Het palet aan bestaande behandelingen voor hypertrofische littekens is zeer breed. Deze behandelingen variëren sterk in mate van effectiviteit, beschikbaarheid, kosten, invasiviteit en mogelijke complicaties.

De keuze voor een bepaalde behandeling zal vaak gebaseerd zijn op de grootte en de klachten van het litteken maar ook op de beschikbaarheid van deze behandelingen en ervaring van de zorgverlener. In deze module wordt uitgezocht wat het beleid is bij de behandeling van een hypertrofisch litteken.

Ad PICO-vraagstelling 1: review van behandeling zonder excisie vergeleken met geen behandeling of placebo

Littekenmassage versus geen behandeling

Laser vs. geen behandeling

Overige behandelingen (compressietherapie, emolliens/ hydraterende crème, corticosteroïden (topicaal), corticosteroïden (intralesionaal), microneedling, peeling of microdermabrasie)

Ad PICO-vraagstelling 2: review van de verschillende conservatieve behandelingen ten opzichte van elkaar

Vergelijking van verschillende laserbehandelingen

Siliconengel met ultrasound versus topicale corticosteroïden met ultrasound

Corticosteroïden (TAC) versus siliconengelpleisters

Overige behandelingen (littekenmassage, compressietherapie, emolliens/ hydraterende crème, microneedling, peeling of microdermabrasiesucces)

Ad PICO-vraagstelling 3: review van excisie gecombineerd met adjuvante therapie vergeleken met louter excisie

Ad PICO-vraagstelling 4: review van verschillende adjuvante therapieën ten opzichte van elkaar

Ad PICO-vraagstelling 1: review van behandeling zonder excisie vergeleken met geen behandeling of placebo

Leeswijzer: onderstaande tekst is als volgt ingedeeld:

• Littekenmassage vs. geen behandeling;
• Laser vs. geen behandeling;
• Overige behandelingen (compressietherapie, emolliens/ hydraterende crème, corticosteroïden (topicaal), corticosteroïden (intralesionaal), microneedling, peeling of microdermabrasie).

De zoekactie identificeerde drie systematische reviews (Ault et al., 2018; Vrijman et al., 2011; Zuccaro et al., 2017), waarin littekenmassage (Ault et al., 2018) en laserbehandeling (Vrijman et al., 2011; Zuccaro et al., 2017) zijn onderzocht.

Daarnaast zijn vijf primair studies geïdentificeerd. Deze hebben betrekking op laserbehandeling (Daoud et al., 2019; Ouyang et al., 2018) littekenmassage (Nedelec et al., 2019), siliconengel gecombineerd met ultrasound versus corticosteroïden behandeling gecombineerd met ultrasound (Wahba et al., 2019) en triamcinolonacetonide (TAC) versus siliconengelpleisters (Sproat et al., 1992). De resultaten zijn per vergelijking uitgewerkt. Voor een volledig overzicht van de karakteristieken van geïncludeerde reviews en studies, en de beoordeling van het risico op bias wordt verwezen naar de evidence tabellen.

Littekenmassage vs. geen behandeling

Beschrijving van de studies

Ault et al. (Ault et al., 2018) onderzochten in hun systematische review de effectiviteit van littekenmassage gegeven door een therapeut bij littekenhypertrofie ten gevolge van brandwonden. De primaire studie van Nedelec et al. (Nedelec et al., 2019) is door ons aan de analyse van Ault et al. toegevoegd.

In de review van Ault et al. (Ault et al., 2018) zijn acht primaire studies geïncludeerd. Hiervan waren twee studies niet geschikt voor onze analyse omdat de resultaten afkomstig waren van onderzoek uitgevoerd bij dieren, of uit niet-vergelijkend onderzoek. De overige studies onderzochten gezamenlijk 267 patiënten. De studies vergeleken littekenmassage met standaard zorg wat verschillend werd gedefinieerd. Hieronder vielen bijvoorbeeld ROM-oefeningen, aanbrengen van siliconengel, compressietherapie, intralesionale injectie van corticosteroïden, crème om de huid te bleken, crème tegen roodheid, vocht-inbrengende olie, onderzoek, medicatie, fysiotherapie, ergotherapie en cacaoboter.

Nedelec et al. (Nedelec et al., 2019) onderzochten de veranderingen in elasticiteit, erytheem, melanine en de dikte van de laesie in 140 patiënten; 81% van hen had brandwonden. Effectiviteit werd onderzocht onmiddellijk na een massagetherapiesessie en na een behandelingskuur van 12 weken in vergelijking met intra-individuele gematchte controlelaesies.

