Criteria om te stoppen met anti-VEGF behandeling

Beoordeeld: 17-07-2023

Uitgangsvraag

Wat zijn de criteria om te stoppen met anti-VEGF behandeling bij patiënten met nLMD?

Aanbeveling

Bespreek met de patiënt bij een stabiel injectie-interval van 12 of meer weken de keuze tussen langdurige (levenslange) onderhoudsbehandeling anti-VEGF injecties of langdurige (levenslange) controles. Dit gesprek moet door de oogarts worden gevoerd.

Benoem hierbij de voor- en nadelen van een onderhoudsbehandeling met injecties, waarbij de volgende punten aan de orde moeten komen:

Risico op endoftalmitis bij iedere injectie, geschat op 0.02% per injectie (1:5.000)
Risico op verslechtering van gezichtsvermogen bij het stoppen met injecties ten gevolge van re-activatie, mogelijk met bloeding. Deze verslechtering herstelt soms bij herstart van de behandeling maar niet altijd.
Risico op verslechtering van gezichtsvermogen ten gevolge van langzame toename van geografische atrofie. Dit risico staat los van de anti-VEGF injecties.

Overweeg te stoppen met anti-VEGF behandeling als:

De visus irreversibel is verlaagd ten gevolge van maculaire atrofie en/of een chorioretinaal litteken. Meestal is de visus 0.05 of lager.
De patiënt fysiek of mentaal niet meer in staat is tot verdere anti-VEGF behandeling.
De patiënt kiest, na goede voorlichting, voor een afwachtend beleid. Dit betekent stoppen met onderhoudsbehandeling anti-VEGF injecties maar doorgaan met intensieve controles en indien nodig of gewenst weer starten met de anti-VEGF injecties.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn veel trials verricht naar de beste anti-VEGF behandeling bij LMD gedurende de eerste 1 tot 2 jaar. Dit beleid wordt besproken in module Behandelstrategie voor anti-VEGF medicatie. Het beleid na deze periode is echter minder duidelijk. Hoe lang moet de behandeling worden voortgezet? Wat is het verschil in uitkomst tussen het (tijdelijk) stoppen of het continueren van anti-VEGF injecties bij patiënten met nLMD. Er is daarom literatuuronderzoek verricht naar deze vraag.

Het bleek moeilijk te bepalen op basis van de literatuur hoe groot het risico is op re-activatie van de neovascularisatie en op visusdaling na stoppen van onderhoudsbehandeling anti-VEGF. Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan naar het stoppen van injecties. Wel zijn inmiddels een aantal observationele studies verschenen.

In de studie van Amarakoon werd een groep nLMD patiënten uit het Oogziekenhuis Rotterdam een jaar vervolgd (Amarakoon, 2021). Patiënten kwamen uit een eerdere gerandomiseerde studie waarin 3 frequenties van Avastin injectie werden vergeleken. Na dit jaar werd het cohort geobserveerd zonder injecties. Van de 91 patiënten hadden 61 (67%) een herbehandeling nodig, na gemiddeld 4.3 maanden. Er werd geen verschil gezien tussen de eerder gerandomiseerde groepen. Bij reactivatie van de CNV was sprake van een visusdaling van gemiddeld 0.11 logMAR. Niet vermeld is of deze visusdaling reversibel was.

In FRB! Registry worden real-world data verzameld van een groot aantal nLMD patiënten uit diverse klinieken. In diverse publicaties van deze is gerapporteerd over het percentage ogen dat reactivatie vertoont in de onderhoudsfase.

Een FRB!-studie van Essex (2016) liet zien dat het risico op reactivatie toenam bij extensie van het treat-and-extend interval: van 15.7% bij 12 weken tot 21.4% bij 16 weken en 37.4% bij 20 weken. Het risico op visusverlies bleek veel kleiner: 2.6% bij 16 weken en 5.9% bij 20 weken. In hoeverre dit visusverlies irreversibel is blijkt niet uit deze studie. Ogen met een langere inductiefase vertoonden een slechtere visus in de onderhoudsperiode en een eerdere of vakere re-activatie.

In een FRB! studie uit 2019 werden 434 ogen gevolgd die minimaal 3 maanden inactief waren zonder behandeling (Nguyen, 2019). Behandeling tot dat moment duurde 23 maanden met een mediaan van 10 injecties. Van deze groep vertoonde 41% re-activatie na 1 jaar, oplopend tot 79% na 5 jaar. De mediane duur tot re-activatie was 298 dagen voor ogen waarbij behandeling was gestopt in het eerste behandeljaar, oplopend tot 480 dagen voor ogen waarbij behandeling was gestopt 2 tot 3 jaar na start, en 1010 dagen voor ogen waarbij behandeling meer dan 4 jaar geleden was gestopt. Ogen met een lagere visus op het moment van stoppen en ogen met meer jaren van behandeling bleken een kleinere kans op reactivatie te hebben. De visus van ogen zonder reactivatie (n=159) daalde met 3.2 letters na 1 jaar, terwijl de ogen met reactivatie (n=275) gemiddeld 4.2 letters (95% CI -5.6 tot -2.8) verloren. Van deze laatste groep werd 3/4 opnieuw behandeld waarbij gemiddeld 1.2 letters winst werd behaald na een jaar.

Adrean (2018) evalueerden 143 patiënten in een single-center na een treat-extend-stop regimen met gemiddeld 14 maanden follow-up na gemiddeld 22 injecties (Adrean, 2018). Zij vonden een recurrence rate van 16% na een jaar en 30% overall, na gemiddeld 14 maanden. Visusherstel was goed na opnieuw behandeling en er werden geen duidelijke risicofactoren gevonden.

Een Zwitserse groep analyseerde 100 ogen (17% van totaal) bij het stoppen van injecties aflibercept of ranibizumab na een inactief interval van 3 maal 16 weken en controle iedere 3 tot 4 maanden (Arendt, 2019). Hiervoor werden minimaal 10 injecties gegeven over een periode van 2 jaar. Van deze groep patiënten vertoonde 13% reactivatie na gemiddeld 37 weken, met een gemiddeld visusverlies van 3.7 ETDRS letter en als uiterste 2 patiënten met >15 letters verlies. Alle patiënten met een re-activatie waren ‘nonrapid responders’, in tegenstelling tot snelle responders.

Dezelfde onderzoeksgroep rapporteerde de 4-jaars resultaten van 82 patiënten met hetzelfde exit regime (een stabiele situatie tijdens 3 opeenvolgende controles met 16 weken interval) (Jaggi, 2022). Van deze groep bereikte 35% de exit criteria en deze patiënten werden na gemiddeld 2.6 jaar vervolgd zonder injecties maar met 3-maandelijkse controles. Van deze groep ontwikkelde 28% een recidief activatie na gemiddeld 1 jaar.

Een grote studie met 105 patiënten met nLMD bestudeerde prospectief het beloop na stoppen met anti-VEGF injecties volgend op een periode van minimaal 3 maal 12 weken een droge OCT (Aslanis, 2022). Binnen 12 maanden liet 52.9% tekenen zien van re-activatie, na een mediane duur van 6.7 maanden. Deze groep vertoonde een verlies van 3 ETDRS letters, maar dit herstelde volledig na herstarten van behandeling.

Een recente studie uit Japan bekeek retrospectief het beloop van 49 nLMD patiënten die na een mediane duur van 19 (IQR 12-26) maanden stopten met anti-VEGF injecties (Hirata, 2022). In de behandelperiode volgden ze een T&E regime met een mediaan van 10 injecties en een interval van >=12 weken. Het recidief percentage bedroeg 33% na een jaar en 48% na 2 jaar. Van de 25 patiënten met een recidief vertoonden uiteindelijk 2 een verlies van 2 ETDRS lijnen na herstart van de behandeling. Een betere visus en hoger aantal injecties in de 6 maanden voor stoppen bleken een risicofactor te zijn voor re-activatie.

