Terug naar zoekresultaten

IgE-gemedieerde koemelkallergie bij kinderen

Volgen
Initiatief: NVK Aantal modules: 10
Bijlagen
Download richtlijn

Markers voor tolerantie

Beoordeeld: 14-07-2025

Uitgangsvraag

Wat is de optimale strategie voor het inzetten van provocaties in de follow-up (diagnostiek)?

Aanbeveling

Overweeg bij jonge kinderen (≤ 4 jaar) met een IgE-gemedieerde koemelkallergie bij diagnose en daarna regelmatig een huidpriktest en/of sIgE koemelk bepaling te doen om de ontwikkeling van tolerantie mogelijk te voorspellen.

  • Overweeg bij kinderen met mogelijke voorspellende factoren voor snellere tolerantieontwikkeling (laag sIgE koemelk of kleinere diameter huidpriktest) dit halfjaarlijks te bepalen.
  • Overweeg bij kinderen met mogelijke voorspellende factoren voor latere tolerantieontwikkeling (in de eerste 30 dagen na de geboorte hun eerste reactie op koemelk en reactie op een kleine hoeveelheid koemelk) dit jaarlijks te bepalen.

Bij oudere kinderen (>5 jaar) kan dit minder frequent, bijvoorbeeld 2-jaarlijks.

 

Neem in alle gevallen in de follow-up ook informatie mee over accidentele ingesties. Overweeg bij kinderen met een dalend sIgE of een afnemende diameter van huidpriktest-koemelk bij follow-up en/of anamnestische of klinische aanwijzingen voor tolerantie-inductie een koemelkprovocatie te doen om te zien of tolerantie voor koemelk is ontwikkeld.

 

Weeg de timing van provocaties af met het kind en ouders/verzorgers.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is een literatuuronderzoek verricht naar factoren die tolerantie voorspellen bij kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie (KMA). Er werden geen gevalideerde predictiemodellen gevonden die tolerantie voorspellen in kinderen met een IgE-gemedieerde KMA. Een selectie resulteerde in de opname van observationele studies, waarbij meerdere studies zich richtten op associaties tussen risicofactoren en het wel of juist niet ontwikkelen van tolerantie. Een overzicht van de geïncludeerde studies is weergegeven in Tabel 1. Risicofactoren die in meerdere studies werden gerapporteerd zijn: specifiek IgE (sIgE) voor koemelk, caseïne, alfa-lactalbumine en bèta-lactoglobuline en huidpriktest  voor koemelk, zowel gemeten bij diagnose als tijdens de follow-up.

 

Klinische risicofactoren

In verschillende studies werd gezien dat de leeftijd van eerste reactie negatief geassocieerd is met de opbouw van tolerantie tijdens follow up. Dat wil zeggen dat hoe jonger het kind bij de eerste reactie, hoe minder de kans op het ontwikkelen van tolerantie. De hoeveelheid melk waarop gereageerd wordt is positief geassocieerd met tolerantie. Dus kinderen die reageren op een kleine hoeveelheid melk hebben minder kans om tolerantie op te bouwen.

Verder werd nog een aantal klinische risicofactoren gerapporteerd waarbij geen associatie werd aangetoond, namelijk de duur van borstvoeding, familiegeschiedenis van allergische reacties en aanwezigheid van atopische dermatitis.

 

sIgE – bij diagnose

Meerdere studies vonden een associatie tussen sIgE-koemelk (ten tijde van de diagnose) en tolerantie. Daarbij geldt dat een lagere sIgE-waarde bij diagnose mogelijk een voorspeller kan zijn voor tolerantie. Helaas zijn er op basis van de literatuur geen afkapwaardes te bepalen voor prognose. Daarnaast werd er in een aantal studies gekeken naar de associatie tussen sIgE tegen de verschillende componenten van melk: caseïne, alfa-lactalbumine, bèta-lactoglobuline (bij diagnose) en tolerantie ontwikkeling. Ook voor de verschillende componenten geldt dat een lagere sIgE-waarde geassocieerd lijkt met de ontwikkeling van tolerantie. Dit resultaat is echter meer onzeker omdat het niet herhaaldelijk werd gevonden en de componenten lijken geen extra informatie te bieden ten opzichte van het sIgE koemelk. Om deze reden ziet de werkgroep geen meerwaarde van het standaard doen van componentbepalingen in de diagnostiek naar koemelkallergie.

