Medicamenteuze behandeling van orthostatische hypotensie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van medicamenteuze interventies ter preventie van duizeligheid en vallen bij volwassenen van 65 jaar en ouder met Orthostatische Hypotensie (OH)?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Zet niet-medicamenteuze opties als de eerste stap in voor de behandeling van orthostatische hypotensie bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Overweeg het geven van fludrocortison, midodrine of atomoxetine alleen bij patiënten met ernstige neurogene orthostatische hypotensie.
Voorschrijven van fludrocortison, midodrine of atomoxetine bij patiënten met niet-neurogene orthostatische hypotensie is alleen een mogelijke optie als de klachten van orthostatische hypotensie invaliderend blijven ondanks de inzet van niet-medicamenteuze opties.
Aanbeveling-2
Overweeg bij patiënten > 65 jaar met hypertensie en OH om voorzichtig de dosering antihypertensiva stapsgewijs te verhogen met zorgvuldige monitoring van symptomen, om de klachten van de orthostatische hypotensie te verbeteren en het valrisico te verlagen. Dit is maatwerk waarbij individuele kenmerken zoals kwetsbaarheid, cardiovasculair risico, symptomatologie en het risico op vallen en syncope moeten worden meegenomen.
Overweeg bij gebruik van alfa- of bètablokkers, diuretica of niet-dihydropyridine calciumantagonisten te wijzigen naar een alternatief met een gunstiger bijwerkingenprofiel (AT2-antagonisten of ACE-remmers).
Overweeg afbouwen van mogelijke OH verhogende medicatie zowel cardiovasculair (antihypertensiva, nitraten, diuretica) als anderszins (antidepressiva, antipsychotica, benzodiazepines, opioiden, trazadon, dopaminergica) indien er sprake is van OH symptomatologie. Voor advies t.a.v. stapsgewijze medicatiebeoordeling valrisicoverhogende medicatie wordt verwezen naar de module medicatiebeoordeling.
Verdeling van mogelijke OH veroorzakende medicatie over de dag kan de orthostatische hypotensie en het medicatie-gerelateerde valrisico mogelijk verminderen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is een literatuuronderzoek verricht naar het effect van bloeddruk verhogende medicamenteuze behandeling versus placebo voor de behandeling van orthostatische hypotensie (OH) bij ouderen. De overall bewijskracht voor het gevonden effect is ‘zeer laag’. Als cruciale uitkomstmaat werden ‘valrisico’ en ‘bloeddruk’ gedefinieerd. Voor de uitkomstmaat valrisico werd geen bewijs gevonden. De literatuur suggereert dat zowel midodrine als atomoxetine zouden kunnen leiden tot een verhoging van de staande bloeddruk (diastolisch en systolisch) in vergelijking met placebo. De bewijskracht voor dit gevonden effect is zeer laag gegeven het beperkt aantal studies waardoor er veel onzekerheid is rond dit gevonden effect. De uitkomstmaten symptomen en bijwerkingen werden gedefinieerd als belangrijke uitkomstmaten. De literatuur suggereert dat patiënten die midodrine ontvingen gemiddeld minder last van hun symptomen ervoeren dan met patiënten die een placebo ontvingen. De bewijskracht voor dit gevonden resultaat is zeer laag. Voor atomoxetine werd ook een verschil in het voordeel van atomoxetine gevonden op de symptoom score, echter kon deze score niet goed worden geïnterpreteerd, aangezien alleen getransformeerde scores werden gepresenteerd. Gezien de zeer lage bewijskracht bestaat er nog veel onzekerheid over de daadwerkelijke effectiviteit van midodrine en atomoxetine en kunnen hier geen conclusies over worden getrokken.
Oorzaken van de zeer lage bewijskracht voor de verschillende uitkomstmaten komt vanwege het lage aantal studies (n=2), beperkingen in de studieopzet (o.a. gebrek aan blindering) en het lage aantal geïncludeerde patiënten in de twee studies (n = 23 en n = 69). Daarnaast betrof het in beide studies slechts een eenmalige gift met medicatie. Bovendien hadden de deelnemers daarnaast ook een aangepast dieet, hetgeen mogelijk ook een effect op de bloeddruk kan geven. Tenslotte gaat het om een zeer geselecteerde patiëntengroep bestaande uit patiënten met ernstig (vooral neurogeen) autonoom falen, waarbij een deel van de patiënten ook de ziekte van Parkinson had. De vraag is of deze groep goed te vergelijken is met de oudere patiënt met (niet-neurogene) OH, waar we in de praktijk veel te maken hebben.
Er werd geen bewijs van voldoende kwaliteit gevonden voor het effect van fludrocortison bij de behandeling van OH bij ouderen. Uit de search is een review naar het effect van fludrocortison naar voren gekomen (Veazie, 2021), echter voldeden de studies in deze review niet aan de PICO. Bijvoorbeeld omdat zij enkel Parkinsonpatiënten includeerden en/of patiënten jonger dan 65 jaar of omdat de studies een observationeel design hadden. In het review van Veazie (2021) werd geconcludeerd dat er erg veel onzekerheid is over de effecten van fludrocortison op bloeddruk, symptomen en bijwerkingen in personen met OH en er onvoldoende bewijs is van goede kwaliteit om sterke conclusies te trekken.
Een eerder uitgevoerde literatuursearch (tot November 2015), omvatte de review van Logan (2012) waarin negen medicamenteuze interventies voor de behandeling van OH werden beschreven die relevant waren voor de Nederlandse situatie. De middelen die in deze review beschreven werden waren clondine of nitroglycerine, fludrocortison, indometacine, midodrine, octreotide, pindolol, kaliumchloride, pyridostigmine, terlipressine. De resultaten uit deze review over fludrocortisone en midodrine, voldeden niet aan de nieuw opgestelde PICO, onder andere omdat de gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie niet boven de 65 jaar lag (52 en 37 jaar voor fludrocortison en voor midodrine tussen de 59 en 62 jaar), daarbij was de bewijskracht voor de gevonden effecten zeer laag. Ook voor de andere middelen uit de review van Logan (2012; clondine/nitroglycerine, indometacine, octreotide, pindolol, kaliumchloride, pyridostigmine, terlipressine) werd onvoldoende bewijs of bewijs met slechts een (zeer) lage bewijskracht gevonden. Hierdoor konden er geen conclusies over het effect van deze middelen worden getrokken. In de nieuwe search zijn er ook geen resultaten over deze middelen naar voren gekomen en worden daarom niet relevant geacht voor de behandeling van OH.
Concluderend kunnen we stellen dat er op basis van de huidige wetenschappelijke literatuur onvoldoende bewijs is voor het standaard inzetten van midodrine, atomoxetine of fludrocortison bij patiënten met symptomatische orthostatisch hypotensie. Ook de effecten op de lange termijn zijn onbekend, hier ligt een kennislacune. Alleen bij patiënten met ernstige OH o.b.v. autonoom falen zouden deze middelen eventueel overwogen kunnen worden.
Hoewel er weinig bewijs is dat behandeling van orthostatische hypotensie als enkele interventie effectief is in het voorkomen van valincidenten, toont een recent meta-analyse aan dat de beoordeling en behandeling van OH wel een van de effectieve componenten voor het verminderen van het aantal valincidenten is als onderdeel van een multidomein interventie (Dautzenberg, 2021).
De rol van antihypertensiva
In de praktijk blijkt dat een aanzienlijk deel van de patiënten met symptomatische OH standaard antihypertensiva gebruikt. Enerzijds kan een hogere bloeddruk een grotere daling van de bloeddruk geven bij het opstaan en zou een behandeling met antihypertensiva daardoor kunnen leiden tot minder OH. Anderzijds kan gezien de effecten van een lage bloeddruk op orthostase symptomen overbehandeling met antihypertensiva ook symptomatische OH tot gevolg hebben.
Er zijn meerdere studies uitgevoerd naar de effecten van (intensieve) bloeddrukbehandeling op OH. Deze studies zijn geclusterd in een meta-analyse, waarin 5 studies geïncludeerd zijn met in totaal 18466 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 64.5 jaar (Juraschek 2021). Deze meta-analyse laat zien dat een intensieve bloeddrukbehandeling het risico op OH verlaagt (OR 0.93; 95% BI 0.86 - 0.99). Een subgroepanalyse bij patiënten van 75 jaar en ouder (2895 deelnemers) toont hetzelfde resultaat (OR 0.92; 95% BI 0.79–1.09). In deze studie werd specifiek gekeken naar OH in termen van bloeddrukwaarden en niet naar het bijbehorende ziektebeeld en klachten. In de SPRINT trial is hier wel naar gekeken. De resultaten laten zien dat de bloeddrukdaling gepaard gaat met meer hypotensie (2.4% vs 1.4%, P < 0.001) en meer syncopes (2.3% vs. 1.7%, P 0.05). Er was geen verschil in het aantal ernstige valincidenten in de SPRINT trial (2.2% vs. 2.3%, P 0.71) (Wright 2015). Er moet hierbij wel de aantekening gemaakt worden dat ook deze RCT alleen relatief gezonde ouderen heeft geïncludeerd, dus of deze uitkomsten ook te vertalen zijn naar kwetsbare ouderen is onzeker. Slechts 1/3 van de 75-plussers voldeed aan de inclusiecriteria. Wanneer je de geïncludeerde ouderen vergelijkt met ouderen die voldeden aan de SPRINT inclusiecriteria in een groot Iers observationeel cohort (TILDA) (7%), dan was de incidentie van vallen en wegrakingen vijf keer zo groot in dit cohort (Sexton, 2017; O’Donoghue, 2022)
Er is Nederlands onderzoek verricht naar het effect van het stoppen van anithypertensiva op OH bij patiënten met mild cognitive impairment (MCI) en zonder ernstige cardiovasculaire aandoeningen (Moonen 2016). In deze studie werd in 162 ouderen (>75 jaar) met OH gekeken naar het effect van stoppen met bloeddrukverlagende medicijnen. Patiënten werden gerandomiseerd tot het stoppen met antihypertensiva of tot doorgaan met antihypertesiva medicijnen. Het effect op onder andere staande bloeddruk en bijwerkingen werd bekeken. Van de patiënten die stopten met antihypertensiva, had 43/86 (50%) geen OH meer. In de patiënten waarbij de medicatie werd gecontinueerd, waren dit er 29/76 (38%), RR 1.31 (95% BI: 0.92-1.87). Er werd geconcludeerd dat in ouderen met OH die anithypertensiva mediciijnen ontvangen, het stoppen met bloeddrukverlagende medicatie de kans op herstel van OH verhoogt.
Het is lastig om op basis van de resultaten uit de literatuur eenduidige conclusies te trekken anders dan dat voor het behandelen van de bloeddruk bij patiënten met OH maatwerk nodig is. Bij sommige (vitale) ouderen kan het raadzaam zijn om de aanwezige hypertensie te behandelen met antihypertensiva, terwijl bij andere (minder vitale) ouderen het juist verstandig kan zijn om de antihypertensiva af te bouwen indien er OH bestaat en te streven naar een relatief hogere bloeddruk. Het CVRM-richtlijn addendum ouderen beveelt hierbij aan om te streven naar een systole < 150 mmHg en alleen bij vitale ouderen verder te verlagen naar <140 mmHg indien er geen bijwerkingen optreden. Bij kwetsbare ouderen onder de voorwaarde van behoudt van diastolische bloeddruk >70 mmHg. In beide groepen is het belangrijk om een goede meting van de uitgangssituatie van de bloeddruk te hebben (bij voorkeur via een 24-uurs bloeddrukmeting of meerdere thuismetingen, zoals beschreven in de CVRM richtlijn). De stappen van op- of afbouwen van antihypertensiva dienen geleidelijk te worden verricht, om zo tot een optimale dosering te komen. Meting van de liggende en staande bloeddruk voor en tijdens behandeling is essentieel om het risico op syncope in te schatten. In de praktijk blijkt het soms een uitdaging om dit risico nauwkeurig in te schatten.
Een wijziging van een antihypertensiva naar een medicatieklasse met een gunstiger bijwerkingenprofiel kan ook overwogen worden, waarbij op voorwaarde van voorzichtig titreren AT2 antagonisten en ACE-remmers minder kans geven op OH als bijwerking dan de andere antihypertensiva (Rivasi, 2020; Bhanu, 2021). Tabel 1 in van het artikel van Rivasi (2020) staat een overzicht van verschillende cardiovasculaire en psychoactieve medicatie in relatie tot OH, inclusief een aantal praktische adviezen per medicament (Rivasi, 2020)
Het is daarnaast belangrijk om ook kritisch te kijken naar andere medicatie die OH kunnen geven, zoals antidepressiva, antipsychotica, mictiebevorderende medicatie en pijnstillers (Seppala 2021) Hoewel er beperkt wetenschappelijk bewijs is dat afbouwen van deze medicatie leidt tot minder OH, lijkt geleidelijk afbouwen van deze medicatie (indien mogelijk) vanuit farmacologisch oogpunt zinvol (zie module medicatiebeoordeling).
Daarnaast kan het zinvol zijn om OH veroorzakende medicatie over de dag te verdelen om op die manier een stabielere bloeddruk over de dag te bereiken waardoor de OH en het medicatie-gerelateerde valrisico verminderd wordt (van der Velde, 2007).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij de behandeling van OH moeten de klachten van de patiënt afgewogen worden tegen de mogelijke effecten en risico’s van de medicamenteuze behandeling. Bij patiënten met slechts milde klachten van OH bestaat er gezien het ontbreken van effectiviteit en wel de mogelijkheid van bijwerkingen geen indicatie voor het starten met medicatie en zullen vooral niet-medicamenteuze maatregelen ingezet worden.
Gezien de risico’s op nachtelijke hypertensie bij fludrocortison of liggende hypertensie bij midodrine dient bij de behandeling met deze middelen de beperking van de levenskwaliteit door ernstige OH worden afgewogen tegen de cardiovasculaire risico’s. In de praktijk is hartfalen de belangrijkste beperking bij de behandeling met fludrocortison. Aangezien een groot deel van de patiënten een ernstig valgevaar heeft door OH en soms zelfs rolstoel-gebonden is zonder medicatie, vergroot adequate behandeling van de OH de levenskwaliteit in deze groep. Gezien het feit dat midodrine niet vergoed wordt via het geneesmiddelen vergoedingssysteem heeft dit middel meestal niet de voorkeur van patiënten.
Kosten (middelenbeslag)
Midodrine is in Nederland wel geregistreerd voor de behandeling van OH, maar dit middel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem. Fludrocortison en atomoxetine zijn beide in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van OH. Deze medicijnen kunnen derhalve alleen off-label voorgeschreven worden. Beide geneesmiddelen zijn wel opgenomen in het geneesmiddelen vergoedingssysteem.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Fludrocortison wordt in de praktijk als eerste middel ingezet bij de behandeling van OH bij patiënten met autonoom falen. Dit gezien de uitgebreide klinische ervaring met dit middel de afgelopen decennia. Dit gebruik is off-label, fludrocortison is alleen geregistreerd voor de behandeling van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) en bij congenitale bijnierschorshyperplasie (adrenogenitaal syndroom). Midodrine wordt gezien de eigen kosten voor patiënten in de praktijk als tweede middel ingezet, vaak in combinatie met fludrocortison, of bij patiënten die fludrocortison niet verdragen als monotherapie. Atomoxetine is in Nederland alleen geregistreerd voor de behandeling van ADHD. Er is minder ervaring in de praktijk met het gebruik van atomoxetine dan met fludrocortison en midodrine.
Rationale van de Aanbeveling(en)
Aanbeveling-1
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Voor patiënten van 65 jaar en ouder met OH zonder neurogene component is er geen direct bewijs om direct te starten met medicatie ter bevordering van de klachten. Bovendien kunnen aan deze middelen ook nadelen vastzitten. In deze groep patiënten bestaat er daarom de voorkeur om eerst te starten met de inzet van niet-medicamenteuze maatregelen, boven de start van bloeddruk verhogende therapie. In dagelijkse praktijk is een groot deel van de patiënten reeds geholpen met deze maatregelen en is het niet noodzakelijk om aanvullende medicatie te starten, met alle bijkomende risico’s. Mogelijkheden voor niet-medicamenteuze maatregelen staan beschreven in de module niet-medicamenteuze behandeling OH.
Aanbeveling-2
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen het stoppen met anti-hypertensiva bij patiënten met symptomatische orthostatische hypotensie
Er is veel medicatie die OH als bijwerking geeft. Afbouwen of stoppen van deze medicatie kan de OH verbeteren en het valrisico verlagen.
Een ingewikkelde medicatiegroep bij OH is de antihypertensiva: een hoge bloeddruk kan meer bloeddrukdaling bij gaan staan geven, terwijl een lage bloeddruk door (over)behandeling met anithypertensiva juist tot OH kan leiden. De behandeling met antihypertensiva bij patiënten van 65 jaar en ouder is derhalve maatwerk. Hierbij spelen vele individuele factoren een rol.
Onderbouwing
Achtergrond
Orthostatische hypotensie komt vaak voor op oudere leeftijd en is een risicofactor voor vallen. Tevens kan het gepaard gaan met belangrijke klachten, zoals duizeligheid, zwart voor de ogen zien en vallen door syncope. Het is onduidelijk welke medicamenteuze interventies effectief zijn voor de behandeling van orthostatische hypotensie in ouderen, en daarmee mogelijk klachten van duizeligheid verminderen en/of het valrisico verlagen.
De klassieke orthostatische hypotensie is gedefinieerd als een aanhoudende daling van de systolische bloeddruk van minstens 20 mmHg of een daling van de diastolische bloeddruk van minstens 10 mmHg of een daling van de systolische bloeddruk < 90 mmHg, gemeten binnen 3 minuten na staan of na 60 graden omhoog kantelen met een kanteltafel. De meting kan verlengd worden tot 5 minuten staan bij een verdenking op een late orthostatische hypotensie (Brignole, 2018; Montero-Odasso, 2022). Met name wanneer er klachten ontstaan passend bij orthostatische hypotensie (bijvoorbeeld lichtheid in het hoofd, visusproblemen, duizeligheid, zwakte, pijn in nek en schoudergordel en/of pre-syncope) tijdens gaan staan of kantelen is er sprake van klinisch relevante orthostatische hypotensie.
Verwijzing in richtlijn valpreventie:
Zie tevens de richtlijnmodule Duizeligheid tgv orthostatische hypotensie (richtlijn Duizeligheid bij ouderen)
Conclusies
Fall risk
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effects of midodrine, atomoxetine and fludrocortisone ‘fall risk’ when compared with placebo in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Sources: - |
Blood pressure
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of midodrine and atomoxetine on 1-minute standing systolic and diastolic blood pressure when compared with placebo in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Sources: Okamoto (2016), Ramirez (2014) |
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of fludrocortisone on ‘blood pressure’ when compared with placebo in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Sources: - |
Symptoms
|
Very Low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of midodrine compared with placebo on symptoms in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Due to the presentation of square-rooted transformed scores, conclusions on the effect of atomoxetine on symptoms can’t be drawn. Sources: Okamoto (2016), |
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of fludrocortisone on ‘symptoms’ when compared with placebo in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Sources: - |
Side effect
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the effect of midodrine, atomoxetine and fludrocortisone on ‘side effects’ when compared with placebo in adults (> 65 years) with orthostatic hypotension. Sources: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Okamoto (2016) compared the effects of treatment with midodrine with a placebo condition in a randomized cross-over trial. The patients were recruited from referrals to the Autonomic Dysfunction Centre of Vanderbilt University (USA) between November 2011 and October 2014. At baseline, 23 patients suffering from neurogenic and severe autonomic failure OH (2 with PD) participated in the study, mean age 66 ± 2 years. Patients were studied subsequent days; one day the patients received midodrine and one day the patients received a placebo condition. The dose of midodrine that was used in this study was based on a previously determined effective dosage in the individual patients. Eight patients received a single dose of 10 mg of midodrine, ten patients received 5 mg and one patient received 2.5 mg. One hour after drug administration, outcomes were assessed. Outcomes included increase in 1-minute standing sBP and (severity of) orthostatic symptoms measured with the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA), with higher scores indicating a higher burden of symptoms. Treatment effect was measured 1-hour after administration. Baseline values were compared with 1h post-intervention values. Besides midodrine or placebo, patients were fed a low-monoamine, methylxanthine-free diet containing 150-mEq sodium and 60- to 80-mEq potassium per day. Medications affecting BP, blood volume, and the autonomic nervous system were withheld for ≥5 half-lives before admission. All other medications were held constant during admission.
Ramirez 2014 compared the effects of treatment with midodrine or atomoxetine with a placebo condition in a randomized cross-over trial. The patients were recruited from referrals to the Autonomic Dysfunction Centre of Vanderbilt University (USA) In total, 69 patients with severe autonomic failure and OH (12 with PD) were included in the trial. Patients were excluded if they had autonomic failure secondary to diabetes mellitus, amyloidosis, or paraneoplastic syndrome. Mean age of the participants was 65 ± 9 years. Patients received either midodrine, atomoxetine or placebo on subsequent days. The dose of midodrine was 5 – 10 mg and the dose of atomoxetine was 18 mg. One hour after drug administration outcomes were assessed. Outcomes included sBP and dBP (seated and standing) and OH-related symptoms, measured with the Orthostatic Hypotension Questionnaire (OHQ) with a higher score indicating a higher burden of symptoms. Based midodrine, atomoxetine or placebo, patients were fed a low-monoamine, caffeine-free diet containing 150 mEq/day sodium and 60 to 80 mEq/day potassium for ≥3 days before evaluation. Medications affecting the autonomic nervous system, blood pressure, and blood volume were discontinued for ≥5 half-lives before admission.
Results
Fludrocortisone
None of the included studies examined the effect of fludrocortisone on the predefined outcomes in adults (> 65 years) with OH. Therefore, only the effects of the pharmacological interventions midodrine and atomoxetine are reported.
Fall risk
None of the included studies reported the effect of one of the pre-defined interventions (midodrine or atomoxetine) on the outcome ‘fall risk’ in adults (> 65 years) with OH.
Blood pressure (BP)
Defined as standing blood pressure after treatment (sBP/dBP, in mmHg)
Midodrine
Okamoto (2016) reported change in 1-minute standing sBP from pre-intervention. It was reported that increase in 1-minute standing sBP from pre-intervention (mean ± SD) was 16 ± 3 mmHg in patients treated with midodrine and 5 ± 4 mmHg in patients treated with placebo. The mean difference was 11.00 mmHg (95% CI: 8.75 to 13.25). This indicates that after receiving treatment, the sBP at one minute standing was on average 11.00 mmHg higher in patients treated with midodrine, compared to placebo. This difference was clinically relevant. The dBP was not reported for midodrine.
Ramirez (2014) reported difference between midodrine and placebo in 1-minute standing sBP and 1-minute standing dBP (post-treatment). It was reported that the mean difference between midodrine and placebo in sBP was 12 mmHg (95% CI: 6 to 19), SD: 19,48 and mean difference in dBP was 7 mmHG (95% CI: 7 to 14), favoring midodrine. This indicates that in patients treated with midodrine the sBP at 1-minute standing was on average 12 mmHg higher and the dBP was on average with 7 mmHg higher, compared to patients receiving placebo. This difference was clinically relevant.
Atomoxetine
Ramirez (2014) reported difference between atomoxetine and placebo in 1-minute standing sBP and 1-minute standing dBP (post-treatment). It was reported that the mean difference between atomoxetine and placebo in sBP was 20 mmHg (95% CI: 13 to 27), SD: 20,98 and in dBP was 11 mmHg (95% CI: 7 to 14), favoring atomoxetine. This indicates that in patients treated with atomoxetine the sBP at 1-minute standing was on average 20 mmHg higher and the dBP was on average 11 mmHG higher, compared to patients receiving placebo. This difference was clinically relevant.
Symptoms
Midodrine
In Okamoto (2016), symptoms were assessed with the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) score. In this questionnaire, the burden of six different symptoms is assessed on 0 – 10 scales, with lower scores indicating a lower burden. The maximum total score is 60, indicating the worst possible symptoms. One-hour post intervention, OHSA score (mean ± SD) was 14.2 ± 3.3 in patients treated with midodrine, compared to was 20.1 ± 3.3 in patients treated with placebo. The mean difference was 5.90 (95% CI: 3.80 to 8.00), SD: 3.30, favoring midodrine. Patients treated with midodrine on average experienced less burden of their symptoms than the patients who received a placebo. This difference was clinically relevant.
In Ramirez (2014) symptoms were assessed with the OHQ (orthostatic hypotension questionnaire). In this questionnaire, the burden of six different symptoms is assessed on 0 – 10 scales, with lower scores indicating a lower burden. Changes in total OHQ score and changes for the questionnaire item dizziness/light-headedness were presented. Pre- and post-treatment OHQ scores were square-rooted transformed (SQRT) to reduce the skewness of its distribution. In this study, a difference of 0.5 SQRT point (95% CI: -0.1 to 1.7) on the total OHQ score was found between the midodrine and placebo condition, favoring midodrine. This indicates that patients receiving midodrine on average experienced an improvement in OH-related symptoms. The difference between midodrine and placebo for the score on the symptom dizziness/light-headedness, was 0.6 SQRT point (95% CI: -1.6 to 0.5), favoring midodrine. This difference indicates on average patients receiving midodrine experienced an improvement in dizziness, light-headedness. Due to the presentation of square-rooted values, it can’t be determined whether the differences were clinically relevant.
Atomoxetine
In Ramirez (2014) symptoms were assessed with the OHQ. In this study, a difference of 0.4 SQRT point (95% CI: -0.1 to -0.8) on the total OHQ score was found between the atomoxetine and placebo condition. This difference was in favor of atomoxetine, indicating on average patients receiving atomoxetine experienced an improvement in OH-related symptoms. The difference between midodrine and placebo for the score on the symptom dizziness/light-headedness, was 0.6 SQRT point (95% CI: -0.1 to 1.7), favoring atomoxetine. This difference indicates on average patients receiving atomoxetine experienced an improvement in dizziness, light-headedness. Due to the presentation of square-rooted values, it can’t be determined whether the differences were clinically relevant.
Side effects
None of the included studies reported the effect of one of the pre-defined interventions (midodrine or atomoxetine) on the outcome ‘side effects’ in adults (> 65 years) with OH.
Level of evidence of the literature
Fall risk
The level of evidence could not be graded for the outcome fall risk, as it was not reported in the included studies.
Blood Pressure (BP); standing blood pressure after treatment (sBP/dBP, in mmHg)
Fludrocortisone
The level of evidence for fludrocortisone could not be graded as it was not reported in the included studies.
Midodrine
The level of evidence regarding the outcome standing BP for treatment with midodrine was derived from randomized controlled trials and therefore started high. The level of evidence was downgraded by 1 level because of study limitations including lack of blinding (-1 risk of bias) and the small study population (-2 imprecision). The level of evidence was not downgraded because of conflicting results (inconsistency); applicability (bias due to indirectness); or publication bias. The final level of evidence for standing BP was graded ‘very low’.
Atomoxetine
The level of evidence regarding the outcome standing BP for treatment with atomoxetine was derived from randomized controlled trials and therefore started high. The level of evidence was downgraded by 1 level because of study limitations including lack of blinding (-1 risk of bias) and the small study population (-2 imprecision). The level of evidence was not downgraded because of conflicting results (inconsistency); applicability (bias due to indirectness); or publication bias. The final level of evidence for standing BP was graded ‘very low’.
Symptoms
Fludrocortisone
The level of evidence for fludrocortisone could not be graded as it was not reported in the included studies.
Midodrine
The level of evidence regarding the outcome symptoms for treatment with midodrine was derived from randomized controlled trials and therefore started high. The level of evidence was downgraded by 1 level because of study limitations including lack of blinding (-1 risk of bias) and the small study population (-2 imprecision). The level of evidence was not downgraded because of conflicting results (inconsistency); applicability (bias due to indirectness); or publication bias. The final level of evidence for symptoms was graded ‘very low’.
Atomoxetine
Due to the presentation of square-rooted transformed scores, the level of evidence for the outcome symptoms/symptoms after treatment with atomoxetine can’t be graded.
Side effects
The level of evidence could not be graded for the outcome side effects, as it was not reported in the included studies.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectivity of pharmacological treatment compared to placebo in patients with neurogenic or non-neurogenic orthostatic hypotension?
P: Adults (> 65 years) with neurogenic and non-neurogenic orthostatic hypotension
I: Pharmacological treatment (fludrocortisone, midodrine, atomoxetine)
C: Placebo
O: Fall risk, blood pressure, symptoms, side effects
Relevant outcome measures
The guideline development group considered the outcome measures fall risk and blood pressure critical for decision making, and the outcome measures symptoms and side effects important.
- Fall risk was defined as the number of episodes of falling.
- Blood pressure (BP) was defined as either:
a) BP drop upon standing (in mmHg; systolic blood pressure [sBP] and diastolic blood pressure [dBP])
b) standing blood pressure (in mmHg sBP/dBP), following a supine, or seating position
- Symptoms were defined as symptoms of orthostatic intolerance, referring to symptoms in standing position from temporary hypoperfusion of head, eyes, and shoulder region e.g., blurred vision, light-headedness, dizziness, weakness, neck-shoulder pain, hearing complaints or (pre)syncope.
- Side effects were defined as adverse events experienced as a consequence of the treatment.
The working group defined a threshold for dichotomous outcomes (Relative Risk; RR or Odds Ratio; OR) of <0.80 and >1.25 as a minimal clinically (patient) important difference. This applies to the outcomes fall risk, symptoms, and side effects.
For the outcome blood pressure, a threshold of 5 mmHg was set as a minimal clinically (patient) important difference.
For symptoms measured with the continuous Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) score or Orthostatic Hypotension Questionnaire (OHQ) score, a difference of 0.5 standard deviations (SD) was set as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms between 1 November 2015 and 15 November 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1042 unique hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews (SRs) and randomized controlled trials (RCTs) on pharmacologic treatment of orthostatic hypotension (OH) in adults (> 65 years). Studies with a study population only consisting of patients with OH and Parkinson’s Disease (PD) were excluded. Studies in which only a part of the study population suffered from OH and PD and others suffered from OH due to a different cause were included. Initially 21 studies were selected based on title and abstract screening. Eventually two RCTs were included, and 19 studies were excluded (see table with reason for exclusion under tab Methods).
An earlier performed search (until November 2015) in the Cochrane Library resulted in 829 relevant articles. This search included the systematic review from Logan (2012) which described interventions for OH. In this systematic review, a search was performed until February 2012. This search resulted in 1466 articles, of which 36 articles were included in the systematic review. An additional search was performed for the period February 2012 until November 2015, which resulted in no relevant articles. The studies included in the review from Logan (2012), were reviewed for the update of this guideline. The selection criteria described above were used. Eventually one study from the review was considered relevant (Ramirez 2014) and used in the summary of literature. A summary of the findings from this earlier performed search is presented in the ‘Overwegingen’.
Results
Two RCTs were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Bhanu C, Nimmons D, Petersen I, Orlu M, Davis D, Hussain H, Magammanage S, Walters K. Drug-induced orthostatic hypotension: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2021 Nov 9;18(11):e1003821. doi: 10.1371/journal.pmed.1003821. PMID: 34752479; PMCID: PMC8577726.
- Brignole M, Moya A, de Lange FJ, Deharo JC, Elliott PM, Fanciulli A, Fedorowski A, Furlan R, Kenny RA, Martín A, Probst V, Reed MJ, Rice CP, Sutton R, Ungar A, van Dijk JG; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J. 2018 Jun 1;39(21):1883-1948. doi: 10.1093/eurheartj/ehy037. PMID: 29562304.
- Dautzenberg L, Beglinger S, Tsokani S, Zevgiti S, Raijmann R, Rodondi N, et al. Interventions for preventing falls and fall-related fractures in community-dwelling older adults: A systematic review and network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2021 Oct;69(10):2973-84
- Juraschek SP, Hu JR, Cluett JL, Ishak A, Mita C, Lipsitz LA, Appel LJ, Beckett NS, Coleman RL, Cushman WC, Davis BR, Grandits G, Holman RR, Miller ER 3rd, Peters R, Staessen JA, Taylor AA, Thijs L, Wright JT Jr, Mukamal KJ. Effects of Intensive Blood Pressure Treatment on Orthostatic Hypotension : A Systematic Review and Individual Participant-based Meta-analysis. Ann Intern Med. 2021 Jan;174(1):58-68. doi: 10.7326/M20-4298. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32909814; PMCID: PMC7855528.
- Logan IC, Witham MD. Efficacy of treatments for orthostatic hypotension: a systematic review. Age Ageing. 2012 Sep;41(5):587-94. doi: 10.1093/ageing/afs061. Epub 2012 May 16. PMID: 22591985.
- Moonen JE, Foster-Dingley JC, de Ruijter W, van der Grond J, de Craen AJ, van der Mast RC. Effect of discontinuation of antihypertensive medication on orthostatic hypotension in older persons with mild cognitive impairment: the DANTE Study Leiden. Age Ageing. 2016 Mar;45(2):249-55. doi: 10.1093/ageing/afv199. Epub 2016 Jan 11. PMID: 26758532.
- O'Donoghue P, O'Halloran AM, Kenny RA, Romero-Ortuno R. Do the frail experience more adverse events from intensive blood pressure control? A 2-year prospective study in the Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA). EClinicalMedicine. 2022 Feb 19;45:101304. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101304. PMID: 35243271; PMCID: PMC8860911.
- Okamoto LE, Diedrich A, Baudenbacher FJ, Harder R, Whitfield JS, Iqbal F, Gamboa A, Shibao CA, Black BK, Raj SR, Robertson D, Biaggioni I. Efficacy of Servo-Controlled Splanchnic Venous Compression in the Treatment of Orthostatic Hypotension: A Randomized Comparison With Midodrine. Hypertension. 2016 Aug;68(2):418-26. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07199. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27271310; PMCID: PMC4945429.
- Ramirez CE, Okamoto LE, Arnold AC, Gamboa A, Diedrich A, Choi L, Raj SR, Robertson D, Biaggioni I, Shibao CA. Efficacy of atomoxetine versus midodrine for the treatment of orthostatic hypotension in autonomic failure. Hypertension. 2014 Dec;64(6):1235-40. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04225. Epub 2014 Sep 2. PMID: 25185131; PMCID: PMC4231172.
- Rivasi G, Rafanelli M, Mossello E, Brignole M, Ungar A. Drug-Related Orthostatic Hypotension: Beyond Anti-Hypertensive Medications. Drugs Aging. 2020 Oct;37(10):725-738. doi: 10.1007/s40266-020-00796-5. PMID: 32894454; PMCID: PMC7524811.
- Seppala LJ, Petrovic M, Ryg J, Bahat G, Topinkova E, Szczerbi?ska K, van der Cammen TJM, Hartikainen S, Ilhan B, Landi F, Morrissey Y, Mair A, Gutiérrez-Valencia M, Emmelot-Vonk MH, Mora MÁC, Denkinger M, Crome P, Jackson SHD, Correa-Pérez A, Knol W, Soulis G, Gudmundsson A, Ziere G, Wehling M, O'Mahony D, Cherubini A, van der Velde N. STOPPFall (Screening Tool of Older Persons Prescriptions in older adults with high fall risk): a Delphi study by the EuGMS Task and Finish Group on Fall-Risk-Increasing Drugs. Age Ageing. 2021 Jun 28;50(4):1189-1199. doi: 10.1093/ageing/afaa249. PMID: 33349863; PMCID: PMC8244563
- Sexton DJ, Canney M, O'Connell MDL, Moore P, Little MA, O'Seaghdha CM, Kenny RA. Injurious Falls and Syncope in Older Community-Dwelling Adults Meeting Inclusion Criteria for SPRINT. JAMA Intern Med. 2017 Sep 1;177(9):1385-1387. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.2924. PMID: 28715566; PMCID: PMC5818831.
- SPRINT Research Group; Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, Reboussin DM, Rahman M, Oparil S, Lewis CE, Kimmel PL, Johnson KC, Goff DC Jr, Fine LJ, Cutler JA, Cushman WC, Cheung AK, Ambrosius WT. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16. doi: 10.1056/NEJMoa1511939. Epub 2015 Nov 9. Erratum in: N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2506. PMID: 26551272; PMCID: PMC4689591.
- van der Velde N, van den Meiracker AH, Pols HA, Stricker BH, van der Cammen TJ. Withdrawal of fall-risk-increasing drugs in older persons: effect on tilt-table test outcomes. J Am Geriatr Soc. 2007 May;55(5):734-9. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01137.x. PMID: 17493193.
- Veazie S, Peterson K, Ansari Y, Chung KA, Gibbons CH, Raj SR, Helfand M. Fludrocortisone for orthostatic hypotension. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 17;5(5):CD012868. doi: 10.1002/14651858.CD012868.pub2. PMID: 34000076; PMCID: PMC812833
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question: What is the effectivity of treatment (elastic stockings, exercise, or medication) compared to no treatment, another treatment, or placebo in patients with neurogenic or non-neurogenic orthostatic hypotension?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Okamoto (2016) |
Type of study: Randomised cross-over trial
Setting and country: Single center, USA. Performed between November 2011 and October 2014
Funding: Grants by National Institutes of Health and American Heart association
Conflicts of interest: Some of the researchers involved have submitted a patient application for the use of an automated inflatable abdominal binder as medical device. |
Inclusion criteria: -diagnosis of neurogenic OH and severe autonomic failure (OH defined as drop of DBP >10 mmHg or SBP >20 mmHg)
Exclusion criteria: -bedridden patients - having secondary causes of autonomic failure - having contraindications to administration of pressor agents or to increase abdominal pressure
N total at baseline: n = 23
Groups comparable at baseline? Yes (cross-over trial) |
Comparison 1: Abdominal binder (40 mm Hg) – for 10 minutes + placebo
Comparison 2: Abdominal binder + midodrine (2.5 – 10 mg)
Patients were fed a low-monoamine, methylxanthine-free diet containing 150-mEq sodium and 60- to 80-mEq potassium per day. Medications affecting BP, blood volume, and the autonomic nervous system were withheld for ≥5 half-lives before admission. All other medications were held constant during admission |
Comparison 1:
Comparison 2: Midodrine (2.5 to 10 mg)
|
Length of follow-up 1h after treatment administration
Comparison 1 Incomplete outcome data: n = 4 Reason: unable to obtain BP, not participating on the study day due to logistical reasons.
Comparison 2: Incomplete outcome data: n = 2 Reason: not participating on study day due to logistical reasons |
Comparison 1: Change in seated SBP 1 hour after drug administration (mean ± sd) - placebo: 9 ± 4 - placebo + binder: 7 ± 5 - midodrine: 31 ± 5
Change in standing SBP at 1-minute standing, from preintervention (mean ± sd) - Placebo: 5 ± 4 - Placebo + binder: 12 ± 4 - Midrodine: 16 ± 3
Change in AUC: - placebo: 19 ± 38 - placebo + binder: 195 ± 35 - midodrine: 197 ± 41
Change in orthostatic burden (OHSA-score baseline vs 1h postintervention) - Placebo: 19.6 ± 3.5 vs. 20.1 ± 3.3 - Placebo + binder: 21.9 ± 3.6 vs. 16.3 ± 3.1 - Midodrine: 25.6 ± 3.4 vs. 14.2 ± 3.3
Comparison 2: Change in seated SBP 1 hour after drug administration (mean ± sd) - midodrine: 30 ± 5 - midodrine + binder: 32 ± 5
Change in standing SBP at 1-minute standing, from preintervention (mean ± sd) -Midodrine: 14 ± 3 -Midodrine + binder: 23 ± 4
Change in AUC - midodrine: 140 ± 53 - midodrine + binder: 326 ± 65
Change in orthostatic burden (OHSA-score baseline vs 1h postintervention) - midodrine: 26.0 ±3.1 to 16.7 ± 3.2 - midodrine + binder: 21.8 ± 3.2 to 12.9 ± 2.9 |
The authors concluded that “servo-controlled splanchnic venous compression, using an inflatable automated abdominal binder at a compression level of 40 mmHg, was as effective as midodrine, the current standard of care, in improving upright BP, and reducing orthostatic symptoms”
Patients were studied on 4 separate days; on each day participants received one treatment (placebo, midodrine, abdominal binder, abdominal binder + midodrine). The effects of the different treatments were compared in two different comparisons.
Results on the effect of the binder were discussed in the module on non-pharmacological treatment
Dose of midodrine was chosen based on their regular dose at home (standard of care)
The mean OHSA score is obtained from the OHSA questionnaire which is a 6-item questionnaire representing the symptoms light-headedness/dizziness, blurring, trouble concentrating, weakness, fatigue and head, neck or should discomfort. The items are score on an 11-point scale from 0-10, with 0 indicating no symptoms and 10 indicating the worst possible symptoms. The total scores (range 0-60) were used as a measure of symptom burden.
|
|
Ramirez 2014 |
Type of study: randomized, single-blind, crossover study.
Setting and country: Clinical research centre, USA
Source of funding: none |
Inclusion criteria: Patients with severe autonomic failure (pure autonomic failure, multiple systems atrophy, and Parkinson’s disease)
Exclusion criteria: autonomic failure secondary to diabetes mellitus, amyloidosis, or paraneoplastic syndrome.
N total at baseline: 69
Important prognostic factors:
age ± SD: 65±9
Sex, male/ female: 38/31
BMI: 26±4
Systolic BP, mmHg: Supine: 141±26 Upright: 79±20
Groups comparable at baseline?- |
1. Midodrine (5 – 10 mg) 2. Atomoxetine (18 mg)
Patients were fed a low-monoamine, caffeine-free diet containing 150 mEq/day sodium and 60 to 80 mEq/day potassium for ≥3 days before evaluation. Medications affecting the autonomic nervous system, blood pressure, and blood volume were discontinued for ≥5 half-lives before admission.
All studies were conducted in the morning, in a postvoid state, ≥2.5 hours after breakfast to avoid the postprandial hemodynamic effects.
. |
Placebo |
Length of follow-up: 60 minutes
Loss-to-follow-up: Crossover 1: 2 (1 placebo, 1 midodrine)
Crossover 2: 6 (3 placebo, 2 midodrine, 1 atomoxetine)
Incomplete outcome data: - |
1. Midodrine Upright sBP (increase vs. placebo), mmHg [95%-CI] Midodrine: 12 (95% CI: 6 to 19) p<0.001
Upright dBP (increase vs. placebo), mmHg [95%-CI] Midodrine: 7 mm Hg (95% CI = 3 to 11, P=0.001)
Symptoms (Orthostatic Hypotension Questionnaire) Total: 0.5 SQRT point, [-0.1 to 1.0], p=0.08 Dizziness/light-headedness: 0.6 SQRT points, 95% CI = −0.1 to 1.7, P = 0.03
2. Atomoxetine Upright sBP (increase vs. placebo), mmHg [95%-CI] Atomoxetine: 12 (95% CI: 6 to 19) p<0.001
Upright dBP (increase vs. placebo), mmHg [95%-CI] Atomoxetine: 11 mm Hg (95% CI = 7 to 14, P<0.001),
Symptoms (Orthostatic Hypotension Questionnaire) Total: 0.5 SQRT point, [-0.1 to 1.0], p=0.08 Dizziness/light-headedness: 0.6 SQRT point, 95% CI = −1.6 to 0.5, P = 0.29)
|
Definition OH: OH was defined as a decrease in SBP of ≥20 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) of ≥10 mmHg within 3 minutes of standing or 60° head-up tilt.
Besides midodrine and placebo, the patients also received atomoxetine, results for this intervention were not described in this table since this intervention was not in the scope of this guideline
An increase in upright SBP of 8 mmHg with atomoxetine versus midodrine would be a clinically meaningful difference, representing the magnitude of response achieved with other drugs
that primarily increase upright blood pressure.
Subgroup analysis report on effects on upright SBP, OHQ and Q1 in subjects with and without a seated pressor response. |
Risk of bias tables
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Okomoto (2016) |
Definitely yes;
Reason: The order of interventions was randomized using computer-generated random numbers. |
Unclear |
Probably no;
Reason: only patients were blinded |
Definitely yes:
Reason: loss to follow-up was infrequent and similar across groups |
Probably yes:
Reason: outcomes reported in the method section are reported |
Probably no:
Reason: per protocol analysis en cross over trial |
Risk of Bias due to lack of blinding and the cross over design; for blood pressure and symptoms |
|
Ramirez 2014 |
Unclear
Reason: not described how randomization sequence was generated
|
Unclear
Reason: not described how allocation concealment took place |
Probably no
Reason: described that the trial was single-blind, not specified who were blinded |
Probably yes;
Reason: loss to follow-up was similar across the groups |
|
Probably no:
Reason: cross over trial |
Risk of bias due to lack of blinding for blood pressure and symptoms
|
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Biaggioni I, Arthur Hewitt L, Rowse GJ, Kaufmann H. Integrated analysis of droxidopa trials for neurogenic orthostatic hypotension. BMC Neurol. 2017 May 12;17(1):90. doi: 10.1186/s12883-017-0867-5. PMID: 28494751; PMCID: PMC5427571. |
Wrong intervention: droxidopa not available in NL + included studies have no useful design |
|
Byun JI, Kim DY, Moon J, Shin HR, Sunwoo JS, Lee WJ, Lee HS, Park KI, Lee ST, Jung KH, Jung KY, Kim M, Lee SK, Chu K. Efficacy of atomoxetine versus midodrine for neurogenic orthostatic hypotension. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Jan;7(1):112-120. doi: 10.1002/acn3.50968. Epub 2019 Dec 19. Erratum in: Ann Clin Transl Neurol. 2020 Mar;7(3):402. PMID: 31856425; PMCID: PMC6952305. |
Wrong population: mean age of included patients < 65 years |
|
Chen JJ, Han Y, Tang J, Portillo I, Hauser RA, Dashtipour K. Standing and Supine Blood Pressure Outcomes Associated With Droxidopa and Midodrine in Patients With Neurogenic Orthostatic Hypotension: A Bayesian Meta-analysis and Mixed Treatment Comparison of Randomized Trials. Ann Pharmacother. 2018 Dec;52(12):1182-1194. doi: 10.1177/1060028018786954. Epub 2018 Jul 4. PMID: 29972032. |
Wrong intervention: droxidopa not available in NL + included studies have no useful design |
|
Fanciulli A, Goebel G, Metzler B, Sprenger F, Poewe W, Wenning GK, Seppi K. Elastic Abdominal Binders Attenuate Orthostatic Hypotension in Parkinson's Disease. Mov Disord Clin Pract. 2015 Nov 27;3(2):156-160. doi: 10.1002/mdc3.12270. PMID: 30363559; PMCID: PMC6178725. |
Wrong population; only PD patients |
|
Hale GM, Valdes J, Brenner M. The Treatment of Primary Orthostatic Hypotension. Ann Pharmacother. 2017 May;51(5):417-428. doi: 10.1177/1060028016689264. Epub 2017 Jan 16. PMID: 28092986. |
Wrong design; narrative review from reviews, RCTs and observational studies. |
|
Hauser RA, Heritier S, Rowse GJ, Hewitt LA, Isaacson SH. Droxidopa and Reduced Falls in a Trial of Parkinson Disease Patients With Neurogenic Orthostatic Hypotension. Clin Neuropharmacol. 2016 Sep-Oct;39(5):220-6. doi: 10.1097/WNF.0000000000000168. PMID: 27332626; PMCID: PMC5028156. |
Wrong population; only PD patients |
|
Hauser RA, Biaggioni I, Hewitt LA, Vernino S. Integrated Analysis of Droxidopa for the Treatment of Neurogenic Orthostatic Hypotension in Patients with Parkinson Disease. Mov Disord Clin Pract. 2018 Nov 8;5(6):627-634. doi: 10.1002/mdc3.12695. PMID: 30637284; PMCID: PMC6277368. |
Wrong population; only PD patients |
|
Isaacson S, Shill HA, Vernino S, Ziemann A, Rowse GJ. Safety and Durability of Effect with Long-Term, Open-Label Droxidopa Treatment in Patients with Symptomatic Neurogenic Orthostatic Hypotension (NOH303). J Parkinsons Dis. 2016 Oct 19;6(4):751-759. doi: 10.3233/JPD-160860. PMID: 27636856. |
Wrong study design; withdrawal RCT, low generalizability |
|
Juraschek SP, Simpson LM, Davis BR, Beach JL, Ishak A, Mukamal KJ. Effects of Antihypertensive Class on Falls, Syncope, and Orthostatic Hypotension in Older Adults: The ALLHAT Trial. Hypertension. 2019 Oct;74(4):1033-1040. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13445. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31476905; PMCID: PMC6739183. |
Wrong population; people don’t have OH |
|
Juraschek SP, Hu JR, Cluett JL, Ishak A, Mita C, Lipsitz LA, Appel LJ, Beckett NS, Coleman RL, Cushman WC, Davis BR, Grandits G, Holman RR, Miller ER 3rd, Peters R, Staessen JA, Taylor AA, Thijs L, Wright JT Jr, Mukamal KJ. Effects of Intensive Blood Pressure Treatment on Orthostatic Hypotension : A Systematic Review and Individual Participant-based Meta-analysis. Ann Intern Med. 2021 Jan;174(1):58-68. doi: 10.7326/M20-4298. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32909814; PMCID: PMC7855528. |
Wrong population; people with hypertension |
|
Kaufmann H, Vickery R, Wang W, Kanodia J, Shibao CA, Norcliffe-Kaufmann L, Haumann B, Biaggioni I. Safety and efficacy of ampreloxetine in symptomatic neurogenic orthostatic hypotension: a phase 2 trial. Clin Auton Res. 2021 Dec;31(6):699-711. doi: 10.1007/s10286-021-00827-0. Epub 2021 Oct 17. PMID: 34657222; PMCID: PMC8629777. |
Intervention not available in NL |
|
Logan A, Marsden J, Freeman J, Kent B. Effectiveness of non-pharmacological interventions in treating orthostatic hypotension in the elderly and people with a neurological condition: a systematic review protocol. JBI Database System Rev Implement Rep. 2017 Apr;15(4):948-960. doi: 10.11124/JBISRIR-2016-003027. PMID: 28398981. |
Wrong design; Study protocol |
|
Logan A, Freeman J, Pooler J, Kent B, Gunn H, Billings S, Cork E, Marsden J. Effectiveness of non-pharmacological interventions to treat orthostatic hypotension in elderly people and people with a neurological condition: a systematic review. JBI Evid Synth. 2020 Dec;18(12):2556-2617. doi: 10.11124/JBISRIR-D-18-00005. PMID: 32773495. |
Review on non-pharmacological intervention |
|
Loughlin EA, Judge CS, Gorey SE, Costello MM, Murphy RP, Waters RF, Hughes DS, Kenny RA, O'Donnell MJ, Canavan MD. Increased Salt Intake for Orthostatic Intolerance Syndromes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med. 2020 Dec;133(12):1471-1478.e4. doi: 10.1016/j.amjmed.2020.05.028. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32603788. |
Wrong population: mean age of included patients < 65 years |
|
Moonen JE, Foster-Dingley JC, de Ruijter W, van der Grond J, de Craen AJ, van der Mast RC. Effect of discontinuation of antihypertensive medication on orthostatic hypotension in older persons with mild cognitive impairment: the DANTE Study Leiden. Age Ageing. 2016 Mar;45(2):249-55. doi: 10.1093/ageing/afv199. Epub 2016 Jan 11. PMID: 26758532. |
Wrong comparison; patients did not receive placebo / wrong intervention; patients stopped with their medication instead of receiving medication |
|
Schreglmann SR, Büchele F, Sommerauer M, Epprecht L, Kägi G, Hägele-Link S, Götze O, Zimmerli L, Waldvogel D, Baumann CR. Pyridostigmine bromide versus fludrocortisone in the treatment of orthostatic hypotension in Parkinson's disease - a randomized controlled trial. Eur J Neurol. 2017 Apr;24(4):545-551. doi: 10.1111/ene.13260. Epub 2017 Feb 22. PMID: 28224720. |
Wrong population; only PD patients |
|
Smith W, Wan H, Much D, Robinson AG, Martin P. Clinical benefit of midodrine hydrochloride in symptomatic orthostatic hypotension: a phase 4, double-blind, placebo-controlled, randomized, tilt-table study. Clin Auton Res. 2016 Aug;26(4):269-77. doi: 10.1007/s10286-016-0363-9. Epub 2016 Jul 2. PMID: 27372462; PMCID: PMC4951503 |
Wrong population: mean age of included patients < 65 years |
|
Strassheim V, Newton JL, Tan MP, Frith J. Droxidopa for orthostatic hypotension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2016 Oct;34(10):1933-41. doi: 10.1097/HJH.0000000000001043. PMID: 27442791. |
Wrong intervention: droxidopa not available in NL + included studies have no useful design |
|
Subbarayan S, Myint PK, Martin KR, Abraha I, Devkota S, O'Mahony D, Cruz-Jentoft AJ, Cherubini A, Soiza RL. Nonpharmacologic Management of Orthostatic Hypotension in Older People: A Systematic Review. The SENATOR ONTOP Series. J Am Med Dir Assoc. 2019 Sep;20(9):1065-1073.e3. doi: 10.1016/j.jamda.2019.03.032. Epub 2019 May 17. PMID: 31109911. |
More recent SRs available (Logan, 2020) |
|
Veazie S, Peterson K, Ansari Y, Chung KA, Gibbons CH, Raj SR, Helfand M. Fludrocortisone for orthostatic hypotension. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 17;5(5):CD012868. doi: 10.1002/14651858.CD012868.pub2. PMID: 34000076; PMCID: PMC8128337. |
Studies included in the SR did not match the PICO or had an observational design |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 06-02-2024
Laatst geautoriseerd : 06-02-2024
Geplande herbeoordeling : 06-02-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van het cluster) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met duizeligheid en vallen.
Cluster stuurgroep duizeligheid en vallen
- Prof. dr. T.D. (Tjasse) Bruintjes, voorzitter cluster duizeligheid en vallen, KNO-arts Gelre Ziekenhuizen; NVKNO
- Dr. S. (Simon) Geerse, KNO-arts, Treant locatie Emmen, NVKNO
- Dr. W.P.A. (Willem) Kelders, KNO-arts, Franciscus Gasthuis & Vlietland; NVKNO
- Prof. dr. N. (Nathalie) van der Velde, klinisch geriater, Amsterdam UMC; NVKG
- Prof. dr. M.H. (Mariëlle) Emmelot-Vonk, klinisch geriater, UMC Utrecht; NVKG
- Dr. R.B. (Roeland) van Leeuwen, neuroloog, Gelre Ziekenhuizen; NVN
- Drs. E.M. (Egbert) Koomen, cardioloog, Gelre Ziekenhuizen; NVvC
- J.H.W. (Joost) Rutten, internist, Radboud UMC; NIV
- Dr. J. (Jan) Festen, patiëntvertegenwoordiger, Kaderlid KBO-PCOB
Betrokken cluster expertiseleden duizeligheid en vallen (cyclus 1)
- M.J.H. (Marjo) van Gils-Simons BSc, ergotherapeut; EN
- Dr. O.R. (Otto) Maarsingh, huisarts, Amsterdam UMC; NHG
- Dr. V.A. (Vincent) van Vugt, huisarts, Amsterdam UMC; NHG
- Dr. E.P. (Eveline) van Poelgeest, internist-ouderengeneeskunde, Amsterdam UMC; NIV
- Drs. C.M. (Margreet) Aalten, klinisch geriater, St. Jansdal Ziekenhuis; NVKG
- Drs. J. (Janneke) Bakker, AIOS-geriatrie, Vincent van Gogh; NVKG
- Dr. E.C.A. (Evert) Kaal, neuroloog, Maasstad Ziekhuis; NVN
- Drs. B.S. (Birgit) Jacobs, ziekenhuisapotheker, Catharina Ziekenhuis; NVZA
Met ondersteuning van
- Dr. R. (Romy) Zwarts - van de Putte, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- MSc, D.G. (Dian) Ossendrijver, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Dr. A.C.J. (Astrid) Balemans, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf juli 2023 – tot november 2023).
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Cluster stuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bruintjes (voorzitter cluster duizeligheid en vallen) |
- KNO-arts (vrijgevestigd) Gelre ziekenhuizen Apeldoorn (0,8 fte) |
- lid beroepsgenoot Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg Zwolle (onkostenvergoeding) |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van der Velde |
Staflid en hoogleraar onderafdeling Geriatrie Amsterdam UMC, lokatie AMC |
Onbetaald: |
nee; alleen subsidies van onafhankelijke subsidieverstrekkers (NWO, ZonMW, Amsterdams Universiteitsfonds). De onderzoekslijn betreft valpreventie (hart- en vaatziekte gerelateerd aan vallen, medicatie gerelateerd aan vallen en de doorontwikkeling van de valanalyse van veiligheidNL).
Co-auteur van de STOPPFall tool die ontwikkeld is samen met Europese leden van de Task & Finish group on fall-risk inducing drugs (voorzitter van de werkgroep). |
Geen restrictie |
|
Van Leeuwen |
Neuroloog, Gelre ziekenhuizen Apeldoorn |
Lid beroepsgenoot Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg. Betaald |
Geen |
Geen restrictie |
|
Emmelot-Vonk |
Hoogleraar en medisch afdelingshoofd klinische geriatrie, UMC Utrecht |
Voorzitter wetenschapscommissie NVKG - onbetaald |
Geen |
Geen restrictie |
|
Koomen |
Cardioloog, Gelre Apeldoorn |
Plaatsvervangend lid beroepsgenoot Centraal Tucht College gezondheidszorg |
Geen |
Geen restrictie |
|
Rutten |
Internist-Vasculair Geneeskunde 0.9 FTE/Radboudumc, Nijmegen |
Consultant op projectbasis voor Volw International - project ontwikkeling screeningstool ter opsporing patiënten met lipodystrofie |
Principle Investigator Radboudumc CALM DIEM en CALM START studies, sponsor Vascular Dynamics (studies naar effect van specifiek type carotisstent ter verlaging van de bloeddruk)
|
Geen restrictie. Deze studies hebben geen betrekking op de modules die in deze cyclus zijn herzien.
|
|
Geerse |
KNO-arts (loondienst) Amsterdam UMC, locatie AMC (1.0 fte) Per 1-3-2022 KNO-arts, Treant locatie Emmen |
per 1-3-2013: lid kerngroep vestibulogie KNO-vereniging (vacatievergoeding)
|
Geen |
Geen restrictie |
|
Kelders |
- KNO-arts (vrijgevestigd) Franciscus Gasthuis en Vlietland Rotterdam (0,8 fte) |
- lid kerngroep vestibulogie KNO-vereniging (vacatievergoeding) (tot 1-3-2023) |
Geen |
Geen restrictie |
|
Festen |
Kaderlid KBO-PCOB |
lid van de commissie Langdurige Zorg en Ondersteuning, |
Geen |
Geen restrictie |
Betrokken cluster expertiseleden
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Maarsingh |
Huisarts, Amsterdam UMC, locatie Vumc, Universitaire Huisartsenpraktijk Senior-onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie Vumc, afdeling Huisartsgeneeskunde |
Geen |
Ons onderzoek op het gebied van duizeligheid werd in het verleden gefinancierd door ZonMw. Het is onze inzet omook in de toekomst subsidies te werven, zodat dit onderzoek kan blijven plaatsvinden |
Geen restrictie |
|
Kaal |
Neuroloog Maasstad Ziekenhuis 0,8 FTE |
Voorzitter Werkgroep voor Syncope en Autonome Aandoeningen, onbetaald |
Geen
|
Geen restrictie |
|
Jacobs |
Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog bij Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Bakker |
Arts assistent in opleiding tot specialist |
Lid van werkgroep kwaliteitsbeleid 3.0: herziening kwaliteitsbeleid beroepsvereniging |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Poelgeest |
Internist ouderengeneeskunde AUMC, betaald |
Expertisecentrum farmacotherapie bij ouderen (Ephor), betaald |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Vugt |
-Huisarts (0.6 FTE), ZZP. |
2x dag per jaar KNGF-geaccrediteerde nascholing geven bij SOMT, University of Physiotherapy in Amersfoort. Betaald. |
Betrokken geweest bij de ontwikkeling van een medisch hulpmiddel, Vertigo Training. Het intellectueel eigendom van deze online vorm van de oefenbehandeling vestibulaire revalidatie ligt bij de afdeling huisartsgeneeskunde van Amsterdam UMC. Ik heb geen commercieel belang bij Vertigo Training. Het is wel mogelijk dat deze behandeling meer bekendheid zal krijgen door het werk van de commissie. |
Geen restrictie. Deze studies hebben geen betrekking op de modules die in deze cyclus zijn herzien.
|
|
van Gils-Simons |
1e lijns ergotherapeut in dienst bij de Wever, ouderenorganisatie in Tilburg |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Aalten |
Klinisch geriater Ziekenhuis St. Jansdal Harderwijk 0,6 FTE |
Lid accreditatie beoordelingscommissie NVKG onbezoldigd. |
Geen |
Geen restrictie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van KBO-PCOB in de cluster stuurgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan de KPO-PCOB en stichting Hoormij. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een
kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële
financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op
verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen
zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module medicamenteuze behandeling orthostatische hypotensie |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen
Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in het voorjaar van 2021, waaronder IGJ, NHG, NVZ, V&VN, NAPA, ZiNL, ZKN, ZN, en het KNGF.
Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze modules zijn geprioriteerd door het cluster.
Voor de geprioriteerde modules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.