Beleid bij aanwijzingen voor een mogelijk erfelijke aanleg
Uitgangsvraag
Wat is het beleid bij vaststelling van aanwijzingen voor een mogelijk erfelijke aanleg?
Aanbeveling
Leg beleid ten aanzien van aanwijzingen voor een mogelijk erfelijke aanleg bij moleculaire tumortesten in categorie B/C en D vast in het kwaliteitssysteem van de afdeling Pathologie en lokale werkprotocollen van aanvragend specialismen.
Volg voor het advies al of niet te verwijzen naar de polikliniek Klinische Genetica bij het vinden van een mogelijke kiembaanvariant bij moleculaire tumordiagnostiek de leidraad van de projectgroep tumor- en erfelijkheidsdiagnostiek (zie, tabel 3 via www.artsengenetica.nl).
Hanteer voor rapportage van een aanwijzing voor een mogelijk erfelijke aanleg in pathologieverslagen zoveel mogelijk de standaardteksten (zie, bijlage 6).
Geef advies tot verwijzing naar de polikliniek Klinische Genetica alleen bij klasse 4 en 5 varianten in een gen dat geassocieerd is met een verhoogd risico op kanker waarbij er behandelconsequenties zijn en/of preventieve maatregelen voor patiënt zelf en/of familieleden genomen kunnen worden. Overleg bij twijfel met betrekking tot de classificatie en relevantie met zowel de Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP) als de Laboratoriumspecialist Klinische Genetica (LSKG).
Een klinisch geneticus en/of LSKG-er neemt deel aan een Molecular Tumor Board (MTB), waarin brede moleculaire tumortesten en/of patiënten met een (mogelijke) kiembaanvariant worden besproken.
Bespreek met de patiënt (of diens familieleden) een eventuele aanwijzing voor een mogelijk erfelijke aanleg, behalve in het uitzonderlijke geval dat hier andere afspraken over zijn gemaakt.
Verwijs de patiënt indien gewenst naar de polikliniek Klinisch Genetica voor meer informatie en eventueel erfelijkheidsonderzoek.
Gebruik indien gewenst de ontwikkelde (digitale) middelen en het informatiemateriaal (e-learning, voorbeeldzinnen (zie, bijlage 7)).
Bespreek bij twijfel, de uitslag van de moleculaire tumortest met een aanwijzing voor een mogelijk erfelijk aanleg met experts, alvorens de uitslag met de patiënt te bespreken.
Overwegingen
Literatuur
Er is een samenvatting gemaakt van niet vergelijkbaar onderzoek (zie, ‘table of findings’). De literatuur in deze tabel bevat zowel kwalitatief als kwantitatief onderzoek. Daarnaast zijn expert opinieartikelen en (inter)nationale richtlijnen en leidraden weergegeven. De kwaliteit van de artikelen is beoordeeld voor kwalitatieve en kwantitatieve onderzoeken (zie, ‘quality of research’) met de CASP-methodiek. De beschreven artikelen zijn ingebracht door de leden van de werkgroep.
Patiënten die een moleculaire tumortest ondergaan, moeten indien relevant (dat wil zeggen bij categorie B, C en D diagnostiek) geïnformeerd worden dat (een aanwijzing voor) een mogelijk erfelijke aanleg, dus een erfelijke kiembaanvariant gevonden kan worden (zie, Module Informatievoorziening en voorlichting). Bij duidelijke verdenking op een kiembaanvariant, moet daar gericht onderzoek voor aangevraagd worden. De autonomie en keuzevrijheid van de patiënt moet gerespecteerd worden. Kiembaan onderzoek en counseling moet door specialisten op dat gebied verricht worden (Li, 2020).
De European Society of Medical Oncology (ESMO) stelt dat kennis over (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvarianten in hoog-risico kanker predispositie genen van groot belang kan zijn voor de patiënt en zijn of haar familieleden (Mandelker, 2019). Interpretatie en classificatie moet door een expert gebeuren en voor kiembaan bevestiging moet de patiënt goed geïnformeerd worden.