Risk of bias

De review van Ault et al. (Ault et al., 2018) onderzocht littekenmassage en heeft een hoog risico op bias. Het protocol van de methode is niet prospectief gepubliceerd, de studieselectie en data extractie werden niet dubbel uitgevoerd, en de auteurs onderzochten geen heterogeniteit of publicatie bias. De review is toch geïncludeerd voor de richtlijn omdat geen aanvullende studies zijn geïdentificeerd in de zoekactie voor deze richtlijn en de gegevens zijn gecontroleerd in de publicaties van de primaire studies.

De studies geïncludeerd in de review hadden ernstige beperkingen. De allocatie van de toewijzing van de behandeling was niet geblindeerd. Ook waren deelnemers, zorgverleners en de effectbeoordelaars niet geblindeerd voor de toewijzing van de behandeling.

De RCT van Nedelec (Nedelec et al., 2019) had weinig beperking. De studie randomiseerde laesies en niet de patiënten. Ook was de studie niet prospectief geregistreerd waardoor niet kan worden nagegaan of alle onderzochte uitkomstmaten gerapporteerd zijn.

Beschrijving van de resultaten

Er was geen bewijs over de uitkomstmaten recidief of bijwerkingen gerapporteerd. Ook werd er niet direct iets gezegd over succes rate, maar wel over Range of Motion (ROM), pijn, pruritus, vasculariteit, flexibiliteit, elasticiteit en dikte. De resultaten zijn hieronder beschreven.

Twee studies onderzochten ROM, maar vonden geen verschil in effect tussen de littekenmassage en de controlebehandeling.

Twee studies onderzochten pijn (vastgelegd met een VAS-schaal) na de behandelingen en vonden significant minder pijn na littekenmassage RR=-1,13 (95% BI; -1,46 tot -0.81). Nedelec et al. vonden een vermindering van pijn, maar dit werd niet statistisch beoordeeld omdat de patiënten op baseline al vrijwel geen klachten hadden.

Pruritus werd onderzocht door twee studies. Eenmaal op de Itch Man Scale en eenmaal met een niet gedefinieerd pruritus-schaal. Deze studies vonden een significant afname van pruritus (-0,72; 95% BI -0,02 tot -1,02).

Verschillende schalen werden gebruikt om kenmerken van littekenhypertrofie te meten. Er werd een significant effect gevonden in het voordeel van de littekenmassage voor dikte van de laesie (RR=0,51; 95% BI 0,02 tot 0,81). Op basis van de Vancouver Scar Scale (VSS) werd een voordeel van de littekenmassage gevonden voor vasculariteit (RR= -1,84; 95% BI -2,62 tot -1,06) en elasticiteit (RR = 1,27; 95% BI 1,98 tot -0,56). Nedelec et al. vonden geen verschil in elasticiteit en dikte maar rapporteerden geen data, waardoor de resultaten niet aan de meta-analyses konden worden toegevoegd.

Ook angst, depressie en kwaliteit van leven werden gemeten met verschillende schalen. Twee studies maakten gebruik van de Centre for Epidemiologic Studies — Depression (CES-D) en vonden een significant effect in het voordeel van littekenmassage (RR= 0,56; 95% BI 0,07 tot 1,05). Veld et al. gebruikten de Profile of Mood States om depressie te meten en vonden een significant effect in de tijd tussen groepen (p <0,005). State-trait-angstinventarisatie (STAI)-scores bleken ook significant minder in de massagegroep (geen effectmaat gerapporteerd). Er werd geen verschil gevonden voor de Burns Specific Health Scale-Brief (BSHS-B).

Bewijskracht

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten begon hoog omdat de resultaten (voor een deel) afkomstig zijn uit RCT’s. De bewijskracht werd afgewaardeerd van hoog naar zeer laag:

• Met twee niveaus omdat de RCT’s geen adequate randomisatiemethode gebruikten en dit bij het niet gerandomiseerde onderzoek vanzelfsprekend ontbrak. De niet gerandomiseerde onderzoeken corrigeerden in de analyse niet voor potentiele confounding (risk of bias);
• Met twee niveaus vanwege het kleine aantal patiënten in de analyses (imprecisie);
• De verschillende gebruikte uitkomstmaten waardoor de resultaten niet goed vergelijkbaar zijn (klinische heterogeniteit);
• De wijze waarop de differentiaaldiagnose is vastgesteld is niet beschreven. Het risico bestaat dat ook diagnoses anders dan littekenhypertrofie deel uitmaken van de onderzoekspopulatie (indirectheid).