Het lijkt erop dat patiënten die snel reageren op anti-VEGF minder vaak een recidief activatie vertonen in de onderhoudsfase (Jaggi, 2022).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Voor patiënten kan het krijgen van ooginjecties stressvol en belastend zijn. Zeker als oudere patiënten minder mobiel zijn betekent een injectie een intensieve reis naar het ziekenhuis en vaak afhankelijkheid van partner, familielid of begeleider. Deze belasting verschilt per patiënt.

Tegelijkertijd zijn patiënten bezorgd over hun gezichtsvermogen en is behoud hiervan essentieel voor hun functioneren. Bij het stoppen van injecties bestaat het risico op onherstelbare verslechtering van gezichtsvermogen. Het is niet goed mogelijk om dit risico per patiënt te bepalen.

Patiënten hebben niet altijd inzicht in het beloop van het ziektebeeld en de risico’s van wel of niet behandelen. Ook zal de motivatie om behandeld te worden verschillen per patiënt. Dit dwingt de behandelaar om de voor- en nadelen van onderhoudsbehandeling helder uit te leggen aan de patiënt en zijn of haar naasten. Tevens moet de expliciete mening van de patiënt worden meegewogen in het bepalen van het beleid in de onderhoudsfase.

Kosten (middelenbeslag)

De maatschappelijke kosten van de behandeling van patiënten met nLMD zijn aanzienlijk. Deze kosten bestaan met name uit medicatie, consulten en verrichtingen. De Nederlandse studie van Quist uit 2022 toonde aan dat de kosten van 3 jaar behandeling met bevacizumab ruim 14.000 euro bedragen. Dit is lager dan de 18.000 euro voor aflibercept en 31.000 euro voor ranibizumab, waarbij is uitgegaan van een treat-and-extend regime en een geschatte injectiefrequentie gebaseerd op de registratie trials.

Een kosteneffectiviteit analyse van de onderhoudsbehandeling is nooit verricht. Ook de winst in termen van visus is nog niet goed vastgesteld. De kosten van de onderhoudsbehandeling zijn wel sterk gerelateerd aan de duur van deze behandeling en dus het aantal injecties. De beslissing om langdurig of zelfs levenslang te behandelen heeft dus financiële consequenties, zeker als het een duur anti-VEGF middel betreft. Het ontbreken van een kosteneffectiviteitsanalyse hebben we opgevoerd als kennislacune.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De vraag hoe lang men moet doorgaan met anti-VEGF injecties is revelant voor iedere patiënt met nLMD. In de aanbevelingen van deze module hebben we handvaten geformuleerd voor de oogarts en de patiënt om samen een antwoord te geven op deze vraag. De verwachting is dat deze aanbevelingen breed toepasbaar en algemeen aanvaardbaar zijn.

Een belangrijk onderdeel van de aanbevelingen is een gesprek tussen oogarts en patiënt over het eventueel stoppen met injecties. In klinieken waar de controles en injecties door een niet-oogarts worden uitgevoerd zal een extra consult met de oogarts gerealiseerd moeten worden. Deze afweging hoort thuis bij de oogarts.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Concluderend kan gesteld worden dat er goede argumenten zijn om langdurig en wellicht levenslang door te gaan met onderhouds anti-VEGF injecties. Dit vanwege het risico op reactivatie van de MNV. In hoeverre een reactivatie ook tot een irreversibele visusdaling leidt is echter niet duidelijk.

De werkgroep acht het wel essentieel dat bij deze overweging de mening van de patiënt wordt betrokken. Er moet dus een moment zijn waarop de voor- en nadelen van onderhoudsinjecties worden besproken door de oogarts met de patiënt. Een geschikt moment hiervoor is als er een stabiel interval is bereikt van minimaal 12 weken.

In de voorlichting aan patiënten over de voor- en nadelen van onderhoudsinjecties moeten de volgende punten aan de orde komen:

Risico op endoftalmitis bij iedere injectie, geschat op 0.02% per injectie (1:5.000)
Risico op verslechtering van gezichtsvermogen bij het stoppen met injecties ten gevolge van re-activatie, deels met bloeding. Deze verslechtering herstelt soms bij herstart van de behandeling maar niet altijd.
Risico op verslechtering van gezichtsvermogen ten gevolge van langzame toename van geografische atrofie. Dit risico staat los van de anti-VEGF injecties.

Naast het stoppen van behandeling vanwege een stabiele situatie van inactiviteit van de MNV door onderhouds anti-VEGF kunnen er ook andere argumenten zijn om te stoppen met behandeling.

Een reden om te stoppen met anti-VEGF behandeling kan zijn:

De visus irreversibel is verlaagd ten gevolge van maculaire atrofie en/of een chorioretinaal litteken. Meestal is de visus 0.05 of lager.
De patiënt fysiek of mentaal niet meer in staat is tot verdere anti-VEGF behandeling.
De patiënt kiest, na goede voorlichting, voor een afwachtend beleid. Dit betekent stoppen met onderhoudsinjecties anti-VEGF maar wel met intensieve controles.

Bij nLMD kan een uitgebreid eindstadium atrofische nLMD een stopcriterium zijn. Maar het stoppen met behandeling bij nLMD kan ook bij een lage visus het centrale gezichtsveld in gevaar brengen. Het kan zinvol zijn om door te behandelen bij een visus <0.05, zodat nieuwe lekkage en/of bloedingen het centrale gezichtsveld niet verder beperken.

In bovengenoemde situaties is het wel belangrijk om vervolgafspraken te maken met de patiënt. Dit is zeker relevant bij een eenzijdig eindstadium LMD en een voorstadium in het andere oog, waarbij het risico op een neovasculair eindstadium bestaat. Vaak heeft de patiënt behoefte aan een regelmatig, maar minder frequent, contact met de oogarts. Daarnaast moet het belang van zelfmonitoring worden benadrukt. Zie module Instructies patiënt voor herkennen reactivatie maculaire neovascularisatie. Patiënten moeten bij nieuwe klachten van visusverlies of beeldvervorming direct contact opnemen en niet wachten tot de eerstvolgende geplande afspraak.

Onderbouwing

Achtergrond

In module Behandelstrategie voor anti-VEGF medicatie van deze richtlijn wordt geadviseerd een treat-and-extend beleid te voeren met anti-VEGF injecties. Dit betekent dat de periode tussen de injecties wordt opgerekt als er geen vocht of enkel een restant subretinaal vocht zichtbaar is op OCT. De nu voorliggende vraag is of en zo ja wanneer kan worden gestopt met deze onderhouds anti-VEGF injecties. Dit wordt wel de exit of stop strategie genoemd. Bij welk interval is een stabiele situatie bereikt waarbij de kans op re-activatie van de maculaire neovascularisatie (MNV) acceptabel klein is? Of is levenslange onderhoudsbehandeling noodzakelijk? Daarnaast kunnen er situaties zijn waarbij anti-VEGF injecties niet meer zinvol of niet meer wenselijk zijn.

De vraag van deze module is daarom of kan worden gestopt met anti-VEGF behandeling bij nLMD en zo ja wat de criteria hierbij zijn. Hiervoor werd een systematisch literatuuronderzoek verricht.

Conclusies

Ranibizumab, Aflibercept and Brolucizumab

Time to recurrent/active CNV

GRADE

No evidence was found regarding the effect of temporary discontinuation of ranibizumab, aflibercept and brolucizumab on time to recurrent and active CNV when compared with continuation of ranibizumab , aflibercept and brolucizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: -

Visual acuity

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of temporary discontinuation of ranibizumab, aflibercept and brolucizumab on visual acuity when compared with continuation of ranibizumab, aflibercept and brolucizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: Garweg, 2021

Retinal fluid

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of temporary discontinuation of ranibizumab, aflibercept and brolucizumab on retinal fluid when compared with continuation of ranibizumab, aflibercept and brolucizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: Garweg, 2021

Bevacizumab

Time to recurrent

GRADE

No evidence was found regarding the effect of temporary discontinuation of bevacizumab on time to recurrent when compared with continuation of bevacizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: -

Active CNV

Low

GRADE

If in patients with neovasular/exsudative macular degeneration, based on quiescent disease, anti-VEGF treatment was discontinued, 67 % showed reactivation of the CNV within one year after discontinuation of bevacizumab injections .