De European Society of Human Genetics (ESHG) beveelt in het algemeen aan dat (kiembaan) moleculaire testen zo gericht mogelijk voor het beantwoorden van de klinische vraag gebeurt en dat breder screenen heel zorgvuldig moet plaatsvinden met een goede informed consent, waarbij ook gezondheidszorgkosten moeten worden meegewogen (de Wert, 2021).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het is van groot belang dat moleculaire tumordiagnostiek beschikbaar is voor alle patiënten met (vermoeden van) kanker voor wie het een gezondheids- of levenswinst kan opleveren. Voor verschillende tumoren is aangetoond dat moleculaire tumordiagnostiek leidt tot gerichte therapie en daarmee tot verbetering van hun prognose (Cobain, 2021; Brown, 2021). Als een in de tumor gevonden (waarschijnlijk) pathogene variant ook in de kiembaan aanwezig blijkt te zijn, kan dit aanvullende gezondheids- of levenswinst opleveren voor de patiënt, maar ook voor diens familieleden. Indien bijvoorbeeld een kiembaanvariant resulteert in verhoogd risico op borstkanker, kunnen familieleden hier desgewenst op onderzocht worden. Familieleden met een aanleg wordt gericht controle en voorzorgsmaatregelen aangeboden, wat hun risico op (het overlijden aan) kanker omlaag brengt. Echter, niet iedereen wil over een dergelijk aanleg geïnformeerd worden, bijvoorbeeld vanwege zorg over mogelijke maatschappelijke consequenties.
Patiënten staan in het algemeen positief tegenover moleculaire tumordiagnostiek en het geïnformeerd worden over aanwijzingen voor een mogelijk erfelijke aanleg, maar hebben vaak beperkte kennis hierover en onrealistische verwachtingen (Shirdarreh, 2021 en bijlage 4). Dit maakt het belangrijk dat zij goed geïnformeerd worden over mogelijke uitkomsten van een moleculaire tumortest en eventuele consequenties. Details worden beschreven in module (zie, Module Informatievoorziening en voorlichting).
Kosten (middelenbeslag)
Moleculaire tumortests leiden tot betere diagnostiek en gerichtere therapie, maar kunnen afhankelijk van de aard van de test ook aanwijzingen voor een kiembaanvariant opleveren al of niet geassocieerd met de onderzochte tumor. Het aantonen van een kiembaanvariant stelt de patiënt, maar met name zijn/haar familieleden in staat kennis te nemen van eventuele verhoogde risico’s op kanker. Gerichte controle en preventieve maatregelen kunnen het verhoogde risico sterk verlagen en kanker in een vroegtijdig stadium opsporen of voorkomen. Voor verschillende tumoren zoals eierstokkanker en darmkanker is de kosteneffectiviteit van moleculaire kiembaandiagnostiek aangetoond (Eccleston, 2017; Peterse, 2020).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Moleculaire tumortesten ten bate van diagnostiek of behandelkeuze worden al langere tijd gedaan. Dit zijn gerichte testen van een beperkt aantal genen, waarbij de kans op het vinden van een (mogelijke) kiembaanvariant verwaarloosbaar is (categorie A). In het uitzonderlijke geval dat er wel een aanwijzing voor een kiembaanvariant wordt gevonden, zal door het uitvoerend laboratorium (eventueel in overleg met de aanvragend zorgprofessional) overwogen moeten worden of advies ‘verwijzing polikliniek Klinische Genetica’ in het pathologie (PA)-verslag wordt opgenomen. Alleen bij varianten die (indien aanwezig in de kiembaan) geassocieerd zijn met verhoogd risico op kanker waarbij er preventieve maatregelen voor patiënt zelf en/of familieleden genomen kunnen worden, is het van belang om dit advies op te nemen (zie hiervoor ook tabel 3 uit het advies).
Een leidraad voor wel of niet verwijzen naar de polikliniek Klinische Genetica bij het vinden van een mogelijke kiembaanvariant bij moleculaire tumordiagnostiek is geformuleerd door de projectgroep tumor en erfelijkheidsadvies (tabel 3, Ligtenberg, 2021). Ten aanzien van het in het pathologieverslag en aan de patiënt melden van een gevonden variant kan ook advies worden ingewonnen bij een Laboratoriumspecialist Klinische Genetica (LSKG-er) wat betreft de classificatie en mogelijke relevantie van de variant voordat de definitieve uitslag wordt opgesteld. Indien relevant, kan een aanwijzing voor mogelijk erfelijke aanleg in het pathologieverslag worden opgenomen en kan een patiënt verwezen worden naar een klinisch geneticus voor verdere genetische counseling en onderzoek of de in de tumor gevonden variant al dan niet een kiembaanvariant betreft. De werkgroep heeft als ondersteunend materiaal voorbeeld rapportage teksten opgesteld (zie, bijlage 6 en 7). Mocht een patiënt bezwaar hebben tegen verwijzing naar de polikliniek Klinische Genetica (situatie 2 stroomschema), hanteer dan de voorgestelde adviezen uit het stroomschema.
Het aan de zorgprofessional en aan de patiënt terugkoppelen dat een gevonden variant mogelijk in de kiembaan aanwezig is, kan de patiënt en zijn/haar familieleden in staat stellen keuzes rond de eigen gezondheid te maken. Het moet dan wel een variant betreffen die (waarschijnlijk) pathogeen (klasse 4 of 5) (zie, terminologielijst) is, met verhoogd risico op kanker waarbij er preventieve maatregelen voor patiënt zelf en/of familieleden genomen kunnen worden. Terugkoppelen in het pathologieverslag van zogenaamde varianten van onbekende betekenis (klasse 3 of VUS) die mogelijk in de kiembaan aanwezig zijn kan daarentegen tot grote onrust leiden, zonder dat dit waarschijnlijk op korte termijn gezondheidswinst voor de patiënt of zijn/haar familie oplevert. Deze dienen uitsluitend in overleg met een LSKG-er teruggekoppeld te worden in het pathologieverslag als reden voor verwijzing naar de polikliniek Klinische Genetica indien zij neigen naar klasse 4. Benigne (klasse 1) en waarschijnlijk benigne (klasse 2) varianten dienen niet gerapporteerd te worden. Om onnodige onrust bij de zorgprofessionals en de patiënt te beperken is het ook van belang alleen advies te geven de patiënt te verwijzen voor klinisch genetisch onderzoek indien er een reële kans is dat de in de tumor gevonden pathogene variant een kiembaanvariant betreft. Dit hangt samen met het type tumor dat onderzocht wordt en hoe vaak pathogene varianten in het betreffende gen in een tumor dan wel in de kiembaan voorkomen, en soms ook met de voorgeschiedenis van de patiënt of familieanamnese (zie, tabel 3 via www.artsengenetica.nl).
De toegang tot moleculaire tumordiagnostiek moet voor patiënten met (vermoeden van) kanker gelijk zijn, evenals kennis ten aanzien van eventuele kiembaanvarianten. Dit betekent dat er eenduidige en begrijpelijke terugkoppeling naar zorgprofessionals moet zijn van resultaten van tumortesten, waarbij duidelijk aangegeven wordt wanneer een gevonden variant aanleiding is voor verwijzing naar de polikliniek Klinische Genetica.
Indien een moleculaire tumortest niet alleen wordt ingezet om aanknopingspunten voor behandeling te vinden, maar ook mogelijke kiembaanvarianten, worden specifieke eisen aan de tumortest gesteld. De zogenaamde OPA-studie toonde aan dat bij ovariumcarcinoom de tumortest effectief ingezet kan worden om patiënten met een mogelijke kiembaan BRCA-variant te identificeren, de zogenaamde tumor first benadering, ofwel de eerdere genoemde categorie C (Vos, 2020). Voor deze “Tumor-First workflow” is een leidraad voor testaanpak bij recent gediagnosticeerd ovariumcarcinoom geformuleerd (Bosse, 2022 (zie, https://www.tumorfirst.nl/toolbox/leidraad)).
Het tegelijk onderzoeken van tumor en normaal weefsel of misschien zelfs DNA uit bloed kan heel doelmatig zijn om te bepalen of een in de tumor gevonden variant in de kiembaan aanwezig is. Dit gaat echter voorbij aan de klinische vraagstelling die enkel gericht is op tumorweefsel en het feit dat een deel van de patiënten niet over eventuele erfelijke aanleg geïnformeerd wil worden. Om dit zogenaamde recht op niet weten te respecteren, wordt daarom veelal gekozen om de moleculaire analyses zoveel mogelijk tot de tumor te beperken. Hiermee behoudt de patiënt bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene variant de keuze om verwezen te worden naar de polikliniek Klinische Genetica voor kiembaan diagnostiek.
Indien de keuze wordt gemaakt om naast de moleculaire tumortest ook normaal DNA te analyseren en (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvarianten direct aan de behandelend arts en patiënt terug te koppelen (categorie D), dan dient volledige genetische counseling van de patiënt voor het inzetten van de tumortest plaats te vinden, door of onder supervisie van een klinisch geneticus.
Rationale van de aanbevelingen
Gezien het mogelijk medisch belang voor de patiënt en zijn/haar familieleden, dienen aanwijzingen voor een mogelijk erfelijke aanleg zoals het mogelijk in de kiembaan aanwezig zijn van varianten in kanker predispositiegenen, aan de aanvrager van de moleculaire tumortest teruggekoppeld te worden. De aanvrager bespreekt dit vervolgens met betreffende patiënt en/of zijn/haar familieleden, tenzij de patiënt hiervoor voorafgaand aan de tumortest bezwaar tegen heeft geuit (zie, Module Informed consent). De kans dat een in de tumor gevonden variant ook in de kiembaan aanwezig is, hangt af van in welk gen de variant zich bevindt en hoe vaak somatische en kiembaanvarianten in dit gen in de betreffende tumor gevonden worden en ook van de ziektegeschiedenis van de patiënt en de familieanamnese. De klinische relevantie voor de patiënt hangt vervolgens samen met welk risico op kanker of andere gezondheidsproblemen een dergelijke variant in de kiembaan met zich mee brengt en welke consequenties dit kan hebben voor preventie en vroegtijdige opsporing. Alleen bij relevante kiembaanbevindingen dient er een opmerking te worden gemaakt in het PA-verslag dat patiënt in aanmerking komt voor verwijzing naar de polikliniek Klinische Genetica: dat wil zeggen een (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvariant in een gen geassocieerd met verhoogd risico op kanker waarbij er behandelconsequenties zijn en/of preventieve maatregelen voor patiënt zelf en/of familieleden genomen kunnen worden. Een leidraad voor wel of niet verwijzen naar de polikliniek Klinische Genetica bij het vinden van een mogelijke kiembaanvariant bij moleculaire tumordiagnostiek is geformuleerd door de projectgroep tumor en erfelijkheidsadvies (tabel 3, Ligtenberg, 2021). Deze leidraad is te vinden via de VKGN-website www.artsengenetica.nl of via pathology.nl.
Aangezien alleen (waarschijnlijk) ziekte veroorzakende varianten (klasse 4 en 5) klinische consequenties hebben in het kader van erfelijke aanleg, dienen alleen patiënten met deze bevindingen verwezen te worden naar de polikliniek Klinische Genetica, mits het een bevinding is in een gen dat geassocieerd is met verhoogd risico op kanker waarbij er behandelconsequenties zijn en/of preventieve maatregelen voor patiënt zelf en/of familieleden genomen kunnen worden. Bij verdachte klasse 3 varianten (VUS+) is een verwijzing uitsluitend te overwegen na overleg met experts. Voor een goede classificatie van varianten in het kader van erfelijke aanleg, is expertise van zowel de Klinisch Moleculair Biologen in de Pathologie (KMBP) als de Laboratoriumspecialisten Klinische Genetica (LSKG) nodig en een goede samenwerking tussen de afdelingen Pathologie en Klinische Genetica. Het is essentieel dat een zorgprofessional van de Klinische Genetica (LSKG-er en/of klinisch geneticus) is ingebed in molecular tumor boards (MTB), waarin brede moleculaire tumortesten en/of patiënten met een (mogelijke) genetische predispositie worden besproken.
Gezien het mogelijk belang van kennis ten aanzien van een eventuele erfelijke aanleg voor kanker voor de patiënt en diens familieleden, dient een aanwijzing voor mogelijk erfelijke aanleg aan de patiënt en/of diens familieleden teruggekoppeld te worden, behalve in het uitzonderlijke geval dat hier andere afspraken over zijn gemaakt.
Het is belangrijk dat de zorgprofessional die een aanwijzing voor een mogelijk erfelijke aanleg aan een patiënt terugkoppelt genetische expertise heeft. Een klinisch geneticus dient laagdrempelig bereikbaar te zijn voor overleg. Suggesties (handvatten) voor uitleg aan een patiënt, waarbij een aanwijzing voor mogelijk aanleg is gevonden, zijn in deze richtlijn opgenomen (bijlage 7). Zie ook Stroomschema in module informed consent. Bij deze richtlijn is een e-learning voor zorgprofessionalsontwikkeld en informatie voor patiënten die beschikbaar is via Thuisarts.nl en Kanker.nl. Ook kan de “Tumor-First workflow” leidraad voor testaanpak bij recent gediagnosticeerd ovariumcarcinoom, een categorie C test, geraadpleegd worden (Bosse, 2022 (zie, https://www.tumorfirst.nl/toolbox/leidraad)).
Onderbouwing
Achtergrond
Moleculair onderzoek in tumorweefsel bij patiënten met kanker wordt steeds vaker aangevraagd omdat de uitkomst hiervan van belang is voor gerichte therapie (gepersonaliseerde behandeling) of voor het stellen van de diagnose. Dit onderzoek op tumorweefsel kan soms DNA-varianten aantonen die mogelijk kiembaanvarianten zijn in een gen relevant voor de klinische vraagstelling of in een gen dat los staat van de kanker van de patiënt (‘nevenbevindingen’). De kans dat een variant in een ‘niet-kankergen’ wordt gevonden is met de huidige werkwijze verwaarloosbaar. In deze richtlijn wordt een variant in een gen relevant voor de klinische vraagstelling, die mogelijk in de kiembaan aanwezig is, “een aanwijzing voor een mogelijk erfelijke aanleg” genoemd.
De mogelijke uitkomsten van de tumortest – zowel de beoogde uitkomst als de aanwijzingen voor mogelijk erfelijke aanleg – kunnen van belang zijn voor de patiënt en/of zijn/haar familieleden. Voor de efficiëntie van zorg en mogelijke consequenties voor patiënt en zijn of haar familieleden van de verschillende tumortesten is het van belang dat goede interpretatie en terugkoppeling van varianten plaats vindt. In deze richtlijn zijn handvatten voor de betrokken zorgprofessionals geformuleerd.
Zoeken en selecteren
Gezien de aard van de vraag is er geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De overzichtstabel uit module (zie Module Informatievoorziening en voorlichting) wordt ook in deze module als wetenschappelijke onderbouwing gebruikt.
Referenties
- Bosse T, van Noesel C, Hogervorst F, Koole W, Dubbink EJ, Ligtenberg M. Leidraad Tumor-First testaanpak bij recent gediagnosticeerde ovariumcarcinoom patiënten. 2022, obtained via
- Brown TJ, Mamtani R, Bange EM. Immunotherapy Adverse Effects. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1908. Doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5009. PMID: 34709372.
- Christensen K, Kalia SS, Green RC. Secondary findings from genetic testing. Avaible on October 2021, 18 via http://www.uptofate.icu/contents/table-of-contents/primary-care-adult/genetics-and-basic-science/secondary-findings-from-genetic-testing.html#H70236
- Cobain EF, Wu YM, Vats P, Chugh R, Worden F, Smith DC, Schuetze SM, Zalupski MM, Sahai V, Alva A, Schott AF, Caram MEV, Hayes DF, Stoffel EM, Jacobs MF, Kumar-Sinha C, Cao X, Wang R, Lucas D, Ning Y, Rabban E, Bell J, Camelo-Piragua S, Udager AM, Cieslik M, Lonigro RJ, Kunju LP, Robinson DR, Talpaz M, Chinnaiyan AM. Assessment of Clinical Benefit of Integrative Genomic Profiling in Advanced Solid Tumors. JAMA Oncol. 2021 Apr 1;7(4):525-533. Doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7987. PMID: 33630025; PMCID: PMC7907987.
- Eccleston A, Bentley A, Dyer M, Strydom A, Vereecken W, George A, Rahman N. A Cost-Effectiveness Evaluation of Germline BRCA1 and BRCA2 Testing in UK Women with Ovarian Cancer. Value Health. 2017 Apr;20(4):567-576. Doi: 10.1016/j.jval.2017.01.004. Epub 2017 Mar 3. PMID: 28407998; PMCID: PMC5406158.
- Li MM, Chao E, Esplin ED, Miller DT, Nathanson KL, Plon SE, Scheuner MT, Stewart DR; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. Points to consider for reporting of germline variation in patients undergoing tumor testing: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2020 Jul;22(7):1142-1148. Doi: 10.1038/s41436-020-0783-8. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32321997.
- Ligtenberg M, Kets M, Wagner A, Hogervorst F, van Noesel C, ter Elst A, Smit V. Adviezen projectgroep tumor- en erfelijkheidsdiagnostiek van de NVVP, VKGL en VKGN. 2021, obtained via https://www.vkgn.org/files/8666/20211006%20Adviezen%20projectgroep%20tumor-%20en%20erfelijkheidsdiagnostiek%20definitief.pdf
- Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, Bandlamudi C, Srinivasan P, Vivek M, Jezdic S, Hanson H, Snape K, Kulkarni A, Hawkes L, Douillard JY, Wallace SE, Rial-Sebbag E, Meric-Bersntam F, George A, Chubb D, Loveday C, Ladanyi M, Berger MF, Taylor BS, Turnbull C. Germline-focussed analysis of tumour-only sequencing: recommendations from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1221-1231. Doi: 10.1093/annonc/mdz136. Erratum in: Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):1069-1071. PMID: 31050713; PMCID: PMC6683854.
- Peterse EFP, Naber SK, Daly C, Pollett A, Paszat LF, Spaander MCW, Aronson M, Gryfe R, Rabeneck L, Lansdorp-Vogelaar I, Baxter NN. Cost-effectiveness of Active Identification and Subsequent Colonoscopy Surveillance of Lynch Syndrome Cases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;18(12):2760-2767.e12. doi: 10.1016/j.cgh.2019.10.021. Epub 2019 Oct 17. PMID: 31629885; PMCID: PMC7162709.
- Shirdarreh M, Aziza O, Pezo RC, Jerzak KJ, Warner E. Patients and Oncologists Knowledge and Expectations Regarding Tumor Multigene Next-Generation Sequencing: A Narrative Review. Oncologist. 2021 Aug;26(8):e1359-e1371. Doi: 10.1002/onco.13783. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33823080; PMCID: PMC8342587.
- Stemkens D, Brüggenwirth HT, van der Crabben S, Elting MW, Feenstra I, van Gassen K, Gerrits M, Giesbertz N, Govaerts LCP, Kerstjens-Frederikse WS, van der Kolk LE, Kriek M, Motazacker MM, Sikkema-Raddatz B, Ruivenkamp C, Schmidt MK, van der Schoot V, Sinke RJ, Waisfisz Q, Yntema HG. Consensus-based leidraad voor het melden van nevenbevindingen in de klinisch genetische diagnostiek. 2020, obtained via https://www.vkgn.org/files/8723/Consensus-based%20leidraad%20melden%20nevenbevindingen%20versie%202.pdf
- Vos JR, Fakkert IE, de Hullu JA, van Altena AM, Sie AS, Ouchene H, Willems RW, Nagtegaal ID, Jongmans MCJ, Mensenkamp AR, Woldringh GH, Bulten J, Leter EM, Kets CM, Simons M, Ligtenberg MJL, Hoogerbrugge N; OPA Working Group. Universal Tumor DNA BRCA1/2 Testing of Ovarian Cancer: Prescreening PARPi Treatment and Genetic Predisposition. J Natl Cancer Inst. 2020 Feb 1;112(2):161-169. Doi: 10.1093/jnci/djz080. PMID: 31076742; PMCID: PMC7019087.
- De Wert G, Dondorp W, Clarke A, Dequeker EMC, Cordier C, Deans Z, van El CG, Fellmann F, Hastings R, Hentze S, Howard H, Macek M, Mendes A, Patch C, Rial-Sebbag E, Stefansdottir V, Cornel MC, Forzano F; European Society of Human Genetics. Opportunistic genomic screening. Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2021 Mar;29(3):365-377. Doi: 10.1038/s41431-020-00758-w. Epub 2020 Nov 22. PMID: 33223530; PMCID: PMC7940405.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 12-07-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die een moleculaire tumortest ondergaan.
Samenstelling van de werkgroep
Werkgroep
- Prof. Dr. M.G.E.M. Ausems (voorzitter), Klinisch geneticus Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht), VKGN.
- Dr. L.E. van der Kolk, Klinisch geneticus, Antoni van Leeuwenhoek, VKGN.
- Dr. A. Wagner, Klinisch geneticus, Erasmus MC Kanker Instituut (Universitair Medisch Centrum Rotterdam), VKGN.
- Dr. ir. W.W.J. de Leng, Klinisch moleculair bioloog in de pathologie, UMC Utrecht, NVVP.
- Dr. K. Monkhorst, Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, NVVP.
- Dr. R.M. Bijlsma, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, NVMO.
- Drs. L. van Leeuwen- Snoeks, Internist-oncoloog Diakonessenhuis, NVMO.
- Dr. B. Piet, Longarts, Radboudumc, NVALT.
- Dr. A.R. Mensenkamp, Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Radboudumc, VKGL.
- Dr. E. Bunnik, Ethicus, universitair hoofddocent aan de afdeling Medische Ethiek, Filosofie en Geschiedenis van de Geneeskunde van het Erasmus MC (Universitair Medisch Centrum Rotterdam).
- Drs. D.A.E. Hairwassers, patient advocate namens Stichting Erfelijke Kanker Nederland, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK).
- Dhr. V.P.J. Coonen, voorzitter Nederlandse Vereniging voor Patiënten met Paragangliomen, NFK, secretaris Stichting Belangengroep Erfelijke Zeldzame Tumoren (Stichting BEZT).
- Drs. C. Louis, PharmD, belangenbehartiger, NFK.
Met ondersteuning van
- Drs. I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. D.H.H. Dreesens, senioradviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. M.G.E.M. Ausems, VKGN, voorzitter |
Klinisch Geneticus, UMC Utrecht |
Lid bestuur NABON tot 01-01-2023 (Nationaal Borstkanker Overleg Nederland) -onbetaald
Lid HEBON (Hereditair Borst- en eierstokkanker Onderzoek Nederland) - onbetaald
Lid expertgroep BVN (Borstkanker vereniging Nederland) - onbetaald
Lid IKNL-werkgroep mammatumoren Utrecht -onbetaald
Deelname adviesraad MSD pancreascarcinoom -betaald. Dit betrof een eenmalige bijeenkomst (in 2020).
Deelname adviesraad AstraZeneca borstkanker (2021 en 2022) |
Uitwerken van een aantal kennismodules ontwikkeld voor chirurgen, gynaecologen en verpleegkundig specialisten, in samenspraak met zorgverleners en patiënten organisaties.
|
Geen |
|
Dr. L.E. van der Kolk, VKGN |
Klinisch Geneticus, Antoni van Leeuwenhoek |
Werkgroep klinische oncogenetica lid landelijke werkgroep erfelijke maagkanker (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Dr. A. Wagner, VKGN |
Klinisch Geneticus, Erasmus MC |
Lid werkgroep klinische oncogenetica VKGN (WKO)-onbetaald
Projectgroep tumor en efelijkheids diagnostiek VKGN/VKGL/NVVP-onbetaald
Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET)- onbetaald
Bestuurslid CieBOD-onbetaald |
Astra Zeneca financiert soms validatie onderzoek van een moleculaire tumortest (BRCA) dat de afdeling Pathologie doet en waarbij ik betrokken ben. |
Geen |
|
Dr. ir. W.W.J. de Leng, NVVP |
Klinische moleculair bioloog, UMC Utrecht |
Voorzitter sectie Klinisch Moleculair en Experimentele Pathologie (KMEP), Nederlandse Vereniging voor Pathologie (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Dr. K. Monkhorst, NVVP |
Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Consultant voor: Pfizer, BMS, Roche, MSD, Abbvie, AstraZeneca, Diaceutics, Lilly, Bayer.
AstraZeneca Grant voor onderzoek naar ctDNA en EGFR mutatie detectie (POPSTAR studie) |
Geen |
|
Dr. R.M. Bijlsma, NVMO |
Internist-oncoloog, UMC Utrecht |
Opleider van de differentiatie Medische Oncologie UMC Utrecht (onbetaald) Bestuurslid AYA Jong en Kanker Zorgnetwerk (onbetaald) Bestuurslid NBCA (onbetaald) Lid werkgroep gemetastaseerd mammacarcinoom vd BOOG (onbetaald) Lid werkgroep voorlichting van de NABON-BOOG (onbetaald) Lid oordeelscommissie UMC Utrecht (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Drs. L. van Leeuwen- Snoeks, NVMO |
Internist-oncoloog, Diakonessenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. B. Piet, NVALT |
Longarts, Radboudumc |
Onbetaald nevenfuncties: Lid NVALT commissie beroepsbelangen |
Als PI sub investigator betrokken bij meerdere studies binnen de longoncologie Gefinancierd door: Amgen, Jansen en Jansen, Astra Zeneca, BMS, Merck, Mirati, Novartis, treatmeds, KWF"
"Overige belangen: consultatieve functie voor Takede en BMS (adviesraad zonder persoonlijke financiële vergoeding) voor meerdere EAP, PAAP en compassionate use geneesmiddelen contact met Pfizer, Roche, BMS, blueprint medicines, Bayer |
Geen |
|
Dr. A.R. Mensenkamp, VKGL |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, Radboudumc |
Voorzitter landelijk overleg erfelijke borstkankerdiagnostiek (LOB) Stuurgroeplid HEBON (landelijk onderzoek naar erfelijke borst- eierstokkanker) Daarnaast lidmaatschap diverse commissies op het gebied van variantclassificatie.
Allen onbetaald. |
Medewerking verleend aan workshop variantclassificatie en betrokken als assessor bij kwaliteitsrondzendingen BRCA diagnostiek op tumorweefsel (EMQN/GenQA, gesponsord door AstraZeneca, betaald) |
Geen |
|
Dr. E. Bunnik, persoonlijke titel |
Universitair hoofddocent, afdeling Medische Ethiek, Filosofie en Geschiedenis van de Geneeskunde, Erasmus MC |
Erasmus MC: METC, Commissie Medisch-Ethische Vraagstukken, Commissie Nevenbevindingen Extern: VKGN-werkgroep Ethiek en Recht (onbetaald); ELSI Servicedesk (vacatiegeld), Landelijke indicatiecommissie PGD (vacatiegeld), Europese werkgroep ELPAT (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Drs. D.A.E. Hairwassers, NFK |
Patiëntvertegenwoordiger |
Stichting Erfelijke Kanker Nederland (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Dhr. V.P.J. Coonen, NFK |
Voorzitter NVPG |
Secretaris Stichting Belangengroep Erfelijke Zeldzame Tumoren (Stichting BEZT) beide onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Drs. C. Louis, NFK |
Belangenbehartiger, patiëntvertegenwoordiger |
Onbetaald: betrokken bij het uitvoeringstraject moleculaire diagnostiek van het Zorginstituut (tranche 1 en 2) |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntvertegenwoordigers uit te nodigen voor de schriftelijke invitational conference en focusgroepen, en vertegenwoordigers af te vaardigen voor de werkgroep (3 leden). Het verslag van de schriftelijke invitational conference en de focusgroep zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen en finaliseren van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntorganisaties (o.a. NFK) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel. Daarnaast zal het opsporen van mogelijk erfelijke vormen van kanker ook tot kostenbesparing kunnen leiden omdat familieleden met deze erfelijke aanleg tijdig preventieve maatregelen kunnen nemen, en daarmee kanker vroegtijdig kunnen opsporen of zelfs voorkomen.
|
Module |
Uitkomst kwalitatieve raming |
Toelichting |
|
Module informatievoorziening en voorlichting |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) toepasbaar zijn op ca. 8000 patiënten per jaar. De minimale tijdsinvestering voor het voorzien van informatie zal naar verwachting niet gepaard gaan met substantiële financiële gevolgen voor de collectieve uitgaven. |
|
Module informed consent |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) toepasbaar zijn op ca. 8000 patiënten per jaar. De minimale tijdsinvestering voor het toetsen of de patiënt de informatie begrepen heeft en geïnformeerd wil worden over (een aanwijzing voor) een mogelijk erfelijke aanleg zal naar verwachting niet gepaard gaan met substantiële financiële gevolgen voor de collectieve uitgaven. |
|
Module beleid bij aanwijzingen voor mogelijk erfelijke aanleg |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten voor wie een moleculaire tumortest wordt aangevraagd via een focusgroep. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVZ, VKGL, NVALT, NFK, NVVP, stichting CPCT en werkgroep tumor- en erfelijkheidsdiagnostiek (van de NVVP, VKGL en VKGN) via de schriftelijke invitational conference en focusgroep. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie, GRADE). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk die worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op klinische praktijkervaring en expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en opnieuw uitgestuurd voor een tweede commentaarfase. Naar aanleiding van de tweede commentaarfase is de definitieve richtlijn vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.