Schildkliertesten
Uitgangsvraag
Wat is de rol van schildkliertesten, zoals TSH en TPO, binnen het oriënterend fertiliteitsonderzoek?
Aanbeveling
Wees terughoudend met het standaard bepalen van schildklieronderzoek (TSH en TPO) bij patiënten met subfertiliteit.
Overwegingen
Kwaliteit van bewijs
Of er een associatie is tussen subfertiliteit bij vrouwen en de kans op subklinische hypothyreoidie is niet duidelijk (ASRM Guideline on subclinical hypothyroidism, 2024). Ook voor de groep vrouwen met TPO antistoffen, maar normale schildklierfunctie is de associatie met subfertiliteit onduidelijk (Abalovich, 2007). Op basis van de literatuursamenvatting kan geconcludeerd worden dat er geen tot nauwelijks effect is op de zwangerschapskans en kans op levendgeborene door behandeling middels levothyroxine voor vrouwen met subfertiliteit en subklinische hypothyreodie of voor euthyreote vrouwen met subfertiliteit en TPO-antistoffen. De overall kwaliteit van bewijs is laag; er is afgewaardeerd vanwege ernstige imprecisie (vanwege het niet bereiken van de optimale steekproefgrootte, waardoor het betrouwbaarheidsinterval één van de grenzen van klinische relevantie overschrijdt) en inconsistentie (grote variatie in de effectschattingen tussen de studies).
In de gevonden review van Rao (2018) en in eerdere, oudere reviews werd wel een lager effect gevonden voor miskramen, wanneer subfertiele patiënten behandeld werden middels levothyroxine. In deze reviews worden echter alle resultaten (subklinische hypothyreoïdie groep en euthyreote patiënten met TPO-antistoffen) gepoold. Daarnaast wordt de RCT van Abdel Rahman (2010) opgenomen; over deze studie bestaan inmiddels ernstige zorgen wat betreft data rapportage en data-integriteit. De studie heeft een zeer sterk effect op de uitkomsten, waarbij ingeschat wordt dat de RR 4-8 keer hoger is dan in enig andere RCT. In de review van Rao (2018) werd additioneel een sensitiviteitsanalyse verricht, waarbij de studie van Abdel Rahman (2010) weggelaten werd. Er werd vervolgens geen effect gevonden op de uitkomsten, en een lage heterogeniteit.
In de gevonden studies van Kim (2011), Negro (2005) en Wang (2017) werd het effect van levothyroxine onderzocht in de populatie subfertiele patiënten die een kunstmatige voortplanting onderging. De patiëntengroep uit onze PICO betreft echter patiënten die zich in kader van het oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO) bij de gynaecoloog melden en waarbij (nog) geen sprake is van indicatie kunstmatige voortplanting.
Naast een effect op zwangerschapskansen, zou levothyroxine een mogelijk voordelig effect hebben op voorkomen van maternale en foetale complicaties (zoals vroeggeboorte en miskramen). In de studie van Kim (2011) was het percentage miskramen (verlies zwangerschap <20 weken) lager in de levothyroxine groep versus controlegroep (0/32 en 4/32 respectievelijk). In de studies van Wang (2017) en Negro (2005) werd echter geen verschil gevonden in percentage miskramen.
Kim et al noteerde geen vroeggeboorten in de interventie groep en 1 in de controlegroep. In de studie van Wang et al werden 21 vroeggeboorten in de interventie groep en 19 in de controlegroep gezien. Geen van de studies heeft maternale complicaties, of negatieve effecten (allergische reactie, hyperthyreoïdie) als uitkomstmaat meegenomen.
De literatuur geeft geen conclusief antwoord of het uitvoeren van schildkliertesten toegevoegde waarde zou hebben binnen het OFO (ESHRE-guideline Unexplained Infertility; 2023; ASRM Guideline on subclinical hypothyroidism, 2024). De European Society of Reproductive Medicine ziet bepaling van TSH als good clinical practice (expert opinion), maar adviseert niet over onderzoek naar schildklierantistoffen (ESHRE-guideline Unexplained Infertility; 2023).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun partner)
Koppels met een kinderwens willen een zo groot mogelijke kans op zwangerschap, de behandeling met levothyroxine blijkt echter niet zinnig om kans op levendgeborene te vergroten. Daarbij is het behandelen middels levothyroxine niet geheel zonder risico’s; hoge doseringen vrij T4 concentraties zouden tijdens de zwangerschap mogelijk neurologische schade kunnen geven en zijn gerelateerd aan een lager IQ, minder grijze massa en een kleiner cortexvolume bij het kind (Korevaar, 2016).
Kostenaspecten
Screening naar schildklierafwijkingen is vrij simpel en relatief goedkoop. Het kan als standaardonderdeel worden gezien van de diagnostiek bij patiënten met subfertiliteit zonder extra bloedafname voor de patiënte. Ook de eventuele behandeling van hypothyreoïdie is relatief goedkoop. Echter, zolang er onvoldoende bewijs is of behandeling de kans op levend geboren kinderen en/of de kans op spontane zwangerschappen verhoogt, zal het inzetten van diagnostiek en behandeling meer kosten voor de patiënt, maatschappij en ziekenhuisbudget.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In huidige module is de uitgangsvraag of subklinische hypothyreoïdie bij patiënten met subfertiliteit behandeld moet worden uitgezocht. Hier vallen niet de patiënten met een overte hypothyreodie, dan wel hyperthyreoïdie onder. Voor beleid en eventuele behandeling van deze patiënten kan verwezen worden naar de internist-endocrinoloog, of behandeling kan plaatsvinden via de huisarts.
