020 |
Retrospective cohort study
Country: China
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, no further potential conflicts of interest. |
Inclusion criteria: Patients with a new diagnosis of locally advanced differentiated thyroid cancer.
Exclusion criteria: Patients referred with recurrent disease.
N total at baseline: I: 78 C: 181
Age: Total: 63% <55 years, 37% >55 years
Sex Total: 34% male
Tumor size: Total: 8% <1 cm, 66% 1-4 cm, 26% >4 cm
Unclear to what extent study groups are comparable. |
Postoperative radioiodine therapy. |
No postoperative radioiodine therapy |
Length of follow-up: Mean 103 months (range 6-172 months
Loss-to-follow-up: None
Incomplete outcome data: Not reported (retrospective design)
|
Overall survival After 10 years, % of patients
Subgroup analysis of patients with stage IV (n = 194) I: 78.6% C: 82.7%
|
Only subgroup analysis of patients with stage T4 cancer available. Detailed information on overall survival is not available. |
Risk of bias table for systematic reviews
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Verburg et al, 2020 |
Yes, PICO question and inclusion criteria are appropriate and predefined (in supplement) |
Yes, the search strategy is provided as well. |
Yes, a description of the included studies is given. The excluded studies are mentioned in a flowchart. |
No, details are provided in the data supplement, although no detailed information per study arm is available. No details on proportion of males/females. |
Yes, the data are not pooled due to heterogeneity. However, the adjusted estimates are mentioned in the data supplement. |
Yes, this assessed was performed using SIGN classification. Included studies were reported to be of low quality. |
Unclear. Outcomes are not pooled, which is reasonable. Still lack of details in supplement. |
N.A. |
Yes reported in detail. |
Risk of bias table for observational studies
|
Author, year
|
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?
|
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure?
|
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?
|
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors? |
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables? |
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome?
|
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?
|
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups?
|
Overall Risk of bias
|
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Hay, 2021 |
Probably yes
Reason: Participants were selected from same registry with clear selection criteria, although selection bias is still possible. |
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record.
|
Definitely yes
Reason: Not possible for outcome of interest to be present at start of the study. |
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record. |
Definitely no
Reason: Significant differences between intervention and control group for almost all baseline parameters, which were not considered for adjustment. |
Probably no
Reason: Outcome retrieved from medical record. Unclear to what extent patients lost to follow up were included in analysis. |
Probably no
Reason: Loss-to-follow-up similar for both study groups in the first study period, unclear for second study period. |
No information
|
High (all outcomes)
|
|
Tang, 2021 |
Probably yes
Reason: Participants were selected from two different databases, analyzed separately. Selection bias is still possible.
|
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record.
|
Definitely yes
Reason: Not possible for outcome of interest to be present at start of the study. |
Probably yes
Reason: Limited data on possible confounders with no information on tumor size or type of surgery. |
Definitely no
Reason: Stratified analyses performed for subgroups of cancer patients (based on TNM and sex). Further parameters were not considered. |
Definitely yes
Reason: Outcome retrieved from medical record. No loss-to-follow-up. |
Definitely yes
Reason: No loss-to-follow-up reported, as these were excluded. |
No information |
Some concerns (all outcomes)
|
|
Xu, 2022 |
Probably yes
Reason: Participants were selected from same registry with clear selection criteria, although selection bias is still possible. |
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record.
|
Definitely yes
Reason: Not possible for outcome of interest to be present at start of the study. |
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record. |
Definitely yes
Reason: Stratified univariate analyses for all reported parameters. |
Definitely yes
Reason: Outcome retrieved from medical record. No loss-to-follow-up. |
Definitely yes
Reason: No loss-to-follow-up reported, as these were excluded. |
Probably yes
Reason: Patients with other types of radiation treatment (beam, implants) were excluded. No further information. |
Low (all outcomes)
|
|
Yao, 2020 |
Probably yes
Reason: Participants were selected from same registry with clear selection criteria, although selection bias is still possible. |
Definitely yes
Reason: All data retrieved from medical record.
|
Definitely yes
Reason: Not possible for outcome of interest to be present at start of the study. |
Probably no
Reason: No detailed information for intervention and control group, due to sub analysis. |
Definitely no
Reason: No analysis of adjustments for possible confounding performed (sub analysis). |
Definitely yes
Reason: Outcome retrieved from medical record. No loss-to-follow-up. |
Definitely yes
Reason: No loss-to-follow-up reported, as these were excluded. |
Probably no
Reason: Relatively more patients in the intervention group received external beam radiation compared to controls. |
High (all outcomes)
|
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L, Dygai I, Vera P, Rusu D, Schneegans O, Benisvy D, Klein M, Roux J, Eberle MC, Bastie D, Nascimento C, Giraudet AL, Le Moullec N, Bardet S, Drui D, Roudaut N, Godbert Y, Morel O, Drutel A, Lamartina L, Schvartz C, Velayoudom FL, Schlumberger MJ, Leenhardt L, Borget I. Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa2111953. PMID: 35263518. |
No outcomes from PICO measured. |
|
De Leo S, Trevisan M, Colombo C, Gazzano G, Palazzo S, Vicentini L, Persani L, Fugazzola L. Post-Surgical Ablative or Adjuvant Radioiodine Therapy Has No Impact on Outcome in 1-4 cm Differentiated Thyroid Cancers without Extrathyroidal Extension. J Clin Med. 2021 Sep 28;10(19):4452. doi: 10.3390/jcm10194452. PMID: 34640469; PMCID: PMC8509406. |
No outcomes from PICO measured. |
|
MacKinney EC, Kuchta KM, Winchester DJ, Khokar AM, Holoubek SA, Moo-Young TA, Prinz RA. Overall survival is improved with total thyroidectomy and radiation for male patients and patients older than 55 with T2N0M0 Stage 1 classic papillary thyroid cancer. Surgery. 2022 Jan;171(1):197-202. doi: 10.1016/j.surg.2021.08.025. Epub 2021 Oct 16. PMID: 34666913. |
Incorrect intervention including also patients who underwent only external beam radiation. |
|
McDow AD, Shumway CM, Pitt SC, Schneider DF, Sippel RS, Long KL. Utility of Early Postoperative Unstimulated Thyroglobulin in Influencing Decision Making in Patients with Papillary Thyroid Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2019 Nov;26(12):4002-4007. doi: 10.1245/s10434-019-07581-8. Epub 2019 Jul 2. PMID: 31267301. |
Incorrect intervention (with co-intervention and exclusion criteria based on co-intervention) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-09-2024
Laatst geautoriseerd : 30-09-2024
Geplande herbeoordeling : 30-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).
Expertisegroep
- Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
- Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
- Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
- Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
- Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
- Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
- Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
- Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
- Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
- Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
- Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
- Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
- Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
- Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
- Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.
Klankbordgroep
- Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
- Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.
Met ondersteuning van
- Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
- Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Expertiselid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter) |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum |
"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)" |
|
Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk). |
|
Dr. W.E. Visser |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers |
Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o, |
- |
- |
Geen |
|
Dr. G.S. Bleumink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate |
- |
- |
Geen |
|
Dr. B. Havekes |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht |
- |
KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg) |
Geen |
|
Drs. K.E. Broekman |
Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Lokale PI Libretto-531 studie |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. W. Zandee |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. M. Snel |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group |
- |
Geen |
|
Dr. K.M.A. Dreijerink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
- |
Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. J.P. de Boer, |
Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
Advisory Board MSD Head and neck cancer |
- |
Geen |
|
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, |
Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis |
- |
- |
Geen |
|
Dr. T.M. van Ginhoven |
chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum |
- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald) |
- |
Geen |
|
Prof dr. J. Morreau |
patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Adviseur Genome Scan BV Leiden |
- |
Geen |
|
Dr. M. de Ridder |
radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald |
- |
Geen |
|
Drs. H. Ahmad |
radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand |
klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden |
- |
Geen |
|
Prof. Dr. F.A. Verburg |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald" |
Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting |
|
|
Dr. B. de Keizer |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
- |
- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker |
Geen |
|
Mw. M. Porrey |
patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module behandeling – jodiumbehandeling |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.