Laser vs. geen behandeling

Beschrijving van de studies

In de review van Vrijman et al. (Vrijman et al., 2011) zijn dertien studies geïncludeerd, waarvan zes RCT’s en zeven CCT’s. De studies onderzochten gezamenlijk 506 patiënten en zeven verschillende lasers. Hiervan hadden 11 studies 5 tot 36 studiedeelnemers. Het meeste bewijs werd gevonden voor de pulsed dye laser (PDL) 585 nm (acht onderzoeken), gevolgd door de PDL 595 nm (twee onderzoeken), terwijl beperkt bewijs (één studie per laser) beschikbaar was voor de fractionele niet-ablatieve laser 1540 nm, CO₂ laser 10.600 nm, lasertherapie op laag niveau, Nd:YAG-laser 532 nm en Erbium:YAG-laser 2940 nm. De littekenhypertrofie was het gevolg van acne, chirurgie of brandwonden. Laesies waren allen ouder dan 6 maanden. Drie studies maakten gebruik van een actieve controlebehandeling (twee keer laser en een keer steroïden) en overige studies vergeleken met geen behandeling. De resultaten van de actieve vergelijkingen zijn bij de PICO vergelijking beschreven. Geen van de studies onderzocht het effect van de laserbehandeling op kwaliteit van leven. De review categoriseerde de uitkomsten als volgt: het effect, als som van uitkomsten van alle gebruikte parameters, werd ingedeeld in drie groepen van verbetering: laag (0-33% verbetering), matig (34–66% verbetering) en hoog (67–100% verbetering). De reden om de resultaten op deze wijze te presenteren was vanwege de ernstige heterogeniteit in toepassing van de interventie, follow-up periode van de studie en gebruikte uitkomstmaten.

In de review van Zucarro et al. (Zuccaro et al., 2017) zijn twaalf studies geïncludeerd. Hiervan waren drie studies ook geïncludeerd in de review van Vrijman et al., namelijk een studie van Alster et al. en Gaida et al. en Ghalambo et al. (Alster & Nanni, 1998; Gaida et al., 2004; Ghalambor & Pipelzadeh, 2006) met respectievelijk 16, 19 en 200 patiënten. De overige studies includeerden samen 367 patiënten. Zes studies deden een voor- en nameting en één onderzoek maakte gebruik van een proxy-pretest-posttest-ontwerp waarin patiënten een vragenlijst na de behandeling kregen en werd gevraagd hoe ze zich voelden voordat ze lasertherapie kregen. Daarnaast gebruikten vijf studies een gecontroleerd onderzoeksdesign, waaronder een vergelijking met een onbehandeld gebied van de littekenhypertrofie. Alle geïncludeerde onderzoeken beoordeelden het effect van lasertherapie op het verbeteren van littekenhypertrofie ten gevolge van brandwonden bij kinderen, volwassenen of beide. Vier verschillende apparaten werden gebruikt om de procedures uit te voeren, waaronder ablatieve 10.600 nm CO₂-lasers, een 585 nm PDL, een IPL-apparaat en een 670 nm low-level laser. Meer dan tien verschillende uitkomstmaten werden gebruikt om de effecten van behandeling te evalueren met een hoge variabiliteit in duur van follow-up na laserbehandeling (bereik: 4 weken tot >1 jaar).

In de RCT van Daoud et el. (Daoud et al., 2019) werden 23 patiënten met littekenhypertrofie >100 cm² onderzocht. Patiënten werden gerandomiseerd naar

1. IPL en CO₂-ablatieve fractionele laser,
2. CO₂-ablatieve fractionele laser alleen, en (uitgewerkt bij vraag 2)
3. Controle (geen laserbehandeling).

Uitkomsten werden gemeten met de Manchester Scar Scale (MSS) en de Patient-Observer Scar Assessment Scale (POSAS).

Risk of bias

De review van Vrijman et al. (Vrijman et al., 2011) heeft een laag risico op bias. Er was een uitvoerige zoekactie naar literatuur uitgevoerd, en studieselectie en data-extractie was door twee onafhankelijk onderzoekers uitgevoerd. Risk of bias van de primaire studies was onderzocht met het Cochrane Risk of Bias-instrument. De methode van de review was niet prospectief geregistreerd waardoor niet kan worden nagegaan of alle gemeten uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

De review van Zuccaro et al. had tevens een laag risico op bias. Er was een uitvoerige zoekactie naar literatuur uitgevoerd, en studieselectie en data-extractie was door twee onafhankelijk onderzoekers uitgevoerd. Risk of bias van de primaire studies was onderzocht met het ROBINS-I instrument. De methode van de review was niet prospectief geregistreerd, waardoor niet kan worden nagegaan of de analyses geleid zijn door de resultaten.