 

sIgE – tijdens follow-up

Daarnaast vonden meerdere studies een associatie tussen daling van sIgE-koemelk tijdens de follow-up en tolerantie ontwikkeling, maar de resultaten hiervan zijn zeer heterogeen gerapporteerd. Sommige studies rapporteren over verschillen ten opzichte van baseline, andere studies per increment, en de cutoff waarden verschillen ook (range: 2 tot 10.5 kU/L, en ook per leeftijdscategorie of follow-up duur). Ditzelfde geldt voor sIgE caseïne (range: 0.97 tot 9 kU/L, en ook per leeftijdscategorie of follow-up duur). Op basis van deze (heterogene) resultaten, kunnen geen cut off waardes worden bepaald die voorspellend zijn voor tolerantie.

 

Er werd geen associatie gevonden tussen sIgE concentraties (range 0.35-100 kU/L) voor andere allergenen zoals eiwit, eigeel, rijst, tarwe en soja en tolerantie voor koemelk.

 

Huidpriktest – bij diagnose

Meerdere studies vonden een negatieve associatie tussen huidpriktest koemelk (ten tijde van de diagnose) en tolerantie. Daarbij geldt dat een kleinere huidpriktest koemelk diameter (cutoff rond de 6/7 mm) bij diagnose mogelijk een voorspeller kan zijn voor tolerantie. Daarnaast vonden slechts enkele studies een negatieve associatie tussen huidpriktest voor verse melk ten tijde van de diagnose en tolerantie ontwikkeling. Dit resultaat is echter meer onzeker omdat het niet herhaaldelijk werd gevonden. We kunnen dus niet met zekerheid zeggen of kleinere huidpriktest verse melk mogelijk ook een voorspeller zou kunnen zijn voor tolerantie ontwikkeling, waar dit voor kleinere huidpriktest koemelk diameter wel het geval lijkt.

 

Huidpriktest – tijdens follow-up

Meerdere studies vonden bovendien een associatie tussen daling van huidpriktest koemelk tijdens follow-up en tolerantie. Hierbij geldt dat een kleinere huidpriktest koemelk diameter (cutoff rond de 3 à 4 mm diameter) tijdens follow-up mogelijk een voorspeller kan zijn voor tolerantie ontwikkeling. Sommige studies vonden tegenstrijdige resultaten, namelijk geen associatie tussen huidpriktest koemelk (cutoff >6 mm diameter) en tolerantie voor koemelk.

Er werd geen associatie gevonden tussen tolerantie voor koemelk en positieve huidpriktest voor rund, eiwit, eigeel, tarwe, andere voedselallergenen en andere aero-allergenen (gras, hondenhaar). 

 

Op basis van bovenstaande is de werkgroep van mening dat de volgende factoren bij diagnose mogelijke voorspellers kunnen zijn van (snellere) tolerantie voor koemelk:

  • Een lagere sIgE koemelk waarde;
  • Kinderen met lagere waardes voor sIgE caseïne, sIgE alfa-lactalbumine en sIgE bèta-lactoglobuline;
  • Een kleinere huidpriktest koemelk diameter (6 à 7 mm) bij diagnose.

Kinderen die heel vroeg na de geboorte hun eerste reactie hadden op koemelk (in eerste 30 dagen) en kinderen die reageren op een kleine hoeveelheid worden juist minder snel tolerant.

 

Wanneer tolerantie optreedt, is niet goed te voorspellen. Bovenstaande factoren kunnen worden meegenomen in het bepalen van de frequentie van herevaluatie tijdens de follow-up. Bij kinderen met deze factoren zou sneller sIgE koemelk en caseïne of een huidpriktest kunnen worden herhaald om te zien of tolerantie optreedt. Een kleinere huidpriktest koemelk diameter (kleiner dan 3 à 4 mm diameter) en/of lager sIgE koemelk en sIgE caseïne tijdens follow up zijn mogelijke voorspellers dat tolerantie is opgetreden. Hetzelfde geldt voor een daling in sensibilisatie over tijd, al zijn de studies hierin heterogeen.

