Systemische therapie

Publicatiedatum: 09-10-2025

Beoordeeld op geldigheid: 01-08-2025

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van systemische therapie in de behandeling van patiënten met irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV melanoom?

Overwegingen

Submodules

Systemische behandeling van stadium III/IV melanoom verschilt afhankelijk van de behandellijn en de BRAF-mutatiestatus. Daarom is deze module opgedeeld in vier submodules.

De eerste twee submodules beschrijven de systemische therapie bij patiënten met een BRAF-V600E/K-mutatie en een onresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV melanoom. Submodule Eerstelijnsbehandeling BRAF-V600E/K gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV beschrijft de eerstelijnsbehandeling en submodule Tweedelijnsbehandeling BRAF-V600E/K gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV de tweedelijnsbehandeling.

De laatste twee submodules beschrijven de systemische therapie bij patiënten met een BRAF-wildtype en een onresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV melanoom. Submodule Eerstelijnsbehandeling BRAF-wild type gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV beschrijft de eerstelijnsbehandeling en submodule Tweedelijnsbehandeling BRAF-wild type gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV de tweedelijnsbehandeling.

Onderbouwing

Achtergrond

Systemische therapie speelt een cruciale rol in de behandeling van patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV melanoom. Deze therapievorm is een primaire optie en richt zich op het beheersen van de ziekte en het verlengen van de overleving. Het belang van systemische therapie binnen deze context komt voort uit de noodzaak om effectieve behandelingsstrategieën te bieden voor deze patiëntengroep. Hierbij wordt de keuze voor een specifieke behandeling bepaald door verschillende factoren, waaronder de genetische kenmerken van de tumor, aantal en locatie van de metastasen, lactaatdehydrogenase in het bloed en de algehele gezondheid van de patiënt.

Samenvatting literatuur

Description of studies

A total of 16 studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 1. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabels’).

For the literature analysis, considerations and recommendations see:
- Submodule Eerstelijnsbehandeling BRAF-V600E/K gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV
- Submodule Tweedelijnsbehandeling BRAF-V600E/K gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV
- Submodule Eerstelijnsbehandeling BRAF-wild type gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV
- Submodule Tweedelijnsbehandeling BRAF-wild type gemuteerd irresectabel of gemetastaseerd stadium III/IV

Module BRAF-V600E/K mutated metastatic melanoma:

Submodule: First line treatment
Submodule: Second line treatment

Module BRAF-wild type metastatic melanoma:

Submodule: First line treatment
Submodule: Second line treatment

Table 1. Study characteristics of 16 included studies assigned to one or more of the four submodule: A) first line treatment in patients with BRAF-V600E/K mutation with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma; B) second line treatment in patients with BRAF-V600E/K mutation with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma; C) first line treatment in patient with BRAF-wild type with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma; and D) second line treatment in patient with BRAF-wild type with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma

Study (Author, Year)	Study design	Patients	Intervention	Control	Reported outcomes	8.3.1.1	8.3.1.2	8.3.2.1,	8.3.2.2.
CHECKMATE-066	Phase III, randomized, controlled, double blind study.	Confirmed, unresectable, previously untreated stage III or IV melanoma without a BRAF mutation.	Nivolumab n=210	Dacarbazine n=208	OS (primary outcome) PFS AEs
RELATIVITY-047	Phase 2-3, global, double-blind, randomized controlled trial	Previously untreated, histologically confirmed, unresectable stage III or IV melanoma.	Relatlimab and nivolumab n=355	Nivolumab n=359	PFS (primary outcome) AEs QoL
CHECKMATE-067	Multicentre, randomized, double-blind, phase 3 study.	Histologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma.	Nivolumab plus ipilimumab. n=314	Nivolumab n=316 Ipilimumab n=315	OS (coprimary end point) PFS (coprimary end point) AEs
CA184-024	Multinational, randomized, double-blind, phase 3 study.	Previously untreated stage III (unresectable) or stage IV melanoma with measurable lesions.	Ipilimumab plus dacarbazine n=250	Dacarbazine n=252	OS (primary outcome) PFS AEs
MDX010-20	Randomized, double-blind, phase 3 study.	Unresectable stage III or IV melanoma who received a previous therapeutic regimen containing one or more of the following: dacarbazine, temozolomide, fotemustine, carboplatin, or interleukin-2.	Ipilimumab, plus a gp100 peptide vaccine n= 403	Ipilimumab n=137 gp100 n=136	OS (Primary endpoint) PFS, Median AEs QoL
KEYNOTE-006	International, randomized, open-label phase 3 study.	Histologically confirmed, unresectable stage III or IV melanoma who received no more than one previous systemic therapy for advanced disease.	Pembrolizumab every 2 weeks n= 279 Pembrolizumab every 3 weeks n=277	Ipilimumab every 3 weeks n=278	OS (primary outcome) PFS (primary outcome) AEs
MASTERKEY-265	A multicenter, double-blind, placebo controlled, randomized phase III study.	Histologically confirmed stage IIIB-IV M1c unresectable melanoma	A combination of T-VEC plus pembrolizumab n=346	Placebo plus pembrolizumab n=346	OS (primary outcome) PFS (primary outcome) AEs
OPTiM	A randomized open-label phase III trial.	Histologically confirmed, unresectable, bidimensionally measurable stage IIIB/C/IV melanoma with ≥1 cutaneous, subcutaneous or nodal lesions that was suitable for direct or ultrasound-guided injection.	Intratumoral Talimogene laherparepvec (T-VEC) (at the approved dose) n= 295 (68%)	Subcutaneous recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) n= 141 (32%)	OS (secondary endpoint) AEs
NCT02278887	Multicenter, open-label, phase 3, randomized trial.	Histologically confirmed, unresectable or metastatic stage IIIC or IV cutaneous melanoma, one or more lesions that could be surgically removed for generation of TILs.	Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). n=84	Ipilimumab: n=84	OS PFS (primary outcome) AEs QoL
CHECKMATE-037	A multicentre, randomized, controlled, phase III, open-label study, at 90 sites in 14 countries.	Histologically confirmed, unresectable stage IIIC or IV metastatic melanoma.	Nivolumab 3 mg/kg intravenously every 2 weeks. n=272	Investigator’s choice chemotherapy (ICC), which consisted of dacarbazine 1,000 mg/m2 every 3 weeks or carboplatin area under the curve 6 plus paclitaxel 175 mg/m2 every 3 weeks intravenously. n:133	OS (co-primary outcome) PFS AEs QoL
COBRIM	A multicentre, randomized, controlled, double-blind, phase 3 study, at 135 centres worldwide.	Histologically confirmed, unresectable, locally advanced stage IIIC or stage IV metastatic melanoma with BRAF V600 mutations.	Oral vemurafenib and cobimetinib N= 247	Oral vemurafenib and placebo N= 248	OS PFS (primary outcome) AEs
COMBI-V	A multicentre, open-label, randomized, phase 3 study, at 193 centers worldwide.	Metastatic melanoma with BRAF V600E or V600K mutations.	Oral dabrafenib and trametinib N= 352	Oral vemurafenib N= 352	OS (primary outcome) PFS AEs
COLUMBUS	A multicentre, two-part, randomised, open-label, phase 3 study, at 162 centres worldwide.	Histologically confirmed locally advanced, unresectable, or metastatic cutaneous melanoma or unknown primary melanoma stage IIIB, IIIC, or IV, with BRAF V600E or BRAF V600K mutations.	Oral encorafenib and binimetinib N = 192	Oral encorafenib N= 194 Or Oral vemurafenib N= 191	OS PFS (primary outcome) AEs
COMBI-d	A double-blind, randomized, phase 3 study without crossover, at 113 centres worldwide.	Histologically confirmed, unresectable stage IIIC or stage IV metastatic melanoma with BRAF V600E or V600K mutations.	Dabrafenib and oral trametinib n=211	Dabrafenib. n=212	OS PFS (primary outcome) AEs
DREAMseq	A two-arm, two-step, open-label, randomized phase 3 trial.	Step 1: • Unresectable stage III/IV melanoma with a BRAFV600E/K mutation. • Treatment-naive for metastatic disease. To enroll onto step 2: Progressive disease and meeting the relevant step 1 eligibility criteria.	Arm A: nivolumab/ipilimumab n=133 At disease progression patients were enrolled in step 2 to receive the alternate therapy: Arm C: dabrafenib/ trametinib n=27	Arm B: dabrafenib/trametinib n=132 At disease progression patients were enrolled in step 2 to receive the alternate therapy: Arm D: nivolumab/ ipilimumab n=46	PFS OS (primary outcome: 2-year landmark OS rate among patients followed for >2 yrs) AEs
IMspire150	A multicentre, double blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study done in 108 academic and community hospitals in 20 countries.	Untreated, histologically confirmed stage IV or unresectable stage IIIc melanoma, with BRAFV600 mutation-positive tumours.	Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib n= 256	Placebo, vemurafenib, and cobimetinib n= 258	PFS (primary outcome) OS AEs