De studies geïncludeerd in de review van Vrijman et al. hebben, op twee studies na, een hoog risico op bias. Er waren problemen of onduidelijkheden bij randomisatie en de blindering van de allocatie van de behandeling. Bij drie studies was het onduidelijk of alle uitkomsten volledig zijn gerapporteerd. Twee RCT hadden geen beperkingen.

De studies geïncludeerd in de review van Zuccaro et al. hebben een hoog risico op bias. Het studiedesign was niet of onduidelijk beschreven. De in- en exclusiecriteria ontbraken in acht studies, geen van de studies formuleerde een hypothese en berekende daarop de benodigde power of onderzocht potentiële confounding.

Het is onduidelijk in welke mate de studie van Daoud et al. (Daoud et al., 2019) een risico op bias heeft. De randomisatie, blindering van de allocatie en blindering van patiënten, zorgverleners, en beoordelaar van de uitkomsten waren onvoldoende duidelijk beschreven. Hierdoor kan niet worden beoordeeld of de gehanteerde methode een laag of hoog risico op bias geven.

Beschrijving van de resultaten

PDL 585 nm

PDL 585 nm werd onderzocht in vier RCT's en vier CCT's. De pulsduur verschilde van 0-0015 ms tot 0-45 ms of het was niet gespecificeerd. De blootstelling aan straling verschilde sterk tussen de onderzoeken (3–8 J cm²). Ook werd de blootstelling aan straling per patiënt individueel bepaald. De laserbehandeling gaf gemiddeld een kleine verbetering van littekenhypertrofie.

PDL 595 nm

De behandeling met de PDL 595 nm werd geëvalueerd in een CCT (Kono et al., 2005). De CCT rapporteerde een matige verbetering op erytheem, dikte, volume en flexibiliteit voor de PDL 595 nm met een pulsduur van 1.5-10 ms.

Fractionele niet-ablatieve laser 1540 nm

De fractionele niet-ablatieve laser is onderzocht in een RCT (Haedersdal et al., 2009). De studie vond een matige verbetering op erytheem, huidtextuur en patiënttevredenheid na behandeling met deze laser.

CO₂-laser 10.600 nm

De werkzaamheid van de 10.600 nm CO₂-lasertherapie werd geëvalueerd in acht studies bij patiënten met brandwonden en een studie waarbij de oorzaak van de littekenhypertrofie niet beschreven is (Daoud et al., 2019).

Acht onderzoeken gebruikten de door artsen gerapporteerde Vancouver Scar Scale (VSS) of een gemodificeerde VSS voor evaluatie van brandwondenlittekens. Alle studies rapporteerden verbeteringen in de gemiddelde totale VSS-score en/of VSS-componentscores (elasticiteit, dikte, vasculariteit, pigmentatie) met uitzondering van Zadkowski et al. (Zadkowski et al., 2016) die geen significante verandering in littekenvasculariteit vonden.

De POSAS werd gebruikt in vijf onderzoeken. In alle onderzoeken werden statistisch significante verbeteringen in zowel de patiënt als de waarnemer secties van de POSAS gerapporteerd na CO₂ laserbehandeling.

Een studie gebruikte de Machester Scar Scale (MMS) en vond een significant voordeel voor de CO₂-lasertherapie.

De Short Form-36 werd gebruikt door Levi et al. (Levi et al., 2016) om de gezondheidsstatus onder studiedeelnemers te evalueren. De onderzoekers gebruikten een niet-gevalideerde vragenlijst om de ervaringen en uitkomsten van patiënten met betrekking tot symptomen van littekenhypertrofie voor en na laserbehandeling te beoordelen. De vragenlijst werd ingevuld door patiënten die ten minste twee maanden eerder een laserbehandeling hadden gekregen. Van de patiënten was 96,7% tevreden met laserbehandeling en werden significante verbeteringen in pijn, pruritus en dichtheid van de laesie gerapporteerd.

De studie van Blome-Eberwein et al. (Blome-Eberwein et al., 2016) gebruikten verschillende instrumenten om de impact van CO₂-lasertherapie te evalueren, waaronder: 1. spectrometrie om de verandering in kleur van de laesie te evalueren (gemeten aan de hand van de mate van erytheem en melanine), 2. cutometrie om de elasticiteit van de laesie te meten, en 3. Semmes-Weinstein monofilamenten om de sensatie in de laesie te meten.