 

Daarbij is in de follow-up van belang anamnestische aanwijzingen voor tolerantie-inductie mee te nemen (expert opinion van de werkgroep). De behandelaar vraagt hierbij naar accidentele ingesties van koemelk (zowel laagverhit als hoogverhit). Als de ernst van de reactie hierbij minder ernstig wordt of de reactiedrempel hoger (neem hierbij ook de allergeniciteit van de producten mee) kan dit duiden of tolerantie-inductie. Een duidelijke recente reactie op koemelk zal juist reden zijn om een follow-up provocatie uit te stellen, met name als deze ernstig was. Het specifiek IgE en eventuele veranderingen hierin en de context worden dus gecombineerd om tot een besluit te komen voor een follow-up provocatie. De wensen en behoeftes van ouders/verzorgers worden in deze besluitvorming meegenomen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De voor- en nadelen en risico’s van het bloedonderzoek en/of huidpriktest en de provocatietest worden met het kind en de ouders/verzorgers besproken. Er kan met behulp van shared decision making een keuze worden gemaakt. De voordelen en risico’s van provocatietesten kunnen variëren per individu en de timing ervan vereist persoonlijke afwegingen. De behandelaar moet duidelijke informatie verstrekken over de mogelijke uitkomsten en risico’s, zodat het kind en de ouders/verzorgers, samen met de behandelaar, een goed geïnformeerde beslissing kunnen nemen.

 

Voordeel van bloedonderzoek/huidpriktest:

  • De uitslag hiervan draagt mogelijk bij aan een goede timing van de provocatietesten. De provocatietesten zijn nodig om tolerantie vast te stellen.

Nadeel van bloedonderzoek/huidpriktest:

  • Belasting voor het kind door bijvoorbeeld pijn of blauwe plekken door de venapunctie. Ten opzichte van een venapunctie wordt een huidpriktest als minder belastend ervaren, hoewel dit met de opkomst van angst- en pijnreducerende zorg (bijv. verdovende zalven/pleisters) veel minder is.

Voordelen van provocatie:

  • Mogelijke uitbreiding van het dieet; mogelijkheid om bij tolerantie koemelk in de voeding op te nemen, wat voedingskeuzes verruimt en gemak biedt.
  • Verminderen van angst voor reactie in de thuissituatie na provocatie.

Nadelen van provocatie:

  • Risico op allergische reacties: mogelijk acute allergische reacties, variërend van mild tot ernstig.
  • Stress en angst; mogelijk emotionele belasting voor zowel het kind als ouders/verzorgers tijdens de provocatietesten.

 Kosten (middelenbeslag)

Er moet rekening worden gehouden met kosten voor diagnostiek in de vorm van sIgE bepalingen en huidpriktest. Daarnaast zijn er kosten voor de uitvoering van provocatietesten koemelk. Met de beperkingen van voorspellende waarde voor tolerantie blijft een provocatietest nodig om vast te stellen bij welke kinderen tolerantie is opgetreden. Wel kan het moment van de provocatie wellicht beter worden vastgesteld door deze te verrichten op het moment dat mogelijk tolerantie is opgetreden (dalend sIgE koemelk en caseïne en dalende huidpriktest diameter onder 3-4 mm). Hiermee worden onnodige provocaties voorkomen en kunnen kosten worden bespaard. Door de onzekerheid van het bewijs kan het echter ook zo zijn dat een gelijk aantal of zelfs meer provocaties nodig zijn voordat tolerantie is bereikt. Aan de andere kant zijn er de kosten van het koemelkvrij dieet dat kan worden gestopt op het moment dat tolerantie is opgetreden. Een betere timing van de provocatietesten waarbij tolerantie kan worden vastgesteld, kan de duur van het koemelkvrije dieet verkorten.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het vaststellen van een nieuw moment van provocatie bij kinderen met een bewezen IgE-gemedieerde koemelkallergie aan de hand van daling van het sIgE en de diameter van de huidpriktest, waarbij wensen en verwachtingen van kind en ouders/verzorgers worden meegenomen, lijkt niet anders dan wat momenteel in de klinische praktijk gebeurt. Hiermee verwachten we geen problemen ten aanzien van aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Het bepalen van sIgE caseïne, sIgE alfa-lactalbumine en sIgE bèta-lactoglobuline en een huidpriktest voor verse melk is nog niet standaard praktijk. Echter vanwege lage kwaliteit van bewijs voor voorspelling van tolerantie van deze markers, werden deze niet in de aanbevelingen meegenomen.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen

Op basis van de geïncludeerde studies in het literatuuronderzoek is de werkgroep van mening dat de volgende factoren bij diagnose mogelijke voorspellers kunnen zijn van (snellere) tolerantie voor koemelk: 1) een lagere sIgE koemelk waarde; 2) kinderen met lagere waardes voor sIgE caseïne, sIgE alfa-lactalbumine en sIgE bèta-lactoglobuline; en 3) kleinere huidpriktest koemelk diameter (6/7 mm) bij diagnose. Kinderen die heel vroeg na de geboorte hun eerste reactie hadden op koemelk (in eerste 30 dagen) en kinderen die reageren op een kleine hoeveelheid worden daarentegen juist minder snel tolerant. Op basis van deze bevindingen en expert opinion zijn onderstaande aanbevelingen tot stand gekomen. In de praktijk worden vaak kinderen tot 4 jaar als jonge kinderen gezien.

