Benzodiazepines bij COPD
Uitgangsvraag
Zijn benzodiazepines geschikt voor de behandeling van dyspneu bij mensen met gevorderde COPD?
Aanbeveling
Bij mensen met gevorderde COPD en een MRC dyspneu-score van 4 (“na ongeveer 100 meter lopen op vlak terrein moet ik na een paar minuten stoppen om op adem te komen”) of 5 (“ik ben te kortademig om het huis uit te gaan, of ik ben kortademig tijdens het aan- of uitkleden”) ondanks optimale ziektegerichte behandeling en niet-medicamenteuze symptomatische behandeling:
- Het voorschrijven van benzodiazepines ter verlichting van dyspneu wordt niet aanbevolen. (1B)
- Overweeg benzodiazepines bij mensen met dyspneu en angst. (2D)
Overwegingen
Er zijn geen aanwijzingen dat het gebruik van benzodiazepines leidt tot minder dyspneu bij mensen met COPD. Het gebruik van benzodiazepines bij deze patiëntengroep is geassocieerd met een verhoogde kans op respiratoire bijwerkingen en overlijden [Ekström 2014, Le 2020]. Het voorschrijven van benzodiazepines ter verlichting van dyspneu bij mensen met COPD wordt dan ook niet aanbevolen. Dit is in overeenstemming met de richtlijnen van de Canadian Thoracic Society [Marcuniuk 2011] en het Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease [2020], waarin het gebruik van benzodiazepines ter vermindering van dyspneu bij COPD wordt afgeraden. In de richtlijnen van de American Thoracic Society [Nici 2020] en de Société de Pneumologie de Langue Française [Zysman 2016] wordt het gebruik van benzodiazepines niet besproken. In de richtlijnen van NICE wordt de mogelijkheid van het gebruik van benzodiazepines bij refractaire dyspneu kort genoemd.
De werkgroep is van mening dat benzodiazepines wel kunnen worden voorgeschreven ter verlichting van angst bij mensen met ernstige dyspneu ondanks optimale ziekte- en symptoomgerichte behandeling van dyspneu (inclusief opioïden) (zie Module 'Angst'). Bij mensen met kanker zijn er aanwijzingen dat behandeling met benzodiazepines toegevoegd aan opioïden bij mensen met dyspneu en angst leidt tot afname van dyspneu [Clemens 2011, Crombeen 2020, Navigante 2006].
Onderbouwing
Conclusies / Summary of Findings
| Lage GRADE | Er is bewijs van lage kwaliteit dat benzodiazepines geen significant effect hebben op dyspneu in vergelijking met placebo bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie. [Simon 2016] | 
| Zeer lage GRADE | Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat benzodiazepines geen significant effect hebben (en mogelijk zelfs eerder een negatief effect) op de inspanningstolerantie in vergelijking met placebo bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op twee kleine gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen, conflicterende resultaten en onvoldoende precisie. [Simon 2016] | 
| Geen GRADE | Over het effect van benzodiazepines op kwaliteit van leven en fysiek functioneren bij patiënten met COPD kan geen uitspraak gedaan worden bij gebrek aan gerandomiseerde studies. | 
Samenvatting literatuur
Literatuurbespreking
De literatuurzoektocht identificeerde een relevante systematische review. In de Cochrane review van Simon et al. werd gezocht naar gecontroleerde studies die het effect van benzodiazepines onderzochten op dyspneu bij volwassenen met gevorderde ziekten [Simon 2016]. Vijf van de acht geïncludeerde studies betroffen patiënten met COPD.
Kwaliteit van het bewijs
De review is van zeer goede kwaliteit [Simon 2016]. Er werd gezocht in meerdere databases zonder restrictie. Het volledige reviewproces gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers. De meerderheid van de 8 geïncludeerde studies in de review van Simon et al. had methodologische beperkingen (onduidelijke randomisatie en toewijzing van behandeling: 5/5; onduidelijke blindering: 1/5; onduidelijke intention-to-treat analyse: 4/5).
Resultaten
Effect op dyspneu
Simon et al. deden een meta-analyse van 4 gerandomiseerde studies [Simon 2016]. Ze vonden geen significant effect van benzodiazepines (alprazolam, diazepam, temazepam) op dyspneu (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,12; 95%BI -0,52 tot 0,29).
Effect op kwaliteit van leven
Geen enkele van de geïncludeerde gerandomiseerde studies in de Cochrane review van Simon et al. rapporteerde het effect van benzodiazepines op kwaliteit van leven [Simon 2016].
Effect op inspanningstolerantie
In de Cochrane review van Simon et al. rapporteerden twee studies over het effect van benzodiazepines op inspanningstolerantie [Simon 2016]. De eerste studie [Eimer 1985] vond geen verschil in effect op de 12-minuten looptest tussen clorazepaat en placebo, maar cijfers werden niet gerapporteerd. In de tweede studie [Woodcock 1981] werd een significante verslechtering op de 12-minuten looptest vastgesteld na behandeling met diazepam ten opzichte van placebo (642 vs. 675 meter, p<0,05).
Effect op fysiek functioneren
Geen enkele van de geïncludeerde gerandomiseerde studies in de Cochrane review van Simon et al. rapporteerden het effect van benzodiazepines op fysiek functioneren [Simon 2016].
Zoeken en selecteren
Onderzoeksvraag
Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:
Wat is het effect van benzodiazepines op dyspneu bij mensen met gevorderde COPD?
P: patiënten met gevorderde COPD
I: benzodiazepines
C: andere interventie, placebo, geen behandeling
O: dyspneu, kwaliteit van leven, inspanningstolerantie, fysiek functioneren
Relevante uitkomstmaten
Cruciale uitkomstmaten: dyspneu en kwaliteit van leven, inspanningstolerantie
Belangrijke uitkomstmaten: fysiek functioneren,
Zoeken en selecteren
Zoekdatum 23 december 2019
Databases OVID Medline, Embase, Cochrane Library, Cinahl
Zoeklimieten Publicatiedatum: 2014-2019
Talen: Engels en Nederland
Studie design: meta-analyses, systematic reviews, randomized controlled trials
Resultaten
Eén systematische review is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van deze studie is weergegeven in de evidence tabel. De beoordeling van de kwaliteit is opgenomen in het GRADE profiel.
Referenties
- Clemens KE, Klaschik E. Dyspneua associated with anxiety--symptomatic therapy with opioids in combination with lorazepam and its effect on ventilation in palliative care patients. Support Care Cancer. 2011; 19(12): 2027-2033.
- Crombeen AM, Lilly EJ. Management of dyspnea in palliative care. Curr Oncol. 2020; 27(3): 142-145.
- Eimer M, Cable T, Gal P, Rothenberger LA, McCue JD. Effects of clorazepate on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic airflow obstruction. J Fam Pract. 1985; 21(5): 359-62.
- Ekström MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, Currow DC. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ. 2014; 348: g445.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020. Beschikbaar op http://goldcopd.org.
- Le TT, Park S, Choi M, Wijesinha M, Khokhar B, Simoni-Wastila L. Respiratory events associated with concomitant opioid and sedative use among Medicare beneficiaries with chronic obstructive pulmonary disease. BMJ Open Respir Res. 2020; 7(1):e000483.
- Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P, et al. Managing dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J. 2011; 18(2): 69-78.
- Navigante AH, Cerchietti LC, Castro MA, Lutteral MA, Cabalar ME. Midazolam as adjunct therapy to morphine in the alleviation of severe dyspnea perception in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage. 2006; 31(1): 38-47.
- Nici L, Mammen MJ, Charbek E, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201(9): e56-e69.
- Simon S, Higginson I, Booth S, Harding R, Weingärtner V, Bausewein C. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and non‐malignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2016; (10).
- Woodcock AA, Gross ER, Geddes DM. Drug treatment of breathlessness: contrasting effects of diazepam and promethazine in pink puffers. BMJ 1981;283:343‐6.
- Zysman M, Chabot F, Devillier P, et al. Pharmacological treatment optimization for stable chronic obstructive pulmonary disease. Proposals from the Société de Pneumologie de Langue Française [published correction appears in Rev Mal Respir. 2017 Feb;34(2):175-176]. Rev Mal Respir. 2016; 33(10): 911-936.
Evidence tabellen
Systematische review
| Study ID | Methods | Patient characteristics | Intervention | Results | Critical appraisal of study quality | 
| Simon 2016 | 
 | 
 | Benzodiazepines | CRITICAL OUTCOMES 
 
 IMPORTANT OUTCOMES 
 | Level of evidence: high risk of bias 
 
 | 
GRADE profielen
Benzodiazepines
| Quality assessment | No of patients | Effect | Quality | Importance | ||||||||||||||
| No of studies | Design | Risk of bias | Inconsistency | Indirectness | Imprecision | Other considerations | Benzodiazepines | Control | Relative | Absolute | ||||||||
| Dyspnoea | ||||||||||||||||||
| 4 | RCT | Serious1 | No serious inconsistency | No serious indirectness | Serious2 | None | 61 | 61 | SMD -0.12 (-0.52 to 0.29) | - | LOW | CRITICAL | ||||||
| Quality of life | ||||||||||||||||||
| 0 | No evidence | CRITICAL | ||||||||||||||||
| Exercise tolerance | ||||||||||||||||||
| 2 | RCT | Serious3 | Serious4 | No serious indirectness | Serious5 | None | 20 | 20 | - | See evidence tables | VERY LOW | CRITICAL | ||||||
| Physical functioning | ||||||||||||||||||
| 0 | No evidence | IMPORTANT | ||||||||||||||||
1 High risk of bias: possible issues with randomization and allocation concealment in all studies, unclear ITT analysis in three studies.
2 CI includes -0.5.
3 High risk of bias: possible issues with randomization and allocation concealment in both studies, unclear blinding in one study.
4 Inconsistent results.
5 Not possible to evaluate.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-08-2021
Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 3 augustus 2021. De Long Alliantie Nederland (LAN) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van (de modules van) deze richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn (LAN) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van elke zorgverlener, zowel BIG-geregistreerd als niet BIG-geregistreerd.
Algemene gegevens
Financiering
Deze richtlijn is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijnis niet beïnvloed door de financierende instantie.
Procesbegeleiding
IKNL is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Palliatieve zorg bij COPD' geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van mensen met gevorderde COPD en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.
Doelpopulatie
Deze richtlijn is gericht op mensen met gevorderde COPD met palliatieve zorgbehoeften. De markering van de palliatieve fase bij mensen met gevorderde COPD wordt besproken in module ‘Palliatieve zorg bij COPD’. Als in deze richtlijn geschreven wordt over ‘gevorderde COPD’ doelen wij op mensen met gevorderde COPD en palliatieve zorgbehoeften. Ten behoeve van de leesbaarheid van de richtlijn is gekozen voor de kortere term ‘gevorderde COPD’.
Deze richtlijn is geschreven met het oog op zorg aan alle mensen met gevorderde COPD, ongeacht hun levensbeschouwing, religie of cultuur. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de gezondheidsvaardigheden van de patiënt (onder andere het gemak waarmee geschreven tekst begrepen wordt). Wanneer een andere dan een autochtoon Nederlandse religieuze/culturele achtergrond van de patiënt invloed heeft op de beleving en keuzes in de zorg rondom het levenseinde, raadpleeg dan, naast deze richtlijn, de handreiking 'Palliatieve zorg aan mensen met een niet-westerse achtergrond' [IKNL 2011]. Tevens is er van Pharos de folder 'Lessen uit gesprekken over leven en dood' met algemene voorlichting over palliatieve zorg aan mensen met een migratieachtergrond [Pharos 2017].
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met gevorderde COPD, zoals huisartsen, longartsen, specialisten ouderengeneeskunde, artsen voor verstandelijk gehandicapten, overige medisch specialisten, (long)verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, diëtisten, overige paramedici, apothekers, geestelijk verzorgers, IKNL-consulenten en psychologen. De inhoud van de richtlijn is ook relevant voor zorgverleners in het maatschappelijke en sociale domein en vrijwilligers en hun coördinatoren die werkzaam zijn in de palliatieve en terminale fase. Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom mensen met COPD, kunnen afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt alle bovengenoemde zorgverleners bedoeld worden.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. 
Het patiëntperspectief is vertegenwoordigd door het Longfonds.
Werkgroepleden
| Naam | Functie | Rol | Vereniging | 
| Mw. dr. D.J.A. Janssen | Specialist ouderengeneeskunde en kaderarts palliatieve zorg | Voorzitter | Verenso | 
| Mw. dr. E.M.L. Verschuur | Projectleider Compassion, onderzoeker, docent | Lid kerngroep | LAN | 
| Dhr. F.J. Allema | Kaderhuisarts en scenarts | 
 | CAHAG (NHG) | 
| Mw. M. Bryobhokun | Manager zorg | 
 | Longfonds | 
| Dhr. J. Donkers | Longervaringsdeskundige | 
 | Longfonds | 
| Mw. H.H. Eijsbroek | Openbaar apotheker | 
 | KNMP | 
| Dhr. dr. A.de Graeff | Internist-oncoloog | 
 | NIV, Palliactief | 
| Mw. dr. C.H.M. Houben | Psycholoog en onderzoeker | 
 | NIP/PAZ LVMP | 
| Dhr. dr. J.W. de Jong | Longarts | 
 | NVALT | 
| Mw. M. Liefting | Gespecialiseerd longverpleegkundige, verpleegkundige palliatieve zorg | 
 | V&VN Longverpleeg-kundigen,  | 
| Dhr. W. van Litsenburg | Verpleegkundig specialist | 
 | V&VN Longverpleeg-kundigen | 
| Mw. P. van Melick | Diëtist | 
 | NVD | 
| Mw. dr. K.J.M. Mooren | Longarts | 
 | NVALT | 
| Mw. M.E. Sackman-Gerritsen | Ergotherapeut | 
 | Ergotherapie Nederland | 
| Mw. A.L. van der Valk | Fysiotherapeut | 
 | KNGF | 
Klankbordleden
| Naam | Functie | Vereniging | 
| Mw. dr. G. Boland | Projectleider programma Preventie en zorg chronische aandoeningen | Pharos | 
| Mw. T.J. Klemmeier | Longverpleegkundige | IMIS | 
| Mw. E. Kuin-van der Velde | Verpleegkundig specialist | V&VN Praktijkverpleegkundigen en Praktijkondersteuners | 
| Mw. dr. A. Leendertse | Longervaringsdeskundige | Longfonds | 
| Mw. A. van der Pouw | Verpleegkundig specialist | V&VN Verpleegkundig Specialisten, V&VN Longverpleegkundigen | 
| Mw. F.F. Stok | Logopedist | NVLF | 
| Mw. drs. ir. E. bij de Vaate | Longarts | Kenniscentra Complex Chronische Longaandoeningen | 
| Dhr. dr. E.C. Vasbinder | Ziekenhuisapotheker, opleider | NVZA | 
Leden Pallialine.be-redactieraad (Federatie Palliatieve Zorg Vlaanderen)
| Naam | Functie | Organisatie | 
| Dhr. N. Derycke | Stafmedewerker, equipearts | Palliatieve Hulpverlening Antwerpen (PHA) | 
| Mw. A. Janssen | Wetenschappelijk medewerker | Federatie palliatieve zorg Vlaanderen | 
| Dhr. J. Wens | Huisarts, hoofddocent, professor general practice | Universiteit Antwerpen | 
Ondersteuning
| Functie | Organisatie | |
| Mw. B.C.M. Borggreve | Procesbegeleider, adviseur richtlijnen | IKNL | 
| Mw. C.A. van den Berg | Procesbegeleider, adviseur richtlijnen | IKNL | 
| Mw. F.E.A.H. Essers | Secretaresse | IKNL | 
| Dhr. J. Vlayen | Literatuuronderzoeker | ME/TA | 
Belangenverklaringen
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. Deze vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaring zijn opvraagbaar via info@iknl.nl,
| Werkgroeplid | Functie | Nevenfuncties | Gemelde belangen voor aanvang | Ondernomen actie | Gemelde belangen na afronding | Ondernomen actie | 
| D. Janssen | 
 | Geen | 
 | Geen | 
 
 | Geen | 
| E. Verschuur | 
 | Geen | Geen | - | Geen | - | 
| F. Allema | 
 | 
 | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| M. Bryobhokun | 
 | Geen | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| J. Donkers | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| H. Eijsbroek | 
 | Geen | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| A. de Graeff | 
 | Geen | Geen | - | Geen | - | 
| C. Houben | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| J.W. de Jong | 
 | Geen | Geen | - | Geen | - | 
| M. Liefting | 
 | Geen | Geen | - | Geen | - | 
| W. van Litsenburg | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| P. van Melick | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| K. Mooren | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| M. Sacksman | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| A. van der Valk | 
 | 
 | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| Klankbordlid | Functie | Nevenfuncties | Gemelde belangen voor aanvang | Ondernomen actie | Gemelde belangen na afronding | Ondernomen actie | 
| G. Boland | 
 | Geen | Geen | - | Geen | - | 
| T. Klemmeier | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| E. Kuin | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| A. van der Pouw | 
 | 
 | Geen | - | Geen | - | 
| F. Stok | 
 | 
 | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| E. bij de Vaate | 
 | 
 | 
 | Geen | 
 | Geen | 
| E. Vasbinder | 
 | 
 | 
 | - | 
 | - | 
Inbreng patiëntenperspectief
Twee patiëntvertegenwoordigers namen (via het Longfonds) zitting in de richtlijnwerkgroep: een ervaringsdeskundige (patiënt met COPD) en een beleidsmedewerker van het Longfonds. De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd.
- Via het Longfonds en sociale media is een enquête gehouden voor het inventariseren van knelpunten.
- De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
- De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld om het patiëntperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- Pharos heeft de conceptteksten beoordeeld om het patiëntperspectief voor mensen met beperkte gezondheidsvaardigheden in de formulering van de definitieve tekst zo goed mogelijk weer te geven.
- Het Longfonds is geconsulteerd in de externe commentaarronde.
- Het Longfonds heeft ingestemd met de inhoud van de richtlijn.
Informatie voor patiënten en/of een patiëntsamenvatting wordt opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites zoals bijvoorbeeld Thuisarts en www.overpalliatievezorg.nl.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn. Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat zorgverleners de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op. Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op https://iknl.nl/.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines. Vragen over het implementatieplan kunnen gesteld worden aan info@iknl.nl.
Werkwijze
Elke module van de richtlijn bestaat uit een richtlijntekst. De teksten naar aanleiding van de uitgangsvragen zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies en overwegingen. De referenties zijn aangeleverd per module (of paragraaf) en de evidence tabellen en GRADE profielen staan in de bijlagen. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De modules die betrekking hebben op de onderwerpen palliatieve zorg bij COPD, ACP, angst, depressie, dyspneu en prikkelhoest zijn via de evidence-based systematische methodiek uitgewerkt. De modules die betrekking hebben op de onderwerpen organisatie van zorg, voorlichting, het sociale domein en zingeving & spiritualiteit zijn zonder systematisch literatuuronderzoek uitgewerkt, omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie.
De GRADE-methodiek
De modules die betrekking hebben op de onderwerpen palliatieve zorg bij COPD, ACP, angst, depressie, dyspneu en prikkelhoest zijn via de evidence-based GRADE methodiek uitgewerkt.
Selectie
Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:
- Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's).
- Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's).
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs
| Kwaliteit van bewijs | Onderzoeksopzet | Verlagen als | Verhogen als | 
| Hoog (A) | Gerandomiseerde studie | Beperkingen in de onderzoeksopzet -1 ernstig -2 zeer ernstig 
 Inconsistenties -1 ernstig -2 zeer ernstig 
 Indirectheid -1 ernstig -2 zeer ernstig 
 Imprecisie -1 ernstig -2 zeer ernstig 
 Publicatiebias -1 waarschijnlijk -2 zeer waarschijnlijk | Sterke associatie + 1 sterk + 2 zeer sterk 
 Dosis-respons relatie + 1 bewijs voor deze relatie 
 Aanwezigheid van plausibele residuele confounding + 1 zou een aangetoond effect verminderen, of + 1 zou een onterecht effect suggereren als de resultaten geen effect laten zien | 
| Matig (B) | 
 | ||
| Laag (C) | Observationele studie | ||
| Zeer laag (D) | 
 | 
Algehele kwaliteit van bewijs
Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn. Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.
Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:
- De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
- De uitkomstmaten wijzen in dezelfde richting (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen van de algehele kwaliteit van bewijs.
Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat
| Kwaliteit van bewijs | Interpretatie | Formulering conclusie | 
| Hoog | Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect. | Er is bewijs van hoge kwaliteit dat... (Referenties) | 
| Matig | Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. | Er is bewijs van matige kwaliteit dat... (Referenties) | 
| Laag | Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. | Er is bewijs van lage kwaliteit dat.... (Referenties) | 
| Zeer laag | Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. | Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat.... (Referenties) | 
| Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag. | ||
Overwegingen en aanbevelingen
Aanbevelingen in richtlijnen geven een antwoord op de uitgangsvraag. De GRADE methodiek kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van de aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin - voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.
Tabel 3. Gradering van aanbevelingen
| Sterkte aanbeveling | Cijfer | 
| Sterke aanbeveling | 1 | 
| Zwakke aanbeveling | 2 | 
| Kwaliteit van de evidence | Letter | 
| Hoog | A | 
| Matig | B | 
| Laag | C | 
| Zeer laag | D | 
Formulering:
- Sterke aanbeveling: Doe / geef / enzovoort (gebiedende wijs)
- Zwakke/conditionele aanbeveling: Overweeg te doen / te geven / enzovoort
Naast het bewijs uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling
Bij de overwegingen kon men informatie kwijt over:
- veiligheid (bijvoorbeeld bijwerkingen, risico’s en complicaties)
- patiëntperspectief (waarden en voorkeuren van de patiënt)
- professioneel perspectief (bijvoorbeeld tijdsbesparing)
- beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten: kosten, voorzieningen, coördinatie, communicatie, gegevensverwerking, taakverdeling, verantwoordelijkheden, enzovoort
- kosteneffectiviteit, hierbij wordt aandacht besteed aan het perspectief (maatschappelijk perspectief versus gezondheidszorgperspectief)
Bij overwegingen kan men denken aan alle aspecten die niet vallen onder de systematische literatuuranalyse bij de uitgangsvraag, maar wel van belang zijn bij het formuleren van de aanbeveling.
Wijzigingen
Bij het opstellen van de conceptrichtlijn zijn enkele wijzigingen in de evidence-based uitgangsvragen doorgevoerd.
Binnen de module niet-medicamenteuze behandeling van dyspneu werd onder andere gezocht naar de effecten van voorlichting en de effecten van niet-invasieve beademing op dyspneu. Tijdens het schrijven van de modules is besloten de resultaten van de onderzoeksvraag Wat is het effect van voorlichting op dyspneu bij mensen met COPD? onder te brengen bij de module Voorlichting.
Tijdens het schrijven van de submodule Niet-invasieve beademing is besloten deze submodule niet meer evidence-based, maar consensus-based te schrijven. De rationale hiervoor is beschreven in de inleiding van deze submodule.
Tijdens het schrijven van module Hoesten is besloten de uitgangsvraag te wijzigen van Welke (niet-) medicamenteuze palliatieve behandeling is geschik voor hoesten bij mensen met gevorderde COPD? te wijzigen in Welke (niet-)medicamenteuze palliatieve behandeling is geschik voor prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD? De rationale hiervoor is beschreven in de inleiding van deze module.
Methodiek bij de modules zonder systematisch literatuuronderzoek
Bij de modules die betrekking hebben op de onderwerpen organisatie van zorg, voorlichting, het sociale domein en zingeving & spiritualiteit is geen systematisch literatuuronderzoek verricht, omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie.
Per module waren één of meerdere werkgroepleden verantwoordelijk voor het schrijven van de samenvatting literatuur, overwegingen, conclusies en aanbevelingen. De gehele werkgroep kon schriftelijk of tijdens de plenaire bijeenkomsten commentaar geven op deze teksten en aanbevelingen. Uiteindelijk werden de definitieve aanbevelingen in de plenaire bijeenkomst geaccordeerd.
De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door (niet systematisch) literatuuronderzoek.
De teksten zijn gebaseerd op bewijs uit de literatuur, maar de artikelen zijn niet methodologisch beoordeeld. De overwegingen staan onder een apart kopje in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.
Evaluatie
De evaluatie van de richtlijn zal worden uitgevoerd door de regiehoudende vereniging.
Zoekverantwoording
The search for all research questions regarding nonpharmacological and pharmacological treatment of dyspnea was combined. Below you see the combined results for the pharmacological interventions.
2086 unique hits were screened on title and abstract (Table 1). Of these, 1966 were excluded. The most important reasons for exclusion were:
- Other intervention: interventions other than those specified
- Wrong study design: narrative reviews, case reports, etc.
Of the remaining 120 papers, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 96 papers were excluded. Eventually, non-invasive ventilation was excluded as outcome, which led to the exclusion of another 8 studies. Table 2 provides an overview of the excluded studies with reasons.
Table 1. Overall search results.
| Database | Number of hits | 
| OVID Medline | 885 | 
| OVID PreMedline | 34 | 
| EMBASE.com | 1344 | 
| Cochrane Database of Systematic Reviews | 48 | 
| CENTRAL | 995 | 
| Total hits | 3306 | 
| N excluded (language, duplicates) | 1220 | 
| Total unique eligible hits | 2086 | 
Table 2. Overview of excluded studies based on full-text evaluation.
| Reference | Reason for exclusion | 
| Ahmadi Z, Currow DC, Ekstrom M. Palliative oxygen for chronic breathlessness: what new evidence? Curr. 2017;11(3):159-64. | Only Medline-search, no quality assessment of the inluded studies | 
| Ambrosino N, Fracchia C. Strategies to relieve dyspnoea in patients with advanced chronic respiratory diseases. A narrative review. Pulmonology. 2019;25(5):289-98. | Narrative review | 
| Ameer F, Carson KV, Usmani ZA, Smith BJ. Ambulatory oxygen for people with chronic obstructive pulmonary disease who are not hypoxaemic at rest. Cochrane Database Syst Rev. 2014(6):CD000238. | No pharmacological intervention | 
| Barbetta C, Currow DC, Johnson MJ. Non-opioid medications for the relief of chronic breathlessness: current evidence. Expert Rev Respir Med. 2017;11(4):333-41. | No quality assessment of included studies | 
| Barneche M, Dell'Era S, Roux N, Santos E, Terrasa S, Bykhovsky I, et al. High flow nasal cannula improves exercise capacity in COPD patients: crossover trial. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01914655/full. | Abstract | 
| Barnestein-Fonseca P, Leiva-Fernández F, Vazquez-Alarcon R, Aguiar-Leiva V, Lobnig-Becerra M, Leiva-Fernández J. Can we improve the inhalation techniques in patient with COPD?. Tiepoc study. Value in health [Internet]. 2015; 18(7):[A495‐ pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01107047/full. | Abstract | 
| Barnestein-Fonseca P, Vazquez-Alarcon R, Leiva-Fernandez F, Aguiar-Leiva V, Lobnig-Becerra M, Leiva-Fernandez J. Inhalation technique evolution after training in COPD. The role of the device. Value in health [Internet]. 2014; 17(7):[A600 p.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01037786/full. | Abstract | 
| Bausewein C, Simon ST. Inhaled nebulized and intranasal opioids for the relief of breathlessness. Curr. 2014;8(3):208-12. | No quality assessment of included studies | 
| Baxter DA, Shergis JL, Fazalbhoy A, Coyle ME. Muscle energy technique for chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review. Chiropractic and Manual Therapies. 2019;27(1). | No selected intervention | 
| Beaumont M, Forget P, Couturaud F, Reychler G. Effects of inspiratory muscle training in COPD patients: A systematic review and meta-analysis. Clin Respir J. 2018;12(7):2178-88. | No pharmacological intervention | 
| Beaumont M, Mialon P, Le Ber C, Le Mevel P, Peran L, Meurisse O, et al. Effects of inspiratory muscle training on dyspnoea in severe COPD patients during pulmonary rehabilitation: controlled randomised trial. Eur Respir J. 2018;51(1):01. | No pharmacological intervention | 
| Benzo R, Vickers K, Novotny PJ, Tucker S, Hoult J, Neuenfeldt P, et al. Health Coaching and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Rehospitalization. A Randomized Study. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(6):672-80. | Wrong population, wrong intervention | 
| Bonnevie T, Gravier F, Medrinal C, Prieur G, Tardif C, Muir J, et al. Nasal vs oronasal interface during exercise under noninvasive ventilation in COPD: a randomized crossover study. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01914677/full. | Abstract | 
| Borge CR, Hagen KB, Mengshoel AM, Omenaas E, Moum T, Wahl AK. Effects of controlled breathing exercises and respiratory muscle training in people with chronic obstructive pulmonary disease: Results from evaluating the quality of evidence in systematic reviews. BMC polm. 2014;14(1). | No pharmacological intervention | 
| Borge CR, Mengshoel AM, Omenaas E, Moum T, Ekman I, Lein MP, et al. Effects of guided deep breathing on breathlessness and the breathing pattern in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind randomized control study. Patient Educ Couns. 2015;98(2):182-90. | No pharmacological intervention | 
| Buchan K, Badlan K, Fletcher M, Kendrick A. Does exercising COPD patients on non invasive ventilation (NIV) enable them to walk further? A randomised controlled trial. Eur Respir J [Internet]. 2014; 44. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01767383/full. | Abstract | 
| Buchan K, Badlan K, Fletcher M, Kendrick A. Does exercising with domiciliary non-invasive ventilation (NIV) improve quality of life (QOL) in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? Thorax [Internet]. 2014; 69:[A66 p.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01039400/full. | Abstract | 
| Butler SJ, Lee AL, Goldstein RS, Brooks D. Active Video Games as a Training Tool for Individuals With Chronic Respiratory Diseases: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention. 2019;39(2):85-90. | No pharmacological intervention | 
| Chai C, Liam C, Pang Y, Tan S, Ng D, Wong T. Dyspnea improvement in patients with lung diseases in a single session of mindful breathing: a randomized controlled study. Respirology (Carlton, Vic) [Internet]. 2018; 23:[197‐8 pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01763570/full. | Abstract | 
| Charususin N, Gosselink R, Decramer M, Demeyer H, McConnell A, Saey D, et al. Randomised controlled trial of adjunctive inspiratory muscle training for patients with COPD. Thorax. 2018;73(10):942-50. | Wrong population (stable patients) | 
| Chuang HY, Chang HY, Fang YY, Guo SE. The effects of threshold inspiratory muscle training in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomised experimental study. J Clin Nurs. 2017;26(23-24):4830-8. | Wrong population (stable patients) | 
| Clari M, Matarese M, Ivziku D, De Marinis MG. Self-Care of People with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Meta-Synthesis. Patient. 2017;10(4):407-27. | No selected intervention | 
| Collins E, O'Connell S, Jelinek C, Butler J, McBurney C, Gozali C, et al. Contrasting breathing retraining and helium-oxygen during exercise training in COPD: a randomized clinical trial. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2014; 189(no pagination). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01476336/full. | Wrong population (stable patients) | 
| Coultas D, Jackson B, Russo R, Peoples J, Ashmore J, Sloan J, et al. A lifestyle physical activity intervention for COPD improved mental health-related quality of life among severely impaired patients. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2017; 195. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01408789/full. | Abstract | 
| Coultas D, Jackson B, Russo R, Peoples J, Ashmore J, Sloan J, et al. Six month results of a behavioral self-management intervention to enhance lifestyle physical activity among patients with COPD. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2014; 189(no pagination). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01131496/full. | Abstract | 
| Currow D, Ekstrom M, Fazekas B, Plummer J, Quinn S, McDonald C, et al. A phase III, multi-site, randomised, double blind, placebo controlled parallel arm study of daily extended release (ER) morphine for chronic breathlessness. Eur Respir J [Internet]. 2016; 48. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01361110/full. | Abstract | 
| Currow D, Louw S, McCloud P, Fazekas B, Plummer J, McDonald C, et al. Regular extended release morphine for chronic breathlessness: a multi-centre double-blind randomised controlled trial. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2018; 197(MeetingAbstracts). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01620879/full. | Abstract | 
| Currow D, Louw S, McCloud P, Fazekas B, Plummer J, McDonald C, et al. Regular extended release morphine for chronic breathlessness: a multi-centre doubleblind RCT. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01914752/full. | Abstract | 
| Currow D, Watts GJ, Johnson M, McDonald CF, Miners JO, Somogyi AA, et al. A pragmatic, phase III, multisite, double-blind, placebo-controlled, parallel-arm, dose increment randomised trial of regular, low-dose extended-release morphine for chronic breathlessness: Breathlessness, Exertion And Morphine Sulfate (BEAMS) study protocol. BMJ Open. 2017;7(7):e018100. | Study protocol | 
| Cutts S, Burls A, Akinlabi K, Hurst J, Mandal S, Mansell S. A randomised crossover trial investigating the effect of a portable positive pressure ventilation device on exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01914754/full. | Abstract | 
| de Araujo CL, Karloh M, Dos Reis CM, Palú M, Mayer AF. Pursed-lips breathing reduces dynamic hyperinflation induced by activities of daily living test in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized cross-over study. Journal of rehabilitation medicine. 2015;47(10):957-62. | Wrong population (stable patients) | 
| Efficacy of short-term intrapulmonary percussive ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Disability and rehabilitation 37 (10) (pp 899-903), 2015 Date of publication: 2015 [Internet]. 2015. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01193168/full | Double | 
| Efficacy of short-term intrapulmonary percussive ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Disability and rehabilitation 37 (10) (pp 899-903), 2015 Date of publication: 2015 [Internet]. 2015. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01193168/full | No full text available | 
| Ekstrom M, Ahmadi Z, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy A, Currow D. Oxygen for breathlessness in patients with chronic obstructive pulmonary disease who do not qualify for home oxygen therapy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD006429. | No pharmacological intervention | 
| Farquhar MC, Prevost AT, McCrone P, Brafman-Price B, Bentley A, Higginson IJ, et al. The clinical and cost effectiveness of a Breathlessness Intervention Service for patients with advanced non-malignant disease and their informal carers: mixed findings of a mixed method randomised controlled trial. Trials. 2016;17:185. | No pharmacological intervention | 
| Ferreira DH, Silva JP, Quinn S, Abernethy AP, Johnson MJ, Oxberry SG, et al. Blinded Patient Preference for Morphine Compared to Placebo in the Setting of Chronic Refractory Breathlessness--An Exploratory Study. J Pain Symptom Manage. 2016;51(2):247-54. | Wrong outcome | 
| Fukuoka A, Ueda M, Ariyama Y, Iwai K, Kai Y, Kunimatsu M, et al. Effect of laughter yoga on pulmonary rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Journal of nara medical association [Internet]. 2016; 67(1‐3):[11‐20 pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01262172/full. | No pharmacological intervention | 
| Gass R, Merola P, Monteiro MB, Cardoso DM, Paiva DN, Teixeira PJ, et al. Effects of Expiratory Positive Airway Pressure on Exercise Tolerance, Dynamic Hyperinflation, and Dyspnea in COPD. Respir Care. 2017;62(10):1298-306. | No pharmacological intervention | 
| Gendron LM, Nyberg A, Saey D, Maltais F, Lacasse Y. Active mind-body movement therapies as an adjunct to or in comparison with pulmonary rehabilitation for people with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;10:CD012290. | No pharmacological intervention | 
| Gimeno-Santos E, Frei A, Steurer-Stey C, De Batlle J, Rabinovich RA, Raste Y, et al. Determinants and outcomes of physical activity in patients with COPD: A systematic review. Thorax. 2014;69(8):731-9. | No focus on breathlessness | 
| Gloeckl R, Heinzelmann I, Matthaei M, Seeberg S, Damisch T, Jerrentrup A, et al. Benefits of an oxygen reservoir cannula versus a conventional nasal cannula during exercise in hypoxemic COPD patients: A crossover trial. Respiration. 2014;88(5):399-405. | No pharmacological intervention | 
| Gloeckl R, Jarosch I, Schneeberger T, Fiedler C, Lausen M, Weingaertner J, et al. Comparison of supplemental oxygen delivery by continuous versus demand based flow systems in hypoxemic COPD patients – A randomized, single-blinded cross-over study. Respir Med. 2019;156:26-32. | No pharmacological intervention | 
| Gloeckl R, Jarosch I, Schneeberger T, Lausen M, Fiedler C, Kenn K. Comparison of two demand oxygen delivery systems (liquid oxygen versus concentrator) during walking in hypoxemic COPD patients-preliminary results of a randomized, single-blinded cross-over trial. American journal of respiratory and critical care medicine Conference: american thoracic society international conference, ATS 2017 United states [Internet]. 2017; 195(no pagination). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01408997/full. | No full text available | 
| Gloeckl R, Oversohl J, Andrianopoulos V, Stegemann A, Kenn K. Acute effects of non-invasive ventilation during exercise in hypercapnic COPD patients-preliminary results of a randomized cross-over trial. Eur Respir J [Internet]. 2017; 50. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01791881/full. | Abstract | 
| Gu W-L, Liang Z-Y, Zhu C-B, Chen R-C. Clinical outcome of a novel breathing training maneuver in stable copd patients. International journal of clinical and experimental medicine [Internet]. 2018; 11(9):[9791‐ pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01651127/full. | No pharmacological intervention | 
| Guleria R, Arora S, Tiwari P, Mohan A, Kalaivani M, Madan K. Comparison of yoga with pulmonary rehabilitation on body composition, inflammatory biomarkers and dyspnoea in patients with COPD. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01914876/full. | Abstract | 
| Hardy W, Cropp A, Laman D, Jasko J, Nisha P. Portable positive pressure device to relieve dyspnea after exercise in COPD patients: a pilot study. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2017; 195. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01408883/full. | No full text available | 
| Higginson IJ, Bausewein C, Reilly CC, Gao W, Gysels M, Dzingina M, et al. An integrated palliative and respiratory care service for patients with advanced disease and refractory breathlessness: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(12):979-87. | No pharmacological intervention | 
| Howard C, Dupont S. 'The COPD breathlessness manual': a randomised controlled trial to test a cognitive-behavioural manual versus information booklets on health service use, mood and health status, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14076. | No pharmacological intervention | 
| Kaminsky DA, Guntupalli KK, Lippmann J, Burns SM, Brock MA, Skelly J, et al. Effect of Yoga Breathing (Pranayama) on Exercise Tolerance in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized, Controlled Trial. J Altern Complement Med. 2017;23(9):696-704. | No pharmacological intervention | 
| Ko F, Cheung N-K, Rainer T, Lum C, Hui D. Intergrated care programme for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) - A randomized controlled trial. Respirology (carlton, vic) [Internet]. 2015; 20:[38‐ pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01126367/full. | Abstract | 
| Ko F, Cheung N-K, Rainer T, Lum C, Wong I, Hui D. Comprehensive care programme for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) -A randomized controlled trial (RCT). Eur Respir J [Internet]. 2015; 46. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01126663/full. | No pharmacological intervention | 
| Ko FW, Cheung NK, Rainer TH, Lum C, Wong I, Hui DS. Comprehensive care programme for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Thorax. 2017;72(2):122-8. | No pharmacological intervention | 
| Kruis A, Boland M, Assendelft W, Gussekloo J, Tsiachristas A, Stijnen T, et al. Effectiveness of integrated disease management for primary care chronic obstructive pulmonary disease patients: results of cluster randomised trial. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde [Internet]. 2015; 159(13). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01084183/full. | Wrong intervention | 
| Kruis AL, Boland MR, Assendelft WJ, Gussekloo J, Tsiachristas A, Stijnen T, et al. Effectiveness of integrated disease management for primary care chronic obstructive pulmonary disease patients: results of cluster randomised trial. Bmj. 2014;349:g5392. | No selected intervention | 
| Langer D, Ciavaglia C, Webb K, Preston M, Neder J, Gosselink R, et al. Inspiratory muscle training reduces respiratory neural drive (RND) during exercise in patients with COPD. Eur Respir J [Internet]. 2014; 44. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01081083/full. | Abstract | 
| Lee A, Dolmage T, Rhim M, Goldstein R, Brooks D. Effects of listening to music during a constant endurance exercise test in people with COPD. Respirology (carlton, vic) [Internet]. 2017; 22(Suppl 2):[136 [tp‐060] pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01370070/full. | Abstract | 
| Leelarungrayub J, Pinkaew D, Puntumetakul R, Klaphajone J. Effects of a simple prototype respiratory muscle trainer on respiratory muscle strength, quality of life and dyspnea, and oxidative stress in COPD patients: a preliminary study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1415-25. | No pharmacological intervention | 
| Lenferink A, Brusse-Keizer M, van der Valk PDLPM, Frith PA, Zwerink M, Monninkhof EM, et al. Self-management interventions including action plans for exacerbations versus usual care in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(8). | No pharmacological intervention | 
| Liao H, Pei W, Li H, Luo Y, Wang K, Li R, et al. Efficacy of long-term noninvasive positive pressure ventilation in stable hypercapnic COPD patients with respiratory failure: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:2977-85. | No pharmacological intervention | 
| Lin FL, Yeh ML, Lai YH, Lin KC, Yu CJ, Chang JS. Two-month breathing-based walking improves anxiety, depression, dyspnoea and quality of life in chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled study. J Clin Nurs. 2019;28(19-20):3632-40. | No pharmacological intervention | 
| Lisy K, White H, Pearson A. Overview of reviews: mechanical interventions for the treatment and management of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Nurs Pract. 2014;20(6):701-8. | Only Cochrane reviews | 
| Livermore N, Dimitri A, Sharpe L, McKenzie DK, Gandevia SC, Butler JE. Cognitive behaviour therapy reduces dyspnoea ratings in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Physiolo Neurobiol. 2015;216:35-42. | Wrong intervention | 
| Long A, Cartwright M, Reilly C. Fan therapy to the face during exercise improves breathlessness and recovery time in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a pilot randomised cross over trial. Thorax [Internet]. 2018; 73:[A252‐ pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01935307/full. | Abstract | 
| Lu Y, Li P, Li N, Wang Z, Li J, Liu X, et al. Effects of Home-Based Breathing Exercises in Subjects With COPD. Respir Care. 2019. | No full text available | 
| Marquez-Martin E, Ruiz FO, Ramos PC, Lopez-Campos JL, Azcona BV, Cortes EB. Randomized trial of non-invasive ventilation combined with exercise training in patients with chronic hypercapnic failure due to chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2014;108(12):1741-51. | No pharmacological intervention | 
| Maskey-Warzechowska M, Mierzejewski M, Gorska K, Golowicz R, Jesien L, Krenke R. Effects of Osteopathic Manual Therapy on Hyperinflation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Cross-Over Study. Advances in experimental medicine and biology. 2019. | Wrong intervention | 
| Mayer AF, Karloh M, Dos Santos K, de Araujo CLP, Gulart AA. Effects of acute use of pursed-lips breathing during exercise in patients with COPD: a systematic review and meta-analysis. Physiotherapy. 2018;104(1):9-17. | No pharmacological intervention | 
| McNamara RJ, Epsley C, Coren E, McKeough ZJ. Singing for adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(12). | No pharmacological intervention | 
| Menadue C, Piper AJ, van 't Hul AJ, Wong KK. Non-invasive ventilation during exercise training for people with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(5). | No pharmacological intervention | 
| Mitchell KE, Johnson-Warrington V, Apps LD, Bankart J, Sewell L, Williams JE, et al. A self-management programme for COPD: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2014;44(6):1538-47. | No pharmacological intervention | 
| Mularski RA, Rocker G. Managing dyspnea in advanced chronic obstructive pulmonary disease: balancing all the evidence. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(7):978-80. | Editorial | 
| Nagata K, Kikuchi T, Horie T, Shiraki A, Kitajima T, Kadowaki T, et al. Domiciliary High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy for Patients with Stable Hypercapnic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Multicenter Randomized Crossover Trial. Ann Am Thorac Soc. 2018;15(4):432-9. | No pharmacological intervention | 
| Neves LF, Reis MH, Plentz RD, Matte DL, Coronel CC, Sbruzzi G. Expiratory and expiratory plus inspiratory muscle training improves respiratory muscle strength in subjects with COPD: systematic review. Respir Care. 2014;59(9):1381-8. | No pharmacological intervention | 
| Ngai SP, Jones AY, Tam WW. Tai Chi for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2016(6):CD009953. | No pharmacological intervention | 
| Nicolini A, Grecchi B, Ferrari-Bravo M, Barlascini C. Safety and effectiveness of the high-frequency chest wall oscillation vs intrapulmonary percussive ventilation in patients with severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:617-25. | No pharmacological intervention | 
| Nicolini A, Mascardi V, Grecchi B, Ferrari-Bravo M, Banfi P, Barlascini C. Comparison of effectiveness of temporary positive expiratory pressure versus oscillatory positive expiratory pressure in severe COPD patients. Clin Respir J. 2018;12(3):1274-82. | No pharmacological intervention | 
| Nicolini A, Mollar E, Grecchi B, Landucci N. Comparison of intermittent positive pressure breathing and temporary positive expiratory pressure in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. 2014;50(1):18-24. | No pharmacological intervention | 
| Nicolini A, Santo M, Ferrari-Bravo M, Barlascini C. Open-mouthpiece ventilation versus nasal mask ventilation in subjects with COPD exacerbation and mild to moderate acidosis: A randomized trial. Respir Care. 2014;59(12):1825-31. | No pharmacological intervention | 
| Nyberg A, Tistad M, Wadell K. Effects of an internet based tool for self-management in patients with COPD-a controlled pragmatic pilot trial. Eur Respir J [Internet]. 2017; 50(Suppl 61):[Oa515 p.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01926392/full. | Abstract | 
| Ou Y, Lin Z, Wu W, Luo Q, Chen R. The efficacy of non-invasive mechanical ventilation as a rescue therapy for relieving dyspnea in patients with stable severe COPD. Chest [Internet]. 2016; 149(4 suppl. 1):[A347 p.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01161141/full. | Abstract | 
| Ou YE, Lin ZM, Wu WL, Luo Q, Chen RC. Efficacy of non-invasive ventilation as a rescue therapy for relieving dyspnea in patients with stable severe COPD. Respir Med. 2016;121:74-80. | No pharmacological intervention | 
| Panigrahi A, Sohani S, Amadi C, Joshi A. Role of music in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a literature review. Technol Health Care. 2014;22(1):53-61. | Only PubMed, no quality assessment of included studies | 
| Papp ME, Wandell PE, Lindfors P, Nygren-Bonnier M. Effects of yogic exercises on functional capacity, lung function and quality of life in participants with obstructive pulmonary disease: a randomized controlled study. Eur J Phys Rehabil Med. 2017;53(3):447-61. | No pharmacological intervention | 
| Perkins-Porras L, Riaz M, Okekunle A, Zhelezna S, Chakravorty I, Ussher M. Feasibility study to assess the effect of a brief mindfulness intervention for patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled trial. Chron. 2018;15(4):400-10. | No pharmacological intervention | 
| Qian Y, Wu Y, Rozman de Moraes A, Yi X, Geng Y, Dibaj S, et al. Fan Therapy for the Treatment of Dyspnea in Adults: A Systematic Review. Journal of Pain and Symptom Management. 2019;58(3):481-6. | No pharmacological intervention | 
| Ranjita R, Hankey A, Nagendra H, Mohanty S. Yoga-based pulmonary rehabilitation for the management of dyspnea in coal miners with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Journal of Ayurveda and integrative medicine [Internet]. 2016; 7(3):[158‐66 pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01752104/full. | No pharmacological intervention | 
| Ricci C, Terzoni S, Gaeta M, Sorgente A, Destrebecq A, Gigliotti F. Physical training and noninvasive ventilation in COPD patients: a meta-analysis. Respir Care. 2014;59(5):709-17. | No pharmacological intervention | 
| Rossi V, Cirio S, Piran M, Bettinelli G, Zocchi L, Ceriana P, et al. High flow nasal cannula during walking in severe COPD patients: a randomized controlled trial. Eur Respir J [Internet]. 2018; 52. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01915269/full. | Abstract | 
| Russo D, Romaggi C, Grecchi B, Nicolini A. Comparison of intrapulmonary percussive ventilation and high frequency chest wall oscillation in patients with severe COPD. Eur Respir J [Internet]. 2014; 44. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01099780/full. | Abstract | 
| Schneeberger T, Gloeckl R, Stegemann A, Schonheit-Kenn U, Oversohl J, Andrianopoulos V, et al. Short-term effects of non-invasive ventilation during exercise in hypercapnic patients with very severe COPD-a randomized controlled cross-over trial. American journal of respiratory and critical care medicine [Internet]. 2018; 197(MeetingAbstracts). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01619129/full. | Abstract | 
| Senthilnathan C, Abinaya P, Rajalaxmi V, Mohan KG, Subramanian S. Efficacy of physical training program on chronic obstructive pulmonary disease. Biomedicine (india) [Internet]. 2018; 38(2). Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01650575/full. | No full text available | 
| Smallwood N, Gaffney N, Gorelik A, Irving L, Le B, Philip J. Breathlessness and palliative oxygen therapy in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med J. 2018;48(4):483-4. | Letter | 
| Smith T, Roberts M, Cho J, Wheatley J. Non-pharmacological intervention to improve breathlessness mastery in COPD: pilot study. Respirology (Carlton, Vic) [Internet]. 2019; 24:[37‐ pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01942247/full. | Abstract | 
| Sutanto YS, Makhabah DN, Aphridasari J, Doewes M, Suradi, Ambrosino N. Videogame assisted exercise training in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A preliminary study. Pulmonology. 2019;25(5):275-82. | No pharmacological intervention | 
| Swan F, Newey A, Bland M, Allgar V, Booth S, Bausewein C, et al. Airflow relieves chronic breathlessness in people with advanced disease: An exploratory systematic review and meta-analyses. Palliat Med. 2019;33(6):618-33. | No pharmacological intervention | 
| Tan SB, Liam CK, Pang YK, Leh-Ching Ng D, Wong TS, Wei-Shen Khoo K, et al. The Effect of 20-Minute Mindful Breathing on the Rapid Reduction of Dyspnea at Rest in Patients With Lung Diseases: A Randomized Controlled Trial. Journal of Pain and Symptom Management. 2019;57(4):802-8. | No pharmacological intervention | 
| Testa A, Galeri S, Villafane JH, Corbellini C, Pillastrini P, Negrini S. Efficacy of short-term intrapulmonary percussive ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Disabil Rehabil. 2015;37(10):899-903. | No pharmacological intervention | 
| Tomruk M, Keles E, Ozalevli S, Alpaydin A. Effects of thoracic kinesio taping on pulmonary functions, respiratory muscle strength and functional capacity in COPD patients: a pilot randomized controlled study. Eur Respir J [Internet]. 2017; 50. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01791916/full. | Abstract | 
| Tomruk M, Keleş E, Özalevli S, Alpaydin AÖ. Effects of thoracic kinesio taping on pulmonary functions, respiratory muscle strength and functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled trial. Explore. 2019. | Wrong intervention | 
| Uronis HE, Ekstrom MP, Currow DC, McCrory DC, Samsa GP, Abernethy AP. Oxygen for relief of dyspnoea in people with chronic obstructive pulmonary disease who would not qualify for home oxygen: a systematic review and meta-analysis. Thorax. 2015;70(5):492-4. | Summary of Cochrane review | 
| Valenza MC, Valenza-Pena G, Torres-Sanchez I, Gonzalez-Jimenez E, Conde-Valero A, Valenza-Demet G. Effectiveness of controlled breathing techniques on anxiety and depression in hospitalized patients with COPD: a randomized clinical Trial. Respir Care. 2014;59(2):209-15. | No pharmacological intervention | 
| von Trott P, Oei SL, Ramsenthaler C. Acupuncture for Breathlessness in Advanced Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Pain and Symptom Management. 2019. | Wrong intervention | 
| Wada J, Borges-Santos E, Silva R, Porras D, Paisani D, Silva C, et al. Effects of respiratory muscle stretching on thoracoabdominal mechanics, functional capacity and dyspnea in COPD patients. Eur Respir J [Internet]. 2014; 44. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01099782/full. | Abstract | 
| Wada JT, Borges-Santos E, Porras DC, Paisani DM, Cukier A, Lunardi AC, et al. Effects of aerobic training combined with respiratory muscle stretching on the functional exercise capacity and thoracoabdominal kinematics in patients with COPD: a randomized and controlled trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2691-700. | Wrong intervention | 
| Wang T, Tan JY, Xiao LD, Deng R. Effectiveness of disease-specific self-management education on health outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease: An updated systematic review and meta-analysis. Patient Educ Couns. 2017;100(8):1432-46. | No pharmacological intervention | 
| Watson JS. Non-pharmacological management of chronic breathlessness in stable chronic obstructive pulmonary disease. Br J Community Nurs. 2018;23(8):376-81. | Narrative review | 
| Williams MT, Cafarella P, Paquet C, Frith P. Cognitive Behavioral Therapy for Management of Dyspnea: A Pilot Study. Respir Care. 2015;60(9):1303-13. | Retrospective control group | 
| Wu LL, Lin ZK, Weng HD, Qi QF, Lu J, Liu KX. Effectiveness of meditative movement on COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:1239-50. | No pharmacological intervention | 
| Wu W, Guan L, Zhang X, Li X, Yang Y, Guo B, et al. Effects of two types of equal-intensity inspiratory muscle training in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Respir Med. 2017;132:84-91. | No pharmacological intervention | 
| Xiao C-M, Zhuang Y-C. Efficacy of liuzijue qigong in individuals with chronic obstructive pulmonary disease in remission. J Am Geriatr Soc [Internet]. 2015; 63(7):[1420‐5 pp.]. Available from: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01085644/full. | Wrong intervention | 
| Yilmaz Yelvar GD, Çirak Y, Parlak Demir Y, Dalkilinç M, Bozkurt B. Immediate effect of manual therapy on respiratory functions and inspiratory muscle strength in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11(1):1353-7. | No control group | 
| Yohannes AM, Junkes-Cunha M, Smith J, Vestbo J. Management of Dyspnea and Anxiety in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Critical Review. J Am Med Dir Assoc. 2017;18(12):1096.e1-.e17. | No quality assessment of included studies | 
| Zhou L, Guan L, Wu W, Li X, Chen X, Guo B, et al. High-pressure versus low-pressure home non-invasive positive pressure ventilation with built-in software in patients with stable hypercapnic COPD: a pilot study. Sci. 2017;7(1):16728. | No pharmacological intervention | 
| Zhou L, Li X, Guan L, Chen J, Guo B, Wu W, et al. Home noninvasive positive pressure ventilation with built-in software in stable hypercapnic COPD: a short-term prospective, multicenter, randomized, controlled trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1279-86. | No pharmacological intervention | 
| Zwerink M, Brusse-Keizer M, van der Valk PD, Zielhuis GA, Monninkhof EM, van der Palen J, et al. Self management for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014(3):CD002990. | No pharmacological intervention | 
Search strings
The search strings for the research questions about nonpharmacological and pharmacological treatment of breathlessness were combined in one search. An extra search for the nonpharmacological treatment was performed in a later stadium.
MEDLINE (OVID)
1 Lung Diseases, Obstructive/ (18154)
2 exp Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/ (53494)
3 emphysema$.mp. (32731)
4 (chronic$ adj3 bronchiti$).mp. (10870)
5 (obstruct$ adj3 (pulmonary or lung$ or airway$ or airflow$ or bronch$ or respirat$)).mp. (104473)
6 COPD.mp. (37766)
7 COAD.mp. (252)
8 COBD.mp. (17)
9 AECB.mp. (210)
10 or/1-9 (139970)
11 exp DYSPNEA/ (20661)
12 (dyspnoe$ or dyspne$).mp. (49027)
13 dyspnoeic.mp. (203)
14 breathless$.mp. (4147)
15 (breathing adj3 labored).mp. (214)
16 (breathing adj3 laboured).mp. (44)
17 (breathing adj3 difficult$).mp. (1822)
18 or/11-17 (53270)
19 exp Analgesics, Opioid/ (112926)
20 exp Morphine/ or exp Morphine Derivatives/ (49988)
21 morphin*.mp. (57074)
22 exp Fentanyl/ (15496)
23 fentanyl.mp. (19763)
24 exp Oxycodone/ (2169)
25 oxycodon*.mp. (3276)
26 hydromorphin*.mp. (9)
27 exp Benzodiazepines/ (64564)
28 benzodiazepin*.mp. (44366)
29 exp Sertraline/ (2956)
30 sertralin*.mp. (4468)
31 exp Mirtazapine/ (1263)
32 mirtazapin*.mp. (1961)
33 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 (206160)
34 exp Patient Education as Topic/ (83693)
35 exp Health Education/ (237804)
36 exp Patient Participation/ (24824)
37 exp Decision Making/ (194601)
38 exp Communication/ (298072)
39 exp counseling/ (42782)
40 exp Health Communication/ (2062)
41 exp Consumer Health Information/ (8533)
42 exp Information Dissemination/ (15931)
43 exp Information Systems/ (217752)
44 exp Information Services/ (962013)
45 exp Computer-Assisted Instruction/ (11633)
46 exp Computer Systems/ (173310)
47 exp Telephone/ (21433)
48 exp Telecommunications/ (87837)
49 exp teaching materials/ (117173)
50 exp internet/ (75942)
51 ((patient or client or providing or provision of or supplying or supplied) adj (education or information)).mp. (106646)
52 (audio* or video* or cassette* or tape* or dvd* or compact dis* or cd or cds or multimedia or multi media).mp. (464609)
53 (internet or web or website* or online or blog* or weblog* or podcast* or computer program* or computer mediated or computer based or computer assisted or electronic mail* or email* or mail*).mp. (568081)
54 (telephon* or phone or phones or text messag* or sms).mp. (79411)
55 (pamphlet* or booklet* or leaflet* or flyer* or brochure* or print* material* or written material*).mp. (29297)
56 ((education* or teaching or instruction* or counsel?ing or advisory or information*) adj (material* or program* or session*)).mp. (56184)
57 or/34-56 (2953955)
58 Breathing Exercises/ (3305)
59 (breath$ adj3 (exercis$ or retrain$)).ti,ab. (2283)
60 buteyko.ti,ab. (31)
61 (diaphragm$ adj3 breath$).ti,ab. (432)
62 (breath$ adj3 control$).ti,ab. (3248)
63 (relax$ adj3 breath$).ti,ab. (372)
64 tidal breath$.ti,ab. (1325)
65 Respiratory therapy/ (6502)
66 physiotherap$.ti,ab. (19995)
67 physical therapy.ti,ab. (13669)
68 yawn.ti,ab. (136)
69 sigh.ti,ab. (540)
70 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 or 67 or 68 or 69 (48747)
71 yoga.mp. or exp Yoga/ (3482)
72 meditation.mp. or exp Meditation/ (4526)
73 imagery.mp. or exp "Imagery (Psychotherapy)"/ (12270)
74 visualisation.mp. (5626)
75 exp Relaxation/ or relaxation.mp. (113806)
76 exp Music/ or music.mp. (19943)
77 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 (155226)
78 oxygen*.mp. (616668)
79 ventilat*.mp. (164762)
80 respiratory care service*.mp. (58)
81 (breathlessness adj3 service*).mp. (24)
82 33 or 57 or 70 or 77 or 78 or 79 or 80 or 81 (3974452)
83 10 and 18 and 82 (3728)
84 limit 83 to yr="2014 -Current" (885)
PREMEDLINE (OVID)
1 Lung Diseases, Obstructive/ (5)
2 exp Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/ (133)
3 emphysema$.mp. (268)
4 (chronic$ adj3 bronchiti$).mp. (64)
5 (obstruct$ adj3 (pulmonary or lung$ or airway$ or airflow$ or bronch$ or respirat$)).mp. (1359)
6 COPD.mp. (864)
7 COAD.mp. (6)
8 COBD.mp. (0)
9 AECB.mp. (0)
10 or/1-9 (1745)
11 exp DYSPNEA/ (47)
12 (dyspnoe$ or dyspne$).mp. (707)
13 dyspnoeic.mp. (3)
14 breathless$.mp. (94)
15 (breathing adj3 labored).mp. (5)
16 (breathing adj3 laboured).mp. (0)
17 (breathing adj3 difficult$).mp. (65)
18 or/11-17 (833)
19 exp Analgesics, Opioid/ (203)
20 exp Morphine/ or exp Morphine Derivatives/ (41)
21 morphin*.mp. (663)
22 exp Fentanyl/ (13)
23 fentanyl.mp. (235)
24 exp Oxycodone/ (5)
25 oxycodon*.mp. (121)
26 hydromorphin*.mp. (0)
27 exp Benzodiazepines/ (49)
28 benzodiazepin*.mp. (555)
29 exp Sertraline/ (4)
30 sertralin*.mp. (100)
31 exp Mirtazapine/ (4)
32 mirtazapin*.mp. (46)
33 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 (1758)
34 exp Patient Education as Topic/ (149)
35 exp Health Education/ (480)
36 exp Patient Participation/ (78)
37 exp Decision Making/ (541)
38 exp Communication/ (796)
39 exp counseling/ (99)
40 exp Health Communication/ (8)
41 exp Consumer Health Information/ (59)
42 exp Information Dissemination/ (56)
43 exp Information Systems/ (712)
44 exp Information Services/ (733)
45 exp Computer-Assisted Instruction/ (18)
46 exp Computer Systems/ (325)
47 exp Telephone/ (68)
48 exp Telecommunications/ (308)
49 exp teaching materials/ (115)
50 exp internet/ (225)
51 ((patient or client or providing or provision of or supplying or supplied) adj (education or information)).mp. (969)
52 (audio* or video* or cassette* or tape* or dvd* or compact dis* or cd or cds or multimedia or multi media).mp. (8671)
53 (internet or web or website* or online or blog* or weblog* or podcast* or computer program* or computer mediated or computer based or computer assisted or electronic mail* or email* or mail*).mp. (12858)
54 (telephon* or phone or phones or text messag* or sms).mp. (2098)
55 (pamphlet* or booklet* or leaflet* or flyer* or brochure* or print* material* or written material*).mp. (684)
56 ((education* or teaching or instruction* or counsel?ing or advisory or information*) adj (material* or program* or session*)).mp. (1318)
57 or/34-56 (27584)
58 Breathing Exercises/ (9)
59 (breath$ adj3 (exercis$ or retrain$)).ti,ab. (47)
60 buteyko.ti,ab. (1)
61 (diaphragm$ adj3 breath$).ti,ab. (8)
62 (breath$ adj3 control$).ti,ab. (38)
63 (relax$ adj3 breath$).ti,ab. (14)
64 tidal breath$.ti,ab. (16)
65 Respiratory therapy/ (4)
66 physiotherap$.ti,ab. (729)
67 physical therapy.ti,ab. (563)
68 yawn.ti,ab. (1)
69 sigh.ti,ab. (6)
70 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 or 67 or 68 or 69 (1373)
71 yoga.mp. or exp Yoga/ (172)
72 meditation.mp. or exp Meditation/ (188)
73 imagery.mp. or exp "Imagery (Psychotherapy)"/ (379)
74 visualisation.mp. (150)
75 exp Relaxation/ or relaxation.mp. (1972)
76 exp Music/ or music.mp. (489)
77 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 (3262)
78 oxygen*.mp. (8543)
79 ventilat*.mp. (2248)
80 respiratory care service*.mp. (0)
81 (breathlessness adj3 service*).mp. (1)
82 33 or 57 or 70 or 77 or 78 or 79 or 80 or 81 (42856)
83 10 and 18 and 82 (39)
84 limit 83 to yr="2014 -Current" (34)
EMBASE (VIA EMBASE.COM)
#1 'chronic obstructive lung disease'/exp (127439)
#2 emphysema*:ti,ab (36093)
#3 (chronic* NEAR/3 bronchiti*):ti,ab (15253)
#4 (obstruct* NEAR/3 (pulmonary OR lung* OR airway* OR airflow* OR bronch* OR respirat*)):ti,ab (120989)
#5 copd:ti,ab OR coad:ti,ab OR cobd:ti,ab OR aecb:ti,ab (82444)
#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 (226402)
#7 'dyspnea'/de OR dyspnoe*:ab,ti OR dyspne*:ab,ti OR breathless*:ab,ti OR ((breathing NEAR/3 labored):ab,ti) OR ((breathing NEAR/3 laboured):ab,ti) OR ((breathing NEAR/3 difficult*):ab,ti) (184222)
#8 'narcotic analgesic agent'/exp OR 'morphine'/exp OR 'morphine derivative'/exp OR 'fentanyl'/exp OR 'oxycodone'/exp OR 'hydromorphone'/exp OR 'benzodiazepine derivative'/exp OR 'sertraline'/exp OR 'mirtazapine'/exp (549788)
#9 morphin*:ti,ab OR fentanyl:ti,ab OR oxycodon*:ti,ab OR hydromorphin*:ti,ab OR benzodiazepin*:ti,ab OR sertralin*:ti,ab OR mirtazapin*:ti,ab (147911)
#10 'patient education'/exp (110173)
#11 'patient information'/exp (26081)
#12 ((patient OR client) NEAR/1 (education OR information)):ti,ab (39416)
#13 'mass communication'/exp (54530)
#14 audio*:ti,ab OR video*:ti,ab OR cassette*:ti,ab OR tape?:ti,ab OR dvd*:ti,ab OR 'compact dis*':ti,ab OR cd:ti,ab OR cds:ti,ab OR multimedia:ti,ab OR 'multi media':ti,ab (473531)
#15 internet:ti,ab OR web:ti,ab OR website*:ti,ab OR online:ti,ab OR 'on line':ti,ab OR blog*:ti,ab OR weblog*:ti,ab OR podcast*:ti,ab OR portal?:ti,ab OR 'computer program*':ti,ab OR 'computer mediated':ti,ab OR 'computer based':ti,ab OR 'computer assisted':ti,ab (433066)
#16 telephon*:ti,ab OR phone:ti,ab OR phones:ti,ab OR 'text messag*':ti,ab OR sms:ti,ab (126277)
#17 pamphlet*:ti,ab OR booklet*:ti,ab OR leaflet*:ti,ab OR flyer*:ti,ab OR brochure*:ti,ab OR 'print* material*':ti,ab (44113)
#18 ((education* OR teaching OR instruction* OR counseling OR advisory OR information*) NEAR/1 (material* OR pack* OR program* OR session* OR guide*)):ti,ab (88230)
#19 'information service'/exp (15917)
#20 'breathing exercise'/exp OR 'respiratory exerciser'/exp (7516)
#21 (breath* NEAR/3 (exercis* OR retrain*)):ti,ab (4038)
#22 buteyko:ti,ab (52)
#23 (diaphragm* NEAR/3 breath*):ti,ab (819)
#24 (breath* NEAR/3 control*):ti,ab (5090)
#25 (relax* NEAR/3 breath*):ti,ab (783)
#26 'tidal breath*':ti,ab (2306)
#27 physiotherap*:ti,ab (44062)
#28 'physical therapy':ti,ab (25920)
#29 yawn:ti,ab (217)
#30 sigh:ti,ab (835)
#31 'yoga'/exp OR 'meditation'/exp OR 'guided imagery'/exp OR 'relaxation training'/exp OR 'music'/exp (40949)
#32 yoga:ti,ab OR meditation:ti,ab OR imagery:ti,ab OR visualisation:ti,ab OR relaxation:ti,ab OR music:ti,ab (178319)
#33 'oxygen'/exp (207358)
#34 oxygen*:ti,ab (641742)
#35 'assisted ventilation'/exp (165231)
#36 ventilat*:ti,ab (234737)
#37 'respiratory care service*':ti,ab (81)
#38 (breathlessness NEAR/3 service*):ti,ab (59)
#39 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 (3298031)
#40 #6 AND #7 AND #39 (9078)
#41 #6 AND #7 AND #39 AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND ([embase]/lim OR [medline]/lim) AND [2014-2020]/py AND [medline]/lim (1344)
COCHRANE LIBRARY (VIA WILEY)
#1 MeSH descriptor: [Lung Diseases, Obstructive] explode all trees
#2 MeSH descriptor: [Pulmonary Disease, Chronic Obstructive] explode all trees
#3 emphysema*:ti,ab
#4 (chronic* NEAR/3 bronchiti*):ti,ab
#5 (obstruct* NEAR/3 (pulmonary or lung* or airway* or airflow* or bronch* or respirat*)):ti,ab
#6 COPD:ti,ab
#7 COAD:ti,ab
#8 COBD:ti,ab
#9 AECB:ti,ab
#10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9
#11 MeSH descriptor: [Dyspnea] explode all trees
#12 (dyspnoe* OR dyspne*):ti,ab
#13 breathless*:ti,ab
#14 (breathing NEAR/3 (labored OR laboured OR difficult*)):ti,ab
#15 #11 OR #12 OR #13 OR #14
#16 #10 AND #15 with Cochrane Library publication date Between Jan 2014 and Dec 2019
#17 MeSH descriptor: [Analgesics, Opioid] explode all trees
#18 MeSH descriptor: [Morphine] explode all trees
#19 MeSH descriptor: [Morphine Derivatives] explode all trees
#20 MeSH descriptor: [Fentanyl] explode all trees
#21 MeSH descriptor: [Oxycodone] explode all trees
#22 MeSH descriptor: [Benzodiazepines] explode all trees
#23 MeSH descriptor: [Sertraline] explode all trees
#24 MeSH descriptor: [Mirtazapine] explode all trees
#25 (morphin* OR fentanyl OR oxycodon* OR hydromorphin* OR benzodiazepin* OR sertraline* OR mirtazapin*):ti,ab
#26 #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25
#27 MeSH descriptor: [Patient Education as Topic] explode all trees
#28 ((patient OR client OR providing OR "provision of" OR supplying OR supplied) NEAR/1 (education OR information)):ti,ab
#29 MeSH descriptor: [Teaching Materials] explode all trees
#30 (audio* OR video* OR cassette* OR tape? OR dvd* OR "compact dis*" OR cd OR cds OR multimedia OR "multi media"):ti,ab
#31 MeSH descriptor: [Internet] explode all trees
#32 MeSH descriptor: [Telecommunications] explode all trees
#33 (internet OR web OR website* OR online OR "on line" OR "electronic mail*" OR email* OR mail* OR blog* OR weblog* OR podcast* OR portal? OR "computer program*" OR "computer mediated" OR "computer based" OR "computer assisted"):ti,ab
#34 MeSH descriptor: [Computer-Assisted Instruction] explode all trees
#35 (telephon* OR phone OR phones OR "text messag*" OR sms):ti,ab
#36 (pamphlet* OR booklet* OR leaflet* OR flyer* OR poster* OR brochure* OR "print* material*"):ti,ab
#37 ((education* OR teaching OR instruction* OR counsel?ing OR advisory OR information*) NEAR/1 (material* OR program* OR session*)):ti,ab
#38 MeSH descriptor: [Communication] explode all trees
#39 MeSH descriptor: [Counseling] explode all trees
#40 MeSH descriptor: [Information Services] explode all trees
#41 MeSH descriptor: [Information Dissemination] explode all trees
#42 "shared decision":ti,ab
#43 #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 or #38 or #39 or #40 or #41 or #42
#44 MeSH descriptor: [Breathing Exercises] explode all trees
#45 MeSH descriptor: [Respiratory Therapy] explode all trees
#46 (breath* NEAR/3 (exercis* or retrain*)):ti,ab
#47 buteyko:ti,ab
#48 (diaphragm* NEAR/3 breath*):ti,ab
#49 (breath* NEAR/3 control*):ti,ab
#50 (relax* NEAR/3 breath*):ti,ab
#51 (tidal NEAR/1 breath*):ti,ab
#52 physiotherap*:ti,ab
#53 (physical NEAR/1 therapy):ti,ab
#54 yawn:ti,ab
#55 sigh:ti,ab
#56 #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55
#57 MeSH descriptor: [Meditation] explode all trees
#58 MeSH descriptor: [Yoga] explode all trees
#59 MeSH descriptor: [Imagery (Psychotherapy)] explode all trees
#60 MeSH descriptor: [Relaxation] explode all trees
#61 MeSH descriptor: [Music] explode all trees
#62 (yoga OR meditation OR imagery OR visualisation OR relaxation OR music):ti,ab
#63 oxygen*:ti,ab
#64 ventilat*:ti,ab
#65 "respiratory care service*":ti,ab
#66 (breathlessness NEAR/3 service*):ti,ab
#67 #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 OR #63 OR #64 OR #65 OR #66
#68 #26 OR #43 OR #56 OR #67
#69 #16 AND #68