Risicostratificatie

Beoordeeld: 30-09-2024

Uitgangsvraag

Hoe classificeer je patiënten voor en na initiële behandeling?

Aanbeveling

Bepaal de initiële risicostratificatie voor gedifferentieerd schildklierkanker gerelateerde ziekte specifieke sterfte en risico op recidief of persisterende ziekte, o.b.v. de prognostische indicatoren vastgesteld vooraf en/of direct na de primaire behandeling, inclusief onder andere TNM-classificatie, het chirurgische en pathologische rapport, de resultaten van serum thyreoglobuline en thyreoglobuline antistoffen metingen, en echografie van de hals verkregen voor de operatie.

Houd de volgende indeling t.a.v. initiële risicostratificatie aan op basis van de prognostische indicatoren vastgesteld vooraf en/of direct na de primaire behandeling:

Risico op recidief ziekte
Laag risico	- pT1a(s) papillair schildkliercarcinoom - pT1a(m) Totaal tumor diameter ≤ 1cm papillair schildkliercarcinoom		1-2%
	Papillair schildkliercarcinoom (M0): - pT1b-T2, solitair dan wel multifocaal, macroscopisch volledig verwijderd - Geen microscopische extrathyroidale extensie - Geen vasculaire invasie -Geen agressief histologisch type carcinoom: bijvoorbeeld tall cell en columnar variant, squameuze differentiatie, diffuus scleroserende variant, solide/trabeculaire variant) - Klinisch N0 of ≤ 5 pN1a/b micrometastasen (< 2 mm) Minimaal invasief folliculair carcinoom (MIFC) (M0), pT1-2 met kapsel invasie, geen of minimale (< 4 foci) vasculaire invasie. Gegevens ontbreken voor de inschatting van risico op recidief van het minimaal invasieve oncocytair carcinoom.		≤5%
Intermediair risico	Papillair schildkliercarcinoom: - pT3a, volledig verwijderd - vasculaire invasie - Agressief histologisch type carcinoom: bijvoorbeeld tall cell en columnar variant, squameuze differentiatie, diffuus scleroserende variant, solide/trabeculaire variant - Klinisch N1 of > 5 pN1 kleiner dan 2 mm of pN1 groter dan 2 mm maar allen < 3 cm - M0 Folliculair schildkliercarcinoom (inclusief minimaal invasief oncocytair carcinoom¹) - pT3a, volledig verwijderd - Klinisch N1 of > 5 pN1 allen < 3 cm - M0		6-20%
Hoog risico	Papillair schildkliercarcinoom - pT3b-pT4 - Macroscopische extrathyroidale extensie - Incomplete tumor resectie - pN1, minstens een lymfekliermetastase van ≥3 cm - pN1 met extranodale groei, - M1 -verhoogde Thyroglobuline waarde postoperatief suggestief voor afstandmetastasen.² Folliculair carcinoom - pT3b-pT4 - met uitgebreide (> 4 foci) vasculaire invasie. - M1 -verhoogde Thyroglobuline waarde postoperatief suggestief voor afstandmetastasen.² - oncocytair carcinoom met uitgebreide vasculaire en/of kapselinvasie.	>20%

^{Noot: Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP), schildkliertumoren van onzekere maligne potentie en hyaliniserende trabeculaire tumoren behoren volgens de nieuwe 2022 WHO-classificatie tot de laag risico folliculaire neoplasmata en niet meer tot de maligne schildkliertumoren.}

^{1 Gegevens ontbreken voor de inschatting van risico op recidief van de minimaal invasieve oncocytair carcinoom.}

^{2 specifieke afkapwaarde niet vastgesteld in de literatuur.}

Evalueer in iedere geval na een jaar follow-up de respons op de primaire behandeling en stel op basis hiervan de uitgestelde risicostratificatie vast:

Respons op behandeling
	Behandelingen
	Totale thyreoïdectomie en radioactief jodium behandeling	Totale thyreoïdectomie	Hemithyreoïdectomie
Uitstekend	Negatieve beeldvorming, en Tg ongestimuleerd < 0,2 ng/ml (0,3 pmol/L) of gestimuleerd Tg < 1 ng/ml (1,5 pmol/L), en Tgab niet interfererend^*	Negatieve beeldvorming	Negatieve beeldvorming
Biochemisch onvoldoende**	Negatieve beeldvorming, en Tg ongestimuleerd ≥ 1 ng/ml (1,5 pmol/L), of gestim. Tg ≥ 10 ng/ml (15 pmol/L), of stijgende Tgab	Niet van toepassing***	Niet van toepassing***
Structureel onvoldoende	Aantoonbare ziekte bij beeldvorming	Aantoonbare ziekte bij beeldvorming	Aantoonbare ziekte bij beeldvorming
Inconclusief	Aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming, of zwakke opname in schildklierbed bij scintigrafie, of Tg ongestimuleerd 0,2-1 ng/ml (0,3-1,5 pmol/L), of gestimuleerd Tg 1-10 ng/ml (1.5-15 pmol/L), of Tgab stabiel of dalende in combinatie met negatieve beeldvorming	Aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming.	Aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming

^Noot:

^{*Bij gebruik van hypersensitieve Tg assays (detectie grens <0,2 ng/ml) kan de TSH-stimulatie achterwege worden gelaten.}

^{**er is sprake van Tg assay (standaardisatie)verschillen, zie module Follow-up – Thyreoglobuline bepaling.}

^{*** Dit kan niet worden gedefinieerd aangezien er betrouwbare Tg afkapwaarden om remissie vast te stellen ontbreken.}

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er heeft geen systematisch literatuuronderzoek plaatsgevonden om de samenvattingen van de literatuur inclusief GRADE beoordeling een update te geven. Een update van de literatuur en klinische praktijkervaring wordt hieronder beschreven.

In de landelijke richtlijn Schildkliercarcinoom van 2015 worden de patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom ingedeeld in twee risico categorieën; laag- en niet-laag risicogroep. Deze risico inschatting werd gebruikt om de intensiteit en de wijze van follow-up te bepalen. De risico inschatting kan echter in een eerder stadium plaats vinden ten behoeve van ook de uitgebreidheid van de primaire behandeling.

AJCC/UICC TNM stagering wordt geadviseerd voor alle patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC), gebaseerd op het nut van deze stagering bij het voorspellen van ziekte specifieke sterfte en zijn vereiste voor kankerregistraties, zie module TNM-classificatie. De door de AJCC/UICC in 2016 gepubliceerde 8^ste editie van het TNM-stageringssysteem voor gedifferentieerd schildkliercarcinoom verbeterde de nauwkeurigheid van voorspelling van ziekte specifieke overleving t.o.v. de 7^e editie. Een significant aantal patiënten werd geherclassificeerd in lagere stadia, wat met name kwam door een andere definiëring van T3, de hogere leeftijdsgrens voor het onderscheid tussen risicogroepen en de herdefinitie van pathologische lymfklieren van niveau VII als behorend tot het centrale compartiment van de hals (1). In de 7^e editie van de TNM-stagering behoorde zowel minimale als macroscopische extrathyreoïdale uitbreiding tot T3 tumoren. Diverse studies hebben echter laten zien dat patiënten met minimale extrathyreoïdale uitbreiding vergelijkbare klinische uitkomsten hebben als patiënten zonder extrathyreoïdale uitbreiding (2, 3). In de 8^ste editie wordt T3 gedefinieerd als primaire tumor groter dan 4 cm beperkt tot de schildklier (T3a) of elke primaire tumor ongeacht de grootte met macroscopische extrathyreoïdale uitbreiding met invasie beperkt tot de korte halsspieren (‘strapmusculatuur’) (T3b). Een significant deel van de patiënten met minimale extrathyreoïdale uitbreiding werd vervolgens geclassificeerd als T1 of T2 op basis van grootte van primaire tumor. In aanvulling daarop, werd in de 8^ste editie de leeftijdsgrens verhoogd van 45 naar 55 jaar, om tevens ‘over-stadiëring’ te voorkomen. In een recente studie werd onderzocht of een aangepaste leeftijdsgrens de ziekte specifieke overleving beter kan voorspellen in een Europese populatie (van Velsen, 2021). In een cohort van 3074 patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom (77% papillair en 23% folliculair) met een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 49 jaar, behandeld in twee universitaire centra uit Duitsland en uit Nederland, hebben zij retrospectief de ziekte specifieke overleving onderzocht per 5 jaar leeftijdscategorie voor de patiënten tussen 20 en 85 jaar oud en vervolgens per 1 jaar leeftijdscategorie voor de patiënten tussen 35 en 55 jaar oud. Voor de patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom over het algemeen en voor de patiënten met een papillair schildkliercarcinoom was een leeftijdgrens van 50 jaar de beste statistische voorspeller van ziekte specifieke overleving, terwijl voor patiënten met een folliculair schildkliercarcinoom een leeftijdgrens van 40 jaar de beste voorspeller was van ziekte specifieke overleving. Genpeng (2022) bestudeerde recent de associatie tussen de leeftijd en de overleving van patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom in 36.559 patiënten van de landelijke SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) database in de Verenigde Staten als dichotome variabele (zoals in de 8^e editie beschreven) en als continue variabele (Genpeng, 2022). De bevindingen zijn vervolgens getoetst in een onafhankelijk cohort van 7491 patiënten. De auteurs concluderen dat leeftijd als continue variabele de overleving van patiënten met schildkliercarcinoom beter kan voorspellen. Ook zij vinden een verschil in de leeftijdsgrens die beter de overleving en de ziekte specifieke overleving kan voorspellen bij patiënten met papillaire schildkliercarcinomen (55 jaar voor zowel overleving als ziekte specifieke overleving) en folliculaire schildkliercarcinomen (60 jaar voor overleving en 50 jaar voor ziekte specifieke overleving). Door elf verschillende risicostratificaties retrospectief toe te passen in een cohort van 897 patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom van een Nederlands centrum, concludeerde een andere studie dat het model voor risicoclassificatie beschreven in de Nederlandse richtlijn uit 2015 de minst accurate voorspelling gaf van de ziekte specifieke overleving (van Velsen, 2022). In de 7^e editie werden de lymfklieren behorend tot niveau VII van de hals als laterale hals lymfklieren (N1b) geclassificeerd. Aangezien deze gezien hun anatomische lokalisatie meer tot het centrale compartiment van de hals behoren en om ervoor te zorgen dat de codering van deze lymfklieren op een meer uniforme wijze wordt toegepast, zijn deze pathologische lymfklieren gedefinieerd als N1a. Hierdoor vallen de patiënten bij wie pathologische lymfklieren worden gevonden in deze locatie volgens de 8^ste editie in een lagere risicocategorie.