Hun onderzoek vond significante verbeteringen in de met laser behandelde gebieden in kleur en sensatie, maar niet in elasticiteit. Blome-Eberwein et al. als Zadkowski et al. (Blome-Eberwein et al., 2016; Zadkowski et al., 2016) vonden een significante verbetering in dikte van de laesie zoals gemeten met hoge resolutie echografie na CO₂-laserbehandeling.

Low-level lasertherapie 670 nm

Low-level lasertherapie (LLLT) werd onderzocht in een CCT (Bowes et al., 2002) bij patiënten met littekenhypertrofie als gevolg van brandwonden. De studie heeft een hoog risico op bias en liet een matige verbetering zien van de LLLT op de Vancouver Scar Scale en visueel analoge schaal.

Q-geschakelde frequentie verdubbeld Nd:YAG laser 532 nm

Eén CCT (Bowes et al., 2002) met zes patiënten met littekenhypertrofie als gevolg van brandwonden toonde een kleine verbetering op de Vancouver General Hospital-schaal.

Erbium: YAG-laser 2940 nm

De werkzaamheid van de ablatieve laser werd geëvalueerd in één RCT (Omranifard & Rasti, 2007). Deze studie toonde een matige verbetering van de Erbium (Erb):YAG op de Vancouver Burn Scar Assessment Scale.

Intense pulsed light therapy

Behandeling met IPL-therapie werd onderzocht in één onderzoek. Hultman et al. (Hultman et al., 2015) gebruikten niet-gevalideerde Likert-schalen om de algehele verbetering (1 = significant slechter tot 5 = significant verbeterd) en patiënttevredenheid (1 = zeer onbevredigd tot 5 =zeer tevreden) ongeveer 8 weken na het ontvangen van een IPL-behandeling. In totaal rapporteerden 16/20 patiënten een lichte tot significante verbetering van hun laesies (gemiddelde verbeteringsscore = 4,5; gemiddelde tevredenheidsscore = 4,4).

Bewijskracht

De bewijskracht voor alle uitkomstmaten begon hoog omdat de resultaten (voor een deel) afkomstig zijn uit RCT’s. De studies onderzochten geen van alle de succes rate, recidief, psychische belasting/ kwaliteit van leven, bijwerkingen of complicaties. Wel onderzochten ze de eigenschappen van de littekenhypertrofie. De bewijskracht werd afgewaardeerd van hoog naar zeer laag:

• met twee niveaus omdat de RCT’s geen geschikte randomisatiemethode gebruikt en dit bij het niet gerandomiseerde onderzoek vanzelfsprekend ontbrak;
• met twee niveaus verlaagd vanwege het kleine aantal patiënten of events in de analyses;
• de hoge mate van klinische heterogeniteit (inconsistentie);
• De wijze waarop de differentiaaldiagnose is vastgesteld is niet beschreven. Het risico bestaat dat ook diagnoses anders dan littekenhypertrofie deel uitmaken van de onderzoekspopulatie (indirectheid).

Ad PICO-vraagstelling 2: review van de verschillende conservatieve behandelingen ten opzichte van elkaar

Leeswijzer: onderstaande tekst is als volgt ingedeeld:

• Vergelijking van verschillende laserbehandelingen;
• Siliconengel met ultrasound versus corticosteroïden met ultrasound;
• Corticosteroïden (TAC) versus siliconengelpleisters;
• Overige behandelingen (littekenmassage, compressietherapie, emolliens/ hydraterende crème, microneedling, peeling of microdermabrasie).

Vergelijking van verschillende laserbehandelingen

Er waren vier studies die antwoord gaven op bovenstaande vraag, namelijk de twee studies (Bowes et al., 2002; Manuskiatti et al., 2007) uit de review van Vrijman et al. (Vrijman et al., 2011) en de RCT’s van Daoud et al. (Daoud et al., 2019) Ouyang et al. (Ouyang et al., 2018). Behalve de studie van Ouyang et al. zijn de geïncludeerde studies reeds bij vraag 1 besproken.

Beschrijving van de studies

In de RCT van Ouyang et al. (Ouyang et al., 2018) werden 56 patiënten met een immature (<3 maanden oud) rode littekenhypertrofie gerandomiseerd tussen twee behandelarmen: De interventiegroep werden behandeld met PDL 595 nm (instelbare pulsbreedte PDL) (Fluence: 7-15J/cm², Pulsbreedtes: 1,5-3 ms, Spotgrootte: 7 mm) gevolgd door behandeling met een fractionele CO₂-laser. De controlegroep werd enkel behandeld met PDL 595 nm. De laesies van de behandelingsgroep en de controlegroep werden geëvalueerd op veranderingen in pigment, lengte, vasculariteit en buigzaamheid met behulp van de Vancouver Scar Scale (VSS) na twee laserbehandelingen.