Sources: Amarakoon, 2021

Visual acuity

Low

GRADE

(temporary) Discontinuation of bevacizumab may result in little to no difference in visual acuity when compared with continuation of bevacizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: Amarakoon, 2019; El-Mollayess, 2012; Mahmood, 2015

Retinal fluid

Low

GRADE

(temporary) Discontinuation of bevacizumab may result in little to no difference in retinal fluid when compared with continuation of bevacizumab in patients with neovasular/exsudative macular degeneration.

Sources: El-Mollayess, 2012

Samenvatting literatuur

Description of studies

Ranibizumab, Aflibercept and Brolucizumab

Garweg (2021) performed a systematic review and meta-analyses to assess disease stability (absence of intra- and/or subretinal fluid) and the portion of eyes being capable to extend their treatment interval to ≥ 12 weeks in exudative age-related macular degeneration (AMD). A systematic literature search was performed on May 14, 2020, in the NCBI/PubMed database from the National Institute of Health, USA, as well as in the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) and on ClinicalTrials.gov, to identify pro- and retrospective studies retrieved by the key terms. Criteria applied for studies to be considered eligible for this meta-analysis were:

Study design: prospective and retrospective clinical studies and case series with ≥ 40 participants in total published or accepted between 2008 and 2020;
Population: treatment-naïve participants with exudative age-related macular degeneration (AMD) and a follow- up of at least 12 months;
Intervention: the following treatment schedules were accepted:

Treat-and-extend (T&E) protocol starting with three monthly loading injections (in case of disease stability, the treatment interval was extended by 2 to 4 weeks to a maximum of 16 weeks; in case of instability, the interval was shortened by 2 to 4 weeks)
Fixed treatment schedule (monthly or bi-monthly) during the first year followed by T&E protocol in the second year or capped PRN with mandatory treatment at least q12 weeks (in this case, only year 2 data were included)

The primary literature search returned a total of 767 references. After exclusion of duplicates (N = 83) and the first screening on the titles and abstracts, 110 articles remained, to which 23 articles were added by a manual search of reference lists. After full-text reading, 29 publications describing 19 independent studies and including 27 independent samples fulfilled the inclusion criteria. From the 29 reference studies, a total of 5629 patients from 27 independent samples with exudative AMD fulfilled the treatment protocol criteria and were included. The mean age was 76.8 (± 8.3) years, 56.2% were females.

Bevacizumab

Amarakoon (2019) performed a randomized controlled trial to investigate whether on-demand bevacizumab treatment every 8 weeks is non-inferior to on-demand bevacizumab every 4 weeks in treating nARMD. A total of 120 nARMD patients were randomly assigned to an on- demand regimen of intravitreal bevacizumab (IVB) every 4 (n = 60) or 8 weeks (n = 60). The eligibility criteria were aged ≥65 years, VA 20/200 to 20/20 (Snellen equivalent) assessed using the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) VA charts, and previously untreated active choroidal neovascularization due to ARMD. Patients with other significant ocular disorders affecting VA, a known allergy to FA or ICG dye, compromised immunity or ocular surgery planned during the 1-year follow-up period were excluded from the study. Patients who used coumarin derivatives at the time of inclusion or experienced a clinically significant cerebrovascular accident or myocardial infarction in the 6 months prior to planned inclusion were also ineligible for the study. The mean age in the 4-week group and 8-week group was 77.6 ± 6.8 and 79.1 ± 7.2, respectively. In addition, 40% was male in the 4-week group and 36.7 was male in the 8-week group. Of the 120 patients who entered the study, VA scores and OCT measurements were available for all follow-up visits for 108 patients. The mean number of IVB treatments during the 1-year study period was 8.7 ± 2.3 in the 4-week group and 5.9 ± 1.0 in the 8-week group.

Amarakoon (2021) performed a randomized prospective, single-center clinical trial to determine choroidal neovascularization (CNV) recurrence rates after anti-VEGF treatment is discontinued. All eligible patients were randomly assigned to 1 of the following 3 study groups: bevacizumab injection every 4 weeks (group 1, n=46), bevacizumab every 6 weeks (group 2, n=57), and bevacizumab every 8 weeks (group 3, n=54).

El-Mollayess (2012) performed a randomized prospective study to compare the efficacy of as-needed or variable dosing of intravitreal bevacizumab to continuous fixed-interval dosing in the management of neovascular age-related macular degeneration (AMD). One hundred twenty eyes of 120 patients with treatment-naïve subfoveal neovascular AMD participated in this study at the American University of Beirut and Hotel Dieu de France Retina Clinics. Eyes were randomized (1:1) to fixed-interval dosing (every 4 to 6 weeks) or variable dosing with intravitreal bevacizumab (1.25 mg/0.05 mL). Patients with treatment-naïve neovascular AMD were enrolled if they met the following criteria: 1) age 50 years or older; 2) subfoveal choroidal neovascularization (CNV) attributable to AMD diagnosed by fluorescein angiography (FA); 3) presence of subretinal fluid, cystic maculopathy, or central retinal thickness >250 hm on OCT; 4) best-corrected vision, using ETDRS charts, be- tween 20/40 and 20/400 (Snellen equivalent); 5) CNV less than 5400 hm in greatest linear dimension; and 6) ability to understand and sign a consent form. Patients were excluded if there was: 1) presence of subfoveal scarring or hemorrhage; 2) media opacity that would prevent good- quality retinal imaging; 3) history of uveitis, vitrectomy, diabetic retinopathy, or other condition that may affect vision; and 4) thromboembolic event less than 6 months prior to enrollment. Recruitment for the study started on May 7, 2009, and was completed by October 12, 2009, with 60 patients randomized to each group. All patients completed the 12 months of the study and were able to make scheduled visits with no greater than a 7-day delay. Most of the participants of both groups combined were female (78/120 patients, 65.0%) and had an average age of 76.8 years.

Mahmood (2015) performed a randomized, controlled, noninferiority trial to evaluate the efficacy and safety of intravitreal bevacizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration (nAMD) using 2 different treatment regimens in which patients were assessed clinically at up to 12-week intervals. Patients aged more than 50 years with a diagnosis of nAMD and a best-corrected visual acuity (BCVA) of logarithm of the minimum angle of resolution 0.3 to 1.2 were recruited. Patients were excluded if the lesion showed signs of >50% fibrosis, hemorrhage, or serous pigment epithelial detachment. Patients with a medical history of myocardial infarction, cardiovascular accident, or gastrointestinal perforation were excluded when the trial commenced. A total of 331 patients were recruited to the study and randomized with 166 entering the PRN arm and 165 entering the ROUTINE arm. There were no substantial imbalances in the ocular or demographic characteristics between the 2 arms of the study. The median age in the PRN and Routine arm were 80 (range 75 to 86) years and 80 (75 to 85) years, respectively. In addition, the percentage of male was 38% in the PRN arm and 40% in the Routine arm.

Results

Ranibizumab , Aflibercept and Brolucizumab

Time to recurrence

None of the included studies did report the outcome measure “time to recurrence” for ranibizumab, aflibercept or brolucizumab.

Active CNV

None of the included studies did report the outcome measure “active CNV” for ranibizumab, aflibercept or brolucizumab.

Visual acuity

One systematic review (Garweg, 2021) reported the outcome measure “ visual acuity” for ranibizumab, aflibercept or brolucizumab. The overall pooled mean baseline visual acuity was 59.3 (SD = 14.0; CI = 57.7 to 60.9) ETDRS letters, while it increased to 67.6 (SD = 15.3; CI = 66.5 to 68.8) letters at 12 months and to 65.8 (SD = 18.4; CI = 63.8 to 67.7) letters at 24 months of follow-up. The pooled visual gain was 7.4 (SD = 12.6; CI = 6.4 to 8.4) letters at 12 months and 6.2 (SD = 14.7; CI = 5.6 to 6.9) letters at 24 months.