Onderbouwing

The majority of children with IgE-mediated cow’s milk allergy (CMA) becomes tolerant over time. Follow-up clinical challenges to test tolerance are therefore often pragmatic: if there is evidence of (accidental) intake of cow's milk without a reaction, this may indicate that tolerance already developed and challenge can be repeated. Significant decrease in specific IgE cow’s milk or skin prick test (SPT) diameter may also be an indication that challenge can be repeated. No protocols exist for the use of challenges in follow-up, and it is not included in the Richtlijn Voedselprovocaties. Therefore, a current knowledge gap exists: what is the optimal strategy for using clinical challenges in the follow-up of patients with IgE-mediated CMA?

No GRADE

No validated prediction models were found that predict tolerance in children with an IgE-mediated cow’s milk allergy.

 

Source: N.A.

Description of studies

Two prospective cohort studies (Elizur, 2012; Fiocchi, 2008) and two retrospective cohort studies (Kim, 2020; Vassilopoulou, 2008) performed multivariate analyses to identify potential risk factors for clinical reactivity or CMA persistence. A wide range of potential risk factors was investigated, including sensitization to cow’s milk, other food allergens and aeroallergens, levels of sIgE for cow’s milk, α-lactalbumin, β-lactoglobulin, casein, beef, soy, and total sIgE, presence of atopic dermatitis, duration of breastfeeding, age at introduction of solid food, family history of allergic diseases, age at first reaction, and the amount of milk evoking a reaction. Median/mean age at first reaction varied from 2.4 months to 9 months. The incidence of developed tolerance varied from 34.4% to 79.3%, and participants were followed for a period between 18.2 and 60 months. See Table 1 for the characteristics and found associations of the studies.

 

Two retrospective cohort studies (Payot, 2014; Shek, 2004) performed univariate analyses to identify factors that could be used as a predictor for determining clinical tolerance. Payot (2014) determined whether cow’s milk and casein sIgE and SPT induration size were associated with tolerance, and Shek (2004) investigated the relationship between a decrease in sIgE levels (between the first and last oral challenge) and the development of tolerance. Mean age at first reaction was 3.7 months in one study, the other did not report any age. Incidence of tolerance varied from 48.5% to 75.8%, and follow-up from 12 to 24 months (Table 1).

 

Four prospective cohort studies (Uncuoglu, 2019; Martorell Aragonés, 2008; Rubio, 2011; Garcia-Ara, 2004) and one retrospective cohort study (Yavuz, 2013) evaluated several factors to predict clinical reactivity. Factors included 1) sensitization to cow’s milk, casein, α-lactalbumin and β-lactoglobulin measured in SPT, 2) sIgE levels for cow’s milk, casein, α-lactalbumin, β-lactoglobulin, and 3) basophil activation test (BAT). In all studies, the relationship between sensitivity and specificity and the optimal decision points were determined by analysis with the receiver operating characteristics (ROC) curve. Mean/median age at first reaction varied between 3 and 4.8 months. One study reported a mean age at diagnosis, which was 4.8 months. Incidence of tolerance varied between 44.6% and 82%, and participants were followed for a period between 12 months and 4 years (Table 1).

 

Lastly one study (Sackesen, 2019) performed regression trees and random forest models to determine whether a patient’s IgE and IgG4 binding pattern to milk protein epitopes (a total of 66) could distinguish clinical reactivity. The authors reported the accuracy as an AUC for IgE, IgG4, IgE+IgG4, components and the combination of all of them to predict tolerance in children with IgE-mediated CMA. The incidence of tolerance among the study participants was 36%. Mean age at first reaction and length of follow-up were not reported (Table 1). 

 

Results

Table 1. Characteristics and outcomes of the thirteen included studies concerning IgE-CMA-specific factors predicting tolerance.