Aangezien AJCC/UICC TNM stagering gericht is op voorspellen van ziekte specifieke sterfte, en niet adequaat genoeg is om risico op recidief in gedifferentieerd schildkliercarcinoom te voorspellen, presenteerde de ATA guideline uit 2009 een nieuwe risicostratificatie waarbij patiënten geclassificeerd werden als laag, niet-laag (intermediair) of hoog risico op recidief (Cooper, 2009).

De afgelopen jaren heeft er een verschuiving plaats gevonden in behandeling van gedifferentieerd schildkliercarcinoom van een gestandaardiseerde benadering naar een meer geïndividualiseerde benadering. Deze verandering komt met name voort uit ontwikkeling van risicobeoordelingsinstrumenten, welke het mogelijk maken om reeds in de beginfase van de diagnose en follow-up een voorspelling te maken t.a.v. uitkomstmaten als ziekte specifieke sterfte, risico op persisterende ziekte of recidief. Deze verandering is o.a. tot stand gekomen door de ATA guideline uit 2009, waarbij niet alleen risico op sterfte werd meegenomen, maar ook risico op recidief of persisterende ziekte, welke een grotere impact hebben op behandeling van schildkliercarcinoom aangezien de kans op ziekte specifieke sterfte in gedifferentieerd schildkliercarcinoom relatief laag is. In de ATA guideline uit 2009 werd de nadruk gelegd op factoren als histologische kenmerken, lymfeklier- en afstandsmetastasen, postoperatief thyreoglobuline waarde en echografie van de hals.

In 2010 werd aangetoond dat deze nieuwe risicostratificatie accurater was in het voorspellen van risico op recidief of persisterende ziekte, dan de AJCC (Tuttle, 2010).

In 2015 presenteerde de ATA guideline een gemodificeerde risicostratificatie bestaande uit een continuüm van risico’s uitgedrukt in percentages met geschatte waarden/intervallen (Haugen, 2016), waarbij diverse kenmerken van de tumor zoals aantal en grootte van de lymfekliermetastasen, vasculaire invasie, moleculaire markers etc. werden meegenomen als additionele risicofactoren om de risico inschatting voor persisterende ziekte en recidief te verfijnen. Deze risicostratificatie is gereviseerd en verfijnd op basis van de meest recente literatuur en aangepast overgenomen in de meer recente ESMO-richtlijn van 2019 (Filetti, 2019). Deze beschrijft de risico categorieën: laag risico (geschat risico op recidief <5%); intermediair risico (geschat risico op recidief 6-20%) en hoog risico (geschat risico op recidief >20%). Het noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP) is ook toegevoegd in de ESMO-richtlijn aan de laag risico categorie.

De prognostische betekenis van lymfekliermetastasen in gedifferentieerd schildkliercarcinoom is nog steeds controversieel (Haugen, 2016). De meeste onderzoeken tonen aan dat de aanwezigheid van lymfekliermetastasen een beperkte invloed heeft op de algehele overleving, behalve bij oudere patiënten, ondanks de grote impact op recidief of persisterende ziektepercentages en verslechtering van de kwaliteit van leven in alle leeftijdsgroepen (Zaydfudim, 2008; Beasley, 2002; Liu, 2020). In het verleden waren de aanwezigheid van lymfekliermetastasen en de locatie in de hals de enige factoren om lymfekliermetastasen te stratificeren. Onlangs zijn het aantal betrokken lymfeklieren, hun grootte en locatie, en de aanwezigheid van extranodale extensie (ENE) belangrijk gebleken voor het inschatten van het risico op recidief of persisterende ziekte. In 2015 adviseerde de ATA om ‘laag risico’ te classificeren wanneer er geen bewijs is van klinische lymfekliermetastasen (cN0) of wanneer micrometastasen (minder dan 2 mm) in 5 of minder lymfeklieren aanwezig zijn (Haugen, 2016). Patiënten met klinisch evidente lymfeklieren (cN1) en/of meer dan 5 lymfeklieren kleiner dan 2 mm en de patiënten met klieren (ongeacht het aantal hiervan) groter dan 2 mm maar allemaal minder dan 3 cm, moeten worden geclassificeerd als ‘niet-laag’ (intermediair) risico. ‘Hoog risico’ werd toegeschreven aan patiënten met lymfeklierenmetastasen groter dan 3 cm. De aanwezigheid van ENE was niet als onafhankelijke factor opgenomen, maar de aanwezigheid van meer dan 3 lymfeklieren met ENE werd beschouwd als een kenmerk met een hoog risico, met een risico van 40% op recidief dan wel persisterende ziekte (Haugen, 2016). De mate van vasculaire invasie is een belangrijke variabele in folliculair schildkliercarcinoom (hoger risico als er meer dan 4 foci van vasculaire invasie zijn). In de ESMO-richtlijn wordt een laag risico toegeschreven aan goed gedifferentieerde folliculaire schildkliercarcinomen met minder dan 4 foci van vasculaire invasie, ongeacht de aanwezigheid van tumorkapsel invasie. Het is onduidelijk of dit ook geldt voor de minimaal invasieve oncocytair (vroeger Hurthle cell) carcinomen, aangezien robuuste studies om dit vast te stellen ontbreken. Alhoewel niet vereist, kan mutatieanalyse ook worden gebruikt om de risicostratificatie te verfijnen. Hierbij geldt dat aanwezigheid van een BRAF V600E mutatie in de tumor geassocieerd is met agressievere histologische kenmerken, aanwezigheid van lymfkliermetastasen en extrathyreoïdale extensie. Desalniettemin is de relatieve bijdrage van deze mutatie aan het risico op recidief onduidelijk. In de ESMO-richtlijn wordt aan een papillair schildkliercarcinoom met bekende BRAF V600E mutatie een laag risico toegeschreven als de tumor kleiner is 1 cm. Daarentegen geldt voor een multifocaal microcarcinoom met extrathyreoïdale extensie en bekende BRAF V600E mutatie een intermediair risico. Uit twee recente meta-analyses is gebleken dat vooral de aanwezigheid van de pathogene BRAF V600E en TERT mutaties in dezelfde tumor geassocieerd zijn met een verhoogd risico op recidief (Moon, 2017; Vuong, 2017).