Retinal fluid

One systematic review (Garweg, 2021) reported the outcome measure “disease stability” for ranibizumab, aflibercept or brolucizumab, which was defined as the absence of intra- and/or subretinal fluid.

In the pooled group, disease stability was reported in 62.9% and 56.0%, respectively, after 12 and 24 months of treatment, whereas treatment intervals were extended to ≥ 12 weeks in 37.7% and 42.6%, respectively.

In the ranibizumab group, disease stability was reported in 56.3% and 50.0%, respectively, after 12 and 24 months of treatment, whereas treatment intervals were extended to ≥ 12 weeks in 28.6% and 34.2%, respectively.

In the aflibercept group, disease stability was reported in 64.5% and 52.7%, respectively, after 12 and 24 months of treatment, whereas treatment intervals were extended to ≥ 12 weeks in 34.2% and 47.7%, respectively.

In the brolucizumab group, disease stability was reported in 71.5% and 75.7%, respectively, after 12 and 24 months of treatment, whereas treatment intervals were extended to ≥ 12 weeks in 53.3% and 41.7%, respectively.

Level of evidence of the literature

Time to recurrent/active CNV

The level of evidence regarding the outcome measures “time to recurrence” and “active CNV” could not be assessed, because none of the included studies reported these outcome measures.

Visual acuity

The level of evidence regarding the outcome measure “visual acuity” comes from a systematic review including prospective and retrospective clinical studies and case series with ≥ 40 participants and therefore starts at low. The level of evidence was downgraded by one level because of study limitations (risk of bias), resulting in a level of evidence of very low.

Retinal fluid

The level of evidence regarding the outcome measure “retinal fluid” comes from a systematic review including prospective and retrospective clinical studies and case series with ≥ 40 participants and therefore starts at low. The level of evidence was downgraded by one level because of study limitations (risk of bias), resulting in a level of evidence of very low.

Bevacizumab

Time to recurrence

None of the included studies did report the outcome measure “time to recurrence” for bevacizumab.

Active CNV

One randomized controlled trial (Amarakoon, 2021) reported the outcome measure “active CNV” for bevacizumab.

Amarakoon (2021) reported after 1 year of treatment that 66 (42%) of the 157 patients still had signs of persistent active CNV (group 1: 18 (39.1%) out of 46 patients; group 2: 26 (45.6%) out of 57 patients; group 3: 22 (40.7%) out of 54 patients). Of the remaining 91 (58%) patients, 61 (67%) needed retreatment for active CNV within the first year after discontinuation of treatment (mean 4.28 ± 0.29 months). CNV was reactivated in 50 (80%) of the 61 patients within 6 months after their final treatment for CNV.

Visual acuity

Three randomized controlled trials (Amarakoon, 2019; El-Mollayess, 2012; Mahmood, 2015) reported the outcome measure “visual acuity” for bevacizumab.

Amarakoon (2019) reported a mean change in the visual acuity score at 1 year that was not significantly different between bevacizumab administration on-demand every 4 weeks [5.6 ± 10.2 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letter] or 8 weeks (4.58 ± 11.97 ETDRS letters). The calculated mean difference of 1.02 (95% CI -2.96 to 5), favoring bevacizumab administration on-demand every 4 weeks was not clinically relevant.

El-Mollayess (2012) reported a baseline mean BCVA of 56.6 and 53.3 letters in the fixed-interval and variable dosing groups, respectively. At 12 months, mean BCVA increased by 11.0 letters from baseline to 64.3 letters, in the variable dosing group. The fixed-interval dosing group achieved a mean BCVA of 65.8 letters at 12 months, which was a 9.2-letter increase compared to baseline. Clinical relevance could not be assessed due to lack of reporting of the standard deviation.

Mahmood (2015) reported a baseline mean BCVA of 52.7 (SD=12.7) and 51.5 (SD=13.5) letters in the pro re nata (PRN) and routine group, respectively. At 20 weeks a mean BCVA of 56.1 (SD=16.6) and 56.6 (SD=16.3) was reported in the PRN and routine group, respectively. The mean difference was 1.7 (95% confidence interval (CI): -0.82 to 4.2), was not clinically relevant.

At 92 weeks a mean BCVA of 52.8 (SD=19.4) and 57.2 (SD=17.6) was reported in the PRN and routine group, respectively. The mean difference was 4.8 (95% CI: 1.2 to 8.3), was not clinically relevant.

Retinal fluid

One randomized controlled trial (El-Mollayess, 2012) reported the outcome “retinal fluid” for bevacizumab.

El-Mollayess (2012) reported that eyes in the fixed-dosing group showed a fluid-free macula after an average of 2.1 injections vs 1.8 injections for variable dosing. In the fixed-interval dosing group, 49 of 60 eyes (81.7%) achieved a fluid-free macula after 3 injections or less; 47 of 60 eyes (78.3%) in the variable dosing group showed a similar response. A risk ratio (RR) of 0.96 (95% CI 0.80 to 1.15) favoring the fixed-interval dosing group was calculate, which was not clinically relevant.

Level of evidence of the literature

Time to recurrent

The level of evidence regarding the outcome measure “time to recurrent” could not be assessed, because none of the included studies reported this outcome measure.

Active CNV

The level of evidence regarding the outcome measure active CNV comes from randomized controlled trials and therefore starts at high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and low number of included patients (imprecision), resulting in a level of evidence of low.

Visual acuity

The level of evidence regarding the outcome measure “visual acuity” comes from randomized controlled trials and therefore starts at high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and low number of included patients (imprecision), resulting in a level of evidence of low.

Retinal fluid

The level of evidence regarding the outcome measure “retinal fluid” comes from a randomized controlled trial and therefore starts at high. The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias) and low number of included patients (imprecision), resulting in a level of evidence of low.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)favorable effects of (temporary) discontinuation of anti-VEGF in patients with neovascular age-related macular degeneration?

P: Patients with neovasular/exsudative macular degeneration

I: (temporary) discontinuation of anti-VEGF

C: continuation of anti-VEGF

O: time to recurrence, active CNV, visual acuity, retinal fluid

Relevant outcome measures

The guideline working group considered visual acuity as a critical outcome measure for decision making; and reactivation of CNV and recurrent retinal fluid as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group used the GRADE standard limit of 25% as a minimal clinically (patient) important difference for dichotomous outcomes and 10% for continuous variables.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 23-02-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 515 hits. Studies were selected based on the following criteria systematic reviews and RCT on the (un)favorable effects of (temporary) discontinuation of anti-VEGF in patients with neovascular age-related macular degeneration. 16 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 11 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included.