Risk of bias

Het is onduidelijk in welke mate de studie van Ouyang et al. (Ouyang et al., 2018) een risico op bias heeft. De randomisatie, blindering van de allocatie, patiënten, zorgverleners, en beoordelaar van de uitkomsten waren onvoldoende duidelijk beschreven waardoor niet beoordeeld kan worden of dit valide is gedaan.

Beschrijving van de resultaten

PDL 595 nm

De RCT van Manuskiatti et al. onderzocht 19 patiënten en vergeleek de PDL 595 nm met een pulsduur van 0-40 ms ten opzichte van een pulsduur van 0-45 ms (Manuskiatti et al., 2007). De RCT heeft een laag risico op bias en toonde aan dat behandeling met een pulsduur van 0-45 ms effectiever was dan 40 ms voor volume en elasticiteit.

De RCT van Ouyang et al. (Ouyang et al., 2018) vergeleek een CO₂-laserbehandeling gevolgd door PDL 595 nm ten opzichte van PDL 595 nm alleen. De studie heeft een hoog risico op bias en vond een voordeel voor de combinatie behandeling op de uitkomstmaten VSS melanine, dikte, vasculariteit, en bewegelijkheid.

Q-geschakelde frequentie verdubbeld Nd:YAG laser 532 nm vs PDL

De CCT van Bowes et al. (Bowes et al., 2002) met zes patiënten vergeleek het gebruik van de laser met de PDL 585 nm. De Q-switched (QS) Nd:YAG liet resultaten zien die vergelijkbaar zijn met de PDL 585 nm. In beide groepen werd een kleine verbetering geconstateerd op de Vancouver General Hospital Burn Scar Assessment Scale.

CO₂-laser 10.600 nm vs IPL

De RCT van Daoud et al. (Daoud et al., 2019) onderzocht 23 patiënten en vergeleek CO₂-lasertherapie met IPL bij patiënten met littekenhypertrofie >100cm². De studie had een hoog risico op bias en vond geen verschil op de MMS of de POSAS.

Bewijskracht

De studies onderzochten geen van alle de succes rate, recidief, psychische belasting/ kwaliteit van leven, bijwerkingen of complicaties. Wel onderzochten ze de eigenschappen van de littekenhypertrofie. De bewijskracht voor bewijs over eigenschappen van de laesie begon hoog omdat de resultaten (voor een deel) afkomstig zijn uit RCT’s. De bewijskracht werd afgewaardeerd van hoog naar zeer laag:

• Twee niveaus verlaagd omdat de RCT’s geen geschikte of een onduidelijke randomisatiemethode gebruikt en dit bij het niet gerandomiseerde onderzoek vanzelfsprekend ontbrak;
• Ook is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd vanwege het kleine aantal patiënten per vergelijking (6 tot 56) (imprecisie);
• De wijze waarop de differentiaaldiagnose is vastgesteld is niet beschreven. Het risico bestaat dat ook diagnoses anders dan littekenhypertrofie deel uitmaken van de onderzoekspopulatie (indirectheid).

Siliconengel met ultrasound versus topicale corticosteroïden met ultrasound

Beschrijving van de studie

De RCT van Wahba et al. (Wahba et al., 2019) met een pretest-posttest design onderzocht 45 patiënten met littekenhypertrofie als gevolg van verbranding. De laesies waren 2 tot 4 maanden oud. Patiënten werden gerandomiseerd naar:

1. ultrasound met siliconengel;
2. ultrasound met Contractubex-gel (niet uitgewerkt voor deze vraag);
3. ultrasound met topicale corticosteroïden.

Behandelingen werden 3 keer per week gedurende 24 weken toegepast door een fysiotherapeut. Uitkomsten werden gemeten met de VSS.

Risk of bias

De studie heeft een verhoogd risico op bias. De onderzoekers gebruikten een geschikte randomisatiemethode en blindering van de toewijzing. Het is onduidelijk of de patiënten en zorgverleners zijn geblindeerd. De beoordelaars van de uitkomsten waren wel geblindeerd. Het is niet duidelijk of patiënten zijn uitgevallen of dat gebieden van laesies een andere behandeling hebben gekregen dan volgens het randomisatie schema gepland was. Bovendien werd niet gerandomiseerd tussen patiënten maar tussen delen van een laesie.

Resultaten van de studie

Na 24 weken deed de groep die siliconengel kreeg het significant minder goed dan patiënten die topicale corticosteroïden kregen. Patiënten die siliconengel kregen hadden gemiddeld 4,14 (95% BI 3,30 tot 4,98) lagere score op de VSS dan patiënten die corticosteroïden kregen.

Bewijskracht

De studie onderzocht niet de succes rate, recidief, psychische belasting/ kwaliteit van leven, bijwerkingen of complicaties. Wel werden eigenschappen van littekenhypertrofie onderzocht. De bewijskracht voor de eigenschappen van de laesies begon hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. De bewijskracht werd afgewaardeerd van hoog naar zeer laag:

• Twee niveaus verlaagd omdat de RCT’s geen geschikte of een onduidelijke randomisatiemethode gebruikt en dit bij het niet gerandomiseerde onderzoek vanzelfsprekend ontbrak.
• Ook is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd vanwege het kleine aantal patiënten per vergelijking (45 patiënten) (imprecisie).
• De wijze waarop de differentiaaldiagnose is vastgesteld is niet beschreven. Het risico bestaat dat ook diagnoses anders dan littekenhypertrofie deel uitmaken van de onderzoekspopulatie (indirectheid).

Intralesionele corticosteroïden (TAC) versus siliconengelpleisters

Beschrijving van de studie

De RCT van Sproat et al. (Sproat et al., 1992) onderzocht 14 patiënten met symptomatische littekenhypertrofie als gevolg van een sternotomie. De laesies waren vier maanden tot drie jaar oud. De laesies werden ingedeeld in twee delen (boven en onder). Deze delen werden gerandomiseerd naar een injectie met TAC (40 mg) of siliconengelpleisters. De pleisters werden elke dag 12 uur achter elkaar gedragen. Ze werden extra vastgezet met aanvullende tape. Dit werd herhaald gedurende 12 dagen. Drie patiënten verlieten voortijdig de studie.

Risk of bias

De studie heeft een hoog risico op bias. De gebruikte randomisatiemethode en de blindering van de allocatie van de behandeling zijn niet beschreven. Randomisatie vond plaats binnen een patiënt, de laesie werd verdeeld in een boven- en onderkant. Patiënten en zorgverleners konden niet geblindeerd worden voor de toewijzing van de interventie. Dit is mogelijk van invloed op de uitkomstmaten die voornamelijk door patiënten zelf werden beoordeeld. Het is onduidelijk of alle geplande uitkomstmaten zijn gepresenteerd. In de methode wordt verwezen naar de primaire uitkomstmaat patiëntvoorkeur maar er worden in de publicatie nog enkele andere uitkomstmaten gepresenteerd. Het is onduidelijk of dat volledig is.

Resultaten van de studie

Van de elf patiënten gaven tien patiënten de voorkeur aan de behandeling met siliconengelpleisters. TAC gaf bij 63,3% van de patiënten bijwerkingen, namelijk huidatrofie, witte parelachtige huidafzettingen en pigmentveranderingen. Siliconengelpleisters gaven bij één patiënt (7,1%) pruritus. 71% van de patiënten gaf aan dat de injecties waarmee TAC werd toegepast ernstige pijnklachten gaf. Na twaalf weken vonden geblindeerde beoordelaars bij 82% van de laesies dat de behandeling met siliconenpleisters het meeste effect had.

Bewijskracht

De studie onderzocht niet de succes rate, recidief, psychische belasting/ kwaliteit van leven. Wel werden bijwerkingen en patiëntvoorkeuren onderzocht. De bewijskracht voor deze uitkomstmaten begon hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. De bewijskracht werd afgewaardeerd van hoog naar zeer laag:

• Twee niveaus verlaagd omdat de RCT’s geen geschikte of een onduidelijke randomisatiemethode gebruikt en dit bij het niet gerandomiseerde onderzoek vanzelfsprekend ontbrak.
• Ook is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd vanwege het kleine aantal patiënten per vergelijking (6 tot 56) (imprecisie).
• De wijze waarop de differentiaaldiagnose is vastgesteld is niet beschreven. Het risico bestaat dat ook diagnoses anders dan littekenhypertrofie deel uitmaken van de onderzoekspopulatie (indirectheid).

Ad PICO-vraagstelling 3: review van excisie gecombineerd met adjuvante therapie vergeleken met louter excisie

Beschrijving van de studies

De zoekactie identificeerde systematische reviews, waarvan één het meest relevant was voor de onderzoeksvraag. Siotos et al. (2019) bestudeerden adjuvante therapieën, toegepast direct na de excisie van een hypertrofisch litteken. Echter, alle studies die in de review van Siotos (2019) meegenomen zijn, hebben betrekking op de behandeling van keloïd. Bewijs over de effectiviteit van adjuvante therapie na excisie bij hypertrofie ontbreekt.

GRADE evidence profiel

Niet van toepassing

Ad PICO-vraagstelling 4: review van verschillende adjuvante therapieën ten opzichte van elkaar

Beschrijving van de studies

Niet van toepassing

GRADE evidence profiel

Niet van toepassing

• Voor de beantwoording van de uitgangsvraag is grotendeels gebruik gemaakt van de Europese richtlijn (Nast et al., 2020), relevante literatuur (zie overwegingen) en de expertise van de werkgroepleden.
• Ten aanzien van de rol van conservatieve behandeling heeft de werkgroep de actuele stand van de wetenschap uitgezocht (zie systematische review hieronder)
• Ten aanzien van de rol van adjuvante therapie na excisie bij de behandeling van een beperkt of uitgebreid hypertrofisch litteken heeft de werkgroep de actuele stand van de wetenschap uitgezocht (zie systematische review hieronder).

Onderzoeksvragen literatuuranalyses

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep vier systematische literatuuranalyses verricht. De onderzoeksvragen die hiervoor zij onderzocht zijn PICO-gestructureerd en luiden:

1. Hebben therapieën (zie PICO) ter behandeling littekenhypertrofie een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen, complicaties of kwaliteit van leven ten opzichte van geen behandeling of placebo?

2. Welke therapie (zie PICO) ter behandeling littekenhypertrofie heeft het meest klinisch relevant gunstige en welke het meest ongunstige effect op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen, complicaties of kwaliteit van leven ten opzichte van elkaar?

3. Wat zijn de netto-baten van excisie van een (beperkt of uitgebreid) hypertrofisch litteken gecombineerd met adjuvante therapie (zie PICO) in vergelijking met louter excisie op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen of complicaties?

Wanneer uit bovenstaande PICO blijkt dat adjuvante therapie effectief is of de vraag niet voldoende beantwoord kan worden:

4. Welke van de verschillende adjuvante therapieën (zie PICO’s) heeft een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect bij excisie van een (beperkt of uitgebreid) hypertrofisch litteken op de uitkomstmaten succes rate, recidief, bijwerkingen of complicaties?

Zoeken naar wetenschappelijk bewijs

Ten aanzien van de twee reviews bij vraag 1 en 2 over behandeling van littekenhypertrofie

Op 28 april 2021 is in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews, RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek. De volledige zoekactie is beschreven in de zoekverantwoording. De zoekactie leverde na ontdubbelen 969 resultaten op. Vier aanvullende studies werden geïdentificeerd via het nagaan van referentielijsten van systematische reviews die potentieel relevant waren. De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria (zie Tabel 1)

Tabel 1. In- en exclusiecriteria bij vraag 1 en 2

De selectiecriteria zijn toegepast op 969 referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 60 referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van het volledige artikel zijn drie systematische reviews (Ault et al., 2018; Vrijman et al., 2011; Zuccaro et al., 2017) en vijf primaire studies (Daoud et al., 2019; Nedelec et al., 2019; Ouyang et al., 2018; Sproat et al., 1992; Wahba et al., 2019) definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse.

In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 52 referenties toegelicht.

Ten aanzien van de twee reviews bij vraag 3 en 4 over adjuvante therapie na excisie:

Op 29 Januari 2021 is in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews, RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek. De volledige zoekactie is beschreven in de zoekverantwoording.

De zoekactie naar systematische reviews leverde na ontdubbelen 86 resultaten op en deze werden als eerst beoordeeld. De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria (Tabel 2)

Tabel 2. In- en exclusiecriteria bij vraag 3 en 4

Literatuur is geëxcludeerd wanneer er geen vergelijkende analyses waren of wanneer er werd gekeken naar de effectiviteit van behandelopties zonder dat de patiënten een excisie ondergingen.

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 47 referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van het volledige artikel is één systematische review definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse (Siotos et al., 2019). In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 46 referenties toegelicht.

De geselecteerde systematische review had gezocht tot november 2016. De resultaten uit de zoekactie naar RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek werd bekeken voor literatuur gepubliceerd na november 2016. Dit betrof 298 resultaten welke eerst op titel en abstract zijn beoordeeld. Studies werden geïncludeerd als ze aan eerdergenoemde criteria voldeden, met het verschil dat het om een vergelijkend onderzoek moest gaan, zoals een RCT, CCT of case-controle.

Er werden 25 referenties geselecteerd. Na beoordeling van het volledige artikel kon geen van de studies worden geïncludeerd. In de exclusietabel is de reden voor exclusie van 21 referenties toegelicht.