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the effect of systemic therapy compared to placebo, other systemic therapy or best supportive care in patients with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma?

P (Patients):	Patients with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma
I (Intervention):	Targeted therapy, BRAF/MEK inhibition, immunotherapy, anti-CTLA4, anti-pd-1, anti-CTLA4+anti PD-1, dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib, vemurafenib/cobimetinib, ipilimumab, nivolumab, nivolumab+ ipilimumab, atezoluzumab + vemurafenib + cobimetinib, T-VEC-, DTIC (dacarbazine), T-VEC+ANTI-PD1, anti-LAG3+anti-PD1, imatinib, anti-PDL1, TIL
C (Control):	Placebo, other systemic therapy, or best supportive care
O (Outcome measure):	1. overall survival, 2. progression free survival, 3. adverse events, 4. quality of life

Other selection criteria: Study design: systematic reviews and randomized controlled trials

Relevant outcome measures

The guideline panel considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and progression free survival, adverse events, and quality of life as important outcome measures for decision making.

The working group defined clinically relevant differences based on the PASKWIL criteria https:www.nvmo.org.

If median overall survival in control group ≤12 months:

Overall survival: >12 weeks and hazard ratio (HR)<0.7

Or > 10% profit in the 2-year OS (provided that > 20% of the patients in the intervention group are still alive after 2 years)

If median overall survival in control group >12 months:

Overall survival: >16 weeks and HR<0.7

Or > 10% profit in the 3-year OS (provided that > 20% of the patients in the intervention group are still alive after 3 years)

Progression-free survival: >16 weeks and HR<0.7

Adverse events: absolute difference <5% for lethal complications, or <25% for serious complications

Quality of life: A minimal clinically important difference of 10 points on the quality-of-life instrument EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments.

Search and select (Methods)

On the 17^th of April 2023, relevant search terms were used to search for systematic reviews and RCTs about systemic therapy for patients with stage III/IV melanoma in the databases Embase.com and Ovid/Medline. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 977 unique hits.

Studies were selected based on the following criteria:

Phase III randomized controlled trials
Including patients with unresectable or metastatic stadium III/IV melanoma
Comparing targeted therapy, BRAF/MEK inhibition, immunotherapy, anti-CTLA4, anti-pd-1, anti-CTLA4+anti PD-1, dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib, vemurafenib/cobimetinib, ipilimumab, nivolumab, nivolumab+ ipilimumab, atezoluzumab + vemurafenib + cobimetinib, T-VEC-, DTIC (dacarbazine),T-VEC+ANTI-PD1, anti-LAG3+anti-PD1, imatinib, anti-PDL1, TIL with placebo, other systemic therapy, or best supportive care.

Thirty-eight studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, twenty-two studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and sixteen studies were included (CHECKMATE-066; RELATIVITY-047; CHECKMATE-067; CA184-024; MDX010-20; KEYNOTE-006; MASTERKEY-265; OPTiM; NCT02278887; CHECKMATE-037; COBRIM; COMBI-V; COLUMBUS; COMBI-d; DREAMseq; IMspire150). (see exclusion table).