Results

Five studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Adrean SD, Chaili S, Grant S, Pirouz A. Recurrence Rate of Choroidal Neovascularization in Neovascular Age-Related Macular Degeneration Managed with a Treat-Extend-Stop Protocol. Ophthalmol Retina. 2018 Mar;2(3):225-230. Doi: 10.1016/j.oret.2017.07.009. Epub 2017 Sep 28. PMID: 31047590.
Adrean SD, Chaili S, Pirouz A, Grant S. Results of patients with neovascular age-related macular degeneration managed by a treat-extend-stop protocol without recurrence. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Dec;259(12):3665-3673. Doi: 10.1007/s00417-021-05283-0. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34251484.
Arendt et al. Exit strategy in a treat-and-extend regimen for exudative age-related macular degeneration. Retina 2019;39(1):27-33
Amarakoon S, Martinez-Ciriano JP, van den Born LI, Baarsma S, Missotten T. Bevacizumab in age-related macular degeneration: a randomized controlled trial on the effect of on-demand therapy every 4 or 8 weeks. Acta Ophthalmol. 2019 Feb;97(1):107-112. Doi: 10.1111/aos.13774. Epub 2018 Oct 27. PMID: 30369062.
Amarakoon S, Martinez-Ciriano JP, Baarsma S, van den Born LI, Missotten T. Reactivation of CNV after Discontinuation of Bevacizumab Treatment of Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmologica. 2021;244(3):200-207. Doi: 10.1159/000514539. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33465772.
Aslanis S, Amren U, Lindberg C, Epstein D. 2022. Recurrent Neovascular Age-Related Macular Degeneration after Discontinuation of Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitors Managed in a Treat-and-Extend Regimen. Ophthalmol Retina 6(1):15-20. https://doi.org/10.1016/j.oret.2021.03.010
Arendt P, Yu S, Munk MR, Ebneter A, Wolf S, Zinkernagel MS. Exit strategy in a treat-and-extend regimen for exudative age-related macular degeneration. Retina 39:27-33, 2019
Cornish EE et al. 2021. Neovascular age-related macular degeneration at treatment intervals of 14 weeks or greater. Clinical Experiment Ophthalmology. Royal Australian and New Zealand College of Ophthalmologists, 2 June 2021;49:570578. DOI: 10.1111/ceo.13962.
El-Mollayess GM, Mahfoud Z, Schakal AR, Salti HI, Jaafar D, Bashshur ZF. Fixed-interval versus OCT-guided variable dosing of intravitreal bevacizumab in the management of neovascular age-related macular degeneration: a 12-month randomized prospective study. Am J Ophthalmol. 2012 Mar;153(3):481-489.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2011.08.018. Epub 2011 Oct 19. PMID: 22014603.
Essex RW, Nguyen V, Walton R, Arnold JJ, McAllister IL, Guymer RH, Morlet N, Young S, Barthelmes D, Gillies MC; Fight Retinal Blindness Study Group. Treatment Patterns and Visual Outcomes during the Maintenance Phase of Treat-and-Extend Therapy for Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2016 Nov;123(11):2393-2400. Doi: 10.1016/j.ophtha.2016.07.012. Epub 2016 Aug 20. Erratum in: Ophthalmology. 2017 May;124(5):746. PMID: 27554034.
Garweg JG, Gerhardt C. Disease stability and extended dosing under anti-VEGF treatment of exudative age-related macular degeneration (AMD) a meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Aug;259(8):2181-2192. Doi: 10.1007/s00417-020-05048-1. Epub 2021 Feb 2. PMID: 33528645; PMCID: PMC8352813.
Hirata, Y., Oishi, A., Maekawa, Y. et al. Recurrence of neovascular age-related macular degeneration after cessation of treat and extend regimen. Sci Rep 12, 14768 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-19062-2
Jaggi D, Nagamany T, Ebneter A, Munk M, Wolf S, Zinkernagel M. Aflibercept for age-related macular degeneration: 4-year outcomes of a ‘treat-and-extend’regimen with exit-strategy. Br J Ophthalmol 2022, https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2020-316514
Mahmood S, Roberts SA, Aslam TM, Parkes J, Barugh K, Bishop PN; GMAN Study Group. Routine versus As-Needed Bevacizumab with 12-Weekly Assessment Intervals for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 92-Week Results of the GMAN Trial. Ophthalmology. 2015 Jul;122(7):1348-55. Doi: 10.1016/j.ophtha.2015.03.017. Epub 2015 Apr 17. PMID: 25892016.
Nguyen V, Vaze A, Fraser-Bell S, Arnold J, Essex RW, Barthelmes D, Gillies MC; Fight Retinal Blindness! Study Group. Outcomes of Suspending VEGF Inhibitors for Neovascular Age-Related Macular Degeneration When Lesions Have Been Inactive for 3 Months. Ophthalmol Retina. 2019 Aug;3(8):623-628. Doi: 10.1016/j.oret.2019.05.013. Epub 2019 May 17. PMID: 31281103.
Quist SW, de Jong LA, van Asten F, Knoester P, Postma MJ, Freriks RD. Cost-minimisation analysis of a treat-and-extend regimen with anti-VEGFs in patients with neovascular age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022 Apr;260(4):1083-1095. Doi: 10.1007/s00417-021-05359-x. Epub 2021 Oct 13. PMID: 34643793; PMCID: PMC8511619.

Evidence tabellen

Evidence tables

Systematic reviews

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control I

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Garweg, 2021

[individual study characteristics deduced from [Garweg, 2021]

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of cohort and case-control studies

Literature search up to May 2020

A: Barthelmes, 2018

B: Berg, 2015, 2016

C: Cui, 2018

D: DeCroos, 2017

E: Dugel, 2019, 2020

F: Eleftheriadou, 2018

G Gillies 2019a, b

H: Gillies 2019a, b

I: Guymer, 2019

J: Jørstad, 2017

K: Kertes, 2019, 2020

L: Khurana, 2019

M: Khurana, 2019

N: Khurana, 2019

O: Mitchell, 2020

P: Ohji, 2018, 2020 Q: Prünte, 2019

R: Silva, 2018

S: Taipale, 2020

T: Toalster, 2013

U: Traine, 2019

V: Wykoff, 2015, 2017

Study design: cohort (prospective and retrospective) and case-control

Setting and Country:

Australia, Switzerland, Norway, China, USA, UK, Canada, Japan, Finland.

Source of funding and conflicts of interest:

non-commercial

Inclusion criteria SR:

- Study design: prospective and retrospective clinical studies and case series with ≥ 40 participants in total published or accepted between 2008 and 2020;

-Population: treatment-naïve participants with exudative age-related macular degeneration (AMD) and a follow- up of at least 12 months;

-Intervention: the following treatment schedules were accepted: Treat-and-extend (T&E) protocol starting with three monthly loading injections (in case of disease stability, the treatment interval was extended by 2 to 4 weeks to a maximum of 16 weeks; in case of instability, the interval was shortened by 2 to 4 weeks); Fixed treatment schedule (monthly or bi-monthly) during the first year followed by T&E protocol in the second year or capped PRN with mandatory treatment at least q12 weeks (in this case, only year 2 data were included)

Exclusion criteria SR:

exclusively fixed dosing and regular PRN groups were excluded.

29 studies included (27 independent samples)

Important patient characteristics at baseline:

See table 1 in article

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention:

A: Aflibercept 2.0 mg, T&E

B: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

C: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

D: Aflibercept 2.0 mg, T&E

E: Brolucizumab 6.0 mg, T&E

F: Aflibercept 2.0 mg, bimonthly, then T&E

G: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

H: Aflibercept 2.0 mg, T&E

I: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

J: Aflibercept 2.0 mg, T&E

K: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

L: Ranibizumab 0.5 mg, Rq4 first year, then capped PRN

M: Aflibercept 2.0 mg, 2q4; then capped PRN

N: Aflibercept 2.0 mg, 2q8; then capped PRN

O: Aflibercept 2.0 mg, T&E

P: Aflibercept 2.0 mg, T&E

Q: Aflibercept 2.0 mg, T&E

R: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

S: Aflibercept 2.0 mg, T&E

T: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

U: Aflibercept 2.0 mg, T&E

V: Ranibizumab 0.5 mg, T&E

Describe control:

Not applicable

End-point of follow-up:

A: 2 years

B: 2 years

C: 1 year

D: 2 years

E: 2 years

F: 2 years

G: 3 years

H: 2 years

I: 2 years

J: 2 years

K: 2 years

L: 2 years

M: 2 years

N: 2 years

O: 2 years

P: 2 years

R: 1 year

S: 1 year

T: 1 year

U: 4 years

V: 2 years

For how many participants were no complete outcome data available?

Not reported

1. Time to recurrent

Not reporte

2. Active CNV

Not reported

3. Visual acuity

Overall pooled mean baseline visual acuity”

59.3 (SD = 14.0; CI = 57.7 to 60.9) ETDRS letters

Visual acuity at 12 months:

67.6 (SD = 15.3; CI = 66.5 to 68.8) letters

Visual acuity at 24 months:

65.8 (SD = 18.4; CI = 63.8 to 67.7) letters

Pooled visual gain at 12 month.4 (SD = 12.6; CI = 6.4 to 8.4) letters

Pooled visual gain at 24 months: 6.2 (SD = 14.7; CI = 5.6 to 6.9) letter4. Retinal fluid

disease stability (absence of intra- and/or subretinal fluid) was reported in 62.9% and 56.0%, respectively, after 12 and 24 months of treatment, whereas treatment intervals were extended to ≥ 12 weeks in 37.7% and 42.6%, respectively.