Voor beleid van schildklierziekten tijdens de zwangerschap wordt verwezen naar richtlijn Schildklierfunctiestoornissen.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Bij een groot gedeelte van patiënten met marginaal verhoogde TSH-waarden zal de schildklierfunctie normaliseren. Er wordt aangeraden de schildklierfunctie na 4-6 weken te herhalen bij een aanvankelijk afwijkende waarde. Echter, indien bij herhaling verhoogde TSH-waarden worden gevonden, wordt geadviseerd patienten te verwijzen naar de huisarts of internist-endocrinoloog, omdat de kans op ontwikkelen van overte hypothyreoïdie toeneemt met name bij hogere TSH-waarden.
Op basis van het huidige bewijs is het advies om niet standaard onderzoek in te zetten naar de schildklierfunctie bij patiënten met subfertiliteit en ook niet routinematig te behandelen bij patiënten met een subklinische hypothyreoïdie en subfertiliteit, met het doel de kans op zwangerschap te vergroten.
Het inzetten van onderzoek is wel een overweging bij patiënten met risicofactoren voor schildklierdysfunctie, of klachten passend bij een schildklierdysfunctie. Zie ook richtlijn Schildklierfunctiestoornissen.
Behandeling is te overwegen bij vrouwen met persisterende TSH > 10 mIU/L en bij vrouwen met TSH tussen 7 en 10 mIU/L met klachten, in samenspraak met de patiënt. Er is echter geen bewijs dat dit laatste de kans op zwangerschap vergroot.
Onderbouwing
Achtergrond
Overt hypothyroidism can have an impact on reproductive outcomes, including complications such as infertility, miscarriage and impaired neurocognitive development in offspring. For subclinical hypothyroidism however, this relation is less clear. Subclinical hypothyroidism is diagnosed when serum thyroid-stimulating hormone (TSH) is exceeding the upper limit of the normal range with normal serum free thyroxine (FT4).
Indeed, in the population of women with subfertility, the prevalence of subclinical hypothyroidism seems higher compared to the normal fertile population, varying between 2.4% and 3.3% (Gerard, 1991 and Krassas, 2010). However, there is no clear causal relationship between subclinical hypothyroidism and subfertility. Underlying causes that may lead to both an increase in TSH and subfertility must be considered. Additionally, in most studies the quality of the diagnosis of subclinical hypothyroidism is insufficient, because patients with increased TSH are included without confirmation by a second abnormal TSH test a few months later (van den Boogaard, 2011 and Pearce, 2013). Therefore, patients with “idiopathic hyperthyrotropinism” seems a more appropriate definition in most studies.
The presence of thyroid peroxidase-antibodies (TPO) antibodies, without thyroid function disorders, is also seen more frequently in subfertile women (van den Boogaard, 2011). Again, it remains unknown whether there is an underlying explanatory or causative mechanism.
Conclusies / Summary of Findings
|
Pregnancy and live birth rates in patients with subclinical hypothyroidism and infertility with an indication for ART. |
|
Patient or population: Patient with subclinical hypothyroidism (defined as TSH above upper limit with normal FT4 measured twice within 3 months) and infertility with an indication for ART (assisted reproductive technology). Intervention: Levothyroxine Control: placebo |
|
Outcome |
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the evidence |
Conclusions |
|
|
Control |
Levothyroxine |
||||
|
Clinical pregnancy (critical) |
Relative risk: 1.42 (95% CI, 0.81 – 2.46) Based on 64 participants |
375 per 1000* |
533 per 1000 |
Low1 Due to very serious risk of imprecision. |
The evidence suggests that Levothyroxine may result in an increase in clinical pregnancy when compared with control in patients with subclinical hypothyroidism and infertility with an indication for ART (Rao, 2018) |
|
Difference: 158 more per 1000 (CI 95% 71 less - 548 more) |
|||||
|
Live birth (important)
|
Relative risk: 2.13 (95% CI, 1.07 – 4.42) Based on 64 participants |
250 per 1000* |
533 per 1000* |
Low1 Due to very serious risk of imprecision. |
The evidence suggests that Levothyroxine may result in an increase in live birth when compared with control in patients with subclinical hypothyroidism and infertility with an indication for ART (Rao, 2018) |
|
Difference: 283 more per 1000 (CI 95% 18 more- 803 more) |
|||||
|
|
|||||
1 Imprecision: serious (-2 level). Due to overlap of the upper limit of the 95% confidence interval with the minimally clinically important difference. Due to small sample size
|
Pregnancy and live birth rates in patients with normal thyroid function but with TPO positivity and infertility with an indication for ART. |
|
Patient with normal thyroid function but with TPO positivity (positive serology for TPO antibodies) and infertility with an indication for ART (assisted reproductive technology). Intervention: Levothyroxine Control: placebo/IV-ET only |
|
Outcome |
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the evidence |
Conclusions |
|
|
Control |
Levothyroxine |
||||
|
Clinical pregnancy (critical) |
Relative risk: 0.99 (95% CI, 0.83 – 1.19) Based on 672 participants |
399 per 1000 |
395 per 1000 |
Low1,3 Due to very serious risk of imprecision. Due to serious risk of inconsistency |
The evidence suggests that levothyroxine results in little to no difference in clinical pregnancy when compared with control in patients with normal thyroid function but with TPO positivity and infertility with an indication for ART (Rao, 2018) |
|
Difference: 4 less per 1000 (CI 95% 68 less - 76 more) |
|||||
|
Live birth (important)
|
Relative risk: 1.14 (95% CI, 0.73 – 1.78) Based on 672 participants |
318 per 1000 |
363 per 1000 |
Very low2 Due to very serious risk of imprecision. Due to serious risk of inconsistency |
The evidence is very uncertain about the effect of levothyroxine on live birth when compared with control in patients with normal thyroid function but with TPO positivity and infertility with an indication for ART (Rao, 2018) |
|
Difference: 45 more per 1000 (CI 95% 86 less - 248 more) |
|||||
1 Imprecision: serious (-1 level). Due to small sample size
2 Imprecision: serious (-2 level). Due to overlap of both the upper and lower limit of the 95% confidence interval with the minimally clinically important difference. Due to small sample size
3 Inconsistency: serious (-1 level). Due to variation in the effect estimates across studies
Samenvatting literatuur
Description of studies
One meta-analysis was included in the analysis of the literature (Rao, 2018). Important study characteristics and results are summarized in table 1. Due to some discrepancies in reported data between the meta-analysis and the original studies, data reported in the original studies is presented in table 1 and in the results section. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Bijlagen bij module’). For this systematic search potential clinical trials were searched up to April 2018, on PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Controlled Trials Register databases, other electronic databases, and Clinicaltrials.gov. The search was restricted to the English language. Studies were included if they met the following criteria:
- Participants were infertile couples with an indication of ART.
- Women with subclinical hypothyroidism (SCH) and/or thyroid autoimmunity (TAI), diagnosed in fertility work up.
- Pregnancy outcomes were compared between Levothyroxine-treated and placebo-treated or untreated women.
- An RCT design.
The meta-analysis included four RCTs. For one study (Rahman 2010) serious concerns regarding high risk of error exists. The guideline panel decided to exclude this trial, in line with the Cochrane review and ASRM guideline. Therefore, in total three trials were included with a total of 736 participants.
Table 1. Characteristics of included studies
|
Study |
Participants |
Comparison |
Outcome measures |
Comments |
Risk of bias (per outcome measure)* |
|
Included in systematic review author, year |
|||||
|
PICO 1 |
|||||
|
Kim, 2011 |
N at baseline Intervention: 32 Control: 32
Age (mean, SD) Intervention: 36.0 ± 2.4 Control: 36.1 ± 2.2
Study conducted in thyroid peroxidase antibody (TPOAB) positive (+) women
Infertile women with subclinical hypothyroidism (SCH) who underwent IVF/ICSI without frank symptoms of hypothyroidism
|
Intervention: Levothyroxine (LT4) Control: placebo |
|
Subclinical hypothyroidism was defined as an elevated serum TSH level >4.5 mIU/L with a normal FT4 level |
Some concerns |
|
PICO 2 |
|||||
|
Negro, 2005 |
N at baseline Intervention: 36 Control: 36
Age (mean, SD) Intervention: 29.2 ± 4 Control: 30.1 ± 5
Infertile women with normal thyroid function and TPO antibodies that underwent ovulation induction
|
Intervention: Levothyroxine (LT4) Control: placebo |
|
Normal thyroid function was defined as TSH level within the reference range of 0.27 to 4.2 mIU/L
TPOAb titres >100 kIU/l were considered positive
|
LOW |
|
Wang, 2017 |
N at baseline Intervention: 300 Control: 300
Age (mean, SD) Intervention: 31.3 ± 3.9 Control: 31.7 ± 3.8
Infertile women with normal thyroid function and TPO antibodies that underwent IVF/ICSI
|
Intervention: Levothyroxine (LT4) Control: standard care |
|
Normal thyroid function was defined as TSH level within the reference range of 0.50 to 4.78 mIU/L
TPOAb titres >60 IU/mL were considered positive
|
Some concerns |
* For further details, see risk of bias table in the appendix
Results
Clinical pregnancy – Critical outcome
Clinical pregnancy was reported in Kim (2011), Negro (2005) and Wang (2017).
In the study by Kim (2011), pregnancy was confirmed in 17/32 (53%) of patients with subclinical hypothyroidism in the LT4 group, and 12/32 (37.5%) women in the control group (RR 1.42, 95% CI 0.81 to 2.46).
The trials by Negro (2005) and Wang (2017) included 672 women (336 received levothyroxine and 336 did not). In the levothyroxine group 131 pregnancies (39%) occurred compared to 134 (40%) in the control group (RR 0.99, 95%CI 0.83 to 1.19) (figure 1). This difference was not considered clinically relevant.
Figure 1. Forest plot showing number of pregnancies for levothyroxine treatment compared to control in women with normal thyroid function and TPO antibodies
Live birth – Important outcome
Live birth was reported in Kim (2011), Negro (2005) and Wang (2017).
Kim (2011) reported live birth in 17/32 of patients with subclinical hypothyroidism in the LT4 group, and 8/32 women in the control group (RR 2.13, 95% CI 1.07 to 4.21). This difference was considered clinically relevant in favor of Levothyroxine.
The trials by Negro (2005) and Wang (2017) included 672 women (336 received levothyroxine and 336 did not). In the levothyroxine group 111 live births occurred compared to 107 in the control group (RR 1.14, 95%CI 0.73 to 1.78) (figure 2). This difference was not considered clinically relevant.
Figure 2. Forest plot showing number of live births for levothyroxine treatment compared to control in women with normal thyroid function and TPO antibodies
Zoeken en selecteren
The working group discussed the option to examine the diagnostic and prognostic accuracy of thyroid tests as part of the work up in case of subfertility. However, the working group was aware that there is no conclusive evidence on this subject (ESHRE guideline Unexplained Infertility, 2023; ASRM Guideline on subclinical hypothyroidism, 2024). Therefore, it was chosen to examine whether testing for thyroid problems, and treating these problems, would lead to better patient outcomes.
Therefore, a systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
- Will treatment with levothyroxine (L-T4) in patients with subfertility and subclinical hypothyroidism improve the chances of pregnancy or the pregnancy outcome?
- Will treatment with levothyroxine (L-T4) in patients with subfertility and TPO antibodies with normal thyroid function improve the chances of pregnancy or the pregnancy outcome?
If there is no effect of treatment with levothyroxine in the systematic reviews for the above questions, this will imply a negative advice on screening patients with TSH, unless patients have clinical signs and symptoms of thyroid disease.
PICO 1
| Patients | Patients with subclinical hypothyroidism (defined as TSH above upper limit with normal FT4 measured twice within 3 months) and infertility |
| Intervention | Levothyroxine |
| Control | No treatment |
| Outcomes |
1. Clinical pregnancy 2. Live birth |
| Other selection criteria | Study design: systematic reviews; randomized controlled trials and other comparative studies |
PICO 2
| Patients | Patients with normal thyroid function but with TPO positivity (positive serology for TPO antibodies) and infertility |
| Intervention | Levothyroxine |
| Control | No treatment |
| Outcomes |
1. Clinical pregnancy 2. Live birth |
| Other selection criteria | Study design: systematic reviews; randomized controlled trials and other comparative studies |
Relevant outcome measures
The guideline panel considered clinical pregnancy as a critical outcome measure for decision making; and live birth as an important outcome measures for decision making.
The guideline panel defined a difference of 25% in the relative risk for pregnancy and live birth (RR < 0.8 or > 1.25) as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until March 26, 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 674 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or meta-analysis; RCT or other comparative studies. Initially, nine studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Bijlagen bij module’), and one study was included.
Referenties
- Abalovich M, Mitelberg L, Allami C, Gutierrez S, Alcaraz G, Otero P, Levalle O. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in women with infertility. Gynecol Endocrinol. 2007 May;23(5):279-83. doi: 10.1080/09513590701259542. PMID: 17558686.
- Guideline Group on Unexplained Infertility; Romualdi D, Ata B, Bhattacharya S, Bosch E, Costello M, Gersak K, Homburg R, Mincheva M, Norman RJ, Piltonen T, Dos Santos-Ribeiro S, Scicluna D, Somers S, Sunkara SK, Verhoeve HR, Le Clef N. Evidence-based guideline: unexplained infertility†. Hum Reprod. 2023 Oct 3;38(10):1881-1890. doi: 10.1093/humrep/dead150. PMID: 37599566; PMCID: PMC10546081.
- Gerhard I, Becker T, Eggert-Kruse W, Klinga K, Runnebaum B. Thyroid and ovarian function in infertile women. Hum Reprod. 1991 Mar;6(3):338-45. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137335. PMID: 1955537.
- Kim CH, Ahn JW, Kang SP, Kim SH, Chae HD, Kang BM. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2011 Apr;95(5):1650-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.004. Epub 2010 Dec 30. PMID: 21193190.
- Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, Chaker L, Jaddoe VW, de Rijke YB, Steegers EA, Visser TJ, White T, Tiemeier H, Peeters RP. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Jan;4(1):35-43. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00327-7. Epub 2015 Oct 20. PMID: 26497402.
- Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 2010 Oct;31(5):702-55. doi: 10.1210/er.2009-0041. Epub 2010 Jun 23. PMID: 20573783.
- Negro R, Mangieri T, Coppola L, Presicce G, Casavola EC, Gismondi R, Locorotondo G, Caroli P, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody-positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study. Hum Reprod. 2005 Jun;20(6):1529-33. doi: 10.1093/humrep/deh843. Epub 2005 May 5. PMID: 15878930.
- Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, Wemeau JL. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013 Dec;2(4):215-28. doi: 10.1159/000356507. Epub 2013 Nov 27. PMID: 24783053; PMCID: PMC3923601.
- Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertility and Sterility. 2024 May 1;121(5):765-82.
- van den Boogaard E, Vissenberg R, Land JA, van Wely M, van der Post JA, Goddijn M, Bisschop PH. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 2011 Sep-Oct;17(5):605-19. doi: 10.1093/humupd/dmr024. Epub 2011 May 28. Erratum in: Hum Reprod Update. 2016 Jun;22(4):532-3. doi: 10.1093/humupd/dmw003. PMID: 21622978.
- Rao M, Zeng Z, Zhao S, Tang L. Effect of levothyroxine supplementation on pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmuneity undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol. 2018 Sep 24;16(1):92. doi: 10.1186/s12958-018-0410-6. PMID: 30249251; PMCID: PMC6154908.
- Wang H, Gao H, Chi H, Zeng L, Xiao W, Wang Y, Li R, Liu P, Wang C, Tian Q, Zhou Z, Yang J, Liu Y, Wei R, Mol BWJ, Hong T, Qiao J. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Dec 12;318(22):2190-2198. doi: 10.1001/jama.2017.18249. PMID: 29234808.
Evidence tabellen
Risk of Bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Kim, 2022 |
Definitely yes
Reason: computer-generated list.
|
Definitely yes
Reason: sealed envelopes |
Probably no
Reason: The sequence of allocation to the two groups was provided to the investigating physician
|
Definitely no
Reason: no loss to follow up |
Definitely yes
Reason: all relevant outcomes were reported |
Definitely yes
Reason: No other problems noted |
Some concerns |
|
Negro, 2020 |
Definitely yes
Reason: computer-generated random allocation sequence. |
Definitely no
Reason: sealed opaque envelopes |
Probably yes
Reason: Only the doctor applying the treatment knew assignment. The doctor did not participate in any subsequent phase of the study |
Definitely no
Reason: no lost to follow-up
|
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes are reported. |
Definitely yes
No other problems noted |
LOW |
|
Wang, 2017 |
Definitely yes
Reason: software generated randomized allocation sequence (1:1 ratio) |
Definitely yes
Reason: performed by an independent data manager |
Probably no
Reason: open label design |
Definitely no
Reason: lost to follow up not infrequent |
Definitely yes
Reason: all relevant outcomes are reported. |
Definitely yes
Reason: no other problems noted |
Some concerns |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Sankoda A, Suzuki H, Imaizumi M, Yoshihara A, Kobayashi S, Katai M, Hamada K, Hidaka Y, Yoshihara A, Nakamura H, Kubota S, Kakita-Kobayashi M, Iwase A, Sugiyama T, Ota E, Arata N. Effects of Levothyroxine Treatment on Fertility and Pregnancy Outcomes in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Thyroid. 2024 Apr;34(4):519-530. doi: 10.1089/thy.2023.0546. PMID: 38368537. |
Rao's article is more complete |
|
Negro R, Mangieri T, Coppola L, Presicce G, Casavola EC, Gismondi R, Locorotondo G, Caroli P, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody-positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study. Hum Reprod. 2005 Jun;20(6):1529-33. doi: 10.1093/humrep/deh843. Epub 2005 May 5. PMID: 15878930. |
Already included in Rao article |
|
Myneni R, Chawla HV, Grewal AS, Vivekanandan G, Ndakotsu A, Abubacker AP, Iqbal A, Khan S. Thyroxine Replacement for Subfertile Females With Subclinical Hypothyroidism and Autoimmune Thyroiditis: A Systematic Review. Cureus. 2021 Aug 4;13(8):e16872. doi: 10.7759/cureus.16872. PMID: 34513447; PMCID: PMC8411998. |
Rao's article is more complete |
|
Abdel Rahman AH, Aly Abbassy H, Abbassy AA. Improved in vitro fertilization outcomes after treatment of subclinical hypothyroidism in infertile women. Endocr Pract. 2010 Sep-Oct;16(5):792-7. doi: 10.4158/EP09365.OR. Erratum in: Endocr Pract. 2011 May-Jun;17(3):526. PMID: 20350920. |
This study has been withdrawn due to concerns about integrity. |
|
Kim CH, Ahn JW, Kang SP, Kim SH, Chae HD, Kang BM. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2011 Apr;95(5):1650-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.004. Epub 2010 Dec 30. PMID: 21193190. |
Already included in Rao article |
|
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril. 2015 Sep;104(3):545-53. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.05.028. PMID: 26239023. |
Rao's article is more complete. |
|
Wang H, Gao H, Chi H, Zeng L, Xiao W, Wang Y, Li R, Liu P, Wang C, Tian Q, Zhou Z, Yang J, Liu Y, Wei R, Mol BWJ, Hong T, Qiao J. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Dec 12;318(22):2190-2198. doi: 10.1001/jama.2017.18249. PMID: 29234808. |
Already included in Rao article |
|
Velkeniers B, Van Meerhaeghe A, Poppe K, Unuane D, Tournaye H, Haentjens P. Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs. Hum Reprod Update. 2013 May-Jun;19(3):251-8. doi: 10.1093/humupd/dms052. Epub 2013 Jan 17. PMID: 23327883. |
Rao's article is more complete. |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met subfertiliteit.
Werkgroep
- Verhoeve H.R. (Harold) voorzitter, gynaecoloog, OLVG te Amsterdam, NVOG
- Van Dongen A.J.C.M. (Angelique), gynaecoloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVOG
- Tanahatoe S.J. (Sandra), gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NVOG
- Lahley E.E.L.O. (Lisa), gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVOG
- Twisk M. (Moniek), gynaecoloog, BovenIJ ziekenhuis te Amsterdam, NVOG
- Van den Boogaard N.M. (Noortje), gynaecoloog, Flevoziekenhuis te Almere, NVOG
- Bailleux B.B.E.P. (Bart), klinisch chemicus endocrinoloog, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVKC
- Bijnevelt L. (Lianne), Fertiliteitsarts, Sint Antonius Ziekenhuis te Utrecht, VVF
- Silvius A.M. (Hèlen), huisarts, Huisartsenplartijk Laila te Den Haag, NHG
- Sinjorgo S.C.H. (Simone), medewerker medewerker patientenperspectief wetenschappelijk onderzoek en richtlijnen, Freya (vanaf december 2024)
- Vermeulen M. (Marloes), medewerker patientenperspectief wetenschappelijk onderzoek en richtlijnen, Freya (tot december 2024)
- Boomsma C. (Carolien), gynaecoloog, Bravis Ziekenhuis te Roosendaal, NVOG (tot december 2023)
Met ondersteuning van
- Mostovaya I.M. (Irina), senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Pepping F. (Fieke), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Middelhuis D. (Danique), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Schultink J.M. (Janneke), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Tabel Gemelde (neven)functies en belangen werkgroep
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
Acties |
|
Harold Verhoeve (voorzitter) |
Gynaecoloog OLVG |
Lid Adviesraad Ferring (1-2 keer per jaar), betaald |
geen |
nvt |
Ik ben betrokken bij de consortiumstudies van de voortplantingsgeneeskunde, als hoofdonderzoeker op lokatie OLVG. Hier vallen alle consortium-studies onder die over de eileider testen gaan. Het consortium concept houdt in dat zoveel mogelijk Nederlands klinieken aan de studies deelnemen. Deelname aan studies is ook een kwaliteitscriterium die wordt getoetst tijdens kwaliteitsvisitaties en gestimuleerd.
1. The effectiveness of immediate versus delayed tubal flushing with oil-based contrast in women with unexplained infertility (H2Oil-timing study) study protocol of a randomised controlled trial: D. Kamphuis et al. BMC womens Health. 2023 May 6 doi:10.1186 Projectleider (nee) Externe financiering : ZonMW Periode tot 2023 (studie inclusie compleet) 2. FOil study: Effectiveness of tubal flushing with oil-based contrast during hysterosalpingography and tubal flushing by hysterosalpingo-foam sonography in infertile women undergoing fertility work-up: study protocol of a randomised controlled trial (FOil study): D.Kamphuis et al. Accepted BMJ open 2024. Projectleider (nee) Externe financiering : ZonMW Periode 2023 tot inclusie is voltooid |
geen |
geen |
24/10/2022 |
Geen restricties. Deelname aan de adviesraad is met de heer Verhoeve besproken. Hieruit bleek dat er geen producten worden gemaakt die relevant zijn voor het orienterend fertiliteitsonderzoek. |
|
Sandra Tanahatoe |
Gynaecoloog, UMC Utrecht |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
23/12/2022 |
Geen restricties. |
|
Lisa Lashley |
Gynaecoloog, specialist voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
nvt |
Geen onderzoek waarbij de financier belang kan hebben. Het betreft de DONOR studie (onderzoek naar prognose en ontwikkeling van pre eclampsie bij eiceldonatie) en de PREMI studie (onderzoek naar effect prednisolone bij herhaalde miskramen). Hoofdonderzoeker en projectleider bij beiden studies. |
Geen |
Geen |
1/11/2022 |
Geen restricties. |
|
Angelique van Dongen |
gynaecoloog - ZGV Ede - 0.75 fte (patiëntenzorg, betaald) gynaecoloog-docent - Radboudumc Nijmegen - 0.3 fte (onderwijs, betaald) |
geen |
geen |
geen |
De H2OlieTiming studie heeft in 15 Nederlandse klinieken gelopen, waaronder de kliniek waar ik werk. Omdat ik binnen ons fertiliteitsteam de enige gynaecoloog ben met een BROKregistratie, ben ik (automatisch) de lokale hoofdonderzoeker. 1 van onze fertiliteitsartsen is betrokken bij de selectie van kandidaten en invoeren van de lokale resultaten.
Ik ben niet betrokken geweest bij de opzet van deze studie, ook niet bij het studieprotocol, niet bij de resultaten en niet bij de interpretatie hiervan. Ik heb ook geen inzage in de resultaten van deze studie m.u.v. de inclusies vanuit mijn eigen kliniek. Ik ben minimaal betrokken geweest bij de publicatie: ik ben als lokale hoofdonderzoeker mede-auteur van het artikel en heb in die hoedanigheid de laatste versie vooraf aan het submitten wel gelezen. Ik heb geen invloed gehad op de publicatie en heb hier ook geen belang bij. Overigens is Harold Verhoeve ook betrokken bij deze studie (en ook mede-auteur van het artikel).
Tenslotte krijgt onze afdeling per geïncludeerde patiënt een (onkosten)vergoeding, ikzelf ontvang geen financiering hiervoor als lokale hoofdonderzoeker. Projectleider: NEE |
geen |
geen |
28/09/2022 |
Geen restricties. Mevrouw van Dongen is als meelezer betrokken bij de uitgangsvraag waarin de H2Olie studie mogelijk wordt gebruikt, op basis van de gegeven beschrijving van betrokkenheid aan deze studie worden geen restricties opgelegd. |
|
Moniek Twisk |
Gynaecoloog BovenIJ ziekenhuis |
Lesgeven O&G opleiding deel fertiliteit Amstelacademie |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14/09/2022 |
Geen restricties. |
|
Noortje van den Boogaard |
Gynaecoloog Flevoziekenhuis Almere |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
27/09/2022 |
Geen restricties. |
|
Carolien Boomsma |
gynaecoloog Bravis ziekenhuis. |
moet instructeur bestuur endometriose werkgroep opleidingsdagen opleiding gynaecologie |
geen. |
nee |
geen |
geen |
geen |
20/09/2022 |
Geen restricties. |
|
Bart Ballieux |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Endocrinologie Afdeling KCL, LUMC, Leiden |
nvt |
geen persoonlijke financiele belangen |
Geen relevante persoonlijke relaties die van invloed kunnen zijn op mijn adviezen |
geen |
Geen intellectuele belangen bij mijn adviezen |
Geen overige belangen |
10/01/2023 |
Geen restricties. |
|
Lianne Bijnevelt |
Fertiliteitsarts, St. Antonius ziekenhuis Utrecht |
Lid VVF |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
20/10/2022 |
Geen restricties. |
|
Hèlen Silvius |
Waarnemend huisarts bij huisartsenpraktijk Laila, Hadoks en De Limes Huisarts Docent bij PHEG LUMC (functie vervalt per 01-01-2023) Huisarts Docent bij Huisartsopleiding Amsterdam UMC per 01-11-2022) |
FMS, vertegenwoordiging NHG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb kinderen. Ik hoop dat zij in de toekomst deze richtlijn niet nodig zullen hebben maar als dat wel zo is wil ik dat hij zo goed mogelijk is. |
18/10/2022 |
Geen restricties. |
|
Simone Sinjorgo |
Parttime medewerker patientenperspectief en -participatie bij Freya (vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen) - betaald 14 uur https://www.freya.nl/over-freya/wie-we-zijn/de-werknemers. Ter info: door mijn functie bij Freya ben ik betrokken bij diverse richtlijnontwikkeling en/of onderzoeken op het gebied van fertiliteit. In de vorm van toelichten, belichten en/of vertegenwoordigen van alleen het patiëntenperspectief tav het bepaalde onderwerp, zoals bij deze 3 richtlijnen OFO, OHSS en mannelijke subfertiliteit. |
Lichaamsgericht psychosociaal therapeut - zzp eigen praktijk in Dongen-Vaart - geregistreerd therapeut RBCZ incl. AGB-codes. www.praktijkdediamant.nl
- Psychosociaal docent Bijscholing Instituut voor therapeuten - betaling via praktijk https://bivt.nl/?s=lichaamsgericht+coachen
- Psychosociaal docent vrouwencoach opleiding - betaling via praktijk https://www.devrouwencoach.nl/vrouwencoach-opleiding/ |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
03/12/2024 |
Geen restricties. |
|
Marloes Vermeulen |
Medewerker externe relaties, Freya |
N.v.t. |
Geen. |
Nee. |
Nee. |
N.v.t. |
Geen. |
27/09/2022 |
Geen restricties, mevrouw is niet langer werkzaam bij Freya en wordt vervangen door mevrouw Sinjorgo. |
Inbreng patiëntenperspectief
De werkgroep besteedde aandacht aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Freya en de Patiëntenfederatie Nederland voor de invitational conference. Daarnaast zat namens Freya een afgevaardigde in de werkgroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop waarden en voorkeuren van patienten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Freya en de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule voerde de werkgroep conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Schildkliertesten |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.