In de ATA richtlijn van 2015 wordt de dynamische risicostratificatie gepresenteerd, als methode om de respons op de eerste behandeling te classificeren, en deze aan te passen gedurende de follow-up afhankelijk van de respons op de primaire behandeling (Haugen, 2016). Terwijl de initiële risicostratificatie ondersteunend is bij het bepalen van eerste therapeutische behandeling en follow-up in de eerste maanden nadien, maakt een dynamisch risicostratificatie systeem het mogelijk om de individuele respons op behandeling real-time en dynamisch te bepalen, zodat een geïndividualiseerd follow-up plan kan worden opgesteld afhankelijk van het beloop van de ziekte.

Zoals verwacht, ongeacht de initiële risicoschattingen, behaalden patiënten met een uitstekende respons op therapie binnen de eerste 2 jaar een aanzienlijk lager risico op recidief/persisterende ziekte, dan degenen die een onvoldoende respons op de therapie vertoonden (minder dan 3%–5% in de uitstekende responsgroep versus meer dan 85% in de structureel onvoldoende groep) (Vaisman, 2011; Castagna, 2011, Pitoia, 2013). Afhankelijk van de respons op behandeling, doet de ATA guideline een aanbeveling in de intensiteit en frequentie van de follow-up en de mate van TSH-suppressie behandeling. Vergelijkbare resultaten worden gezien na 10 jaar follow-up, waarbij er geen aanwijzingen waren voor recidief of persisterende ziekte bij 99% van de patiënten met een uitstekende respons op primaire behandeling; 81% van de patiënten met inconclusief respons, 56% met biochemisch onvoldoende respons, en slechts 10% van de patiënten met structureel bewijs van ziekte na de eerste 2 jaar had geen ziekteverschijnselen na 10 jaar (Vaisman, 2012).

De thyreoglobuline (Tg-)bepaling en echografie van de hals zijn een belangrijk onderdeel in de follow-up van gedifferentieerd schildkliercarcinoom, en vaststellen van respons op behandeling (Haugen, 2016).

Serum Tg is een gevoelige marker voor de aanwezigheid van thyreocyten, maar het kan geen onderscheid maken tussen benigne en maligne schildkliercellen. Niet-detecteerbare niveaus hebben dus een hoge negatief voorspellende waarden, maar detecteerbare waarden kunnen vals-positief zijn. Om variabiliteit in de follow-up te minimaliseren, worden Tg-bepalingen bij voorkeur gemeten in hetzelfde laboratorium, in combinatie met bepaling van serum Tg antistoffen (zie module Follow-up – Thyreoglobuline bepaling). Serum Tg kan worden bepaald onder basale omstandigheden (d.w.z. tijdens levothyroxine behandeling), in onttrokken toestand (na staken van levothyroxine), of na exogene TSH-stimulatie (rhTSH-injectie). In patiënten behandeld met totale thyreoïdectomie (TT) plus radioactief jodium (RAI), zijn gestimuleerde serum-Tg waarden <1 ng/ml (1.5 pmol/L) zeer voorspellend voor een uitstekende respons op therapie, en daaropvolgende gestimuleerde Tg-testen zijn niet nodig. (12) De meeste Tg assays zijn zeer gevoelig in het meten van Tg in het lage referentiegebied, en bepalen van basale ongestimuleerde Tg-niveaus kan derhalve worden gebruikt om de afwezigheid van ziekte te verifiëren (uitstekende respons) (Brassard, 2011). Bij patiënten die slechts een hemithyreoïdectomie (HT) hebben ondergaan als primaire behandeling, kan Tg aantoonbaar blijven in een lage waarde. Indien deze waarde stabiel blijft in combinatie met afwezigheid van pathologische bevindingen bij de echografie kan de respons als uitstekend worden gedefinieerd. Als er bij beeldvorming geen bevindingen zijn van structurele ziekte, in combinatie met detecteerbare Tg-waarden (met uitzondering van de patiënten die slechts een HT hebben ondergaan), is de respons op de behandeling geclassificeerd als inconclusief of biochemisch onvoldoende (zie aanbeveling 3). In dit geval neemt de positief voorspellende waarde toe met de hoogte van de serum Tg-waarde of, als seriële metingen beschikbaar zijn, met stijging van het Tg in de metingen die in de loop van de tijd zijn verricht. Bijna 60% van de patiënten die een TT hebben ondergaan zonder postoperatieve radioactief jodiumtoediening zal basale serum Tg-waarden hebben ≤ 0.2 ng/ml (0.3 pmol/L) wat wijst op afwezigheid van ziekte (uitstekende respons) (Durante, 2012; Angell, 2014).

Hals echografie is het meest effectieve hulpmiddel voor het detecteren van structurele ziekte in de hals, vooral wanneer restanten van normaal schildklierweefsel aanwezig zijn. Gecombineerd met de resultaten van eventueel FNAC en serum Tg-waarden, kunnen de bevindingen bij hals echografie een nauwkeurigheid geven van bijna 100% (Torlontano, 2004). De tekortkomingen van de echografie omvatten: afhankelijkheid van de expertise van de radioloog, een hoge frequentie van niet-specifieke bevindingen en de mogelijkheid van moeizame visualisatie van diepe structuren (Lamartina, 2016). Abnormale bevindingen bij echografie kunnen worden geclassificeerd als aspecifiek of verdacht voor structurele ziekte. In tegenstelling tot klassiek papillair schildkliercarcinoom, metastaseert het folliculair schildkliercarcinoom typisch hematogeen en zelden naar de locoregionale lymfeklieren. In deze gevallen dient de echografie van de hals vooral om resterend weefsel of recidief ziekte in het schildklierbed uit te sluiten. Voor de patiënten met laag risico schildkliercarcinoom die slechts een HT hebben ondergaan is de echografie van de hals een waardevol onderzoek. De waarde van Tg-bepaling bij de follow-up bij patiënten na een HT is beperkt (alle eerdere studies hebben methodologische beperkingen, verschillende afkapwaardes gebruikt, slechte voorspellende waarde) (Chou, 2022).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Een goede communicatie en toelichting van de risicocategorieën is van belang zodat de patiënt begrijpt wat het betekent voor hem/haar.

Het toeschrijven van een lagere risicocategorie kan leiden tot minder uitgebreide primaire behandeling met als gevolg kleiner risico op tijdelijke of blijvende complicaties en minder intensieve follow-up. Dit kan bijdragen aan een betere kwaliteit van leven voor de patiënten.

Kosten (middelenbeslag)

Het toepassen van een dynamische risicostratificatie maakt het mogelijk om een geïndividualiseerd follow-up plan op te stellen afhankelijk van het beloop van de ziekte. Hierdoor kan deze voor beter gebruik van middelen zorgen met kostenbesparing bij de patiënten die een laag risico op recidief hebben. Daarnaast, kan deze zorgen juist voor gerichter inzetten van de middelen voor de patiënten die een hoger risico dragen, zoals de patiënten met een onzekere respons op therapie of diegene met structurele ziekte.

Ook het gebruik van hoog sensitieve basale Tg-bepaling ter evaluatie van de therapie respons kan de noodzaak tot stimulatie middels rhTSH of onttrekken van levothyroxine wegnemen, waardoor deze techniek ook kostenbesparend is.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De risicostratificatie dient breed en uniform uitgevoerd te worden in alle behandelcentra. De expertise van de echografist is van groot belang zowel voor de preoperatieve evaluatie als voor de follow-up. Daarom wordt de echo bij voorkeur verricht door echografisten die ervaringen hebben met het beoordelen van schildklierpathologie zie module Organisatie van zorg. De hier aanbevolen risicoclassificatie komt overeen met de meest recente internationale richtlijnen (zoals de ATA- en de ESMO-richtlijnen) maar verschillen sterk van de risicostratificatie beschreven in de eerdere versie van deze richtlijn (2015). Deze bleek echter minder accuraat te zijn dan andere risicoclassificatiesystemen voor het voorspellen van de ziekte specifieke overleving. Een evaluatie van de voorspellende waarde voor het risico op recidief van de 2015 richtlijn risicoclassificatie ontbreekt. Om die reden leidt het aannemen van een risicoclassificatie die overeenkomt met het breder Europees toegepaste risicoclassificatiesysteem (zoals in de ESMO-richtlijn) tot meer uniforme zorg voor de patiënten met schildkliercarcinoom. Enkele centra in Nederland hebben deze (of een vergelijkbare) risicoclassificatie al overgenomen. De uniforme implementatie van de nieuwe risicoclassificatie zal aanpassing van veel bestaande lokale protocollen en werkafspraken vereisen.