Author’s conclusion:

The portion of eyes achieving disease stability regressed in the second year, whereas the portion of eyes under a ≥ 12- week interval increased. This discrepancy may reflect the challenges in balancing between under-treatment and a reduced treatment burden.

RCTs

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / contrI(C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Amarakoon, 2019

Type of study:

RCT

Setting and country: single center, The Netherlands

Funding and conflicts of interest:

SWOO-Flieringa, Rotterdam; Stichting voor Oogli- jders, Rotterdam; These funding organizations had no role in the design or conduct of this research.

Inclusion criteria:

age ≥65 years, VA 20/200 to 20/20 (Snellen equivalent) assessed using the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) VA charts, and previously untreated active choroidal neovascularization due to ARMD

Exclusion criteria:

Patients with other significant ocular disorders affecting VA, a known allergy to FA or ICG dye, compromised immunity or ocular surgery planned during the 1-year follow-up period

N total at baseline:

Intervention: 60

Control: 60

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 79.1 ± 7.2

C: 77.6 ± 6.8

Sex:

I: 36.7 % M

C: 40% M

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention:

on- demand regimen of intravitreal bevacizumab (IVB) every 8 weeks

Describe control:

on- demand regimen of intravitreal bevacizumab (IVB) every 4 weeks

Length of follow-up:

1 year

Loss-to-follow-up:

Intervention:

3 (5%)

Reasons (describe)

Non-compliance: 3 (5%)

Control:

9(15%)

Reasons:

Serious adverse event: 1 (1.7%)

Death: 4 (6.7%)

Non-compliance: 4 (6.7%)

Incomplete outcome data:

Not repor

1. Time to recurrent

Not repod

2. Active CNV

Not repod

3. Visual acuity, at 1 year:

I: 4.58 ± 11.97 ETDRS letters

C: 5.6 ± 10.2 ETDRS letters

Mean difference: 1.02 (95% CI -2.96 t)

4. Retinal fluid

Not reported

Author’ conclusion:

At 1 year, bevacizumab administration on-demand every 8 weeks was non-inferior to administration every 4 weeks. The results strongly suggest that bevacizumab acts longer than 4 weeks in ARMD, reducing the burden of injections for patients.

Amarakoon, 2021

Type of study:

RCT

Setting and country:

single center, The Netherlands

Funding and conflicts of interest:

The authors have no conflict of interests to declare.

This study was funded by SWOO-Flieringa (Rotterdam, The Netherlands) and Stichting voor Ooglijders (Rotterdam, The Netherlands). These funding organizations had no role in the de- sign or conduction of this research.

Inclusion criteria:

Exclusion criteria:

Patients with other significant ocular disorders affecting VA, a known allergy to FA or ICG dye, compromised immunity or ocular surgery planned during the 1-year follow-up period

N total at baseline:

Intervention:

6 weeks: 57

8 weeks: 54

Control: 46

Important prognostic factors²:

Not reported

Groups comparable at baseline? Unknown.

Describe intervention:

bevacizumab injection every 6 weeks (group2)

bevacizumab every 8 weeks (group 3)

Describe control:

bevacizumab every 4 weeks (group 1)

Length of follow-up:

1 year

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not repor

1. Time to recurrent

Not repod

2. Active CNV

1 year of treatment that 66 (42%) of the 157 patients still had signs of persistent active CNV

group 1: 18 (39.1%) out of 46 patients;

group 2: 26 (45.6%) out of 57 patients;

group 3: 22 (40.7%) out of 54 patie.

3. Visual acuity

Not repod

4. Retinal fluid

Not reported

Author’ conclusion:

Based on quiescent disease, anti-VEGF therapy was discon- tinued in 58% of the patients after they received bevacizu- mab injections every 4, 6, or 8 weeks for 1 year; 67% showed reactivated CNV within a year after discontinuation. The high reactivation rate of CNV shown in this study should help cli- nicians to develop rational discontinuation protocols.

El-Mollayess, 2012

Type of study:

RCT

Setting and country: single center, Lebanon

Funding and conflicts of interest:

PUBLICATION OF THIS ARTICLE WAS SUPPORTED BY THE DEPARTMENT OF OPHTHALMOLOGY AND UNIVERSITY RESEARCH Board of American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon. The authors indicate no financial interest in any product discussed in this study.

Inclusion criteria:

1) age 50 years or oldereactivatefoveal choroidal neovascularization (CNV) attributable to AMD diagnosed by fluorescein angiography (FA); 3) presence of subretinal fluid, cystic maculopathy, or central retinal thickness >250 hm on OCT;

4) best-corrected vision, using ETDRS charts, be- tween 20/40 and 20/400 (Snellen equivalent);

5) CNV less than 5400 hm in greatest linear dimension;

6) ability to understand and sign a consent form

Exclusion criteria:

1) preseneactivatefoveal scarring or hemorrhage;

2) media opacity that would prevent good- quality retinal imaging;

3) history of uveitis, vitrectomy, diabetic retinopathy, or other condition that may affect vision;

4) thromboembolic event less than 6 months prior to enrollment

N total at baseline:

Intervention: 60

Control: 60

Important prognostic factors²:

Age::

76.8 years

Sex, female:

8/120 patients, 65.0%

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

as-needed or variable dosing of intravitreal bevacizumab (1.25 mg/0.05 mL)

Describe control (treatment/procedure/test):

continuous fixed-interval dosing (every 4 to 6 weeks) of intravitreal bevacizumab (1.25 mg/0.05 mL)

Length of follow-up:

1 year

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not repor

1. Time to recurrent

Not repor

2. Active CNV

Not repor

3. Visual acuity

baseline mean BCVA:

I: 53.3 letters

C: 56.6 letters

Mean BCVA at 12 months:

I: 64.3 letters

C: 65.8 lets

4. Retinal fluid (fluid free macula, mean injections):

I: after 1.8 injections

C: after 2.1 injections

Author’ conclusion:

Fixed-interval and variable dosing reg- imens of intravitreal bevacizumab improved visual acuity and anatomic outcomes after 12 months in eyes with neovascular AMD. However, variable dosing had a re- duced treatment burden. Larger trials are needed to confirm these results.

Mahmood, 2015

Type of study:

RCT

Setting and country: single center, United Kingdom

Funding and conflicts of interest:

The author(s) have made the following disclosure(s): S.M.: Advisory boards of and financial support Novartis and Bayer. T.M.A: Advisory boards of and financial support Novartis and Bayer.

Inclusion criteria:

Patients aged more than 50 years with a diagnosis of nAMD and a best-corrected visual acuity (BCVA) of logarithm of the minimum angle of resolution 0.3 to 1.2

Exclusion criteria:

the lesion showed signs of >50% fibrosis, hemorrhage, or serous pigment epithelial detachment

Patients with a medical history of myocardial infarction, cardiovascular accident, or gastrointestinal perforation

N total at baseline:

Intervention: 166

Control: 165

Important prognostic factors²:

Age (range):

I: 80 years (75 to 86)

C: 80 years (75 to 85 years)

Sex:

I: 38% M

C: 40% M

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

PRN:

3 loading doses 4 weeks apart (intravitreal injections of 1.25 mg of bevacizumab) + as needed treatment at each 12-week assessment

Describe control (treatment/procedure/test):

Routine:

3 loading doses 4 weeks apart (intravitreal injections of 1.25 mg of bevacizumab) + routine treatment at each 12-week assessment

Length of follow-up:

92 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention:

26 (16%)

Reasons:

Death (n=12)

Systemic illness (n=6)

Withdrew consent (n=2)

Did not attend or moved out of area (n=5)

Unable to assess vision reliably (n=1)

Switched to ranibizumab (n=2)

Reason:

Uveitis (n=1)

Poor treatment response (n=1)

Control:

22 (13%)

Reasons:

Death (n=10)

Systemic illness (n=5)

Withdrew consent (n=2)

Did not attend or moved out of area (n=5)

Switched to ranibizumab (n=2)

Reason:

Uveitis (n=1)

Poor treatment response (n=1)

Incomplete outcome data:

Not reported

1. Time to recurrent

Not repor

2. Active CNV

Not repor

3. Visual acuity

baseline mean BCVA ± SD

I: 52.7 ± 12.7

C: 51.5 ± 13.5

Mean BCVA at 20 weeks ± SD:

I: 56.1 ± 16.6

C: 56.6 ± 16.3

Mean difference: 1.7 (95% CI -0.82 to 4.2)

Mean BCVA at 92 weeks ± SD:

I: 52.8 ± 19.4

C: 57.2 ± 17.6

Mean difference: 4.8 (95% CI 1.2 to )

4. Retinal fluid

Not reported

Author’ conclusion:

A treatment regimen with regular bevacizumab injections every 12 weeks after loading doses supplemented with as-needed top-up treatments produced a stable improvement in BCVA from baseline. The improvement in BCVA was broadly similar to that obtained in other studies using anti-vascular endothelial growth factor drugs with more frequent assessments and treatments.