Voor één module (Hysteroscopie) werd een adaptatie van de internationale ESHRE-richtlijn Unexplained infertility (Romualdi 2023) uitgevoerd. De werkwijze wordt in onderstaande alineas beschreven.
Werkwijze internationale richtlijn
De methode van de internationale richtlijn is beschreven in de ESHRE-guideline manual en de ESHRE-guideline Unexplained Infertility Annex 4: Methodology (p.107-111). Hier volgt een korte samenvatting.
Zoekstrategie
De zoekstrategie, uitgevoerd door een onafhankelijke zoekspecialist, is uitgevoerd in verschillende databases. Er is gezocht in MEDLINE/PubMed en de Cochrane bibliotheek tot 24 oktober 2022.
Literatuurselectie
De literatuur is voorgeselecteerd op titel (soms ook abstract) door de ESHRE-onderzoekspecialist en de uiteindelijke abstract-full tekst-selectie is gedaan door de werkgroep. Het selectieproces en de lijst van geëxcludeerde artikelen zijn terug te vinden in ‘Annex 6 Literature study’ van de ESHRE-guideline Unexplained infertility (los document). De zoekstrategie is bij de internationale werkgroep op te vragen.
Bewijskracht
De internationale werkgroep deed allereerst een kwaliteitscheck op elke individuele studie, om de studies eruit te halen die niet relevant waren of een zeer lage bewijskracht hadden (behalve als er geen betere studies beschikbaar waren). Hiervoor werden verschillende checklists gebruikt, zoals de AMSTAR-kwaliteitschecklist voor systematische reviews. Vervolgens werden evidence-tabellen opgesteld, door middel van het standaard template van Guidelines International Network (http://www.g-i-n.net/). The GRADE-methode werd gebruikt om een evidence-profiel op te stellen en ‘summary of findings’ tabellen. Deze zijn te vinden in ‘Annex 8 Summary of Evidence’ (los document). De kwaliteit van bewijs samen resulteerde in een ‘body of evidence’ van 4 niveaus:
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld door te beginnen met het studie design (trials of observationele studie) en vervolgens af te waarderen door factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen en op te waarderen voor factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen:
|
Bron van de ‘body of evidence’ |
Initiële kwaliteit van bewijs |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verlagen |
Factoren die de kwaliteit van bewijs verhogen |
Kwaliteit van de ‘body of evidence’ |
|
RCT’s |
Hoog |
1. Risico op bias
|
1. Groot effect |
Hoog + + + + Gemiddeld + + + - Laag + + - - Zeer laag + - - -
|
|
Observationele studies |
Laag |
Aanbevelingen
Na de selectie en samenvatting van het bewijs werden door de internationale groep aanbevelingen opgesteld. Er werden ‘sterke’ en ‘conditionele’ aanbevelingen geformuleerd. Termen als ‘recommend’ en ‘concludes to’ werden gebruikt voor sterke aanbevelingen en ‘consider’ en ‘suggest’ werden gebruikt voor conditionele aanbevelingen. Interpretatie van sterke of conditionele aanbevelingen voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers zijn als volgt:
|
|
Sterke aanbeveling |
Conditionele aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Conceptversie en publicatie
Nadat de conceptversie gereed was, werd het review proces gestart. De beoordelaars bestonden onder andere uit coördinators en afgevaardigden van de ESHRE SIG Reproductive Endocrinology, SIG Andrology, SIG Reproductive Surgery, SIG Safety and Quality in ART and SIG Nursing and Midwifery, contactpersonen en afgevaardigden van patiëntenverenigingen en organisaties door heel Europa. Tot slot zijn ook contactpersonen van internationale en nationale verenigingen met als aandachtsgebied IVF/ICSI in Europa benaderd. De lijst met peer-beoordelaars is te vinden in Annex 5 ‘Stakeholder consultation’ (p. 112-113) van de ESHRE-richtlijnUnexplained Infertility. De richtlijn is gepubliceerd op de ESHRE-website en in ‘Human Reproduction’.
Methode adaptatie
Toetsing internationale richtlijn op geschiktheid voor adaptatie
De internationale richtlijn is getoetst op basis van de adviezen uit het adviesrapport MSR 3.0. Dit bestond uit (1) onafhankelijkheid van de richtlijn, (2) methodologische kwaliteit, (3) inschatting of het adapteren leidt tot een kosten en/of tijdsbesparing ten opzichte van het ontwikkelen van een nieuwe richtlijn. Het stappenplan ‘adaptatietraject’ uit het adviesrapport MSR 3.0 is gevolgd om de tekst uit de internationale richtlijn naar een Nederlandse versie te adapteren.
Van bewijs naar aanbeveling
De literatuursamenvattingen zijn onvertaald overgenomen van de internationale richtlijn. De internationale aanbevelingen (‘recommendations’) en overwegingen (‘justifications’) zijn kritisch beoordeeld en aangepast naar de Nederlandse situatie. Hierbij is rekening gehouden met nieuwe literatuur, die verschenen is na het uitkomen van de ESHRE-richtlijn, en raakvlak met andere Nederlandse richtlijnen. Ook is rekening gehouden met de aspecten (1) balans tussen gewenste en ongewenste effecten, (2) waarden en voorkeuren van patiënten, (3) kostenaspecten (4) gelijkheid, (5) aanvaardbaarheid (ethisch en duurzaamheid) en haalbaarheid.
Zoekverantwoording
Zoekstrategie
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'female infertility'/exp OR 'female subfertility'/exp OR 'infertility'/de OR 'subfertility'/de OR 'fertility'/de OR 'female fertility'/exp OR 'time to pregnancy'/exp OR 'infertility therapy'/exp OR 'pregnancy disorder'/exp OR infertil*:ti,ab,kw OR subfertil*:ti,ab,kw OR 'sub fertil*':ti,ab,kw OR sterility:ti,ab,kw OR (((reduced OR decreased) NEAR/3 fertil*):ti,ab,kw) OR ((fertility NEAR/3 (therap* OR treatment*)):ti,ab,kw) OR (('assisted reproduct*' NEAR/3 (techn* OR therap* OR treatment*)):ti,ab,kw) |
1092682 |
|
#2 |
'subclinical hypothyroidism'/exp OR ('hypothyroidism'/de AND (subclinical OR 'sub clinical':ti,ab,kw)) OR 'thyroid antibody'/exp OR 'thyroid autoimmunity'/exp OR 'thyroid peroxidase antibody'/exp OR (((subclinical OR 'sub clinical') NEAR/3 (hypothyroidism OR hypothyreoidism OR hypothyreosis OR hypothyroidea OR hypothyroidosis OR hypothyrosis OR 'thyroid deficiency' OR 'thyroid gland failure' OR 'thyroid insufficiency')):ti,ab,kw) OR 'anti tpo':ti,ab,kw OR 'tpo anti*':ti,ab,kw OR (((thyroid* OR antithyro* OR 'iodide peroxidase') NEAR/3 (autoantibod* OR antibod* OR autoimmun* OR 'auto immun*')):ti,ab,kw) |
39399 |
|
#3 |
'levothyroxine'/exp OR 'levo thyroxin*':ti,ab,kw OR 'levothyroxin*':ti,ab,kw OR 'l thyrox*':ti,ab,kw |
30391 |
|
#4 |
#1 AND #2 AND #3 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) AND [2000-2024]/py |
634 |
|
#5 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1013921 |
|
#6 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
4000036 |
|
#7 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8143913 |
|
#8 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
14943807 |
|
#9 |
#4 AND #5 - SR |
85 |
|
#10 |
#4 AND #6 NOT #9 - RCT |
127 |
|
#11 |
#4 AND (#7 OR #8) NOT (#9 OR #10) - observationeel |
159 |
|
#12 |
#9 OR #10 OR #11 |
371 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
exp Infertility, Female/ or Infertility/ or exp Fertility/ or exp Reproductive Techniques, Assisted/ or exp Pregnancy Complications/ or infertil*.ti,ab,kf. or subfertil*.ti,ab,kf. or 'sub fertil*'.ti,ab,kf. or sterility.ti,ab,kf. or ((reduced or decreased) adj3 fertil*).ti,ab,kf. or (fertility adj3 (therap* or treatment*)).ti,ab,kf. or (assisted reproduct* adj3 (techn* or therap* or treatment*)).ti,ab,kf. |
685949 |
|
2 |
Hypothyroidism/ or (exp Iodide Peroxidase/ and Autoantibodies/) or ((subclinical or 'sub clinical') adj3 (hypothyroidism or hypothyreoidism or hypothyreosis or hypothyroidea or hypothyroidosis or hypothyrosis or 'thyroid deficiency' or 'thyroid gland failure' or 'thyroid insufficiency')).ti,ab,kf. or 'anti tpo'.ti,ab,kf. or 'tpo anti*'.ti,ab,kf. or ((thyroid* or antithyroid* or 'Iodide Peroxidase') adj3 (autoantibod* or antibod* or autoimmunit* or 'auto immunit*')).ti,ab,kf. |
41081 |
|
3 |
exp Thyroxine/ or 'levo thyroxin*'.ti,ab,kf. or 'levothyroxin*'.ti,ab,kf. or 'l thyrox*'.ti,ab,kf. |
54669 |
|
4 |
(1 and 2 and 3) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
1010 |
|
5 |
limit 4 to yr="2000 -Current" |
787 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
735121 |
|
7 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2705819 |
|
8 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4685056 |
|
9 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5652229 |
|
10 |
5 and 6 - SR |
61 |
|
11 |
(5 and 7) not 10 - RCT |
103 |
|
12 |
(5 and (8 or 9)) not (10 or 11) - observationeel |
307 |
|
13 |
10 or 11 or 12 |
471 |