Rationale van de aanbeveling:

Er zijn aanwijzingen dat toepassing van TNM-classificatie volgens de AJCC/UICC 8^ste editie van 2016 de ziekte specifieke overleving beter kan voorspellen dan de eerdere edities en dan het risicoclassificatiesysteem gebruikt in de landelijke richtlijn Schildkliercarcinoom van 2015. Er zijn ook aanwijzingen dat een initiële risicostratificatie op basis van klinische prognostische factoren het risico op een recidief van de ziekte kan voorspellen en gebruikt kan worden om de uitgebreidheid van de primaire behandeling te bepalen.

Deze risicostratificatie beschreven in de ATA richtlijn van 2015 is gereviseerd en verfijnd op basis van de meest recente literatuur en aangepast overgenomen in de meer recente ESMO-richtlijn van 2019 (Filetti, 2019). Het aannemen van een risicoclassificatie die overeenkomt met het breder Europees toegepaste risicoclassificatiesysteem kan zorgen voor meer uniforme zorg voor de patiënten met schildkliercarcinoom. Het NIFTP werd in de ESMO-richtlijn ook meegenomen in dit classificatiesysteem met een inschatting van het risico op recidief van 1-2%. Echter de NIFTP, de schildkliertumoren van onzekere maligne potentie en de hyaliniserende trabeculaire tumoren behoren volgens de nieuwe 2022 WHO classificatie tot de laag risico folliculaire neoplasmata en niet meer tot de maligne schildkliertumoren en om die reden werden deze achterwege gelaten.

Er zijn aanwijzingen dat een herstadiëring (ook uitgestelde risicoclassificatie genoemd) binnen 1-2 jaar na de primaire behandeling, waarbij rekening wordt gehouden met het resultaat van deze primaire behandeling, behulpzaam is bij het inschatten van het risico op recidief en gebruikt kan worden voor een gepersonaliseerd follow-up advies. Belangrijke aanvullende onderzoeken bij het vaststellen van de ziektestatus ongeveer 1 jaar na de primaire behandeling zijn de bepaling van Tg (gestimuleerd of ongestimuleerd) en de echografie van de hals. Bij gebruik van hoog sensitieve assays (detectie grens <0,2 ng/ml (dit betreft de functionele sensitiviteit)) kan de TSH-stimulatie achterwege worden gelaten. Aangezien in Nederland niet alle laboratoria gebruik maken van de hoog sensitieve assays, wordt het (eenmalig) bepalen van (met rhTSH) gestimuleerd Tg als een valide optie gezien waarop de respons op de primaire behandeling kan worden vastgesteld. In oog nemend de kosteneffectiviteit en de belasting voor de patiënten heeft de werkgroep een duidelijke voorkeur voor het meten van Tg met een hoog sensitieve assay bij patiënten met schildkliercarcinoom. Bij patiënten die slechts een HT hebben ondergaan zijn geen betrouwbare afkapwaarden gedefinieerd om remissie vast te stellen. Voor deze patiënten is het verrichten van een echografie van de hals een waardevol onderzoek voor de follow-up. De ESMO richtlijn suggereert naast de negatieve beeldvorming verschillende afkapwaarde van Tg om de uitstekende, biochemisch onvoldoende en inconclusieve responses te definiëren bij patiënten die uitsluitend een totale thyreoïdectomie hebben ondergaan zonder behandeling met radioactief jodium. Zo wordt een Tg ongestimuleerd < 0,2 ng/ml (0,3 pmol/L), en Tg-antistoffen niet interfererend om het uitstekend respons te definiëren. Een biochemisch onvoldoende respons wordt bij deze patiënten door ESMO gedefinieerd als negatieve beeldvorming en Tg ongestimuleerd ≥ 5 ng/ml (7,5 pmol/L) of stijgende Tg waarden onder dezelfde TSH-waarden, of stijgende Tg-antistoffen. Een inconclusief respons wordt gedefinieerd als aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming, of Tg ongestimuleerd 0,2-5 ng/ml (0,3-7,5 pmol/L), of Tg-antistoffen stabiel of dalende in combinatie met negatieve beeldvorming. Gezien de zeer onzekere waarde van het Tg-gehalte in deze situatie, worden deze afkapwaarden niet specifiek aanbevolen in deze richtlijn. Het meten van een ongestimuleerd Tg ongeveer 4 weken postoperatief kan in de praktijk informatief zijn voor het inschatten van het volume van het resterende schildklierweefsel. Een hoog ongestimuleerd Tg kan wijzen op aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte. Dit kan bruikbaar zijn bij de patiënten met minimaal invasief folliculair schildkliercarcinoom die vaker hematogeen metastaseren, hoewel het voorkomen van afstandsmetastasen bij deze patiënten zeer zeldzaam blijft. Ook hiervoor geldt dat er geen specifieke en betrouwbare afkapwaarden voor de Tg kunnen worden genoemd.

Onderbouwing

Achtergrond

In de voormalige landelijke richtlijn Schildkliercarcinoom (2015) vond de risicostratificatie plaats na behandeling met operatie en radioactief jodium ablatie. Tegenwoordig is men van mening dat de initiële risicostratificatie ook van belang is om de gewenste behandeling te kiezen en overbehandeling te voorkomen.

Na chirurgie en/of radioactief jodium zijn er ook aanwijzingen dat een herstadiëring (ook als uitgestelde risicoclassificatie genoemd) binnen 1-2 jaar na de primaire behandeling, waarbij rekening wordt gehouden met het resultaat van deze primaire behandeling, behulpzaam is bij het inschatten van het risico op recidief en hierdoor ook bij een gepersonaliseerde follow-up.

Conclusies

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Het is aannemelijk dat een uitgestelde risicostratificatie bestaande uit een gestimuleerde Tg-bepaling en echografie van de hals 8 maanden tot 2 jaar na de initiële behandeling middels totale thyreoïdectomie en radioactief jodium van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom de recidiefkans beter inschat dan de risicostratificatie volgens de ATA-en ETA-richtlijn.

Sources: Castagna, 2011 (2), Tuttle, 2010 (9)

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Er zijn aanwijzingen dat de combinatie van een Tg-bepaling onder TSH-suppressie en een echografie van de hals 6 tot 12 maanden na de initiële behandeling middels totale thyreoïdectomie en radioactief jodium van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom die na initiële behandeling geen verdenking hebben op lokale tumoraanwezigheid of metastasen een ziektevrije status voorspelt met een hoge positief voorspellende waarde en sensitiviteit.

Sources: Giovanella, 2006 (10), Giovanella, 2009 (8)

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Het is aannemelijk dat een Tg naTSH-stimulatie d.m.v. onttrekken of rhTSH 6 tot 12 maanden na de initiële behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom, die na initiële behandeling middels totale thyreoïdectomie en radioactief jodium geen verdenking hebben op lokale tumoraanwezigheid of metastasen, een ziektevrije status voorspelt met een hoge positief voorspellende waarde (97-100%) en een matige tot goede sensitiviteit (80-98%).

Sources: Giovanella 2006 (10), Toubeau 2004 (11), Kim 2012 (12), Menendez Torre 2004 (13), Piccardo 2010 (6),Brassard 2011 (14)

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Er zijn aanwijzingen dat de combinatie van een Tg-bepaling na stimulatie met rhTSH en een echografie van de hals 12 maanden na de initiële behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom die na initiële behandeling middels totale thyreoïdectomie en radioactief jodium geen verdenking hebben op lokale tumoraanwezigheid of metastasen, een ziektevrije status voorspelt met een hoge positief voorspellende waarde en een matige sensitiviteit.

Sources: Giovanella, 2006 (10)

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen

Er zijn aanwijzingen dat bij gebruik van hypersensitieve assays (detectie grens <0,2 ng/ml (dit betreft de functionele sensitiviteit)) voor de bepaling van Tg bij patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom die na de initiële behandeling middels totale thyreoïdectomie en radioactief jodium geen verdenking hebben op lokale tumoraanwezigheid of metastasen, de TSH-stimulatie achterwege kan worden gelaten bij de evaluatie van respons op de primaire behandeling.

Sources: Crocetti, 2008

Conclusies – laag risico

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

De kans op een recidief schildkliercarcinoom is laag in de nieuw gedefinieerde laag risicogroep (1,1-4%).

Sources: Tuttle 2010 (6), Castagna 2011 (2), Brassard 2011 (7), Han 2012 (8)

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen:

In de herziene versie van de richtlijn worden de initiele risicogroepen ingedeeld als: laag (kans op recidief <5%), intermediair (kans op recidief 6-20%) en hoog risico (kans op recidief >20%) in overeenkomst met de meest recente ESMO-richtlijn van 2019 en waarbij TNM stadiering plaats vindt conform de door de AJCC/UICC in 2016 gepubliceerde 8^ste editie van TNM stageringssysteem.

Sources: Filetti 2019; Brierley, 2017

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

De kans op een recidief na meer dan 5 jaar follow-up in de laag risicogroep is zeer laag (0,8-0,9%).

Sources: Molinaro 2013 (4), Brassard 2011 (3)

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Het percentage recidieven in de laag risicogroep zonder aantoonbaar Tg tijdens thyroxine substitutie is laag (0,6%).

Sources: Tuttle 2010 (9), Brassard 2011 (3)

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen

In de herziene versie van de richtlijn worden de risicogroepen ingedeeld als: laag (kans op recidief <5%), intermediair (kans op recidief 6-20%) en hoog risico (kans op recidief >20%) in overeenkomst met de meest recente ESMO-richtlijn van 2019 en waarbij TNM-stadiering plaats vindt conform de door de AJCC/UICC in 2016 gepubliceerde 8^ste editie van TNM-stageringssysteem.

Sources: Filetti 2019; Brierley, 2017

Conclusies – niet-laag risico

no GRADE

…

Deze conclusie is protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Literatuur omtrent de juiste follow-up van patiënten met schildkliercarcinoom die niet tot de laag risico-groep behoren ontbreekt.

Sources: none.

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen

In de herziende versie van de richtlijn worden de risicogroepen ingedeeld als: laag (kans op recidief <5%), intermediair (kans op recidief 6-20%) en hoog risico (kans op recidief >20%) in overeenkomst met de meest recente ESMO-richtlijn van 2019 en waarbij TNM-stadiering plaats vindt conform de door de AJCC/UICC in 2016 gepubliceerde 8^ste editie van TNM-stageringssysteem. Literatuur omtrent de juiste follow-up van patiënten met schildkliercarcinoom die niet tot de laag risicogroep behoren ontbreekt.

Sources: Filetti 2019; Brierley, 2017

Samenvatting literatuur

Onderbouwing

In de literatuur worden verschillende systemen gebruikt voor risicostratificatie (zie tabel hieronder). De indeling volgens elk van deze systemen is van invloed op de recidiefkans en op de overleving binnen de historische groep patiënten waar deze variabelen retrospectief zijn getoetst.

Tabel Risicostratificatie

Prognostische variabele	EORTC	AGES	AMES	U of Chicago	MACIS	Ohio SU	MSKCC	AJCC	TNM*
Leeftijd	X	X			X		X	X
Geslacht	X
Tumor grootte		X	X	X	X	X	X	X	X
Multicentrisch						X
Gradering		X					X
Histologie type	X						X
Extranodale groei	X	X	X	X	X	X	X	X
Lymfeklier metastasen				X		X	X	X	X
Afstands metastasen	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Radicaliteit resectie					X

*Zie TNM-classificatie

Tuttle vond in een retrospectieve studie onder 471 patiënten die met gedifferentieerd schildkliercarcinoom behandeld waren middels operatie en radioactief jodiumablatie dat een uitgestelde risicostratificatie, 2 jaar na de therapie, beter voorspelde wie persisterende ziekte dan wel een recidief kreeg dan onder andere de ATA- classificatie [Tuttle 2010 (1)]. Re-stratificatie werd gedaan met gestimuleerd thyreoglobuline (Tg) en beeldvorming, vooral echografie, gemiddelde follow-up was 8 jaar. Ziektevrije overleving in de ATA laag risicogroep was 86% versus 96% in de late stratificatie laag risicogroep. Persisterende ziekte dan wel recidief was eveneens 86% in de ATA hoog risicogroep en 96% in de restratificatie groep. 82% van de patiënten die in de ATA-classificatie als hoog risico patiënt waren beschouwd en die een negatieve echo hals hadden en een rhTSH-gestimuleerd Tg < 1 ng/mL (1,5 pmol/l) waren na gemiddeld 8 jaar ziektevrij.

In een retrospectieve studie vergeleek Castagna risicostratificatie volgens de American Thyroid Association (ATA)- en de European Thyroid Association (ETA)-richtlijnen onmiddellijk na initiële behandeling met een uitgestelde risicostratificatie op basis van ongestimuleerd Tg, gestimuleerd Tg en echografie van de hals 8 tot 12 maanden na initiële behandeling [Castagna 2011 (2)]. In totaal werden 512 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom geïncludeerd. Van deze patiënten had 28% halskliermetastasen en ongeveer 9% metastasen op afstand. Volgens de ATA-richtlijn werden 47,6% van de patiënten ingedeeld in de laag risicogroep, volgens de ETA-richtlijn 45,1%. Hiervan waren respectievelijk 87,2% en 87,8% in complete remissie 8 tot 12 maanden na initiële behandeling, en respectievelijk 90,8% en 91,4% op het einde van de follow-up (follow- up: 5,6 jaar). Met de uitgestelde risicostratificatie werden 68.9% van de 512 patiënten ingedeeld in de laag risicogroep (echografie hals zonder aanwijzingen voor tumor en Tg niet aantoonbaar). Hiervan waren er 96.6% in complete remissie op het einde van de follow-up (p=0.005 ten opzichte van de ATA en ETA laag risicogroepen). De prognostische accuratesse voor ziektevrije status was beter met de uitgestelde risicostratificatie, met een positief voorspellende waarde van 73% (versus 39% voor ATA en 39% ETA, p<0,05), een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 91%.

Zeven observationele studies evalueerden de prognostische accuratesse van Tg en/of echografie van de hals 6 tot 12 maanden na chirurgie en ablatie voor ziektevrije of progressievrije status van patiënten die na initiële behandeling geen verdenking hadden op lokale tumoraanwezigheid of metastasen. In slechts één van deze studies werd Tg, gemeten na onttrekking van schildklierhormoon, opgenomen in een multivariate analyse [Toubeau 2004]. Deze retrospectieve studie includeerde 212 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Zowel een Tg na onttrekking > 10 ng/ml (15 pmol/l) (OR 16,4, 95%BI 5,7-47,4) als lymfekliermetastasen (OR 2,7, 95%BI 1,0-7,2) bleken onafhankelijke prognostische factoren voor ziekteprogressie. Na een mediane follow-up van 5,1 jaar hadden patiënten met een Tg ≤ 10 ng/ml (15 pmol/l) een significant betere ziektevrije overleving dan patiënten met een Tg > 10 ng/ml (15 pmol/l) (97% versus 55%, p<0.0001). Een Tg ≤ 10 ng/ml (15 pmol/l) voorspelde een progressievrije status met een goede sensitiviteit (92%) en positief voorspellende waarde (97%). De specificiteit was matig (75%).

Brassard et al. includeerden prospectief 715 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom [Brassard 2011 (3)]. Een Tg-on na 3 maanden met een waarde < 0,27 ng/mL (0,4 pmol/l) (84% van de populatie) had een positief voorspellende waarde (ppv) voor ziektevrije overleving van 99%, een Tg-on > 0,27 ng/ml (0,4 pmol/l) een ppv op recidief/persisterende ziekte van slechts 20% (16% vd populatie). Een gestimuleerd Tg (na onttrekking van schildklierhormoon of met rhTSH) werd gemeten 9 tot 12 maanden na de initiële behandeling. Op basis van een ROC-analyse werd een optimale afkapwaarde van 1.4 ng/ml (2,1 pmol/l) vastgesteld. De prognostische accuratesse voor ziektevrije status (na een mediane follow-up van 6,2 jaar) was hiermee behoorlijk, met een positief voorspellende waarde van 99% en een sensitiviteit van 90%. De specificiteit was matig (78%). Vergelijkbare cijfers werden gerapporteerd door Kim [Kim 2012 (4)]. Deze studie includeerde retrospectief 359 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom waarbij meting van Tg na onttrekking van schildklierhormoon plaatsvond 6 tot 12 maanden na de initiële behandeling. De positief voorspellende waarde en sensitiviteit voor ziektevrije status (na een mediane follow-up van 66,3 maanden) bedroegen 99% en 93%, respectievelijk. De specificiteit was goed (88%). Menendez Torre et al. includeerden 194 patiënten voor meting van Tg na onttrekking van schildklierhormoon 6 tot 9 maanden na de initiële behandeling [Menendez Torre 2004 (5)]. De positief voorspellende waarde en sensitiviteit voor ziektevrije status (na een gemiddelde follow-up van 7,7 jaar) bedroegen 98% en 80%, respectievelijk. De specificiteit was hoog (94%).

Piccardo et al. includeerden retrospectief 169 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom [Piccardo 2010 (6)]. Twaalf maanden na de initiële behandeling werd een Tg na stimulatie met rhTSH gemeten. De prognostische accuratesse voor ziektevrije status na 2 jaar was goed met een positief voorspellende waarde van 100%, een sensitiviteit van 98% en een specificiteit van 100%. Ook Giovanella rapporteerde de prognostische accuratesse van Tg na stimulatie met rhTSH 12 maanden na de initiële behandeling van 117 patiënten [Giovanella 2006 (7)]. De positief voorspellende waarde en sensitiviteit voor ziektevrije status (na een follow-up van 22 tot 69 maanden) bedroegen 98% en 87%, respectievelijk. De combinatie van een gestimuleerd Tg en een echografie van de hals had een positief voorspellende waarde van 100% en een sensitiviteit van 87%. De specificiteit was hoog (100%). De combinatie van een Tg onder TSH-suppressie en een echografie van de hals had een positief voorspellende waarde van 99%, een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van 93%. In een tweede, prospectieve studie van Giovanella et al. werden 195 patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom geïncludeerd [Giovanella 2009 (8)]. De combinatie van een Tg onder TSH-suppressie en een echografie van de hals 6 maanden na de initiële behandeling had een goede positief voorspellende waarde (98%) en sensitiviteit (98%) voor ziektevrije status (na een gemiddelde follow-up van 6,8 jaar). De specificiteit bedroeg slechts 57%.

De resultaten van deze 7 studies zijn moeilijk te vergelijken gezien de verschillende definities die men gebruikte voor recidief of persisterende ziekte, de verschillende Tg-assays met verschillende afkapwaarden en de verschillende tijdstippen waarop de prognostische factoren gemeten werden. Blindering werd zelden gerapporteerd.

Onderbouwing – laag risico

De kans op een recidief van schildkliercarcinoom is laag in de laag risicogroepen. In de retrospectieve studie van Tuttle kregen 6 van de 159 patiënten ingedeeld in de laag risicogroep een recidief (4%), 4-11 jaar na stratificatie. Bij 5 van de 6 was er sprake van een verhoogd Tg zonder aantoonbare afwijkingen bij beeldvormend onderzoek, één patiënt had een recidief in de hals, gevonden bij echografie, zonder aantoonbaar Tg tijdens thyroxinesubstitutie (0,6%) [Tuttle, 2010 (1)]. Castagna vond in haar retrospectieve cohort laag risico patiënten bij 12 van de 341 een recidief (3,4%). Tg-waarden tijdens het vaststellen van het recidief werden helaas niet vermeld [Castagna, 2011 (2)]. In een prospectieve cohortstudie werd door Brassard bij 715 patiënten 32 recidieven (4,4%) gevonden na een gemiddelde follow-up van 6,2 jaar [Brassard, 2011 (3)]. 26 van de 32 recidieven werden in de eerste 5 jaar gevonden. Van de 620 patiënten met een gestimuleerd Tg < 1,4 ng/mL (2,1 pmol/l) in de follow- up na de initiële behandeling kregen 7 een recidief (1,1%). Bij 4 van de 7 was het Tg niet aantoonbaar op het moment van aangetoond recidief (0,6% van hele laag risicogroep). Molinaro vond in haar retrospectieve studie van 115 patiënten met DTC bij 4 patiënten een recidief [Molinaro, 2013 (4)]. Bij 1 van de 4 betrof het slechts een biochemisch recidief, bij 3 lymfekliermetastasen, van wie 2 geen aantoonbaar Tg hadden. Slechts 1 van de 4 kreeg het recidief na meer dan 5 jaar follow-up (0,9%). Han vond in hun retrospectieve studie met een mediane follow-up van 7 jaar bij 1010 patiënten die in biochemische remissie waren (Tg < 1ng/mL (1,5 pmol/l), geen Tg-ab) bij 13 patiënten een recidief, alle beperkt tot de hals (1,3%). 10 van de 13 patiënten hadden geen aantoonbaar Tg tijdens hun recidief, wel hadden 5 van de 13 patiënten een positief Tg in het verloop van de follow-up. De follow-up van patiënten die slechts een hemithyreoïdectomie hebben ondergaan vanwege een papillair carcinoom < 1 cm wordt voor zowel de Tg bepaling als diagnostiek met radioactief jodium bemoeilijkt door de aanwezigheid van een resterende schildklierkwab. In een cohort van 80 patiënten met een follow-up van 5 jaar bleek noch gestimuleerd Tg noch WBS een toegevoegde waarde te hebben. Wel bleek echografie van de hals gebruikt te kunnen worden voor de detectie van halskliermetastasen. Slechts 3 van de 80 bleken halskliermetastasen te hebben [Torlontano 2006 (5)].

Onderbouwing – niet-laag risico

Bij de patiënten met een niet-laag risico is de strategie na de ablatiedosis wat betreft behandeling en follow-up minder eenduidig. Er zijn aanwijzingen dat bij deze groep de totale lichaamsscintigrafie met 131I wel een toegevoegde waarde heeft. (1) Deze patiënten dienen een uitgebreider follow-up schema te krijgen.

Niet-laag risico patiënten zouden kunnen worden vervolgd door middel van lichamelijk onderzoek, echografie van de hals, halfjaarlijkse bepaling van het serum thyreoglobulinegehalte tijdens schildklierhormoonsuppressie en een bepaling van de serum Tg bij gestimuleerd TSH (na staken van thyroxine) eventueel gevolgd door een therapeutische dosis131I. Bij deze patiënten kan op indicatie ook afbeelding van hals/thorax overwogen worden, of bij een negatieve 131I posttherapiescan met behulp van FDG-PET/CT. Indien geen afwijkingen geconstateerd worden, kan de frequentie van bovenstaande onderzoeken met de duur van de follow-up verminderd worden.

Over de strategie van follow-up en verdere diagnostiek van patiënten met een aantoonbaar gestimuleerd Tg, die een negatieve post-131I therapie scan hebben, een negatieve (rhTSH)-FDG-PET scan en negatief ander beeldvormend onderzoek hebben, is geen goed prospectief onderzoek beschikbaar. Men kan ervoor kiezen om deze patiënten te vervolgen met Tg-bepaling tijdens T4-substitutie samen met echografie van de hals en aanvullende beeldvorming te herhalen op indicatie.

Anderzijds zijn er centra die als beleid aanhouden herhaalde Tg-bepaling na rTSH stimulatie te verrichten om bij verder stijging van deze Tg-waarde over te gaan op hernieuwde diagnostiek. Als het Tg ongestimuleerd al meetbaar is, is TSH-stimulatie niet nodig om het beloop in de tijd te volgen. De grenswaarden die hierbij gehanteerd worden berusten op expert opinies. Tenslotte dient men voor ogen te houden dat niet is aangetoond dat vroegere opsporing van verhoogde Tg-waarden per se leidt tot een betere overleving.

Ook het ontbreken van Tg en het hebben van Tg antistoffen bij ablatie is niet per definitie een uiting van schildklier(carcinoom)cellen (Phan 2008). Deze patiënten kunnen op basis van de eerder geformuleerde criteria in hoog en laag risico worden onderscheiden. Voor patiënten met positieve antistoffen verscheen een clinical position paper met overwegingen en aanbevelingen voor de follow-up van deze groep patiënten [Verburg 2013 (2)].

Er zijn patiënten bij wie onttrekken van schildklierhormoon om medische redenen niet wenselijk is of bij wie de TSH-concentratie onvoldoende stijgt na onttrekken van schildklierhormoon (TSH < 25 mU/L na 4 weken onttrekken van schildklierhormoon). Bij deze patiënten is voorbereiding middels rhTSH voorafgaand aan thyreoglobuline bepaling al dan niet in combinatie met diagnostische totale lichaamsscintigrafie met 131I geïndiceerd.

Zoeken en selecteren

Tijdens de richtlijnherziening in 2022/3 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. Derhalve is onderstaande literatuur samenvatting en bijbehorende conclusie niet aangepast. Deze literatuur is destijds niet beoordeeld middels GRADE. Om deze reden kan geen uitspraak worden gedaan over de bewijskracht. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.