Risk of bis tables

Systematic review

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/no/unclear
Garweg, 2021	Yes	Yes	No	Yes	No	No	No	No	No

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Garweg, 2021

Yes

RCTs

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

LOW

Some concerns

HIGH

Amarakoon, 2019

No information;

Reason: -

No information;

Reason: -

Definitely no;

Reason: open-label (patients and health care providers not blinded)

Probably no;

Reason: Loss to follow-up was more frequent in the on-demand 4 weeks group.

Definitely yes;

Reason: All relevant outcomes were reported

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

HIGH concerns

Amarakoon, 2021

No information;

Reason: -

No information;

Reason: -

Definitely no;

Reason: open-label (patients and health care providers not blinded)

No information;

Reason: -

Definitely yes;

Reason: All relevant outcomes were reported

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

HIGH concerns

El-Mollayess, 2012

Definitely yes;

Reason: 1:1 ratio using a randomization program

No information;

Reason: -

Definitely no;

Reason: open-label (patients and health care providers not blinded), visual acuity examiners were maskes, reviewing physician was masked

Probably yes

Reason: All patients completed the 12 months of the study and were able to make scheduled visits with no greater than a 7-day delay.

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

Some concerns (visual acuity and retinal fluid)

Mahmood, 2015

Definitely yes;

Reason: Computer-generated allocation lists were drawn up by the trial statistician using block randomization with a variable block size.

No information;

Reason: -

Definitely no;

Reason: patients, treating clinicians, and other staff involved in the study were not masked. Optometrists were masked

Probably yes;

Reason: Loss to follow up was the same in both groups.

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

Some concerns (visual acuity)

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Chew, 2016	Does not meet PICO criteria
Guymer, 2019	Included in systematic review of Garweg (2021)
Holekamp, 2022	Does not meet PICO criteria
Amoaku, 2015	Does not meet PICO criteria, background article
Chakravarthy, 2013
Kertes, 2020	Included in systematic review of Garweg (2021)
Khurana, 2019	Included in systematic review of Garweg (2021)
Scoles, 2020	Case-control study
Fogli, 2018	Literature review
Abdelfattah, 2017	Included in systematic review of Garweg (2021)
Grechenig, 2021	Does not meet PICO criteria

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-07-2023

Laatst geautoriseerd : 17-07-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Algemene gegevens

De herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

Dr. R. van Leeuwen, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht (NOG, voorzitter)
Prof. dr. C.C.W. Klaver, oogarts en hoogleraar, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam (NOG)
Dr. P.H.B. Kok, oogarts, Bergman Clinics, Amsterdam (NOG)
Dr. J.J.C. van Lith-Verhoeven, oogarts, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg (NOG)
Dr. F.D. Verbraak, oogarts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, Amsterdam (NOG)
Dr. A.C. Lambooij, oogarts, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft (NOG)
Drs. E.A. Huiskamp, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen (NOG)
Drs. O.A.M. Tigchelaar-Besling, oogarts, Amphia Ziekenhuis, Breda (NOG)
Drs. L.J. Noordzij, oogarts, Oog Op Zuid, Rotterdam (NOG)

Klankbordgroep

M.E. Diepman-Leerdam, optometrist, Bergman Clinics, Doetichem (OVN)
H.J. Jansen-Molenaar, adviseur oogzorg (Oogvereniging) (tot 01-09-2022)
P. Kortenhoeven, waarnemend coördinator oogzorg (Oogvereniging) (vanaf 01-09-2022)
H.M.M.J. Schoots, voorzitter MaculaVereniging (MaculaVereniging)

Met ondersteuning van

Dr. A. van der Hout, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. B.L. Gal-de Geest, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen acties
van Leeuwen *	Oogarts, netvliesspecialist, in het UMC Utrecht.	Bestuur Vitreoretinale werkgroep, onbetaald Voorzitter Projectgroep Duurzame Oogheelkunde Vertegenwoordiger namens NOG in Landelijke Netwerk Groene OK, onbetaald	* Ik doe op dit moment niet mee aan door industrie gesponsorde studies. Wel begeleid ik op dit moment wetenschappelijk onderzoek naar LMD welke betaald wordt door een particulier fonds (Stichting AmphoraEst). Deze stichting heeft geen belang bij het advies of de richtlijn, anders dan optimale zorg voor LMD patiënten. Ik heb geen intellectuele of reputatie belangen bij deze richtlijn commissie, anders dan erkenning als professional. * Ik zet mij actief en publiekelijk in voor verduurzaming van de gezondheidszorg, zowel binnen mijn eigen ziekenhuis als landelijk. Hierbij zijn er raakvlakken met de onderhavige richtlijn. * In het verleden heb ik een financiële vergoeding voor presentaties op gesponsord symposium of nascholing ontvangen. Sinds 2018 niet meer.	Geen restricties
Noordzij	Werkzaam als oogarts o.a. in het zelfstandig behandelcentrum Oog op Zuid Oogkliniek. Lid van de Coöperatie Oogheelkunde op Zuid U.A. en voorzitter van het bestuur van de Coöperatie Oogheelkunde op Zuid U.A. Bestuurder bij de Stichting Oogheelkunde op Zuid. Medisch directeur bij het zelfstandig behandel Oog op Zuid Oogkliniek.	De afgelopen maanden in samenwerking met Novartis een enquete opgesteld voor uirvragen hoe er in Nederland intravitreaal geïnjecteerd wordt. Names het Maasstad Ziekenhuis lid van de werkgroep "Santeon dure geneesmiddelen maculadegeneratie". Lid FMS/ NOG werkgroep Cluster Oog (onbetaald).	Het Maasstad Ziekenhuis nam deel aan de Raven studie van Novartis to 2020. Ik was daarvan voor de locatie Maasstad ziekenhuis de principal investigator.	Geen restricties
Verbraak	Oogarts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum	Voorzitter stuurgroep FRB!NL, niet betaald.Ik ben onbezoldigd voorzitter FRB!NL, een project dat gesteund wordt door Bayer, waar nu alleen nog financiering gaat naar advocaten kantoor (via Oogfonds) voor uitwerking agreement tussen deelnemende NL centra en universiteit van Sydney (SSR project).	Betaald adviseur: Bayer, Novartis, IDxDR, UCB. vergoeding voor deelname (voorzitter) aan werkgroep die de toekomst van oogheelkunde in kaart wil brengen, project van Novartis, dit beslaat gehele oogheelkunde. Ontwikkeling Qualiteit van Visueel Functioneren questionair, AUMC, grant van Bayer. Ik werk mee aan project om een computer assisted test toe te passen als maat voor kwaliteit van leven/visus bij patiënten, die anti-VEGF injecties krijgen, dit wordt gesteund door Bayer, PI is Ruth van Nispen, onderzoekster wordt (deels) betaald.	Uitgesloten van besluitvorming bij modules over anti-VEGF. Novartis project over toekomst oogheelkunde: geen belangenverstrengeling.
Van Lith-Verhoeven	Oogarts ETZ (medisch manager oogheelkunde ETZ)	Lasik centrum Boxtel: ooglidcorrecties	Adviescommissie Novartis, Bayer en allergan Organisatie congres Novartis en Bayer Honarium voor eigen presentatie Bayer. 1 advies bijeenkomst oogvitaal bv 1 advies bijeenkost horus pharma (betaald) 1 advies bijeenkomst Roche 1 advies bijeenkomst Roche en co-auteur aan expert opinion T & E. Extern gefinancierd onderzoek: Novartis, Roche, Chengdu Kanghong biological science, Bayer. Het zijn studies van verschillende sponsoren met verschillende medicijnen, zowel op gebied AMD, DME en RVO. We hebben maar enkele deelnemers per studie. Het geld wat we ontvangen gedurende de studieduur gebruiken we om de studie coordinator (trial nurse) en de medewerkers (TOA's, optometristen) te betalen voor de tijd die ze in het onderzoek stoppen. Dat verekenen we dus met het ziekenhuis. 1 advies bijeenkomst oogvitaal bv 1 advies bijeenkost horus pharma (betaald) 1 advies bijeenkomst Roche 1 advies bijeenkomst Roche en co-auteur aan expert opinion T & E.	Uitgesloten van besluitvorming bij modules over anti-VEGF.
Huiskamp	Oogarts, netvliesspecialist in het Universitair Medisch Centrum Groningen	Geen	Annexin Pharmaceuticals, Onderzoek naar moleculair imaging bij patiënten met retinale veneuze occlusie of diabetische retinopathie. SIGHT studie. Kosten voor de afdeling oogheelkunde worden gefinancierd door Annexin Pharmaceuticals. Deelname als onderzoeker aan deze studie (geen projectleider). Bayer, Multicenter onderzoek naar medicijn voor diabetische retinopathie. NEON-NPDR studie. Kosten voor de afdeling oogheelkunde worden gefinancierd door Bayer. Deelname als onderzoeker aan deze studie (geen projectleider). * Heidelberg Engineering, Onderzoek naar moleculair imaging bij patiënten met neovasculaire LMD. LEAF studie. Financiering door het UMCG zelf. Apparatuur is voor deze studie ter beschikking gesteld door Heidelberg Engineering. Deelname als onderzoeker aan deze studie (geen projectleider).	Geen restricties
Kok	Oogarts, medisch retina speciliast Bergamn Clinics Ogen Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restricties
Lambooij	Oogarts, Reinier de Graaf ziekenhuis Delft	Gastdocent TOA opleiding Dutch Health Tec Academy Utrecht, betaald	Geen	Geen restricties
Tigchelaar	Oogarts	Consultent oogarts bij visio R&A, betaald Consultent oogarts bij visio school, betaald Werkgroep FRB, onbetaald Eenmalige meet the expert bijeenkomst, uren vergoeding Voor novartis voorafgaand introductie van broculizumab. Broculizumab wordt gebruikt bij amd, in het voorstadium van de introductie was een meet the expert bijeenkomst om van een oogarts in het veld te horen wat overwegingen zijn voor beslissingen in de praktijk. Introductie in nederland in 2020. Honorering was alleen uren vergoeding.	Geen	Uitgesloten van besluitvorming bij modules over anti-VEGF, mocht wel meelezen als er geen andere experts waren.
Klaver	Erasmus MC, 0.6FTE, Hoogleraar Radboudumc, 0.4FTE, Oogarts University of Basel (locatie IOB, Basel), 0.15FTE, Hoogleraar	Lid bestuur van Euretina, Europese vereniging voor retina specialisten, onbetaald Lid bestuur Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden (LSBS), onbetaald Lid bestuur Rotterdamse Oogheelkundig Onderzoek Stichting (ROOS), onbetaald Lid bestuur Collaborative Ophthalmic Research Rotterdam (CORR), onbetaald, Betaald op projectbasis: Consultant voor TheaPharma Consultant voor Bayer	* Ik maak geen deel uit van onderzoek geïnitieerd door het bedrijfsleven. Wel financiert Bayer een deel van de ontwikkeling van AI algoritmen die wij gebruiken voor het beoordelen van oogheelkundige beelden in ons EyeNED reading center. Bayer heeft geen invloed op deze algoritmen. Algoritmen hebben deels betrekking op LMD. Echter, Bayer is geen producent/leverancier van AI software. * Ik heb geen persoonlijk gewin bij, ander dan persoonlijke erkenning van mijn expertise als clinicus en als wetenschappelijk onderzoeker in dit vakgebied. De LSBS is een slechtziendenstichting die weinig patiënten met maculadegenratie als lid heeft. Mijn grootste inbreng voor de commissie is mijn expertise op het gebied van genetica, voeding en leefstijl. * Ik organiseer 1x per jaar nascholingsdagen voor de werkgroep Medische Retina. Deze nascholingen worden door Bayer gefinancierd. Bayer heeft geen invloed op de inhoud van deze nascholing. Ik geef 1x per jaar lezingen die georganiseerd worden door de firma Thea Pharma voor Europese oogartsen. Deze lezingen gaan over dieet adviezen voor maculadegeneratie. *Het IOB instituut in Basel is opgericht als een samenwerking tussen de Universiteit van Basel, het universiteitsziekenhuis van Basel, en Novartis. Novartis heeft geen zeggenschap over de wetenschappelijke koers en de onderzoeken die IOB uitvoert. Werknemers van IOB hebben geen financiele relatie met Novartis en leggen geen verantwoording af aan deze partij.	Uitgesloten van besluitvorming bij modules over anti-VEGF.
Diepman-Leerdam	Optometrist werkzaam bij Berman Clinics Doetinchem	Niet van toepassing	Geen	Geen restricties
Jansen Molenaar	Adviseur oogzorg	Niet van toepassing	Geen	Geen restricties
Schoots-Wilke	Voorzitter MD	Vrienden van Walstede - onbetaald	Voorzitter patiëntenvereniging	Geen restricties

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Symptomen van LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Fasering diagnostiek van LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module OCT	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module FAG	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module ICG-angiografie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module OCT-angiografie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Indicaties en contra-indicaties voor anti-VEGF behandeling bij neovasculaire LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Keuze van anti-VEGF middel	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Chirurgie bij submaculaire bloeding	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Photodynamic therapy bij polypoidale choroidale vasculopathie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Photodynamic therapy bij retinale angiomateuze proliferatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Photodynamic therapy bij chronische centrale sereuze chorioretinopathie met subretinale neovascularisatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Photodynamic therapy bij non-responders op anti-VEGF therapie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Thermische laserbehandeling	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Cataractextractie bij patiënt met neovasculaire LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Behandelstrategie voor anti-VEGF medicatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Instructies aan patiënt voor herkennen reactivatie van maculaire neovascularisatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Criteria om te stoppen met anti-VEGF behandeling	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Criteria voor het veranderen van anti-VEGF middel	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Voedingsadvies ter preventie van LMD progressie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Leefstijladviezen ter preventie van LMD progressie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Bloedverdunners bij LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Advies aan familieleden van een patiënt met LMD	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Intravitreale injecties	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Verwijzing naar oogarts	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Verwijzing voor hulpmiddelen en revalidatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Informed Consent	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Informed consent voor de behandeling met off-label bevacizumab (Avastin®)	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Informatievoorziening aan patiënten en naasten	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module Rol van de patiëntenvereniging	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Patiëntenfederatie Nederland, MaculaVereniging en Oogvereniging voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en het afgevaardigde patiëntenverenigingen in de klankbordgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de MaculaVerening en Oogvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD). De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijnmodule (NOG, 2014]) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de IGJ, Zorginstituut, OVN en Oogvereniging via enquête.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zou de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Leeftijdsgebonden Maculadegeneratie (LMD)

Leeftijdsgebonden Maculadegeneratie (LMD)

Criteria om te stoppen met anti-VEGF behandeling

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen