Blootstelling aan kleine hoeveelheden
Uitgangsvraag
Hoe moet het koemelkvrije dieet er uit zien naast het zuigelingendieet en wat is hierbij verantwoord qua blootstelling qua kleine hoeveelheden?
Aanbeveling
Raad blootstelling aan (kleine hoeveelheden) koemelk af. Raad ook blootstelling aan hoogverhitte koemelk af, tenzij aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:
- er een negatieve provocatie met hoogverhitte koemelk is verricht of
- een in allergieën gespecialiseerde zorgprofessional concludeert dat het kind dit al verdraagt (op basis van huidige ervaringen, het kind eet bijvoorbeeld momenteel croissants zonder klachten).
Bespreek samen met de patiënt (en ouders/verzorgers) de voordelen en nadelen van een provocatie met hoogverhitte koemelk en beslis samen of dit gewenst is.
Indien na een negatieve provocatie hoogverhitte koemelk kan worden geïntroduceerd in het dieet, is begeleiding door een diëtist gespecialiseerd in allergieën hierbij van groot belang.
Raad de consumptie van producten met een waarschuwingslabelling voor melk af aan patiënten die met een objectieve reactie reageren op de laagste doses van 1 of 3 mg koemelkeiwit tijdens voedselprovocatie.
Overwegingen
Er zijn verschillende vormen van koemelk met verschillende definities, zie tabel 1.
Tabel 1. Verschillende vormen van koemelk met hun respectievelijke definitie.
|
Vorm |
Definitie |
|
Hoogverhitte melk (Engelse term: baked milk) |
Melk tenminste 25 minuten verwarmd in de oven bij 180 graden Celcius of tenminste 20 minuten bij 200 graden Celcius in een matrix met tarwe of graan, zodat de binnenkant van het gerecht droog is. Cupcakes en zandkoekjes worden ook wel korter gebakken bij 160 graden Celcius om verbranding te voorkomen. Dit is de minst allergene vorm van melk. |
|
Rauwe (gefermenteerde) en niet-gehomogeniseerde melk |
Onverhitte en niet-gehomogeniseerde melk. |
|
Gepasteuriseerde melk |
Melk verhit tot ca. 70 graden. Dit is de melk die in de supermarkt in het koelvak wordt bewaard. |
|
Gekookte melk |
Melk verwarmd tot 100 graden |
|
Ultra-hoog verhitte (UHT) of gesteriliseerde melk |
Melk verhit boven de 125-130 graden. Dit is lang houdbare melk die in de supermarkt buiten het koelvak wordt bewaard |
Referenties voor hoogverhitte melk en gepasteurizeerde melk: Nowak-Wegrzyn 2009; Gonzalez 2025. Rauwe melk: Abbring 2019. Gekookte melk ultra-hoogverhitte melk: Gonzalez 2025, Bu 2009, Karamanova 2003, Li 2022
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor de literatuursamenvatting zijn twee retrospectieve studies gevonden die baked milk (hoogverhitte melk) of kleine hoeveelheden verhitte melk vergeleken met een strikt koemelk-vrij dieet bij kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie (Dunlop, 2018; Okada, 2015). Er werden geen studies gevonden die kleine hoeveelheden onverhitte koemelk of rauwe (gefermenteerde) koemelk hebben onderzocht.
- In de studie van Dunlop (2018) kregen alle patiënten (n = 206) een oral food challenge (OFC) met baked milk. De patiënten die niet slaagden voor de OFC (n = 99) werden ingedeeld in twee groepen: de interventiegroep die instructie kreeg om baked milk te gebruiken en de controlegroep die een strikt koemelk-vrij dieet diende te volgen. Deze indeling werd echter gemaakt door een zorgverlener op basis van de voorspelde ernst van de klachten (confounding by indication). Na follow-up werd nagegaan hoeveel patiënten in beide groepen melkproducten consumeerden.
- In de studie van Okada (2015) kregen eveneens alle patiënten (n = 83) een OFC (very low dose, verhitte koemelk), van wie de helft slaagde (n = 42) en de andere helft niet (n = 41). De hoogte van de verhitting werd niet genoemd. De kinderen die slaagden werd aangeraden verhitte melk of boter te gaan consumeren, terwijl de kinderen die niet slaagden een koemelk-vrij dieet werd aangeraden (confounding by indication). Vervolgens werd nagegaan tijdens follow-up of kinderen tot 25 mL verhitte koemelk konden drinken.
In beide studies werd een positief effect van blootstelling aan baked milk op tolerantie gevonden, maar de studies zijn gelimiteerd door risico op bias (het selectiecriterium voor de indeling in de interventie- of controlegroep kan een voorspeller zijn voor tolerantieontwikkeling). Samenvattend is de bewijskracht voor de uitkomstmaat tolerantie hierdoor zeer laag.
In beide studies werd echter wel gevonden dat bij ongeveer de helft van de kinderen met een bewezen IgE-gemedieerde allergie voor koemelk, er bij provocatie op baseline al tolerantie blijkt voor (oven)verhitte melk. Ongeveer de helft van de kinderen met IgE-gemedieerde koemelkallergie lijkt dus (oven)verhitte melk te kunnen verdragen. Bij de kinderen die niet tolerant zijn voor hoogverhitte melk, zijn er aanwijzingen – zij het met grote onzekerheid – dat bij een deel tolerantie voor (oven)verhitte melk alsnog kan worden bereikt door (oven)verhitte melk te blijven geven. Dit is ook in lijn met de studie van d’Art (2022) (niet meegenomen in de literatuurselectie). In deze studie werd bij 60 jonge kinderen met een recente verdenking op een IgE-gemedieerde koemelkallergie (o.b.v. een positieve huidpriktest koemelk en passende anamnese met eerste reactie maximaal 2 maanden geleden, geen dubbelblinde voedselprovocatie verricht) bij een deel van de kinderen een melkladder gestart na een initiële proefdosering van 0,5 mg koemelkeiwit (n = 40, interventiegroep) en bij een deel koemelk gemeden (n = 20, controlegroep). Aan het eind van de 12 maanden follow-up duur van deze studie was 65% van de kinderen in de interventiegroep tolerant en slechts 35% van de kinderen in de controlegroep
Er is echter gebrek aan gegevens over veiligheid van het geven van (hoogverhitte) melk. In de studie van d’Art (2022) waren de risico’s van de melkladder mild; 2 van de 60 kinderen hadden een behandeling met antihistamine nodig en bij één kind was ziekenhuisbezoek nodig in verband met allergische reacties na (accidentele) blootstelling aan een grotere hoeveelheid koemelk. Op basis van de gevonden literatuur is niet duidelijk bij welke kinderen met hoogverhitte melk gestart kan worden zonder eerst een OFC te doen. Kinderen die niet op kleine beetjes (hoogverhitte) koemelk lijken te reageren bij de OFC, lijken te kunnen worden blootgesteld aan (kleine hoeveelheden) hoogverhitte melk.
Zie voor verdere uitwerking tolerantie de module Markers voor tolerantie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het is wenselijk dat de beslissing om blootstelling aan hoogverhitte melk te proberen (na provocatie), wordt genomen in overleg met het kind en diens ouders of verzorgers. Zie voor de overwegingen en bespreekpunten hierbij, de module Baked milk.
Het is van belang om alle voor- en nadelen, waarden en voorkeuren grondig te overwegen voordat een beslissing wordt genomen in samenspraak met het kind en ouders/verzorgers. Dit draagt bij aan het verminderen van het risico op allergische reacties en het bevorderen van therapietrouw en mogelijke tolerantieontwikkeling.
Kosten (middelenbeslag)
Aan het uitvoeren van een (hoogverhitte) koemelk provocatie zijn maatschappelijke kosten verbonden, met name door een dagopname in het ziekenhuis. Dit levert echter wel meer vrijheid op in het dieet indien geen reactie bij de provocatie optreedt, waardoor de kwaliteit van leven kan toenemen. Omdat het echter om een kleine populatie (<3000 patiënten per jaar) gaat zijn deze kosten op maatschappelijk vlak zeer klein en leveren ze kwaliteit van leven voor kinderen en ouders/gezinnen op.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In de huidige praktijk is het niet voor ieder ziekenhuis mogelijk een provocatie met hoogverhitte melk aan te bieden. Het is van veel voedingsmiddelen niet te herleiden van het etiket of bij navraag bij de fabrikant hoeveel melkeiwit er in het product is verwerkt (Kok, 2021). Bovendien bevatten veel kant-en-klaar producten slechts een kleine hoeveelheid hoogverhitte melk, zoals biscuits en brood. Daarom zijn deze vaak niet geschikt voor provocatie bij (jonge) kinderen.
Voor provocaties met hoogverhitte is verschillende receptuur beschikbaar. Zie hiervoor de recepten in de bijlagen. Zowel recepten met gepasteuriseerde melk als melkpoeder voldoen en leiden tot weinig fout-positieve (expert opinion). Bij alle recepten is het van belang om het gerecht goed te doorbakken, waarbij de binnenkant van het gerecht droog en korrelig moet zijn (niet meer vochtig). In de praktijk blijkt 2 gram hoogverhit melkeiwit als hoogste dosis bij provocatie voldoende voorspellend voor een veilige thuisintroductie. Na een negatieve provocatie met deze dosering zijn nog geen allergische reacties thuis gemeld door ouders. In de internationale literatuur wordt 1,33 g hoogverhit melkeiwit per portie gegeven (Leonard, 2015). Om kinderen daarna thuis te blijven blootstellen aan hoogverhitte melk is onlangs een receptenboek verschenen (Muffins & More) van het International Network for Diet and Nutrition in Allergy (INDANA).
Aanvullende overwegingen rondom waarschuwingslabeling
Veel producten bevatten waarschuwingslabelling rondom de onbedoelde en dus mogelijke aanwezigheid van melk, door kruisbesmetting in de grondstoffen of tijdens het productieproces. Internationaal wordt dit precautionary labelling (PAL) genoemd. Tot voor kort hadden aanduidingen als “kan sporen bevatten van melk” of soortgelijke aanduiding geen betekenis vanwege gebrek aan wettelijke regelgeving. Na een overgangsperiode gedurende 2024 en 2025 is met ingang van 2026 het gebruik van waarschuwingslabelling (PAL) wettelijk gereguleerd door het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (2024). In Nederland is waarschuwingslabelling sinds 2024 wettelijk verplicht als de kans op kruisbesmetting bestaat waarbij maximaal 5% van de voedselallergische patiënten een milde objectieve reactie krijgen na het eten van een portie van het product, de zogenaamde ED05. Voor melk is de ED05 vastgesteld op 2 mg melkeiwit per portie voedingsmiddel. Voor de fabrikant wordt de ED05 voor elk voedingsmiddel omgerekend naar de maximale hoeveelheid mg melkeiwit per kg product (parts per million, ppm), de zogenaamde actielimiet. Alleen als de actielimiet voor dat product wordt overschreden moet de fabrikant waarschuwingslabelling gebruiken, maar uitsluitend in de bewoordingen: “kan melk(eiwit) bevatten” of “niet geschikt voor …”
Aan patiënten die met een objectieve reactie reageren op de laagste doses van 1 of 3 mg koemelkeiwit tijdens een voedselprovocatie wordt producten met waarschuwingslabelling voor melk afgeraden. Vooral pure chocolade is vaak besmet met hoge doses melk. Producten zonder PAL vormen een verwaarloosbaar risico, door eventuele kruisbesmetting door een lagere dosis dan de ED05, en kunnen dus veilig worden gebruikt door patiënten met koemelkallergie.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er is onvoldoende bewijslast uit de literatuur om kleine hoeveelheden (hoogverhitte) melk te introduceren in het dieet zonder eerst een provocatie te doen. Wel blijkt dat veel kinderen bij provocatie al tolerant zijn voor hoogverhitte melk. De daaropvolgende introductie van hoogverhitte melk in het dagelijkse dieet kan veel vrijheid bieden en snellere tolerantie van koemelk induceren. Een provocatie brengt echter wel risico’s met zich mee. Daarom moet met de patiënt en zijn/haar ouders samen besproken worden waar de voorkeuren liggen.
Onderbouwing
Achtergrond
It is known that heating affects the allergenicity of cow’s milk, see table 1 for the different forms of milk.
Table 1. Different forms of milk and their definitions
|
Form |
Definition |
|
Baked milk (In Nederlands: hoogverhitte melk) |
Milk heated in the oven for at least 25 minutes at 180 degrees Celsius or at least 20 minutes at 200 degrees Celsius, within a wheat or grain matrix, ensuring that the interior of the product is dry. Cupcakes and cookies are sometimes baked shorter at 160 degrees Celcius to prevent them from burning. This is the least allergenic form of milk. |
|
Raw (fermented) and non-homogenized milk |
Unheated and non-homogenized milk. |
|
Pasteurized milk |
Milk heated to approx. 70 degrees Celcius. This is the milk stored in the refrigerated section in the supermarket. |
|
Boiled milk |
Melk heated to 100 degrees Celcius. |
|
Ultra-heated (UHT) or sterilized milk |
Melk heated above 125-130 degrees Celcius. This is long-shelf-life milk that is stored outside the refrigerated section in supermarkets. |
References baked milk and pasteurized milk: Nowak-Wegrzyn 2009; Gonzalez 2025. Raw milk: Abbring 2019. Boiled milk and ultra-heated milk: Gonzalez 2025, Bu 2009, Karamanova 2003, Li 2022
In children with a diagnosed IgE-mediated cow's milk allergy, several options can be considered in terms of management. One option is to avoid cow's milk including all products that contain (baked) cow's milk. Another option is to allow small amounts of raw fermented or pasteurized cow’s milk below the threshold level of the patient.
A third option is to perform food challenges with baked cow's milk and, if the results are favorable, to introduce baked cow's milk products into the diet. Baked milk is milk that is processed and highly heated for a longer period over time, for instance milk in oven-baked cookies.
However, there might be a risk of inadvertent allergic reactions if the product is taken in excess or when cofactors are present (e.g. illness) that induce reactivity to lower doses of allergen. In practice, the question remains: is it advisable to avoid (baked) cow's milk entirely or could certain children with cow’s milk allergy consume this product (in small quantities) in raw and fermented, baked or pasteurized form? And which children could be exposed to (baked) milk and which children not?
Conclusies / Summary of Findings
IgE-mediated symptomatology/allergy, quality of life, hospitalization/emergency care
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of baked milk, small quantities of (pasteurized) milk or raw (fermented) milk on IgE-mediated symptomatology, hospitalization or quality of life compared with to a strict cow's milk-free diet in children with a IgE-mediated cow’s milk allergy. |
Tolerance
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of baked milk and small quantities of (pasteurized) milk on induction of tolerance compared to a strict cow's milk-free diet in children with IgE-mediated cow’s milk allergy. No studies were found on raw (fermented) milk.
Source: Dunlop, 2018; Okada, 2015 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Dunlop (2018) performed a retrospective chart review to investigate the introduction of baked milk into the diet, as well as other forms of milk, after an oral food challenge (OFC) in young patients with an IgE-mediated cow’s milk allergy. A total of 206 patients (mostly children) were included who had undergone a baked milk OFC in which they were typically given a 2-gram baked milk goal dose. The families of the patients were given instructions to prepare the challenge by baking a cake or muffin. Occasionally patients were challenged to lower goal doses at the discretion of the clinician. A total of 99 patients passed for the challenge, which was defined as consuming the entire goal dose without need for medications. This group will not be further considered for this literature summary.
Of the 107 patients who failed the challenge, 88 patients were instructed to include some amount of baked milk in their diet at home (intervention group). The other 19 patients were recommended strict milk avoidance, due to severity or threshold for their reaction at the OFC (control group). The choice for one of the two groups was made by the clinician, although it is not fully clear which criteria were used. Differences in baseline characteristics between these two groups were not reported, although the median ingested amount baked milk at OFC was 1000 mg (100 mg to 2 g) for the intervention group, compared to 500 mg (range 20 mg to 1 g) for the control group. The median age of the total study population of 206 patients at time of OFC was 6.8 years (range 4 months to 20 years). The proportion of males was 68%. The median follow-up time was 49 months (range 24 to 93 months). The relevant outcome measure was tolerance, reported as the proportion of patients who were on some form of milk intake at follow-up (direct milk, baked cheese, lesser cooked milk, baked milk). The study was limited by absence of baseline characteristics for the two described study groups separately and by confounding by indication. Besides, several confounding factors were not considered for the described comparison and also some young adults (18-20 years) were included (proportion unclear).
Okada (2015) performed a retrospective review to evaluate whether a very low dose cow’s milk (VL) oral food challenge (OFC) in children with low dose reactive cow’s milk (CM) allergic patients contributes to a better management of CM allergy. A total of 83 patients were included, all children who had a previous allergic reaction to <25 mL of heated CM within the 2 years before the VL OFC and who had a positive CM-specific IgE. For the VL OFC, all patients had received pumpkin cake containing 3 mL heated CM (90 seconds in microwave to 90 degrees), of which 25% was given initially and the remaining 75% was given 60 minutes later. This is not considered (oven) baked milk. A total of 41 patients were VL tolerant and 42 were VL reactive. Reactive was defined experiencing moderate or severe symptoms (e.g. generalized urticaria, continuous coughing, gastro-intestinal problems). In case of mild objective symptoms (localized urticaria or intermittent coughing), the subject was carefully monitored to detect any worsening of symptoms. If the mild objective symptoms disappeared within 30 min, the OFC was continued. Patients who were considered VL tolerant (n = 41) were given instructions to a consume a food containing 3 mL heated CM or 10 g butter at home at least once a week (intervention group). One to three months after the OFC was passed, the CM dose was increased to 25 mL heated CM either during an OFC in our hospital or gradually (1 ml every few consumptions) at home. Patients who were considered VL reactive were given a second OFC at least 6 months after first OFC. If patients passed for the OFC, the dose was also increased gradually to 25 ml heated CM. The study groups did not differ regarding median age (I: 4.3 years (range 1.0 to 12.9), C: 4.0 years (range 1.2 to 8.2)) or proportion of males (I: 59%, C: 67%). The follow-up time was twelve months. The relevant outcome measure was tolerance, reported as the proportion of patients who achieved ingestion of 25 ml heated cow’s milk at follow-up. The study was limited by confounding by indication and lack of details of instructions for control group. Besides, several confounding factors were not reported.
Results
1. IgE-mediated symptomatology, hospitalization and quality of life
No results were found for the outcome measures IgE-mediated symptomatology/allergy, need for hospitalization and quality of life.
2. Induction of tolerance
Both included studies reported on the outcome measure induction of tolerance (Dunlop, 2018; Okada, 2015).
Dunlop (2018) reported on tolerance development as the proportion of patients who were on some form of milk intake at follow-up. A total of 55/88 patients (62%) of the intervention group had advanced to some form of milk intake, compared to 3/19 patients (15%) in the control group. The corresponding risk ratio (RR, 95%CI) is 3.96 (1.38 to 11.32) in favor of the intervention.
Okada (2015) reported on tolerance development as the proportion of patients achieving ingestion of 25 mL heated cow’s milk at follow-up (12 months). A total of 18/41 patients (44%) of the intervention group reached this form of tolerance, compared to 0/42 patients (0%) in the control group. The corresponding risk ratio (RR, 95%CI) is 37.88 (2.36 to 608.56) in favor of the intervention.
Level of evidence of the literature
No evidence was found regarding the outcome measures IgE-mediated symptomatology, hospitalization/emergency care and quality of life. Therefore the level of evidence was not assessed.
The level of evidence regarding the outcome measure induction of tolerance came from observational studies and therefore started at low. It was downgraded by one level to very low because of study limitations (e.g. confounding by indication; several potential confounding risk factors not reported, -1 level for risk of bias). Next, there was imprecision (very wide confidence intervals, no precise conclusion possible from results).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the effects of exposition to baked milk, small quantities of pasteurized cow’s milk, and raw (fermented) milk, compared to a strict diet free of cow’s milk, in children with an IgE-mediated cow’s milk allergy?
P: Children with a IgE-mediated cow’s milk allergy
I: Baked milk (products with highly heated cow’s milk), small quantities of (pasteurized) milk, raw (fermented) milk
C: Strict cow's milk-free diet
O: IgE-mediated symptomatology/allergy, quality of life, induction of tolerance,hospitalization/ emergency care
Relevant outcome measures
The guideline development group considered IgE-mediated symptomatology and hospitalization as critical outcome measures for decision making; and quality of life and induction of tolerance as important outcome measures for decision making.
Symptoms of IgE-mediated allergy are defined in the article of Sampson (2003), Table 2.
|
Grade |
Skin |
GI tract |
Respiratory Tract |
Cardiovascular |
Neurological |
|
1 |
Localized pruritus, flushing, urticaria, angioedema |
Oral pruritus, oral “tingling”, mild lip swelling |
|
|
|
|
2 |
Generalized pruritus, flushing, urticaria, angioedema |
Any of the above, nausea and/or emesis x’s 1 |
Nasal congestion and/or sneezing |
|
Change in activity level |
|
3 |
Any of the above |
Any of the above plus repetitive vomiting |
Rhinorrhea, marked congestion, sensation of throat pruritus or tightness |
Tachycardia (increase >15 beats/min) |
Change in activity level plus anxiety |
|
4 |
Any of the above |
Any of the above plus diarrhea |
Any of the above, hoarseness, “barky” cough, difficulty swallowing, dyspnea, wheezing, cyanosis |
Any of the above, dysrhythmia and/or mild hypotension |
“Light headedness”, feeling of “pending doom” |
|
5 |
Any of the above |
Any of the above, loss of bowel control |
Any of the above, respiratory arrest |
Severe bradycardia and/or hypotension or cardiac arrest |
Loss of conciousness |
|
All symptoms are not mandatory. The severity score should be based on the organ system most affected, e.g. if grade 3 respiratory symtpoms are present but only grade 1 GI symptoms, then the anaphylaxis severity score would be “grade 3”. Boldface symptoms are absolute indications for the use of epinephrine; use of epinephrine with other symptoms will depend on patient’s history. |
|||||
Table 2. Grading of Food-induced anaphylaxis according to severity of clinical symptoms
A priori, the working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 11 September 2023. The detailed search strategy is available upon request. The systematic literature search resulted in 283 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs or observational studies (case control or cohort studies) according to the PICO stated above. Studies in which baked milk (products with highly heated cow’s milk), small quantities of (highly heated) milk or raw (fermented) milk were used as immunotherapy (according to a pre-established protocol with the purpose of tolerance induction) were left out of the selection.
A total of fourteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, twelve studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two studies (retrospective design) were included in the analysis of the literature (Dunlop, 2018; Okada, 2015). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Abbring S, Kusche D, Roos TC, Diks MAP, Hols G, Garssen J, Baars T, van Esch BCAM. Milk processing increases the allergenicity of cow's milk-Preclinical evidence supported by a human proof-of-concept provocation pilot. Clin Exp Allergy. 2019 Jul;49(7):1013-1025. doi: 10.1111/cea.13399. Epub 2019 May 1. PMID: 30945370; PMCID: PMC6849791.
- d'Art YM, Forristal L, Byrne AM, Fitzsimons J, van Ree R, DunnGalvin A, Hourihane JO. Single low-dose exposure to cow's milk at diagnosis accelerates cow's milk allergic infants' progress on a milk ladder programme. Allergy. 2022 Sep;77(9):2760-2769. doi: 10.1111/all.15312. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35403213; PMCID: PMC9543429.
- Bu G, Luo Y, Zheng Z, Zheng H. Effect of heat treatment on the antigenicity of bovine α-lactalbumin and β-lactoglobulin in whey protein isolate. Food and Agricultural Immunology. 2009;20(3):195–206. https://doi.org/10.1080/09540100903026116
- Dunlop JH, Keet CA, Mudd K, Wood RA. Long-Term Follow-Up After Baked Milk Introduction. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Sep-Oct;6(5):1699-1704. doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.024. Epub 2018 Mar 2. PMID: 29408418; PMCID: PMC6113119.
- Gonzalez PM, Cassin AM, Durban R, Upton JEM. Effects of Food Processing on Allergenicity. Curr Allergy Asthma Rep. 2025 Jan 13;25(1):9. doi: 10.1007/s11882-024-01191-5. PMID: 39804418.
- Karamonová L, Fukal L, Kodíček M, Rauch P, Mills ENC, Morgan MRA. Immunoprobes for thermally-induced alterations in whey protein structure and their application to the analysis of thermally-treated milks. Food and Agricultural Immunology. 2003;15(2):77–91. https://doi.org/10.1080/09540100400003444
- Kok M, Compagner A, Panneman I, Sprikkelman A, Vlieg-Boerstra B. A Food, a Bite, a Sip: How Much Allergen Is in That? Nutrients. 2021 Feb 10;13(2):587. doi: 10.3390/nu13020587. PMID: 33578927; PMCID: PMC7916672.
- Leonard SA, Caubet JC, Kim JS, Groetch M, Nowak-Węgrzyn A. Baked milk- and egg-containing diet in the management of milk and egg allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015 Jan-Feb;3(1):13-23; quiz 24. doi: 10.1016/j.jaip.2014.10.001. PMID: 25577613.
- Li C, Engholm-Keller K, Lund MN. Site-Specific Characterization of Heat-Induced Disulfide Rearrangement in Beta-Lactoglobulin by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry. J Agric Food Chem. 2022 Jan 26;70(3):847-856. doi: 10.1021/acs.jafc.1c06844. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025507.
- Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Beleidsregel allergenenetikettering uit voorzorg. 2024. Beschikbaar via: https://technical-regulation-information-system.ec.europa.eu/en/notification/26499/text/D/NL
- Nowak-Wegrzyn A, Fiocchi A. Rare, medium, or well done? The effect of heating and food matrix on food protein allergenicity. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;9(3):234-7. doi: 10.1097/ACI.0b013e32832b88e7. PMID: 19444093.
- Okada Y, Yanagida N, Sato S, Ebisawa M. Better management of cow's milk allergy using a very low dose food challenge test: a retrospective study. Allergol Int. 2015 Jul;64(3):272-6. doi: 10.1016/j.alit.2015.04.002. Epub 2015 May 8. PMID: 26117260.
- Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. Pediatrics. 2003 Jun;111(6 Pt 3):1601-8. PMID: 12777599.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Dunlop, 2018 |
Type of study: Retrospective chart review
Setting and country: United States, single centre
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, authors have no conflicts of interest to declare, |
Inclusion criteria: Patients who had undergone a baked milk oral food challenge (BM OFC) between 2009-2014.
Exclusion criteria: Patients challenged for non-IgE mediated reactions (e.g. food protein induced enterocolitis syndrome, eosinophilic esophagitis).
N total at baseline: Total: n=206 of which n=107 failed OFC à I: 88 C: 19
Important prognostic factors2: Median age (range) at time of OFC: Total: 6.8 years (4 months to 20 years)
Sex: Total: 140/206 (68%) males
Median ingested amount BM at OFC (range): I: 500 mg (20 mg to 1 g) C: 1 g (100 mg to 2 g)
No data on difference in age or proportion of males at baseline between groups on BM and strict avoidance. |
Instructions to consume an individually prescribed starting dose of BM, determined to be safe based on the details of the OFC
|
Strict milk avoidance
|
Length of follow-up: Median 49 months (range 24 to 93 months)
Loss-to-follow-up: Total (from n = 206): n = 49 Reasons not described
Incomplete outcome data: See ‘Loss-to-follow-up’
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI):
Tolerance Defined as proportion of patients on some form of milk intake at follow-up I: 55/88 (62%) C: 3/19 (15%) |
Authors conclude that the majority of (carefully selected) milk allergic patients are able to advance the level of milk ingestion over time, although it is not universally successful. Therefore, patients should be informed about the risks.
Patients usually received 2 grams of BM for the OFC, but this could be lower if indicated by clinician. This results in difference between two study groups on median ingested amount of BM at OFC.
Article focusses mainly on difference between patients who did pass the OFC (n = 99) and who did not (n = 187), which is not the comparison of interest for the current research question. Study is limited by absence of data for two individual study groups reported here (fail of OFM + BM introduction versus fail of OFM + strict avoidance). Also young adult patients included (maximum age at time of challenge 20 years) |
|
Okada, 2015 |
Type of study: Retrospective review
Setting and country: Japan
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding, authors have no conflicts of interest to declare, |
Inclusion criteria: Children who had undergone very low dose (VL) oral food challenge (OFC) with a previous allergic reaction (immediate reactions occurring within 2 h after ingesting cow’s milk) to <25 mL of heated cow’s milk <2 years before the VL OFC with a positive CM-specific IgE.
Exclusion criteria: Not specified
N total at baseline: I: 41 C: 42
Important prognostic factors2: Median age (range): I: 4.3 years (1.0 to 12.9) C: 4.0 years (1.2 to 8.2)
Sex: I: 24/41 (58.5%) males C: 28/42 (66.7%)
Groups comparable at baseline in terms of mean age and proportion of males. |
Patients who passed the VL OFC (tolerant)
Instructions to consume a food containing 3 mL heated CM or 10 g butter at home at least once a week. One to three months after the OFC was passed, the CM dose was increased to 25 mL heated CM either during an OFC in our hospital or gradually (1 ml every few consumptions) at home
|
Patients who failed the VL OFC (reactive)
|
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: N.A. retrospective design
Incomplete outcome data: N.A. retrospective design
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI):
Tolerance Defined as proportion of patients achieving ingestion of 25 ml heated cow’s milk at 12 months I: 18/41 (44%) C: 0
|
Authors report that the study indicated that VL OFC may help to manage food allergies in children with a low dose reactive cow’s milk allergy. From the study, it is unclear whether the patients who failed the VL OFC adhered to a strict cow’s milk free diet. A total of 24/42 patients in this study group had undergone a second VL OFC of which only 3 patients passed the test. Details of these results are lacking. |
Notes:
1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Author, year |
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?
|
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure?
|
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?
|
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors?
|
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?
|
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome?
|
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?
|
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups?
|
Overall Risk of bias
|
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Dunlop, 2018 |
Definitely yes
Reason: Participants selected from same hospital registry.
|
Probably yes
Reason: All patients received same challenge test.
|
Probably no
Reason: Patients who failed the challenge test were further analysed (with separately patients who passed the test), but unclear why patients belonged to a specific study group.
|
Definitely no
Reason: Not for relevant outcomes (between patients who failed test and used BM or adhered to strict diet). No information on other allergic diseases or co-medication. No baseline data for separate groups stated above. |
Definitely no
Reason: Not for relevant outcomes, see ‘Confouding assessment’
|
Probably yes
Reason: Self-reported tolerance (in terms of milk intake at follow-up)
|
Definitely yes
Reason: No loss to follow-up (for two study groups) with adequate period of follow-up, although substantial differences in time of follow-up. |
No information
Reason: No information on co-intervention for both study groups, only as treatment for adverse reactions.
|
High (all outcomes) |
|
Okada, 2015 |
Definitely yes
Reason: Participants selected from same hospital registry.
|
Probably no
Reason: All patients received same challenge test, although unclear whether control adhered to a strict cow’s milk free diet. |
Definitely no
Reason: Study groups were selected based on results of the challenge test and therefore results in confounding by indication |
Probably no
Reason: Clear information on previous allergic reaction to cow’s milk, but no information on other allergic diseases or co-medication. |
Definitely no
Reason: See ‘Confouding assessment’
|
Probably yes
Reason: Self-reported tolerance (in terms of milk intake at follow-up)
|
Definitely yes
Reason: No loss to follow-up (retrospective design). Adequate period of follow-up. |
No information
Reason: No information on co-intervention for both study groups, only as treatment for adverse reactions.
|
High (all outcomes) |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Lambert R, Grimshaw KEC, Ellis B, Jaitly J, Roberts G. Evidence that eating baked egg or milk influences egg or milk allergy resolution: a systematic review. Clin Exp Allergy. 2017 Jun;47(6):829-837. doi: 10.1111/cea.12940. Epub 2017 May 17. PMID: 28516451. |
Includes one possible study of interest on CMA (Kim, 2011) |
|
Esmaeilzadeh H, Alyasin S, Haghighat M, Nabavizadeh H, Esmaeilzadeh E, Mosavat F. The effect of baked milk on accelerating unheated cow's milk tolerance: A control randomized clinical trial. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Nov;29(7):747-753. doi: 10.1111/pai.12958. Epub 2018 Sep 12. PMID: 30027590. |
Immunotherapy |
|
Nowak-Węgrzyn A, Lawson K, Masilamani M, Kattan J, Bahnson HT, Sampson HA. Increased Tolerance to Less Extensively Heat-Denatured (Baked) Milk Products in Milk-Allergic Children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Mar-Apr;6(2):486-495.e5. doi: 10.1016/j.jaip.2017.10.021. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29226808; PMCID: PMC5881948. |
Immunotherapy |
|
Weinbrand-Goichberg J, Benor S, Rottem M, Shacham N, Mandelberg A, Levine A, Sade K, Kivity S, Dalal I. Long-term outcomes following baked milk-containing diet for IgE-mediated milk allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Nov-Dec;5(6):1776-1778.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2017.04.018. Epub 2017 Jun 2. PMID: 28583481. |
Wrong publication type (letter to the editor) |
|
d'Art YM, Forristal L, Byrne AM, Fitzsimons J, van Ree R, DunnGalvin A, Hourihane JO. Single low-dose exposure to cow's milk at diagnosis accelerates cow's milk allergic infants' progress on a milk ladder programme. Allergy. 2022 Sep;77(9):2760-2769. doi: 10.1111/all.15312. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35403213; PMCID: PMC9543429. |
Wrong intervention |
|
Kim JS, Nowak-Węgrzyn A, Sicherer SH, Noone S, Moshier EL, Sampson HA. Dietary baked milk accelerates the resolution of cow's milk allergy in children. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128(1):125-131.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2011.04.036. Epub 2011 May 23. PMID: 21601913; PMCID: PMC3151608. |
Immunotherapy |
|
Efron A, Zeldin Y, Gotesdyner L, Stauber T, Maoz Segal R, Binson I, Dinkin M, Dinkowitz L, Shahar D, Deutch M, Yaron M, Nevet A, Reshef A, Agmon-Levin N, Kenett RS, Kidon MI. A Structured Gradual Exposure Protocol to Baked and Heated Milk in the Treatment of Milk Allergy. J Pediatr. 2018 Dec;203:204-209.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.07.091. Epub 2018 Sep 27. PMID: 30270168. |
Immunotherapy |
|
Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Gunes E, Nain E, Ogulur I, Yazici D, Aktac S, Bicer AH, Sackesen C, Baris S, Ozen A. Evaluation of a Standardized Bakery Product (SUTMEK) as a Potential Tool for Baked-Milk Tolerance and Immunotherapy Research Studies. Int Arch Allergy Immunol. 2019;178(1):1-9. doi: 10.1159/000492824. Epub 2018 Nov 7. PMID: 30404088. |
Immunotherapy |
|
Uncuoglu A, Yologlu N, Simsek IE, Uyan ZS, Aydogan M. Tolerance to baked and fermented cow's milk in children with IgE-mediated and non-IgE-mediated cow's milk allergy in patients under two years of age. Allergol Immunopathol (Madr). 2017 Nov-Dec;45(6):560-566. doi: 10.1016/j.aller.2017.02.008. Epub 2017 Jul 15. PMID: 28720381. |
No information reported on amounts of exposure |
|
Nowak-Wegrzyn A, Bloom KA, Sicherer SH, Shreffler WG, Noone S, Wanich N, Sampson HA. Tolerance to extensively heated milk in children with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug;122(2):342-7, 347.e1-2. doi: 10.1016/j.jaci.2008.05.043. Epub 2008 Jul 11. PMID: 18620743. |
Immunotherapy |
|
Nowak-Węgrzyn A. Using Food and Nutritional Strategies to Induce Tolerance in Food-Allergic Children. Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2016;85:35-53. doi: 10.1159/000439484. Epub 2016 Apr 18. PMID: 27088331. |
Wrong publication type (non-systematic literature review) |
|
Fisher HR, du Toit G, Lack G. Specific oral tolerance induction in food allergic children: is oral desensitisation more effective than allergen avoidance?: a meta-analysis of published RCTs. Arch Dis Child. 2011 Mar;96(3):259-64. doi: 10.1136/adc.2009.172460. Epub 2010 Jun 3. PMID: 20522461. |
Wrong intervention |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 14-07-2025
Algemene gegevens
De herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie.
Werkgroep
- Mevr. dr. E.C. (Eva) Koffeman, kinderarts-allergoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) (voorzitter)
- Mevr. dr. L.J. (Lonneke) Landzaat, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
- Mevr. dr. M.M.J. (Marjoke) Verweij, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. K. (Kelly) van de Vorst-van der Velde, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
- Mevr. dr. L. (Lonneke) van Onzenoort-Bokken, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. M.F. (Maartje) van Velzen, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. dr. B. (Berber) Vlieg-Boerstra, diëtist, namens de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD/DAVO)
- Mevr. O. (Olga) Benjamin-Aalst, diëtist, namens de NVD/DAVO
- Mevr. E. (Erna) Botjes, voedselallergie en niet-allergische voedselovergevoeligheid belangenbehartiger, namens Stichting Voedselallergie
- Mevr. C. (Chantal) Janssen, verpleegkundig specialist, namens het Netwerk van Allergie Professionals (NAPRO)
Klankbordgroep
- Mevr. drs. D.A. (Dana-Anne) de Gast-Bakker, kinderarts, namens de NVK
- Mevr. drs. E.A. (Ellen) Croonen, kinderlongarts, namens de NVK
- Mevr. drs. E. (Ester) Rijks, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
- Mevr. D.G. (Daphne) Philips, verpleegkundig specialist, namens NAPRO
- Mevr. (M.) Mathilde Serné, lactatiekundige, namens de Nederlandse Vereniging van Lactatiekundigen (NVL)
- Mevr. M. (Maria) Oligschläger-Lindelauf, lactatiekundige, namens de NVL
Met ondersteuning van
- Mevr. dr. M.M.J. (Machteld) van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. drs. L.C. (Laura) van Wijngaarden, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Koffeman (voorzitter) |
kinderarts-allergoloog, Rijnstate Arnhem |
Geen. |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. Onderzoeksproject SinFoNIA: Specialist Infant Formulas in non-IgE mediated cow's milk allergy. In 2018 financiering toegezegd gekregen (Health Holland met behulp van Nutricia Research) maar geannuleerd door stopzetting project (maart 2020). Het project heeft niet geleid tot publicaties. 2. Lokale hoofdonderzoeker voor BAT koemelk bij koemelkallergie, gefinancierd met de beurs van ZonMW Veelbelovende Zorg.
Presentaties koemelkallergie, voedselallergie en FPIES (in brede zin: het gehele ziektebeeld in het kader van congres of nascholing) wanneer deze onderwijskundig belang dienen. - 2020 Mead Johnson, webinar voor kinderartsen en jeugdartsen - 2021 NVK congres (sessie gesponsord door Nestle) De eventuele honoraria die voortvloeien uit deze presentaties werden tot start van de richtlijn gestort aan het Vriendenfonds Rijnstate t.b.v. opleiding en onderzoek binnen de kinderallergologie. Gedurende voorzitterschap richtlijn is voor deze presentaties geen honorarium meer aangenomen. . |
Geen restricties |
|
Landzaat |
Kinderarts-allergoloog, Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Verweij |
Kinderarts, VieCurie Medisch centrum |
Geen. |
In het VieCurie wordt gewerkt aan uitbreiding van het kinderallergiecentrum. |
Geen restricties. |
|
Van der Vorst- van der Velde |
Kinderarts-allergoloog, Maasstad ziekenhuis Rotterdam |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Onzenoort |
Kinderarts, Máxima Medisch centrum Eindhoven |
Financiële vergoeding voor deze werkzaamheden. |
Extern gefinancierd onderzoek: Lokale hoofdonderzoeker voor 3 projecten: 1. D-CAAP studie: onderzoek naar 0- toepassing corticosteroïden naast IVIG en acetylsalicylzuur (gefinancierd door UCL) 2. COPP studie: onderzoek naar covid infecties in kinderen (gefinancierd door LUMC/ ZonMW) 3. SVSpread: observationeel onderzoek naar RSV infecties (gefinancierd door UMCU/ ZonMW)
Presentaties koemelkeiwitallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholingen of congressen (Nutricia). |
Geen restricties. |
|
Van Velzen |
Kinderarts, Meander MC Amerstfoort |
Geen. |
Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (o.a. Nutricia, Mead Johnson, Friso/Hero). |
Geen restricties. |
|
Vlieg-Boerstra |
Diëtist, Rijnstate Arnhem |
Lid Advisory board: Nestle, Nutricia, Vini Mini (producent pindapoeder), tot 1-1-2023: Marfo Food Groups (waarvoor vergoeding) |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. Principal investigator van Groei studie: studie over de groei bij kinderen met allergie (sponsoring Nutricia) 2. Principal investigator van studie voeding bij borstvoeding, waarin voedingspatroon van moeder en HMO's in moedermelk worden onderzocht. Studie is volledig onafhankelijk opgezet en de resultaten worden niet beïnvloedt door de sponsor (Nutricia betaalt enkel de HMO bepalingen)
Expertise voedselprovocaties en dieetbehandeling van koemelkallergie via eigen praktijk (maatschap Vlieg Diëtisten)
Presentaties voedselallergie (inclusief koemelkallergie, en indicatie over typen voedingen in het algemeen; vrije invulling van inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld (Nestle, Nutricia). |
Geen restricties. Studies (externe onderzoeken) hebben geen invloed op de modules in de richtlijn, De studies gaan over de bestanddelen van moedermelk. |
|
Benjamin- van Aalst |
Diëtist-onderzoeker, OLVG Amsterdam Diëtist, Noordwest ziekenhuisgroep |
Lid dagelijks bestuur Netwerk Kinderdiëtisten. |
Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (Nutricia, Reckitt, Abbott). |
Geen restricties. |
|
Janssen |
Verpleegkundig specialist kinderallergologie, Zuyderland Medisch centrum, Heerlen |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
|
Botjes |
Voedselallergie belangenbehartiger, Stichting Voedselallergie |
Geen. |
Geen. |
Geen restricties. |
Overkoepelend: Sommige Nederlandse ziekenhuizen (onder andere een aantal waarin de werkgroepleden werkzaam zijn) hebben een samenwerkingsovereenkomst met Nutricia. Het onderzoek dat door deze werkgroepleden wordt verricht, wordt niet beïnvloed door deze samenwerkingsbijdrage.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Stichting Voedselallergie in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘Waarden en voorkeuren van patiënten’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Voedselallergie en Patiëntenfederatie Nederland, en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Blootstelling aan kleine hoeveelheden |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Binnen het SKMS project “Inventarisatie en optimalisatie modulair onderhoud richtlijn kindergeneeskunde” is breed geïnventariseerd welke kindergeneeskundige modules toe waren aan herziening, en er is een onderhoudsplan opgeleverd. De modules van deze richtlijn, herzien in 2022-2024, kwamen uit dit project naar voren. De modules zijn kritisch beoordeeld en de uitgangsvraag en zoekvraag werden aangepast of aangescherpt.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Referenties
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.