Referenties

1 - Tuttle RM, Tala H, Shah J et.al. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioiodine remnant albation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimate predicted by the new american thyroid association staging system. Thyroid 2010;20:1341-49.
2 - Castagna MG, Maino F, Cipri C et al. Delayed risk stratification, to include the response to initial treatment (surgery and radioiodine ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid cancer patiënts. Eur. J. Endocrinol. Suppl.2011;165(3):441-6.
3 - Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. Long-term follow-up of patiënts with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patiënts. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1352-9.
4 - Kim KM, Park JB, Bae KS et al. Analysis of prognostic factors in patiënts with multiple recurrences of papillary thyroid carcinoma. Surgical oncology 21(3), 185-190 (2012).
5 - Menendez Torre E, Lopez Carballo MT, Rodriguez Erdozain RM et al. Prognostic Value of Thyroglobulin Serum Levels and 131I Whole-Body Scan after Initial Treatment of Low-Risk Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2004;14(4):301-6.
6 - Piccardo A, Arecco F, Morbelli S et al. Low thyroglobulin concentrations after thyroidectomy increase the prognostic value of undetectable thyroglobulin levels on levo-thyroxine suppressive treatment in low-risk differentiated thyroid cancer.J. Endocrinol. Invest.2010;33(2):83-7.
7 - Giovanella L, Ceriani L, De Palma D et al. Relationship between serum thyroglobulin and 18FDG-PET/CT in 131I-negative differentiated thyroid carcinomas. Head Neck 2012;34(5):626-31.
8 - Giovanella L, Maffioli M, Ceriani L et al. Unstimulated high sensitive thyroglobulin measurement predicts outcome of differentiated thyroid carcinoma. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine. 2009;47(8):1001-4.
9 - Tuttle RM, Rondeau G, and Lee NY. A risk-adapted approach to the use of radioactive iodine and external beam radiation in the treatment of well-differentiated thyroid cancer. Cancer control 2011;18(2):89-95.
10 - Giovanella L, Ceriani L, Ghelfo A et al. Thyroglobulin assay during thyroxine treatment in low-risk differentiated thyroid cancer management: Comparison with recombinant human thyrotropin-stimulated assay and imaging procedures. Clin.Chem. Lab. Med. 2006;44(5):648-52.
11 - Toubeau M, Touzery C, Arveux P et al. Predictive value for disease progression of serum thyroglobulin levels measured in the postoperative period and after (131)I ablation therapy in patiënts with differentiated thyroid cancer. J Nucl Med. 2004;45(6):988-94.
12 - Kim MH, Ko SH, Bae JS et al. Combination of initial stimulation thyroglobulins and staging system by revised ATA guidelines can elaborately discriminate prognosis of patiënts with differentiated thyroid carcinoma after high-dose remnant ablation. Clin Nucl Med. 2012 Nov;37(11):1069-74.
13 - Mazeh H, Sippel RS. Familial nonmedullary thyroid carcinoma. Thyroid 2013, Sep;23(9):1049-56.
14 - Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A, Giraudet AL, Mundler O, Toubeau M, et al. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011; 96: 1352-9.
15 - Tuttle RM, Tala H, Shah J et.al. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioiodine remnant albation : using response to therapy variables to modify the initial risk estimate predicted by the new american thyroid association staging system. Thyroid 2010;20:1341-49.
16 - Castagna MG, Maino F, Cipri C et al. Delayed risk stratification, to include the response to initial treatment (surgery and radioiodine ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid cancer patiënts. Eur. J. Endocrinol. Suppl.2011;165(3):441-6.
17 - Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. Long-term follow-up of patiënts with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patiënts. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1352-9.
18 - Molinaro E, Giani C, Agate L, Biagini A, Pieruzzi L, Bianchi F, et al. Patients with differentiated thyroid cancer who underwent radioiodine thyroid remnant ablation with low-activity (1)(3)(1)I after either recombinant human TSH or thyroid hormone therapy withdrawal showed the same outcome after a 10-year follow-up. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013; 98: 2693-700.
19 - Torlontano M, Crocetti U, Augello G, D’Aloiso L, Bonfitto N, Varraso A, Dicembrino F, Modoni S, Frusciante V, Di Giorgio A, Bruno R, Filetti S, Trischitta V 2006. Comparative evaluation of recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin levels, 131I whole-body scintigraphy, and neck ultrasonography in the follow-up of patients with papillary thyroid microcarcinoma who have not undergone radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 91:60–63.)
20 - Turanli S. Is the type of dissection in lateral neck metastasis for differentiated thyroid carcinoma important? Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 136(6), 957-960 (2007).
21 - Botella-Carretero, J. I., Galan, J. M., Caballero, C. et al. Quality of life and psychometric functionality in patiënts with differentiated thyroid carcinoma. Endocrine-Related Cancer, 2003, Dec; 10(4), 601-610.
22 - Han JM, Kim WB, Yim JH, Kim WG, Kim TY, Ryu JS, et al. Long-term clinical outcome of differentiated thyroid cancer patients with undetectable stimulated thyroglobulin level one year after initial treatment. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2012; 22: 784-90.
23 - Tuttle RM, Rondeau G, and Lee NY. A risk-adapted approach to the use of radioactive iodine and external beam radiation in the treatment of well-differentiated thyroid cancer. Cancer control 2011;18(2):89-95.
24 - Robbins RJ, Chon JT, Fleisher M, Larson SM, Tuttle RM. Is the serum thyroglobulin response to recombinant human thyrotropin sufficient, by itself, to monitor for residual thyroid carcinoma? J Clin Endocrinol Metab 2002 Jul+Ads- 87(7):3242-7.
25 - Verbeek HHG, de Groot JWB, Sluiter WJ et al. Calcitonin testing for detection of medullary thyroid cancer in patients with thyroid nodules (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD010159. DOI: 10.1002/14651858.CD010159.
Kim M, Kim WG, Oh HS, Park S, Kwon H, Song DE, Kim TY, Shong YK, Kim WB, Sung TY, Jeon MJ. Comparison of the Seventh and Eighth Editions of the American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control Tumor-Node-Metastasis Staging System for Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2017 Sep;27(9):1149-1155. Doi: 10.1089/thy.2017.0050. Epub 2017 Jul 24. PMID: 28635571.
Ito Y, Tomoda C, Uruno T, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi A. Prognostic significance of extrathyroid extension of papillary thyroid carcinoma: massive but not minimal extension affects the relapse-free survival. World J Surg. 2006 May;30(5):780-6. Doi: 10.1007/s00268-005-0270-z. PMID: 16411013.
Woo CG, Sung CO, Choi YM, Kim WG, Kim TY, Shong YK, Kim WB, Hong SJ, Song DE. Clinicopathological Significance of Minimal Extrathyroid Extension in Solitary Papillary Thyroid Carcinomas. Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22 Suppl 3:S728-33. Doi: 10.1245/s10434-015-4659-0. Epub 2015 Jun 16. PMID: 26077913; PMCID: PMC4686556.
Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, Gonen M, Brokhin M, Omry G, Fagin JA, Shaha A. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system. Thyroid. 2010 Dec;20(12):1341-9. Doi: 10.1089/thy.2010.0178. Epub 2010 Oct 29. PMID: 21034228; PMCID: PMC4845674.
Randolph GW, Duh QY, Heller KS, LiVolsi VA, Mandel SJ, Steward DL, Tufano RP, Tuttle RM; American Thyroid Association Surgical Affairs Committee’s Taskforce on Thyroid Cancer Nodal Surgery. The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes, as well as the presence of extranodal extension. Thyroid. 2012 Nov;22(11):1144-52. Doi: 10.1089/thy.2012.0043. Epub 2012 Oct 19. PMID: 23083442.
Brierley JD, Panzarella T, Tsang RW, Gospodarowicz MK, O'Sullivan B. A comparison of different staging systems predictability of patient outcome. Thyroid carcinoma as an example. Cancer. 1997 Jun 15;79(12):2414-23. PMID: 9191532.
Perrier ND, Brierley JD, Tuttle RM. Differentiated and anaplastic thyroid carcinoma: Major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(1):55-63. Doi: 10.3322/caac.21439. Epub 2017 Nov 1. PMID: 29092098; PMCID: PMC5766386.
Vaisman F, Tala H, Grewal R, Tuttle RM. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid. 2011 Dec;21(12):1317-22. Doi: 10.1089/thy.2011.0232. PMID: 22136267.
Castagna MG, Maino F, Cipri C, Belardini V, Theodoropoulou A, Cevenini G, Pacini F. Delayed risk stratification, to include the response to initial treatment (surgery and radioiodine ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2011 Sep;165(3):441-6. Doi: 10.1530/EJE-11-0466. Epub 2011 Jul 12. PMID: 21750043.
Pitoia F, Bueno F, Urciuoli C, Abelleira E, Cross G, Tuttle RM. Outcomes of patients with differentiated thyroid cancer risk-stratified according to the American thyroid association and Latin American thyroid society risk of recurrence classification systems. Thyroid. 2013 Nov;23(11):1401-7. Doi: 10.1089/thy.2013.0011. Epub 2013 Jul 25. PMID: 23517313.
Vaisman F, Momesso D, Bulzico DA, Pessoa CH, Dias F, Corbo R, Vaisman M, Tuttle RM. Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical incomplete response to initial therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Jul;77(1):132-8. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04342.x. PMID: 22248037.
Crocetti U, Durante C, Attard M, Maniglia A, Tumino S, Bruno R, Bonfitto N, Dicembrino F, Varraso A, Meringolo D, Filetti S, Trischitta V, Torlontano M. Predictive value of recombinant human TSH stimulation and neck ultrasonography in differentiated thyroid cancer patients. Thyroid. 2008 Oct;18(10):1049-53. Doi: 10.1089/thy.2008.0160. PMID: 18816184.
Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A, Giraudet AL, Mundler O, Toubeau M, Bonichon F, Borson-Chazot F, Leenhardt L, Schvartz C, Dejax C, Brenot-Rossi I, Toubert ME, Torlontano M, Benhamou E, Schlumberger M; THYRDIAG Working Group. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):1352-9. Doi: 10.1210/jc.2010-2708. Epub 2011 Mar 9. PMID: 21389143.
Durante C, Montesano T, Attard M, Torlontano M, Monzani F, Costante G, Meringolo D, Ferdeghini M, Tumino S, Lamartina L, Paciaroni A, Massa M, Giacomelli L, Ronga G, Filetti S; PTC Study Group. Long-term surveillance of papillary thyroid cancer patients who do not undergo postoperative radioiodine remnant ablation: is there a role for serum thyroglobulin measurement? J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2748-53. Doi: 10.1210/jc.2012-1123. Epub 2012 Jun 7. PMID: 22679061.
Angell TE, Spencer CA, Rubino BD, Nicoloff JT, LoPresti JS. In search of an unstimulated thyroglobulin baseline value in low-risk papillary thyroid carcinoma patients not receiving radioactive iodine ablation. Thyroid. 2014 Jul;24(7):1127-33. Doi: 10.1089/thy.2013.0691. Epub 2014 May 22. PMID: 24697314.
Torlontano M, Attard M, Crocetti U, Tumino S, Bruno R, Costante G, D'Azzò G, Meringolo D, Ferretti E, Sacco R, Arturi F, Filetti S. Follow-up of low risk patients with papillary thyroid cancer: role of neck ultrasonography in detecting lymph node metastases. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jul;89(7):3402-7. Doi: 10.1210/jc.2003-031521. PMID: 15240622.
Lamartina L, Grani G, Biffoni M, Giacomelli L, Costante G, Lupo S, Maranghi M, Plasmati K, Sponziello M, Trulli F, Verrienti A, Filetti S, Durante C. Risk Stratification of Neck Lesions Detected Sonographically During the Follow-Up of Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):3036-44. Doi: 10.1210/jc.2016-1440. Epub 2016 May 17. PMID: 27186860.
Filetti S, Durante C, Hartl D, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, Papotti MG, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1856-1883. Doi: 10.1093/annonc/mdz400. PMID: 31549998.
Brierley, J. D., Gospodarowicz, M. K., & Wittekind, C. (Eds.). (2017). TNM classification of malignant tumours. John Wiley & Sons.
Van Velsen EFS, Visser WE, Stegenga MT, Mäder U, Reiners C, van Kemenade FJ, van Ginhoven TM, Verburg FA, Peeters RP. Finding the Optimal Age Cutoff for the UICC/AJCC TNM Staging System in Patients with Papillary or Follicular Thyroid Cancer. Thyroid. 2021 Jul;31(7):1041-1049. Doi: 10.1089/thy.2020.0615. Epub 2021 Mar 4. PMID: 33487121.
Genpeng L, Yuting S, Xinyi W, Tao W, Rixiang G, Zhihui L, Jingqiang Z, Jianyong L. Assessment of age as different variable types for determining survival in differentiated thyroid cancer. Endocrine. 2022 Oct;78(1):104-113. Doi: 10.1007/s12020-022-03148-y. Epub 2022 Aug 3. PMID: 35921061.
Van Velsen EFS, Peeters RP, Stegenga MT, van Kemenade FJ, van Ginhoven TM, van Balkum M, Verburg FA, Visser WE. Evaluating Disease Specific Survival Prediction of Risk Stratification and TNM Systems in Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Dec 12:dgac721. Doi: 10.1210/clinem/dgac721. Epub ahead of print. PMID: 36508298.
American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer; Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009 Nov;19(11):1167-214. Doi: 10.1089/thy.2009.0110. Erratum in: Thyroid. 2010 Aug;20(8):942. Hauger, Bryan R [corrected to Haugen, Bryan R]. Erratum in: Thyroid. 2010 Jun;20(6):674-5. PMID: 19860577.
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133. Doi: 10.1089/thy.2015.0020. PMID: 26462967; PMCID: PMC4739132.
Moon S, Song YS, Kim YA et al. Effects of coexistent BRAF(V600E) and TERT promoter mutations on poor clinical outcomes in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Thyroid 2017; 27(5): 651–660
Vuong HG, Altibi AMA, Duong UNP, Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 87(5): 411–417
Chou R, Dana T, Brent GA, Goldner W, Haymart M, Leung AM, Ringel MD, Sosa JA. Serum Thyroglobulin Measurement Following Surgery Without Radioactive Iodine for Differentiated Thyroid Cancer: A Systematic Review. Thyroid. 2022 Jun;32(6):613-639. Doi: 10.1089/thy.2021.0666. Epub 2022 May 10. PMID: 35412871.Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, Phay JE. The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Surgery. 2008 Dec;144(6):1070-7; discussion 1077-8. doi: 10.1016/j.surg.2008.08.034. PMID: 19041020.
Beasley NJ, Lee J, Eski S, Walfish P, Witterick I, Freeman JL. Impact of nodal metastases on prognosis in patients with well-differentiated thyroid cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002 Jul;128(7):825-8. doi: 10.1001/archotol.128.7.825. PMID: 12117344.
Liu Y, Wang Y, Zhao K, Li D, Chen Z, Jiang R, Wang X, He X. Lymph node metastasis in young and middle-aged papillary thyroid carcinoma patients: a SEER-based cohort study. BMC Cancer. 2020 Mar 4;20(1):181. doi: 10.1186/s12885-020-6675-0. PMID: 32131769; PMCID: PMC7057480.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-09-2024