Evidence tabellen

Exclusion table

Nr.	Study name	Reason for exclusion
1	KEYNOTE-001	Wrong intervention
2	Systematic review Ascierto (2014); Lipson (2014); Johnson (2015); Johnson (2016); Jamal (2017); Afzal (2018); Dupuis (2018); Kirchberger (2018); Sheng (2019); Loo (2020); Tang (2020); Byeon (2021); Guida (2021); Li (2021); Zhou (2021); Zhang (2022)	Wrong study design
3	Systematic review IMSpire 150, KEYNOTE-022, IMPemBra, COMBI-i, NCT02027961	Wrong study design
4	Systematic review NCT02519322, CheckMate 069, Checkmate 067, NCT01844505, NCT01927419, NCT02374242, NCT02731729	Wrong study design
5	ABC	Wrong study design
6	Systematic review	Wrong study design
7	Systematic review BRAF-targeted therapies: BREAK-3, BRF113220 Part C, BRIM-3, coBRIM, COLUMBUS, COMBI-d, COMBI-i, COMBI-v, EUDRACT, Imspire 150, KEYNOTE-022, METRIC, NCT02314143, S1320 Immunotherapy trials: CA 184-024, CheckMate 037, CheckMate 066, CheckMate 067, CheckMate 069, CheckMate 511, EUDRACT2016-001941-26, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-029, KEYNOTE-252/ECHO-301, NCCTG N0879, NCT01152788, NCT01258855, NCT01515189, NCT01740297, NCT02545075, NCT03273153	Wrong study design
8	Systematic Review Immune checkpoint inhibitors: Hodi (2010); Larkin (2015); Robert (2015); Weber (2015); Ascierto (2017); Lebbe (2019); Long (2019); Gogas (2021); Tawbi (2022); Eggermont (2015); Weber (2017); Eggermont (2018); Grossmann (2021) Targeted therapy: Chapman (2011); Flaherty (2021); Hauschild (2012); Larkin (2014); Long (2015); Robert (2015); Dummer (2018); Gutzmer (2020); Long (2017); Maio (2018)	Wrong study design
9	European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment - Update 2019	Wrong study design
10	Immunotherapy discontinuation - how, and when? Data from melanoma as a paradigm	Wrong study design
11	Current and Emerging Options for Patients With Melanoma Brain Metastases	Wrong study design
12	Nivolumab/Relatlimab: A Novel Addition to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma	Wrong study design
13	KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 and KEYNOTE-006	No comparison between the interventions with regard to outcomes of interest
14	Systematic review Eggermont (2015); Ribas (2015); Weber (2015); Robert (2015); Larkin (2015); Postow (2015); Eggermont (2018); Long (2018)	Wrong study design
15	Systematic review IMspire150, KEYNOTE-022, COMBI-i	Wrong study design
16	TEAM	Wrong study design
17	BREAK-2 and BREAK-3	Wrong intervention
18	BREAK-3	Wrong intervention
19	BRIM-3	Wrong intervention
20	COMBI-d and COMBI-v	Original studies included
21	KEYNOTE-002	Wrong study design
22	SECOMBIT	Wrong study design

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 09-10-2025

Beoordeeld op geldigheid : 01-08-2025

De richtlijnmodules zijn geautoriseerd door de: Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Melanoom.

Huidige samenstelling van de werkgroep:

Dr. A.A.M. (Astrid) van der Veldt, voorzitter, internist-oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NIV
Dr. M.J.B. (Maureen) Aarts, internist-oncoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, NIV
Prof. dr. A.J.M. (Fons) van den Eertwegh, internist-oncoloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NIV
Dr. M. (Hilde) Jalving, internist-oncoloog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
Dr. S. (Sofie) Wilgenhof, internist-oncoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NIV
Dr. J.J. (Han) Bonenkamp, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Radboudumc, NVvH
Dr. D.J. (Dirk) Grünhagen, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvH
Dr. A.B. (Anne Brecht) Francken, chirurgisch oncoloog, werkzaam in het Isala, NVvH
Dr. E.I. (Elsemieke) Plasmeijer, dermatoloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVDV
Dr. R. (Remco) van Doorn, dermatoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV
Dr. Q.G. (Quido) de Lussanet de la Sablonière, nucleair radioloog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvR
Dr. E.H.J.G. (Erik) Aarntzen, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVNG
Drs. B.A. (Beatrijs) Seinstra, radioloog, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVvR
H.C. (Hanna) van der Pol, MSC, verpleegkundig specialist melanoom, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, V&VN
Dr. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, VKGN
Dr. W.A.M. (Willeke) Blokx, patholoog, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
Dr. A.M.L. (Anne) Jansen, klinisch moleculair bioloog in de pathologie, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVVP
K. (Koen) van Elst, Stichting Melanoom

Met speciale dank aan:

Dr. B. Leeneman, Universitair docent, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum (bijdrage aan de doelmatigheidsmodule)

Met ondersteuning van:

Dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. F. (Fieke) Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Voormalig betrokken werkgroepleden:

Drs. J.G.M. (Anne) van den Hoek, radiotherapeut, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, NVRO (tot en met juni 2024)
Drs. B. (Bernies) van der Hiel, nucleair geneeskundige, werkzaam in het werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek, NVNG (tot en met mei 2024)
Drs. A. (Annemarie) Bruining, radioloog, werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut, NVVR (tot en met mei 2024)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Veldt, van der (voorzitter)	Internist-oncoloog, afdeling Interne Oncologie (0,8 fte) en afdeling Radiologie & Nucleaire Geneeskunde (0,2 fte) Erasmus MC, Rotterdam	Adviesraden: BMS, MSD, Merck, Novartis, Pfizer, Eisai, Sanofi, Pierre-Fabre en Ipsen. Betaald aan het instituut (Erasmus MC) Roche (ook betaald aan het instituut Erasmus MC)	A.A.M. van der Veldt is principal investigator van meerdere studies van firma's (BMS, Exelexis, Novartis, Roche) en investigator-initiated studies (o.a. Safe Stop Trials) die financieel worden ondersteund door onder andere de zorgverzekeraars en non-profit organisaties Participatie aan NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Aarts	Internist-oncoloog Maastricht Universitair Medisch Centrum	* Bestuurslid WIN-O (Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie) melanoom en nierkanker (onbetaald) * Bestuurslid TFG (tumor focus groep)-melanomen (Integraal kankercentrum Nederland) (onbetaald) * Bestuurslid PRO-RCC (Prospectief Nederlands Nierkanker Cohort) * Bestuurslid OncoZON (Oncologisch netwerk Zuid-Oost Nederland) melanoom * Adviesraad (betaald) BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ispen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi, Astellas	* Pfizer - Tyrosine Inhibitor effect op trombocyten - Co-promotor Participatie aan NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Eertwegh, van den	Medisch-oncoloog, afdeling medische oncologie, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam Voorzitter DMTR (Dutch Melanoma Treatment registry)(vacatiegeld aan Amsterdam UMC)	Adviesraad (betaald aan Amsterdam UMC): Bristol-Myers Squibb, MSD Oncology, Ipsen, Pierre Fabre, Janssen Cilag BV	* Sanofi - Prostaat studies (cabazipet en RECAB) - Projectleider * TEVA - prostaat studie (RECAB) - Projectleider * Bristol-Myers Squibb - Onco-kompas - Geen projectleider Huidig:" * Idera - INTRIM melanoom studie - Projectleider * Roche - REPOSIT melanoom studie - Projecteider * Novartis, Pierre Fabre, MSD, BMS en ziektekosten - DMTR - Geen projectleider PI NADINA-trial	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Jalving	Internist-oncoloog, UMCG Groningen	Adviesraden: Bristol-Myers Squibb, AstraZenica,Pierre Fabre (betaald aan instituut (UMCG)	* KWF - TAMIC: Dichloroacetate in patients with metastatic melanoma prior to treatment with immune-checkpoint inhibition - Projectleider * KWF - FORCE: Infrastructure for rare Cancers in the Netherlands - Geen projectleider	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Wilgenhof	Internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenziekenhuis	Adviesraden: Eisai, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Novartis, Pfizer en lpsen (betaald aan instituut (AVL)); educatief symposium: MSD en Bristol-Myers Squibb (betaald aan insituut (AVL))	* EU Horizon 2020 (no 875052) - CAPABLE: Pilot study of the eHealth application Cancer Patients Better Life Experience - Geen Projectleider * EU (101104801) - CARE-1: Optimizing Treatmensts for Metastatic Renal Carcinoma - Geen Projectleider Studies: principal investigator: CA224020 studie (Clinicalîrials.gov number, NCT01968109) R3767-ONC-2011 studie (NCT05352672) E2139 (NCT05270044) vorinostat studie (NCT02836548) subinvestigator: TIL studie (Clinicalîrials.gov number, NCT02278887) NADINA studie (Clinicalîrials.gov number, NCT04949113) safe stop studie safe stop ipi-nivo (NCT05652673) E1325 (NCT02362594) NIVEC studie (NCT04330430) NKTR-214 + nivolumab (NCT03635983) EBIN (NCT03235245) DONIMI (NCT04133948) MASTERKEY-115 (NCT04068181) IOB-013 (NCT05155254)	Actie ondernomen bij modules over systemische behandelingen Zie hiervoor ‘Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom’
Bonenkamp	Chirurgisch oncoloog, RadboudUMC Nijmegen	* Lid DB TFG Melanoom (onbetaald) * Lid bestuur WIN-O (onbetaald) * Lid DB DMTR (onbetaald) * Lid DB Dutch sarcoma Group	Geen	Geen actie
Grünhagen	Chirurg, Erasmus MC	Lid bestuur WIN-O melanoom, onbetaald	Deelname NADINA-trial	Geen actie
Francken	Chirurgisch oncoloog, Isala	* Voorzitter werkgroep audit NVvH * Lid werkgroep endocriene chirurgue * Lid werkgroep mammachirurgie	Geen	Geen actie
Plasmeijer	Dermatoloog, AVL	* Bestuurslid Win-O: onbetaald * Lid JongCBG: 1500 EUR/jaar onkostenvergoeding * Bestuurslid SCOPE (Skin Care in organ transplantrecipients Europe): onbetaald * Lid NCI Keratinocyte Cancer Consortium (KeraCon) Immunosuppression Group: onbetaald * Lid domeingroep NVDV dermatotherapie: onbetaald * Raad van Advies HUKA's: onbetaald * Raad van Advies Lacune NVDV (kennisagenda)	Geen	Geen actie
Doorn, van	Dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum	Onbetaald lid van enkele besturen (European Society for Dermatological Research, Nederlandse Vereniging voor Experimentele Dermatologie) adviseur van Stichting Melanoom (onbetaald)	Stichting KiKA - Therapeutic targeting of congenital melanocytic naevus and childhood melanoma using FOXO4 anti-senescence peptides - Projectleider Zeldzame Ziekten Fonds, onderzoek naar Familial Atypical Multiple Mole Melanoma syndrome -Stichting Dioraphte, onderzoek naar farmacologische therapie voor congenitale melanocytaire nevi	Geen actie
Lussanet de la Sablonière	Nucleair- en Abdomen radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam	Geen	Geen	Geen actie
Aarntzen	Nucleair geneeskundige, UMC Groningen (0,8 fte) * UMCGroningen, nucleair geneeskundige (0,8 fte) * Radboudumc, post-doc onderzoeker (0,1 fte) * Eberhard Karls University, Tuebingen, Duitsland (0,5 fte)	* Post-doc onderzoeker Radboudumc, betaald (0,1 fte) * Post-doc onderzoeker Eberhard Karls University Tuebingen (Duitsland), betaald (0,05 fte)	* EU Innovatieve Health Initiative (IHI) - IMAGIO - IMAGING and advanced guidance for workflow optimalization in interventionaal oncology - Projectleider * Bergh in het Zadel/ Radboud oncologie Fonds - 'Breek de barrière: 'een nieuwe lokale en gerichte behandelmethode voor alvleesklierkanker' - Projectleider * ImaginAB Inc - iPREDICT, Trial: A phase IIB, Open Label, Study of 89Zr-crefmirlimab berdoxam PET/CT in Subjects with Selected Advanced or Metastetic Malignancies to ? - Geen projectleider site PI * Bergh in het Zadel/Radboud oncologie Fonds - Inzet AI voor betere overleving niet-kleincellig longkanker - Projectleider * ImaginAB Inc - (89Zr)Df-lAB22MC anti-CD8 minibody PET/CT-imaging to assess the in vivo distribution of CD8+ T-cells in COVID-19 patienst (NCT04874818) - Projectleider * KWF - Imaging tumor-infiltrating CD8+ T-cells in non-small cell lung cancer patienst upon neo-adjuvant treatment with Durvalumab - Projectleider	Geen actie
Seinstra	Radioloog - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis	Betrokken bij NADINA-trial als mede-auteur	Geen	Geen actie
Van der Pol	Verpleegkkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis, Amsterdam	Geen	Geen	Geen actie
Potjer	Klinisch Geneticus, LUMC	Cluster expertisegroep Maligniteiten van de huid	Geen	Geen actie
Blokx	Klinisch patholoog, UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
Jansen	Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, UMC Utrecht	Bestuurslid Stichting PALGA (vacatiegelden)	Geen	Geen actie
Leeneman	Universitair docent, Erasmus Universiteit Rotterdam	Geen	* ZIN - Ontwikkeling van ziektemodel voor melanoom - Geen projectleider * ZIN - Actualisatie van ziektemodel voor melanoom - Projectleider	Geen actie
Van der Elst	Manager Quality and Improvement, Contour Advanced Systems B.V.	Bestuurslid Stichting Melanoom	Geen	Geen actie

Werkwijze en toelichting belangen richtlijn Melanoom

De NIV heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie of deel nemen of hebben genomen als onderzoeker van een klinische studie. Gedurende de ontwikkeling van de [richtlijn / modules] heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NIV over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.

Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:

Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NIV en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.

Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij elke module is het patiëntperspectief meegenomen door de werkgroep. Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de Stichting Melanoom, in de werkgroep te laten participeren.

NHG-standaard Verdachte huidafwijkingen

Voor huisartsen is de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen leidend. Deze sluit aan op de richtlijn Melanoom.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Systemische therapie	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules op noodzaak tot revisie.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekopbrengst

	EMBASE	OVID/MEDLINE	Ontdubbeld
SRs	299	204	332
RCT	449	433	558
Totaal	748	637	890 + 87

Zoekstrategie

Embase.com

No.	Query	Results
#9	#7 OR #8	748
#8	#4 AND #6 NOT #7 = RCT	449
#7	#4 AND #5 = SR	299
#6	'randomized controlled trial'/exp OR random:ti,ab OR (((pragmatic OR practical) NEAR/1 'clinical trial'):ti,ab) OR ((('non inferiority' OR noninferiority OR superiority OR equivalence) NEAR/3 trial*):ti,ab) OR rct:ti,ab,kw	1942912
#5	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	733409
#4	#1 AND (#2 OR #3) AND ([english]/lim OR [dutch]/lim) AND [2010-2022]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	5884
#3	'nivolumab'/exp/mj OR 'nivolumab':ti,ab,kw OR 'ipilimumab'/exp/mj OR 'ipilimumab':ti,ab,kw OR ipilumumab:ti,ab,kw OR 'vemurafenib'/exp/mj OR 'vemurafenib':ti,ab,kw OR 'cobimetinib'/exp/mj OR 'cobimetinib':ti,ab,kw OR 'binimetinib'/exp/mj OR 'binimetinib':ti,ab,kw OR 'encorafenib'/exp/mj OR 'encorafenib':ti,ab,kw OR 'trametinib'/exp/mj OR 'trametinib':ti,ab,kw OR 'dabrafenib'/exp/mj OR 'dabrafenib':ti,ab,kw OR 'imatinib'/exp/mj OR 'imatinib':ti,ab,kw OR 'dacarbazine'/exp/mj OR 'dacarbazine':ti,ab,kw OR dtic:ti,ab,kw OR 'talimogene laherparepvec'/exp/mj OR 'talimogene laherparepvec':ti,ab,kw OR 't vec':ti,ab,kw OR 'b raf kinase inhibitor'/exp/mj OR 'mitogen activated protein kinase kinase inhibitor'/exp/mj OR (((braf OR 'b raf' OR mek) NEAR/3 (inhibit* OR block)):ti,ab,kw) OR 'cytotoxic t lymphocyte antigen 4 antibody'/exp OR 'cytotoxic t lymphocyte antigen 4'/exp OR (((anti OR inhibit OR block*) NEAR/3 ('ctla4' OR 'ctla 4' OR 'pd 1' OR 'pd1' OR 'lag3' OR 'pdl1')):ti,ab,kw)	131232
#2	'molecularly targeted therapy'/exp/mj OR ((target* NEAR/3 (therap* OR treat)):ti,kw) OR 'immunotherapy'/exp/mj OR 'immunotherap':ti,kw OR ((immun* NEAR/3 (therap* OR treat*)):ti,kw)	246571
#1	'metastatic melanoma'/exp/mj OR (('metastasis'/exp OR metasta:ti,kw OR ((stage NEAR/3 ('iii' OR 'iv' OR three OR four OR '3' OR '4')):ti,ab,kw) OR advanced:ti,kw) AND ('melanoma'/exp/mj OR melanoma:ti,kw))	48219

Ovid/Medline

#	Searches	Results
11	9 or 10	637
10	(6 and 8) not 9 = RCT	433
9	6 and 7 = SR	204
8	exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf.	1535592
7	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	610138
6	limit 5 to ((english language or dutch) and yr="2010 -Current")	4294
5	4 not (comment/ or editorial/ or letter/ or ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/))	5883
4	1 and (2 or 3)	6634
3	Imidazoles/ or MAP Kinase Kinase Kinases/ai or Oximes/ or Protein Kinase Inhibitors/ or Proto-Oncogene Proteins B-raf/ai or Pyridones/ or Pyrimidinones/ or exp Nivolumab/ or 'nivolumab'.ti,ab,kf. or exp Ipilimumab/ or 'ipilimumab'.ti,ab,kf. or ipilumumab.ti,ab,kf. or exp Vemurafenib/ or 'vemurafenib'.ti,ab,kf. or 'cobimetinib'.ti,ab,kf. or 'binimetinib'.ti,ab,kf. or 'encorafenib'.ti,ab,kf. or 'trametinib'.ti,ab,kf. or 'dabrafenib'.ti,ab,kf. or exp Imatinib Mesylate/ or 'imatinib'.ti,ab,kf. or exp Dacarbazine/ or 'dacarbazine'.ti,ab,kf. or dtic.ti,ab,kf. or 'talimogene laherparepvec'.ti,ab,kf. or 't vec'.ti,ab,kf. or ((braf or 'b raf' or mek) adj3 inhibit).ti,ab,kf. or ((anti or inhibit or block*) adj3 ('ctla4' or 'ctla 4' or 'pd 1' or 'pd1' or 'lag3' or 'pdl1')).ti,ab,kf.	187834
2	exp Molecular Targeted Therapy/ or (target* adj3 (therap* or treat)).ti,kf. or exp Immunotherapy/ or 'immunotherap'.ti,kf. or (immun* adj3 (therap* or treat*)).ti,kf.	433288
1	(exp Melanoma/ or melanoma.ti,kf.) and (exp Neoplasm Metastasis/ or metasta.ti,kf. or (stage adj3 ('iii' or 'iv' or three or four or '3' or '4')).ti,kf. or advanced.ti,kf.)	27134