Thyreoglobuline in de follow- up

Thyreoglobuline (Tg) is een glycoproteïne van 660 kD, bestaande uit twee niet-covalent gebonden identieke subunits. Het percentage suikerresten is in de orde van tien en varieert met de joderingsgraad van het glycoproteine. Tg wordt gesynthetiseerd in de schildklier follikelcellen en is essentieel als voorloper-eiwit ten behoeve van de synthese van de schildklierhormonen triiodothyronine (T3) en tetraiodothyronine (T4).

Het Tg kan worden gedetecteerd in het serum van de meeste gezonde individuen bij gebruik van een gevoelige meetmethode. De Tg-concentratie is de resultante van:

• De massa van gedifferentieerd schildklierweefsel;
• Inflammatie of beschadiging van de schildklier die de vrijmaking van Tg veroorzaakt;
• De mate waarin de TSH-receptor van de schildkliercellen wordt gestimuleerd.

Kwaliteitseisen van de thyreoglobuline bepaling

Na een (sub)totale thyreoïdectomie en therapie met ¹³¹I zal in een gunstig geval geen tot zeer weinig schildklierweefsel meer aanwezig zijn. Een verhoging van de Tg-concentratie boven de analytische sensitiviteit van de gebruikte meetmethode kan bij deze patiënten wijzen op de aanwezigheid van resttumorweefsel, van terugkeer, of metastasering van de primaire tumor. Gezien deze toepassing van de Tg-bepaling zal deze moeten voldoen aan een aantal stringente eisen. (7) De komst van de tweede generatie Tg immunoassays met betere functionele sensitiviteit heeft geleid tot aanpassingen in de follow-up van gedifferentieerd schildkliercarcinoom, welke leidt tot gezondheidswinst bij de patiënt en minder zorgkosten, zie overwegingen. Deze hoog gevoelige Tg immunoassays zijn echter nog steeds gevoelig voor interferentie door Tg antistoffen en minder frequent HAMAs (Human Anti-Mouse Antibodies) (Giovanella, 2014). Verdere ontwikkelingen aan de Tg assay m.b.v. LC-MSMS hebben dit knelpunt vooralsnog niet op kunnen lossen, zie ook overwegingen.

Onderbouwing

Thyreoglobuline in de follow- up als maat voor verder beleid

Wanneer er geen thyreoglobuline-bindende antistoffen zijn is de concentratie van thyreoglobuline in het bloed een gevoelige maat voor de aanwezigheid van schildkliercellen in het lichaam. Na (sub)totale thyreoïdectomie en ablatieve 131I-therapie betekent de aanwezigheid van thyreoglobuline in bloed meestal restweefsel of recidief van een gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Een gram schildklierweefsel correspondeert ongeveer met een concentratie thyreoglobuline van 1 nanogram per milliliter (1.5 pmol/L) bij normaal TSH en 0.5 ng/mL bij gesupprimeerd TSH.

Meerdere retrospectieve studies laten zien dat, vooral de eerste 2 jaar na primaire chirurgie en ablatieve 131I therapie, bij 30% van patiënten met verhoogde Tg-waarden spontaan een geleidelijke daling van Tg- concentratie optreedt tot soms zelfs normalisering zonder interventie. Vermoedelijk wordt het Tg nog geproduceerd door schildkliercellen die langzaam te gronde gaan door de 131I-therapie. Een gestimuleerd Tg na onttrekken boven 5 ng/ml, respectievelijk boven 10 ng/mL geeft een kans op aanwezigheid van schildkliercarcinoom recidief of metastasen van 40 respectievelijk 50%. (1) (2) (3) Callieux vond een recidief percentage van 30 bij gestimuleerd Tg na onttrekken > 10 ng/ml terwijl een gestimuleerd Tg na onttrekken tussen 1 en 10 ng/ml in 3% een recidief betekende. (4) Recidieven zijn echter ook beschreven bij Tg-waarden onder 3 ng/mL. (1) (2) Een stijging van gestimuleerd Tg na onttrekken met meer dan 50% betekent meer dan 80% kans op aanwezigheid van tumor. (1) Ruter vond bij 5 van 6 patiënten een stijging van Tg als eerste teken van een recidief tumor. (3) Bij een groot deel van de patiënten met een niet-aantoonbaar Tg onder TSH-suppressie wordt na TSH-stimulatie wel Tg aangetoond.

Bij een hoog risico patiënt zal een aantoonbaar Tg eerder moeten leiden tot verdere actie dan bij een zogenaamde laag risico patiënt. Vooral een stijging van Tg is verdacht voor recidief of metastasen. Een gestimuleerd Tg na onttrekken boven de 10 ng/mL is volgens velen reden voor een therapeutische 131I behandeling gevolgd door scintigrafie als diagnostiek. (5)

Veel onderzoek is gedaan naar de voorspellende waarde van een enkele Tg-meting van de ziektevrije status, vlak voor radioactief remnant ablatie. In een meta-analyse van 2012 (6) werd gekeken naar de waarde van de postoperatieve Tg (TgAb negatief), gemeten vlak vóór ablatie, als voorspeller voor de ziektevrije periode. Er werden 15 studies in de periode 1996-2011 geselecteerd. In totaal 3947 patiënten, waarvan Tg metingen (TgAb negatief) waren en follow-up. De pre-ablatie Tg was gemeten tijdens T4-medicatie-onttrekking (T4-off). rhTSH-Tg metingen zijn niet meegenomen in deze studie. De follow-up tijd varieerde van 0.6 tot 16 jaar.

Een ROC-analyse van alle studies laat een gemiddelde sensitiviteit zien van 76% en een specificiteit van 85% bij de apex van de curve. Rondom dit punt liggen veel studies die een cut-off punt gebruiken van 10 ng/mL. De overall NPV is 94.2% (range 92.8-95.3) voor een cut-off waarde van Tg van 10 ng/mL. De PPV bedraagt slechts 47%.

Detectielimiet

Veel van de huidige gebruikte meetmethoden hebben een functionele sensitiviteit (FS, dit is de laagste Tg die kan worden gemeten met 20% VC) in de range van 0.2 tot 0.9 ng/mL. Inmiddels zijn ook nog gevoeliger methoden beschikbaar met een FS van 0.1 ng/mL, of zelfs lager. De door de firma opgegeven FS is niet altijd correct en zal door het laboratorium moeten worden vastgesteld (8).

Een lage detectielimiet van de Tg-methode biedt het voordeel van het in een heel vroeg stadium oppikken van een recidief, echter ten koste van een toegenomen aantal fout-positieve uitslagen (lage specificiteit).

Standaardisatie

De internationale standaard voor Tg is het CRM 457. Ondanks standaardisatie van veel methoden op CRM 457, blijft de tussen-methode variabiliteit groot: Tg waarden gemeten met de verschillende methoden kunnen een factor drie verschillen. (9) De oorzaak van deze verschillen is waarschijnlijk gelegen in de specificiteit van de in de meetmethode gebruikte antistoffen in combinatie met de moleculaire variaties in het Tg-molecuul van de standaard. Dit betekent dat bij verandering van methode tijdens de lange termijn monitoring van patiënten monsters een tijdlang met beide methoden moeten worden gemeten.

Interferentie in de Tg- methode

1. Het ‘high-dose-hook' effect. Bij zeer hoge Tg-concentraties kan bij immunometrische Tg-bepalingen (sandwich-type assays) een grote hoeveelheid van de antistoffen worden weggevangen waardoor sandwich-vorming en detectie worden verhinderd. Er worden dan foutief-verlaagde resultaten gemeten. Dit komt weinig voor en wordt pas ontdekt nadat een clinicus een discrepantie meldt tussen kliniek en laboratoriumuitslag, maar kan eenvoudig worden opgelost door het monster te verdunnen.

2. Heterofiele antistoffen. Dit zijn niet-specifieke antistoffen (in tegenstelling tot de anti-Tg antistoffen) die kunnen interfereren in de Tg meetmethode, door de in de methode gebruikte antistoffen (twee in geval van een sandwich methode) te blokkeren, door Tg af te schermen óf door een verbinding te leggen tussen de eerste en tweede antistof, zonder dat daar Tg voor nodig is. Dit zijn heterofiele antistoffen of HAMA's (human anti-mouse antibody). Het resultaat kan dus een foutief-verlaagde (meestal) of verhoogde uitslag zijn. De prevalentie wordt geschat op 1,5-3% van de Tg monsters (10). Anderen schatten het lager in: < 1% van de monsters. (11)

Tg- meetmethoden

1. Immuno-assays. De meest gebruikte methode om Tg te meten is de sandwich immuno-assay, waarbij er twee Tg-specifieke monoclonale antistoffen worden gebruikt, vaak gericht tegen verschillende epitoop regio's. Eén van de antistoffen is gelabeld. Detectie vindt plaats met behulp van radioactiviteit, luminescentie of fluorescentie.

2. LCMSMS. Gezocht is naar een meetmethode, vrij van interferenties door TgAb's. In 2008 rapporteert Hoofnagle een LC-tandem MS-methode, met een detectielimiet van 2.6 ng/mL (12). Tg ondergaat een tryptische klieving, waarna met behulp van polyclonale antistoffen de peptide worden geëxtraheerd uit serum. Elk peptide wordt gekwantificeerd met behulp van vloeistofchromatografie (LC) en massaspectrometrie (tandem-MS). De totale procedure is nog erg bewerkelijk en kost drie dagen. In 2013 rapporteert een tweede groep een vergelijkbare methode, maar door een extra extractiestap van Tg uit het plasma met behulp van antistoffen wordt de gevoeligheid beter. De functionele sensitiviteit is 0.5 ng/mL. Er is met name discrepantie tussen deze methode en een commerciële immunoassay wanneer er TgAb's aanwezig zijn in de monsters: de LC-MSMS methode meet hoger, door het ontbreken van storing door TgAb. Verdere ontwikkeling van deze veelbelovende methode zal deze hopelijk toegankelijker maken voor meer laboratoria.

Anti- Tg antistoffen

De prevalentie van circulerende anti-Tg antistoffen (TgAb) is hoger bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom dan bij personen in de algemene bevolking, namelijk 25% vs. 10% (met of zonder gelijktijdige aanwezigheid van anti-TPO antistoffen). Bij aanwezigheid van TgAb kan de juistheid van een Tg- concentratiemeting niet worden gegarandeerd.

De immuunrespons op Tg is polyclonaal en de TgAb zijn specifiek voor Tg en tonen een variabele affiniteit. (5) TgAb's binden Tg in vivo en in vitro. Afhankelijk van het type immunoassay en de specificiteit van de gebruikte antistoffen zal er meer of minder interferentie plaatsvinden bij de meting van Tg. Er is geen enkele immuno-assay die bij alle TgAb-positieve patiënten storingsvrij het Tg kan meten. (13) Een belangrijke oorzaak van de problemen is de heterogeniteit van de TgAb's, die vooral groot is bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom, terwijl deze bij autoimmuun schildklierpatiënten beperkter is. (14) Okosieme et al. (15) onderzocht bij 50 DTC-patiënten de TG-epitoopspecificiteit van TgAb's met behulp van tien monoclonale antilichamen, gericht tegen zes epitoop regio's op het Tg-molecuul. Binding aan slechts een beperkt aantal regio's in het Tg werd gezien in 58% van de TgAb's, een reactie met alle regio's werd gezien bij 16% en in 26% van de gevallen was er sprake van non-reactiviteit. Verder bleek dat bij hogere anti-Tg antistoffen-concentratie er meer epitopen werden herkend, hetgeen verklaard werd door overlap van reactiviteit met naastgelegen epitopen. Een TgAb meetmethode maakt altijd gebruik van humaan, of dierlijk Tg in het reagens. Het laat zich raden dat een reactie van anti-Tg antistoffen sterk wordt bepaald door de specifieke epitopen op het Tg- molecuul. Dus specificiteitsverschillen tussen methoden kunnen ertoe leiden dat bepaalde autoantistof populaties door een methode niet worden herkend. (9) Dit is waarschijnlijk de oorzaak van de grote verschillen in referentie-intervallen voor TgAb-methoden. Er zijn nieuwe methoden ontwikkeld met een verminderde interferentie door TgAb. Deze methoden maken gebruik van een aantal monoclonale antistoffen die op andere epitopen van het Tg-molecuul aangrijpen dan de TgAb, waardoor zowel gebonden als ongebonden Tg zou worden gemeten. (16) (17) (18) Deze methoden, die het totaal Tg meten in TgAb-positieve sera, blijken echter klinisch niet significant beter te zijn in de follow-up van patiënten met schildkliercarcinoom dan de methoden met polyclonale antistoffen. Bovendien worden er nog steeds negatieve Tg-waarden gevonden bij patiënten met metastasen. (13)

Er is een slechte overeenkomst tussen TgAb methoden en bovendien wordt in een groot aantal monsters de interfererende TgAb gemist [Spencer 2011 (19)]. Spencer beveelt aan om voor de classificatie TgAb positief of negatief, de analytische sensitiviteit te gebruiken in plaats van de referentie intervallen omdat de referentie intervallen bedoeld zijn om patiënten te identificeren met een autoimmuun schildklierziekte. Op deze manier berekend is er meer concordantie tussen methoden.

Ook Pickett laat zien dat de prevalentie van TgAb in een populatie DTC-patiënten afhankelijk is van de gebruikte meetmethode [Pickett 2012]. Deze kan variëren van 6% tot 55%. Slechts in 45% van de monsters is er concordantie tussen de methoden wanneer de analytische ondergrens wordt gebruikt om monsters te classificeren. Bij gebruik van de referentie intervallen is dat echter hoger: 75%.

Belangrijk is dat parallel aan een Tg-meting ook Tg-antistoffengemeten moeten worden. Voor de follow-up van een patiënt met DTC dient zoveel mogelijk dezelfde Tg en TgAb methode te worden gebruikt.

Rapportage van Tg- resultaat in anti- Tg- positieve sera

Wanneer Tg wordt bepaald in serum met positieve TgAb met respectievelijk een competitieve methode en een immunometrische methode, dan zal de uitslag van de Tg-RIA (‘radioimmunoassay method') vaak foutief verhoogd zijn en die van de immunometrische Tg vaak niet detecteerbaar. Sommigen stellen dat een RIA klinisch meer valide Tg-resultaten produceert, (20) maar in een recente studie, waar zowel een Tg-RIA als een specifieke IRMA werden gebruikt, werd juist het omgekeerde gevonden en werden er met de RIA meer fout- negatieve Tg-uitslagen gevonden bij patiënten met positieve TgAb. (21) Het meest worden de immunometrische methoden gebruikt met negatieve interferentie van TgAb op de Tg-uitslag waardoor aanwezigheid van schildkliercarcinoom recidief of metastasen gemist kan worden. Van TgAb-positieve sera moet dan ook geen resultaat worden gerapporteerd bij zeer lage of niet detecteerbare Tg-uitslagen. Een meetbaar Tg bij positieve TgAb's kan desalniettemin toch informatief zijn als het type meting (immunometrisch/competitief) bekend is. Een melding moet worden gemaakt van de aanwezigheid van anti-Tg antistoffen. Indien er een kwantitatieve anti-Tg antistofmeting wordt gedaan, moet dit resultaat worden meegegeven. (22) Er zijn gegevens die erop wijzen dat de aanwezigheid van TgAb sterk geassocieerd is met tumoractiviteit, waarmee dit gegeven op zich van belang kan zijn in de overwegingen voor afbeeldend onderzoek. (23) (24) (25)

TgAb- meetmethode

De meest gebruikte methoden voor TgAb-meting zijn de directe TgAb-immunoassays, die geautomatiseerd op een immuunanalyzer worden bepaald. De meeste methoden zijn gekalibreerd tegen een International Reference Preparation (IRP MRC 65/93), een 60 jaar oud preparaat. Ondanks deze calibrator zijn de verschillen tussen methoden enorm en kunnen een factor 100 bedragen (26). Steeds dezelfde methode blijven gebruiken is dan ook essentieel.

De recoverytest

In de recoverytest wordt een monster verrijkt met circa 10-50 ng/mL exogeen Tg. Na meting van het basale en verrijkte monster kan berekend worden wat het percentage teruggevonden Tg (recovery) is. Vaak wordt bij percentages van 80% tot 120% aangenomen dat er geen sprake is van interferentie. (27)

Soms worden er nog lagere toevoegingen gebruikt, vanaf 1 ng/mL, wat tot enigszins betere resultaten leidt, maar dit voorkomt niet dat de recovery vaak normaal is in aanwezigheid van TgAb's. Gebleken is dat de recoverymethoden slecht correleren met de concentratie TgAb's. Het wordt dan ook afgeraden om de recovery te gebruiken als maat voor anti-Tg-antistoffen interferentie. Een ander probleem is dat de recovery niet gebruikt kan worden om de Tg-uitslag te corrigeren voor de TgAb's.