Laatst geautoriseerd : 30-09-2024

Geplande herbeoordeling : 30-09-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Schildklier Organisatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).

Expertisegroep

Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.

Klankbordgroep

Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.

Met ondersteuning van

Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Expertiselid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter)	internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum	"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)"		Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk).
Dr. W.E. Visser	internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers	Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o,	-	-	Geen
Dr. G.S. Bleumink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate	-	-	Geen
Dr. B. Havekes	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht	-	KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg)	Geen
Drs. K.E. Broekman	Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Lokale PI Libretto-531 studie	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. W. Zandee	internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. M. Snel	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group	-	Geen
Dr. K.M.A. Dreijerink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	-	Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. J.P. de Boer,	Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis	Advisory Board MSD Head and neck cancer	-	Geen
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen,	Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis	-	-	Geen
Dr. T.M. van Ginhoven	chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum	- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald)	-	Geen
Prof dr. J. Morreau	patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Adviseur Genome Scan BV Leiden	-	Geen
Dr. M. de Ridder	radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald	-	Geen
Drs. H. Ahmad	radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand	klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden	-	Geen
Prof. Dr. F.A. Verburg	nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald"	Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. Slechts onderzoek als projectleider aangegeven KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting
Dr. B. de Keizer	nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	-	- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker	Geen
Mw. M. Porrey	patiëntvertegenwoordiger	-	-	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module risicostratificatie	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schildkliercarcinoom

Schildkliercarcinoom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Literatuur

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies