Janus kinase (JAK)-remmers
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van JAK-remmers bij patiënten met artritis psoriatica?
Aanbeveling
Overweeg te starten met een JAK-remmer bij patiënten met perifere artritis en onvoldoende respons op ten minste één csDMARD en op ten minste één bDMARD, of indien een bDMARD niet geschikt is.*
*Een JAK-remmer dient alleen voorgeschreven te worden aan de volgende patiëntgroepen indien er geen redelijk alternatief is: 65 jaar of ouder, huidige of in het verleden langdurig rokers, voorgeschiedenis van atherosclerose of cardiovasculaire risicofactoren, verhoogd risico op maligniteit, verhoogd risico op veneuze thrombo-embolieën.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De samenvatting van de literatuur werd overgenomen uit de review (Kerschbaumer, 2020) die de EULAR-richtlijn (Gossec, 2020) informeerde. In de overwegingen ten aanzien van de effectiviteit en veiligheid is gebruik gemaakt van de tekst uit de EULAR-richtlijn (Gossec, 2020) alsmede van aanvullende literatuur (o.a. de GRAPPA-richtlijn). Het is een nieuw toegevoegde aanbeveling ten opzichte van de eerdere EULAR-richtlijn uit 2015 (Gossec, 2015).
Noot: De EULAR-richtlijn beschrijft dat op moment van publicatie tofacitinib de enige JAK-remmer (JAKi) is die is goedgekeurd voor PsA (Gossec, 2020). Inmiddels is ook upadacitinib goedgekeurd voor de behandeling van PsA (zie, farmacotherapeutisch kompas).
Effectiviteit
De systematische review beschrijft dat tofacitinib mogelijk een vergelijkbare werkzaamheid heeft als de TNF-remmer (TNFi) adalimumab voor gewrichtsbetrokkenheid, maar een lagere werkzaamheid bij huidpsoriasis (Kerschbaumer, 2020; Mease, 2017; Gladman, 2017).
Daarnaast lijkt tofacitinib effectief bij patiënten met PsA die onvoldoende reageren op een TNFi.
Zoals hierboven beschreven is upadacitinib inmiddels ook goedgekeurd voor de behandeling van PsA. De studies die hiervoor het bewijs hebben geleverd zijn de SELECT-PsA 1 en de SELECT-PsA 2 studies. In SELECT-PsA 1 werden bDMARD-naïeve patiënten gerandomiseerd in placebo, upadactinib 15mg, updacitinib 30mg of adalimumab waarbij de placebo-groep na 24 weken naar één van de upadacitinib-groepen randomiseerde. Ten opzichte van de placebo-groep behaalden de met upadacitinib behandelde patiënten een grotere verbetering op meerdere aspecten van hun PsA (o.a. minimal disease activity, psoriasis-score, resolutie van enthesitis en inhibitie van radiografische progressie) (McInnes, 2021). In SELECT-PsA 2 werden patiënten die eerder onvoldoende reageerden of intolerant waren voor ten minste één bDMARD, gerandomiseerd in placebo, upadacitinib 15 mg of upadacitinib 30 mg. Ook hier behaalden ten opzichte van de placebo-groep de met upadacitinib behandelde patiënten een grotere verbetering op meerdere aspecten van hun PsA (Mease, 2021). In een vervolgonderzoek waarin de cohorten van SELECT-PSA1 en SELECT-PSA2 voor respectievelijk 104 en 152 maanden werden vervolgd, bleef het verschil in effectiviteit (ten faveure van de JAK-remmers) bestaan zonder nieuwe punten t.a.v. de veiligheid (McInnis, 2023; Mease, 2023).
Veiligheid
Conform de bDMARDs zijn er signalen voor een verhoogd risico op infecties. Ten opzichte van de bDMARDs ligt het risico op herpes zoster wat hoger. De EULAR-richtlijn haalt aan dat er mogelijk meer gevallen van thrombo-embolische events en longembolieën zijn opgetreden na voorschrijven JAKi bij patiënten met andere reumatische indicaties. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft in januari 2023 een veiligheidswaarschuwing uitgedaan naar aanleiding van een onderzoek van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) waarbij patiënten met een chronische inflammatoire aandoening en gebruik van een JAKi ten opzichte van een TNFi een mogelijk verhoogd risico hebben op major adverse cardiovascular events (MACE), veneuze thrombo-embolieën, maligniteit, ernstige infecties en mortaliteit door welke oorzaak dan ook. Zij adviseren JAKi alleen voor te schrijven aan de volgende patiëntgroepen indien er geen redelijk alternatief is : 65 jaar of ouder, huidige of in het verleden langdurig rokers, voorgeschiedenis van atherosclerose of cardiovasculaire risicofactoren, verhoogd risico op maligniteit, verhoogd risico op veneuze thrombo-embolieën. (Mease, 2017; Gladman, 2017; EMA, 2023). Meer informatie over het verantwoord gebruik van bDMARDs en tsDMARDs wordt binnenkort beschreven in de herziene richtlijn ‘biological en targeted synthetic DMARDs’.
De EULAR-richtlijn hanteert de volgende overwegingen ten aanzien van het starten van JAKi;
1) na onvoldoende respons of intolerantie voor ten minste één bDMARD,
2) of wanneer een bDMARD niet geschikt wordt geacht (bijv. sterke voorkeur van de patiënt voor orale medicatie).
De werkgroep van de EULAR-richtlijn was het erover eens dat de stapsgewijze aanpak normaal gesproken een csDMARD zou zijn, gevolgd door een bDMARD en vervolgens nog een bDMARD of een JAKi.
Meer informatie over het verantwoord gebruik van JAKi wordt binnenkort beschreven in de herziene richtlijn ‘biological en targeted synthetic DMARDs’.
Naast deze EULAR-richtlijn is er nog een andere internationale richtlijn (GRAPPA) die de medicamenteuze behandeling van PsA beschrijft (Coates, 2022). Zoals in module bDMARDs - Perifere artritis en module bDMARDs - bDMARD intolerantie beschreven, stelt deze richtlijn het de zorgprofessional vrij om te starten met een csDMARD of TNFi. Bij falen hiervan hebben zorgprofessionals de keuze uit bDMARDs (bij voorkeur TNFi, IL-12/23i-, IL-17i- en IL-23i), JAKi of PDE4i. De richtlijn noemt dat bij het falen van therapie (primair of secundair) er onvoldoende data zijn om een specifieke keuze te maken op basis van werkingsmechanisme van het middel. Ten aanzien van de veiligheid merken zij een verhoogd aantal herpes zoster-infecties op. Daarnaast benoemen zij dat er aandacht moet zijn voor een eventueel verhoogd risico op hart- en vaatziekten en veneuze thrombo-embolieën.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Zoals bij elke behandelstap dient er sprake te zijn ”samen beslissen”. De EMA- veiligheidswaarschuwing uit januari 2023 dient door de reumatoloog meegewogen te worden en ook besproken met de patiënt in de eventuele keuze voor een JAKi.
Aangezien JAKi een oraal middel is kan dit mogelijk nog een voordeel zijn voor de patiënt.
Kosten (middelenbeslag)
Zoals reeds in eerdere modules besproken, doen de EULAR-richtlijn en GRAPPA-richtlijn beiden geen uitspraak over een voorkeur wat betreft kosten. Op dit moment zijn in Nederland alleen tofacitinib en upadacitinib geregistreerd voor de behandeling van PsA.
Volgens de goedkeuring van de EMA moet tofacitinib samen met methotrexaat worden voorgeschreven.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Op de Nederlandse poliklinieken reumatologie is reeds uitgebreide ervaring met het voorschrijven en gebruiken van bDMARDs en tsDMARDs. Gezien de ontwikkeling in het aantal b/tsDMARDs de afgelopen decennia, zal het bij gebleken effectiviteit en meerwaarde boven bestaande middelen voor een gemiddeld reumatoloog geen groot bezwaar zijn om een relatief nieuw middel introduceren. Belangrijk blijft de veiligheidswaarschuwing die de EMA heeft afgegeven.
Rationale van de aanbeveling:
Gedegen studies tonen de effectiviteit van verschillende bDMARDs en tsDMARDs voor de behandeling van PsA. Wat betreft de volgorde hierin in geval van inadequate respons of intolerantie, is nog geen goed onderzoek gedaan. De recente veiligheidswaarschuwingen ten aanzien van JAKi dienen meegewogen te worden.
Onderbouwing
Achtergrond
Janus kinase (JAK)-remmers (JAKi) vallen onder de targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug (tsDMARDS), en remmen intracellulair de enzymen die de signaaltransductie verzorgen nadat cytokines aan cytokine receptoren binden. Er zijn 4 JAKs; JAK1, JAK2, JAK3 en TYk2. De verschillende JAKi grijpen elk een combinatie van deze receptoren aan.
Zoals ook in module bDMARDs is beschreven, is onderzoek naar de behandeling van (PsA) met bDMARDs en tsDMARDs een actueel onderwerp. De afgelopen decennia zijn er veel onderzoeken opgezet om de effectiviteit aan te tonen. De volgorde van het te kiezen bDMARD of tsDMARD is daarin weer een volgende stap waarbij het belangrijk is om ook rekening te houden met comorbiditeit. Aangezien dit een nog veld in ontwikkeling is, zal de verwachting zijn dat op korte termijn hier veranderingen in kunnen komen.
Hieronder volgt de literatuursamenvatting in het Engels ten behoeve van internationale bruikbaarheid. Dit is een werkdocument waarin de Engelse literatuursamenvatting tussen de Nederlandse inleiding, overwegingen en aanbevelingen staat. Bij publicatie van deze richtlijn wordt de literatuursamenvatting in een aparte bijlage weergegeven.
Conclusies
|
No GRADE |
No GRADE conclusion could be drawn.
No source. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
In total 56 publications were included (Kerschbaumer, 2020; 33 articles on efficacy and 23 on safety), studying different therapeutic compounds in (mostly) csDMARD-naïve patients. Detailed information about important study and population characteristics are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020). Most RCTs were regarded to have low risk of bias (RoB), while unclear RoB was most commonly due to insufficient reporting on random sequence generation. Studies with an open-label design (n=3) or long-term follow-up studies (n=13) were considered to have high RoB. Detailed RoB results are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020). In the current summary of literature only the publication which studied JAK-inhibitors were included (n=3).
Results
In accordance with Kerschbaumer (2020), results are described for efficacy and safety outcomes.
Efficacy
Three RCTs (all with low RoB) investigated JAKi in PsA (see Table 3 of Kerschbaumer, 2020). Tofacitinib was superior to placebo in csDMARD-IR patients and, although not formally tested, exhibited numerically similar results as ADA in OPAL Broaden (Mease, 2017). OPAL Beyond investigated tofacitinib in TNFi-IR patients and met its co-primary efficacy endpoints (ACR20 and HAQ-DI at week 12) for 5 mg and 10 mg two times per day, compared with placebo (p<0.001). Filgotinib, a selective JAK-1 inhibitor, also significantly reduced signs and symptoms of PsA compared with placebo in a phase II trial (Mease, 2018). Detailed results are summarized in Table 3 and online supplementary tables S3.1-S3.2 (Kerschbaumer, 2020).
Safety
Kerschbaumer (2020) described that JAK inhibition with tofacitinib showed higher rates of herpes zoster (incidence rate (IR): 2.05; 95%CI 1.17 to 3.33) and MACE were reported in three patients (IR 0.38; 95% CI 0.08 to 1.11) (Burmester, 2018). One case of herpes zoster and one MACE were observed in patients treated with filgotinib (vs none in the placebo group) (Mease, 2018). While no venous thromboembolic events or pulmonary embolisms were observed in patients with PsA treated with tofacitinib or filgotinib, (Mease, 2018; Burmester, 2018). Such events were seen in other indications when tofacitinib, baricitinib and upadacitinib were used, especially in an ongoing study on patients with RA with high cardiovascular risk (tofacitinib study A3921133); warnings in these regards were issued by regulators, especially with respect to patients with a high risk for venous thromboembolic events.
Level of evidence of the literature
Outcomes were only descripted narratively, and the level of evidence was not evaluated. Therefore, no GRADE conclusion could be drawn.
Zoeken en selecteren
To answer the clinical question the 2019 update of the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) guideline for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies was adapted (Gossec, 2020). In this module we refer to a systematic review that informed the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis (Kerschbaumer, 2020). The PICO stated in the systematic review of (Kerschbaumer, 2020) is stated below.
What are the benefits/harms of treatment with tsDMARDs vs. control therapy in adults with PsA?
| P: population | Adult Patients with PsA |
| I: intervention | tsDMARDs: Tofacitinib (TOFA), baricitinib (BARI), peficitinib (PEF), filgotinib (FILGO), upadacitinib (UPA), fostamatinib (FOSTA) |
| C: comparator | Placebo, bDMARD, (another) csDMARD, tsDMARDs, NSAIDs, glucocorticoids, combination therapy, none for safety studies (if population-based incidence rates are reported) |
| O: outcome |
|
Relevant outcome measures
De guideline development group did not consider critical nor important outcome measures.
Search and select (Methods)
In Kerschbaumer (2020), the databases Medline, Embase and the Cochrane CENTRAL databases were searched with relevant search terms from 1 January 2015 and 21 December 2018. Studies were selected based on the following criteria:
Participants: adult (≥18 years) PsA patients classified according to the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) or Moll and Wright criteria. Eligible patients were naïve patients for csDMARDs or insufficient responders (IR) to NSAIDs who were eligible for csDMARD treatment; csDMARD-IR patients; bDMARD-IR patients; and csDMARD+bDMARD IR mixed populations;
Study design: randomized controlled trials (blinded RCTs or open-label trials), cohort and case–control studies.
Results
A total of 5528 records were identified by Kerschbaumer (2020) in the systematic search. 181 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 125 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 56 studies were included in the analysis to inform the EULAR recommendations. In this module 3 studies were included in the analysis of the literature as these studies studied JAK-inhibitors. Important study characteristics and risk of bias tables are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020).
Referenties
- Coates LC, Soriano ER, Corp N, Bertheussen H, Callis Duffin K, Campanholo CB, Chau J, Eder L, Fernández-Ávila DG, FitzGerald O, Garg A, Gladman DD, Goel N, Helliwell PS, Husni ME, Jadon DR, Katz A, Laheru D, Latella J, Leung YY, Lindsay C, Lubrano E, Mazzuoccolo LD, Mease PJ, O'Sullivan D, Ogdie A, Olsder W, Palominos PE, Schick L, Steinkoenig I, de Wit M, van der Windt DA, Kavanaugh A; GRAPPA Treatment Recommendations domain subcommittees. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment recommendations for psoriatic arthritis 2021. Nat Rev Rheumatol. 2022 Aug;18(8):465-479. doi: 10.1038/s41584-022-00798-0. Epub 2022 Jun 27. Erratum in: Nat Rev Rheumatol. 2022 Dec;18(12):734. PMID: 35761070; PMCID: PMC9244095.
- EMA confirms measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders. Available: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/janus-kinase-inhibitors-jaki-article-20-procedure-ema-confirms-measures-minimise-risk-serious-side_en.pdf
- Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, Kudlacz E, Wang C, Menon S, Hendrikx T, Kanik KS. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1525-1536. doi: 10.1056/NEJMoa1615977. PMID: 29045207.
- Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, Primdahl J, McGonagle DG, Aletaha D, Balanescu A, Balint PV, Bertheussen H, Boehncke WH, Burmester GR, Canete JD, Damjanov NS, Kragstrup TW, Kvien TK, Landewé RBM, Lories RJU, Marzo-Ortega H, Poddubnyy D, Rodrigues Manica SA, Schett G, Veale DJ, Van den Bosch FE, van der Heijde D, Smolen JS. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):700-712. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217159. PMID: 32434812; PMCID: PMC7286048.
- Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, Emery P, Landewé R, Oliver S, Aletaha D, Betteridge N, Braun J, Burmester G, Cañete JD, Damjanov N, FitzGerald O, Haglund E, Helliwell P, Kvien TK, Lories R, Luger T, Maccarone M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, McInnes IB, Olivieri I, Pavelka K, Schett G, Sieper J, van den Bosch F, Veale DJ, Wollenhaupt J, Zink A, van der Heijde D. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016 Mar;75(3):499-510. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337. Epub 2015 Dec 7. PMID: 26644232.
- Kerschbaumer A, Smolen JS, Dougados M, de Wit M, Primdahl J, McInnes I, van der Heijde D, Baraliakos X, Falzon L, Gossec L. Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature research for the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):778-786. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217163. Epub 2020 May 7. PMID: 32381564.
- McInnes IB, Kato K, Magrey M, Merola JF, Kishimoto M, Pacheco-Tena C, Haaland D, Chen L, Duan Y, Zueger P, Liu J, Lippe R, Pangan AL, Behrens F. Upadacitinib in patients with psoriatic arthritis and an inadequate response to non-biological therapy: 56-week data from the phase 3 SELECT-PsA 1 study. RMD Open. 2021 Oct;7(3):e001838. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001838. Erratum in: RMD Open. 2021 Nov;7(3): PMID: 34663636; PMCID: PMC8524381.
- McInnes IB, Kato K, Magrey M, Merola JF, Kishimoto M, Haaland D, Chen L, Duan Y, Liu J, Lippe R, Wung P. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with psoriatic arthritis: 2-year results from the phase 3 SELECT-PsA 1 study. Rheumatology and therapy. 2023 Feb;10(1):275-92.
- Mease P, Coates LC, Helliwell PS, Stanislavchuk M, Rychlewska-Hanczewska A, Dudek A, Abi-Saab W, Tasset C, Meuleners L, Harrison P, Besuyen R, Van der Aa A, Mozaffarian N, Greer JM, Kunder R, Van den Bosch F, Gladman DD. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2367-2377. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32483-8. Epub 2018 Oct 22. PMID: 30360969.
- Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, Cie?lak D, Graham D, Wang C, Menon S, Hendrikx T, Kanik KS. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1537-1550. doi: 10.1056/NEJMoa1615975. PMID: 29045212.
- Mease P, Setty A, Papp K, Van den Bosch F, Tsuji S, Keiserman M, Carter K, Li Y, McCaskill R, McDearmon-Blondell E, Wung P. Upadacitinib in patients with psoriatic arthritis and inadequate response to biologics: 3-year results from the open-label extension of the randomised controlled phase 3 SELECT-PsA 2 study. Clinical and experimental rheumatology. 2023 Jul 5.
- Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, Papp K, Van den Bosch F, Tsuji S, Dokoupilova E, Keiserman M, Wang X, Zhong S, McCaskill RM, Zueger P, Pangan AL, Tillett W. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Ann Rheum Dis. 2021 Mar;80(3):312-320. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218870. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272960; PMCID: PMC7892371.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-02-2024
Laatst geautoriseerd : 01-02-2024
Geplande herbeoordeling : 01-02-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met artritis psoriatica (PsA).
Werkgroep
- Dr. E.A.M. Mahler (voorzitter), reumatoloog-epidemioloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Mw. J. van der Aa, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
- Drs. E.W.F. Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN.
- Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboudumc, NVZA.
- Dr. F. van Gaalen, reumatoloog, werkzaam in Leiden Universitair Medisch Centrum, NVR.
- Dr. M. Kok, reumatoloog, werkzaam in Maasstadziekenhuis, NVR.
- Dr. E. Leijten, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Drs. W. Uijtendaal, AIOS reumatologie, werkzaam in Medisch Spectrum Twente, NVR.
- Dr. M. Vis, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVR.
- Drs. S.L. Wanders, AIOS dermatologie, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum, NVDV.
Klankbordgroep
- Drs. M.O Hoogeveen, arts-onderzoeker, NVDV
- Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Met ondersteuning van
- Dr. C.L. Overman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. E. Mahler, voorzitter van de werkgroep |
Reumatoloog |
Geen |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Celgene, Eli Lilly, Novartis, Pfizer |
Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn |
|
Dr. F. van Gaalen |
Reumatoloog |
Geen |
Bestuurslid en penningmeester van ASAS. Extern gefinancierd onderzoek door ASAS CLASSIC ASAS GRAPPA AXIS |
Geen restricties |
|
Dr. E. Leijten |
Reumatoloog |
Geen |
Betrokken geweest als onderdeel van het onderzoeksteam in het UMC Utrecht bij de TOFA-PREDICT studie (mede gefinancierd door Pfizer en Health-Holland). Zelf geen projectleidersrol. |
Geen restricties |
|
Dr. M. Vis |
Reumatoloog |
Geen |
Advisoryboard: Janssen, UCB, ABBVIE Sprekersfee: Lilly, Novartis, Pfizer |
Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn |
|
Dr. M. Kok |
Reumatoloog |
Voorzitter DQiRMD (Dutch Quality institute for Rheumatological and Musculoskeletal Diseases) |
Lezing en advies: novartis, Janssen, UCB, Pfizer, Abbvie, Galapagos zie ook transparantieregister.
Extern gefinancierd onderzoek "Joint Descicion Support: bevorderen samen beslissen middels dashboard (ZiN) Joint Skin: onderzoek naar het ontstaan van artritis psoriatica (Novartis heeft het ziekenhuis gefinancierd) M15: fase 3 trial met upadacitinib bij artritis psoriatica"
|
Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn |
|
Drs. W. Uijtendaal |
AIOS reumatologie |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Drs. S.L. Wanders |
AIOS dermatologie |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Prof Dr. B. van den Bemt |
Apotheker/klinisch farmacoloog |
Geen |
Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen |
Geen restricties |
|
Drs. E. W.F. Blaas |
Verpleegkundig specialist |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Mw. J. van der Aa |
Patiëntvertegenwoordiger |
GIDZ (Geriatrie In De Ziekenhuizen) vrijwilliger in Sint Maartenskliniek Ubbergen. |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ziekteactiviteit en monitoring |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module NSAIDs |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module glucocorticoïden |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module csDMARDs |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module bDMARDs |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module JAK-remmers |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module PDE4-remmers |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module afbouwen DMARDs |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module organisatie van Zorg |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
In het kader van een versnelde adaptatie is een knelpuntenanalyse niet uitgevoerd.
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de internationale richtlijnmodule (European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), 2019) op noodzaak tot update.
Uitkomstmaten
Relevante uitkomstmaten werden overgenomen zoals geformuleerd in de internationale richtlijn.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Search and select’. Deze beschrijving en beoordeling zijn overgenomen van de internationale EULAR-richtlijn en waar nodig aangevuld met nieuwe studies die geselecteerd zijn bij het updaten van desbetreffende richtlijnmodules. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.