De klinische relevantie van Tg- antistoffen

De aanwezigheid van anti-Tg antistoffen maakt de serum Tg-bepaling tot een niet-betrouwbare maat in de follow-up van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Dit betekent dat er een uitgebreidere controle van patiënten met deze antistoffen moet plaatsvinden, met name met meer afbeeldend onderzoek, zoals ¹³¹I diagnostiek, echografie van de hals, enz. Of de aanwezigheid van anti-Tg-antistoffen op zich gepaard gaat met een slechtere prognose is niet duidelijk. Sommige auteurs vinden een correlatie tussen de aanwezigheid van Tg-antistoffen en een hogere kans op een recidief. (23) (28) Chung rapporteerde dat bij 51 patiënten (23%) van zijn serie van 226 patiënten met Tg < 1 ng/mL anti-Tg antistoffen aanwezig waren. Van de 51 patiënten bleken 25 (49%) een recidief schildkliercarcinoom te hebben. Bij de anti-Tg antistoffen- negatieve patiënten bleek slechts 3,4% opnieuw manifest schildkliercarcinoom te hebben. (23) Kim (2008 (29)) vond bij 824 DTC-patiënten, met een niet-meetbaar Tg, dat de verandering van de TgAb-concentratie 6-12 mnd na ablatie een voorspellende waarde heeft op klinisch recidief. Een daling van TgAb van meer dan 50%, minder dan 50% en een stijging van de delta TgAb gaf respectievelijk een recidiefpercentage van 0%, 19% en 37%. Anderen vinden geen invloed van anti-Tg-antistoffen op de recidiefkans. (30) (31) Bij ongeveer 50% van de patiënten met anti-Tg antistoffen ten tijde van de diagnose zijn deze verdwenen 3 jaar na de initiële behandeling. Bij deze patiënten wordt geen recidief tumor aangetoond. (20) (25) Het gaat hier om relatief kleine studies. Het persisteren van anti-Tg antistoffen, vooral in hoge titer, is geassocieerd met recidief ziekte. Deze wordt echter in minder dan de helft van de gevallen gevonden. (23) (28) (31)

De prevalentie van heterofiele antistoffen wordt bekeken in 1106 monsters met een Tg > 1 ng/mL. Blocking tubes worden gebruikt. In 32/1106 monsters wordt een daling van Tg gezien tot <0.1 ng/ml. 17 van deze monsters zijn TgAb-negatief. In 2 monsters wordt een Tg toename gevonden. De prevalentie wordt geschat op 1.5-3%. (10)

De waarde van Tg mRNA in de follow- up

De thyreoglobuline (Tg) concentratie in bloed is een belangrijke marker in de follow-up van patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Deze Tg-bepaling heeft echter enkele nadelen. Zo is deze bepaling vooral sensitief bij een hoge TSH-concentratie, welke moet worden bereikt door ofwel langere tijd onttrekken van schildklierhormoon substitutie ofwel door toediening van het (dure) recombinant humaan TSH (rhTSH). De bepaling van Tg-mRNA in het perifeer bloed zou bovenstaande nadelen niet hebben en dus als alternatieve tumormarker kunnen dienen. Met behulp van ‘reverse transcriptase-polymerase chain reaction' (RT-PCR) en Tg- specifieke primers kan het weefselspecifieke Tg-mRNA in bloed worden geamplificeerd en met ‘real-time' RT- PCR kwantitatief worden bepaald.

Het gebruik van deze techniek voor de detectie van circulerend Tg-mRNA als tumormerker werd voor het eerst toegepast in 1996 door Ditkoff et al. (32) Aangezien er diverse protocollen werden gebruikt voor de eindpunt PCR, met verschil in aantal cycli, was er ook een verschil in sensitiviteit, uitgedrukt in het aantal schildkliercellen die per ml bloed konden worden gevonden. (33) (34) Echter, door de verhoging van de sensitiviteit bleek soms iedereen Tg-mRNA positief te zijn. (35) (36) (37) (38) Transcriptie van Tg-mRNA uit leukocyten, ofwel ‘illegitimate' (ectopische) transcriptie bleek hiervoor verantwoordelijk. (34) Bovendien toonden Wingo et al. met een ‘cell sorting' methode aan dat er circulerende schildkliercellen zijn in gezonde personen. (39) Diverse studies verschenen met wisselende resultaten. Sommige groepen vonden een positieve correlatie van de Tg-mRNA resultaten met het tumorstadium. (40) (41) (42) (43) Anderen vonden geen correlatie. (33) (37) Tg-mRNA zou selectiever voor papillaire tumoren dan voor folliculaire tumoren zijn. (40) De oorzaak van de grote variabiliteit in de resultaten van de verschillende studies was onduidelijk, maar kon gedeeltelijk worden toegewezen aan splice- varianten van Tg-mRNA die door sommige PCR ‘assays' wel en door andere niet worden gedetecteerd. (44) De problemen van de lage analytische sensitiviteit en de kwantificering werden ondervangen door het gebruik van de kwantitatieve RT-PCR (‘real-time quantitative' RT-PCR). Door Tg-mRNA in gezonde controlepersonen te bepalen kan een afkappunt voor Tg-mRNA worden verkregen (291). Dit resulteerde echter in veel fout- negatieve uitslagen, ofwel een lage sensitiviteit. (44) Er was veel overlap in Tg-mRNA tussen de groepen met benigne en maligne ziekten, met of zonder metastaseringen. Eszingler vond geen verschillen tussen groepen patiënten met goed- of kwaadaardige schildklieraandoeningen en gezonde personen. (45)

Een probleem met de kwantitatieve PCR blijkt de normalisatie van de resultaten te zijn, waarvoor zogenaamde ‘housekeeping' gen mRNA's worden gebruikt als GAPDH-mRNA en ß-actin-mRNA. Gebleken is echter dat de expressie hiervan zeer variabel is en dat er veel pseudogenen voorkomen ten gevolge van contaminatie met DNA in de RNA-preparaten. Ook met de kwantitatieve PCR bleek er geen eenduidig antwoord te geven over het nut van het aantonen van circulerend Tg-mRNA voor de vroege detectie van metastaseringen van het gedifferentieerd schildkliercarcinoom.

Voor de verschillen in resultaten kan een aantal zaken worden aangedragen:

• gebruik van PCR-primers die al of niet ‘splice'-varianten van Tg-mRNA kunnen aantonen het niet gebruiken van DNAse I ter voorkoming van amplificatie van pseudogenen techniek van opwerken van RNA uit bloed
• normalisatie van de meetmethode klinische afkappunten
• variatie ten gevolge van RNA instabiliteit
• interpretatie van de resultaten

In een studie van Elisei wordt rekening gehouden met deze zaken. (46) Ondanks deze voorzorgen blijkt de Tg- mRNA-methode slechts een sensitiviteit te hebben van 82% bij een specificiteit van 24% en blijkt de voorspellende waarde ervan teleurstellend te zijn in een vier jaar durende follow-up. Boldarine rapporteert nog een studie waarin specifieke primers worden gebruikt die geen splice sites amplificeren [Boldarine 2010 (47)]. Een RT-PCR wordt ontwikkeld voor bloed Tg mRNA waarbij specifieke primers worden gebruikt die een regio amplificeren vrij van alternatieve splicing. Het 116bp amplicon blijkt specifiek voor schildklierweefsel. Met deze techniek wordt het bloed van 104 DTC patiënten onderzocht en de techniek blijkt patiënten, vrij van ziekte te kunnen onderscheiden van patiënten met metastaseringen (n=22). De metingen zijn vrij van interferentie van TgAb.

Tijdens de richtlijnherziening in 2022/3 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. Derhalve is onderstaande literatuur samenvatting en bijbehorende conclusie niet aangepast. Deze literatuur is destijds niet beoordeeld middels GRADE. Om deze reden kan geen uitspraak worden gedaan over de bewijskracht. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.