Author

Study design

Population

Age at first reaction

Assessed outcome

Incidence

Follow-up period

Results

Studies about tolerance development

Kim, 2020

Retrospective cohort study

Infants and young children with a diagnosis of CMA according to OFC or history of adverse reactions plus positive sIgE.

n = 189

Median (range): 9.0 (0.0 to 30.0) months

Tolerance

65 (34.4%) children

32.4 months (median)

Factors multivariate not associated

Factors multivariate associated with positive challenge outcome

(Not all were univariate associated)

- Duration of breast milk feeding

- Age at introduction of solid food

- Family history of allergic diseases

- Sensitization to other food allergens

 

Factor

HR

95%CI

sIgE level at first reaction

0.98

0.961 to 0.999

 

aa

Payot, 2014

Retrospective cohort study

Children with IgE-mediated CMA based on history of a clinical reaction. Some children had diagnosis confirmed with SPT and sIgE.

n = 178

Mean (SD): 3.7 (2.4) months

Tolerance (assessed by OFC)

138 (75.8%) children

24 months

Factors univariate associated with tolerance

 

Factor

OR

95%CI

Cow’s milk sIgE at follow-up

0.76

0.64 to 0.91

Casein sIgE at follow-up

0.59

0.43 to 0.81

SPT induration size (mm) at follow-up

0.76

0.67 to 0.86

 

An ROC curve has been made for sIgE, but no optimal cutoff value is reported.

Shek, 2004

Retrospective cohort study

Children with CMA confirmed by DBPCFC (and sIgE)

n = 49

NR

Tolerance (assessed by DBPCFC)

16 (48.5%) children

12 months

Univariate analysis

- Relative change in sIgE levels (estimated coefficient = -0.60485, SE = 0.2546)

 

Sackesen, 2019

Prospective cohort study

Children with IgE-mediated CMA based on sIgE, SPT, history of reaction, and positive OFC or a clear-cut history of anaphylaxis.

n = 89

NR

Tolerance (assessed by OFC)

32 (36.0%) children

NR

Regression trees and Random Forrest models

Accuracy and AUC are reported for IgE, IgG4, IgE+IgG4, components and the combination of all of them to predict tolerance:

 

Factor

Accuracy

AUC

IgE

0.86

0.89

IgG4

0.76

0.83

IgE+IgG4

0.81

0.94

Components

0.57

0.69

IgE+IgG4+

components

0.76

0.89

 

Uncuoglu, 2019

Prospective cohort study

Children with IgE-mediated CMA confirmed by OFC, SPT and sIgE.

n = 28

Mean (SD):

Persistent allergy: 3.0 (1.8) months

Tolerant: 3.5 (2.0) months

Tolerance (assessed by OFC)

 

 

15 (53%) children

15 months (average)

Factor

Optimal cut-off (AUC, 95%CI)

 

Sensitivity

Specificity

Initial OFC – at diagnosis

SPT cow’s milk

≤7 mm (0.74, 0.52 to 0.89)

0.92

0.64

SPT fresh milk

≤9 mm (0.79, 0.58 to 0.93)

0.69

1.00

Milk sIgE

≤10.5 kU/L (0.83, 0.62 to 0.95)

0.77

0.91

Casein sIgE

≤2.6 kU/L (0.84, 0.62 to 0.96)

0.73

0.91

a-lactalbumin sIgE

≤3.3 kU/L (0.87, 0.66 to 0.97)

0.82

0.91

b-lactoglobulin sIgE

≤5.1 kU/L (0.83, 0.61 to 0.95)

1.00

0.73

Last OFC – at follow-up

SPT cow’s milk

≤4 (0.87, 0.67 to 0.97)

0.69

0.91

SPT fresh milk

≤11 (0.86, 0.66 to 0.97)

1.00

0.55

Milk sIgE

≤10.5 (0.84, 0.63 to 0.96)

0.92

0.82

Casein sIgE

≤3.2 (0.86, 0.65 to 0.97)

0.83

0.90

a-lactalbumin sIgE

≤3.3 (0.86, 0.65 to 0.97)

0.82

0.82

b-lactoglobulin sIgE

≤3.2 (0.82, 0.61 to 0.95)

0.83

0.73

Studies about CMA persistence

Elizur, 2012

Prospective cohort study

Infants with IgE-mediated CMA based on history and positive SPT to CMP.

n = 54

Mean (SD):

Persistent allergy: 96.0 (77.9) days

Tolerant: 117.1 (64.9) days

Persistence (assessed by OFC)

31 (57.4%) children

48-60 months

Factors multivariate not associated

Factors multivariate associated

(Not univariate associated)

- Wheal size cutoff of >6 mm on SPT

 

 

 

 

 

 

 

Factor

HR

Reaction to <10 mL of milk

2.9

Reaction at ≤30 days of life

3.3

Larger wheal size on SPT to milk

NR

aa

Fiocchi, 2008

Prospective cohort study

Infants and children with IgE-mediated CMA confirmed by DBPCFC.

n = 112

Mean (SD):

Persistent allergy: 2.4 (1.5) months

Tolerant: 2.9 (1.8) months

Persistence 

59 (52.7%) children

18.2 months (average)

Factors multivariate not associated

Factors multivariate associated

(All were univariate associated)

- Positive SPT result with beef, egg white, egg yolk and wheat

- sIgE concentrations of cow’s milk, a-lactalbumin, b-lactoglobulin, casein and beef

- sIgE concentrations in the 0.35-100 range of egg white, egg yolk, rice, wheat, soy

- Total sIgE concentrations

- Positive SPT for aeroallergens (grass, dog dander)

 

Factor

HR

95%CI

Each 1-mm increment in wheal diameter at SPT with fresh milk

1.18

1.07 to 1.31

Positive SPT result with soy

6.99

1.56 to 31.25

\

Vassilopoulou, 2008

Retrospective cohort study

Children with IgE-mediated allergy confirmed by OFC or history of clinical reaction and positive SPT or sIgE.

n = 116

Median (mean range): 4 (0.5 to 25) months

Persistence

92 (79.3%) children

NR

Factors multivariate not associated

Factors multivariate associated with positive challenge outcome

(All were univariate associated)

- Presence of atopic dermatitis

 

- sIgE level at challenge

- SPT diameter at diagnosis and at challenge (no HR/OR reported)

ROC curves have been made for sIgE and SPT, but no optimal cutoff values are reported.

Martorell Aragonés, 2008

Prospective cohort study

Children with CMP allergy based on clinical reaction confirmed by prick, CAP and OFC.

n = 170

Mean (range): 3.5 (1 to 7.5) months

Persistence (assessed by OFC)

140 (82%) children

4 years

Factor

Age

Optimal cut-off

Sensitivity

Specificity

AUC

Cow’s milk sIgE

12 mo

2.58 kU/L

0.52

0.94

0.85

18 mo

2.5 kU/L

0.63

0.78

0.72

24 mo

2.7 kU/L

0.85

0.86

0.87

36 mo

2.26 kU/L

0.89

0.85

0.93

48 mo

5 kU/L

0.81

0.83

0.91

Casein sIgE

12 mo

0.97 kU/L

0.68

0.81

0.81

18 mo

1.22 kU/L

0.70

0.63

0.72

24 mo

3 kU/L

0.79

0.80

0.89

36 mo

2.39 kU/L

0.90

0.78

0.86

48 mo

2.73 kU/L

0.85

0.83

0.95

Rubio, 2011

Prospective cohort study

Consecutive children with a diagnosis of IgE-mediated CMA confirmed by history of clinical reaction and sIgE and SPT.

n = 112

NR

Persistence  (assessed by OFC)

76 (67.9%) children

1 year

Factor

Optimal cut-off

Sensitivity

Specificity

AUC

BAT

6%

0.91

0.90

0.87

SPT

3 mm

1.00

0.22

0.81

sIgE

2 kU/L

0.67

0.67

0.76

Garcia-Ara, 2004

Prospective cohort study

Infants diagnosed with IgE-mediated CMA based on immediate hyper-sensitivity reaction to cow’s milk and evidence of SE to CMPs confirmed by means of Prick, CAP and open challenge test to cow’s milk.

n = 66

Mean (range)a: 4.8 (1 to 11) months

Persistence (assessed by OFC)

45 (68%) children

21.1 months (average)

Factor

Age

95% positive prediction decision point

Sensitivity

Specificity

Milk sIgE

13-18 mo

2.7 kU/L

0.76

0.93

19-24 mo

9 kU/L

0.59

0.90

25-36 mo

24 kU/L

0.60

0.60

Casein sIgE

13-18 mo

2 kU/L

0.71

0.71

19-24 mo

4.2 kU/L

0.68

0.68

25-36 mo

9 kU/L

0.95

0.95

Yavuz, 2013

Retrospective cohort study

Children with IgE-mediated CMA, confirmed by sIgE and SPT, and OFC or clinical reaction.

n = 148

Median (IQR): 0.4 (0.3-0.5) years

Persistence (assessed by OFC)

66 (44.6%) children

3.5 years (median)

Factor

Optimal cut-off

Sensitivity

Specificity

Cow’s milk sIgE at follow-up

3.9 kU/L

0.77

0.91

Abbreviations: AUC = area under the curve; BAT = basophil activation test; CMA = cow’s milk allergy; CI = confidence interval; CMP = cow’s milk protein; DBPCFC = double-blind placebo-controlled food challenge; HR = hazards ratio; IQR = interquartile range; NPV = negative predictive value; NR = not reported; OFC = oral food challenge; OR = odds ratio; PPV = positive predictive value; ROC = receiver operating characteristics; SD = standard deviation; sIgE = specific IgE; SPT = skin prick test.

a Age at diagnosis

Level of evidence of the literature

No level of evidence could be determined as no studies were included in this literature analysis that reported models predicting tolerance in children with IgE-mediated cow’s milk allergy.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: Which factors are predictive of tolerance in children with an IgE-mediated cow’s milk allergy (CMA)?

Patients: Children with IgE-mediated CMA
Intervention: Prediction model (with possible IgE-CMA-specific predicting factors) for tolerance (e.g. specific IgE (sIgE), skin prick test (SPT), basophil activation test (BAT), reaction to baked milk, α-lactalbumin, β-lactoglobulin)
Comparison: Prediction based on coincidence
Outcomes: Model performance (calibration parameters like goodness to fit, or discrimination parameters like area under the ROC-curve (AUC))

Relevant outcome measures

The guideline development group considered area under the curve or assessed predictive value as a critical outcome measure for decision making.

 

The working group defined the performance of the included models as follows:

  • 0.7≤AUC<0.8: acceptable,
  • 0.8≤AUC<0.9: excellent,
  • AUC≥0.9: outstanding.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2000 until 14 July 2023. The detailed search strategy is available upon request. The systematic literature search resulted in 227 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • Reporting clinical prediction rules, prospective multivariable model(s) or prediction model(s) with tolerance as dependent variable and IgE-CMA-specific predictors as independent variables;
  • The described models were at least internally validated (and preferably externally validated);
  • The researched population were children with IgE-mediated CMA;
  • Studies were in English.

No studies were initially selected based on title and abstract screening, because of the lack of prediction rules and models. Therefore, a pragmatic selection of observational studies focusing on associations between risk factors and tolerance was performed.

 

A total of 36 studies was then selected based on title and abstract screening according to the pragmatic selection criteria. After reading the full text, 24 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the heading Evidence tables).

 

Results

Twelve studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in Table 1.

  1. Elizur A, Rajuan N, Goldberg MR, Leshno M, Cohen A, Katz Y. Natural course and risk factors for persistence of IgE-mediated cow's milk allergy. J Pediatr. 2012 Sep;161(3):482-487.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.02.028. Epub 2012 Apr 4. PMID: 22480700.
  2. Fiocchi A, Terracciano L, Bouygue GR, Veglia F, Sarratud T, Martelli A, Restani P. Incremental prognostic factors associated with cow's milk allergy outcomes in infant and child referrals: the Milan Cow's Milk Allergy Cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Aug;101(2):166-73. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60205-0. PMID: 18727472.
  3. García-Ara MC, Boyano-Martínez MT, Díaz-Pena JM, Martín-Muñoz MF, Martín-Esteban M. Cow's milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow's milk allergy infants. Clin Exp Allergy. 2004 Jun;34(6):866-70. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01976.x. PMID: 15196272.
  4. Kim M, Lee JY, Yang HK, Won HJ, Kim K, Kim J, Ahn K. The Natural Course of Immediate-Type Cow's Milk and Egg Allergies in Children. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(2):103-110. doi: 10.1159/000503749. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31752004.
  5. Martorell A, García Ara MC, Plaza AM, Boné J, Nevot S, Echeverria L, Alonso E, Garde J. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of the development of tolerance in cow's milk allergy. Allergol Immunopathol (Madr). 2008 Nov-Dec;36(6):325-30. doi: 10.1016/s0301-0546(08)75864-6. PMID: 19150031.
  6. Payot F, Berthiller J, Kassai B, Brunet AS, Villard-Truc F, Lachaux A. Practical interest of both skin prick test and specific IgE in the evaluation of tolerance acquisition in IgE mediated cow's milk allergy (CMA). A clinical retrospective study in a cohort of 184 children. Allergol Immunopathol (Madr). 2014 Sep-Oct;42(5):395-401. doi: 10.1016/j.aller.2013.03.007. Epub 2013 Jun 20. PMID: 23791508.
  7. Rubio A, Vivinus-Nébot M, Bourrier T, Saggio B, Albertini M, Bernard A. Benefit of the basophil activation test in deciding when to reintroduce cow's milk in allergic children. Allergy. 2011 Jan;66(1):92-100. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02432.x. PMID: 20608919.
  8. Sackesen C, Suárez-Fariñas M, Silva R, Lin J, Schmidt S, Getts R, Gimenez G, Yilmaz EA, Cavkaytar O, Buyuktiryaki B, Soyer O, Grishina G, Sampson HA. A new Luminex-based peptide assay to identify reactivity to baked, fermented, and whole milk. Allergy. 2019 Feb;74(2):327-336. doi: 10.1111/all.13581. Epub 2018 Oct 11. PMID: 30058196.
  9. Shek LP, Soderstrom L, Ahlstedt S, Beyer K, Sampson HA. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow's milk and hen's egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2004 Aug;114(2):387-91. doi: 10.1016/j.jaci.2004.04.032. PMID: 15316521.
  10. Uncuoglu A, Cogurlu MT, Eser Simsek I, Ergul N, Baydemir C, Aydogan M. Predicting outgrowth of IgE-mediated cow's milk allergy: Diagnostic tests in children under two years of age. Allergol Immunopathol (Madr). 2019 Sep-Oct;47(5):449-456. doi: 10.1016/j.aller.2018.12.007. Epub 2019 Feb 10. PMID: 30745248.
  11. Vassilopoulou E, Konstantinou G, Kassimos D, Douladiris N, Xepapadaki P, Manoussakis E, Saxoni-Papageorgiou P, Papadopoulos NG. Reintroduction of cow's milk in milk-allergic children: safety and risk factors. Int Arch Allergy Immunol. 2008;146(2):156-61. doi: 10.1159/000113519. Epub 2008 Jan 18. PMID: 18204282.
  12. Yavuz ST, Buyuktiryaki B, Sahiner UM, Birben E, Tuncer A, Yakarisik S, Karabulut E, Kalayci O, Sackesen C. Factors that predict the clinical reactivity and tolerance in children with cow's milk allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Apr;110(4):284-9. doi: 10.1016/j.anai.2013.01.018. Epub 2013 Feb 15. PMID: 23535094.
  13. Vila K, Beyer K, Jårvinen KM, Chatchatee P, Bardina L, Sampson HA. Role of conformational and linear epitopes in the achievement of tolerance in cow's milk allergy. Clinical and Experimental Allergy, Vol. 31, pp. 1599-1606.
  14. Wal JM. Cow’s milk proteins/allergens. Ann Allergy Asthma lmmunol 2002;89(Suppl):3- I.

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Peters RL, Gurrin LC, Dharmage SC, Koplin JJ, Allen KJ. The natural history of IgE-mediated food allergy: can skin prick tests and serum-specific IgE predict the resolution of food allergy? Int J Environ Res Public Health. 2013 Oct 15;10(10):5039-61. doi: 10.3390/ijerph10105039. PMID: 24132133; PMCID: PMC3823325.

Results are narratively described

Esmaeilzadeh H, Alyasin S, Haghighat M, Nabavizadeh H, Esmaeilzadeh E, Mosavat F. The effect of baked milk on accelerating unheated cow's milk tolerance: A control randomized clinical trial. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Nov;29(7):747-753. doi: 10.1111/pai.12958. Epub 2018 Sep 12. PMID: 30027590.

Unclear methodology

Bellini F, Ricci G, Dondi A, Piccinno V, Angelini F, Pession A. End point prick test: could this new test be used to predict the outcome of oral food challenge in children with cow's milk allergy? Ital J Pediatr. 2011 Nov 4;37:52. doi: 10.1186/1824-7288-37-52. PMID: 22053846; PMCID: PMC3220633.

No prediction model, EPT is performed after OFC (no possible predicting factor)

Bellini F, Ricci G, Remondini D, Pession A. Cow's milk allergy (CMA) in children: identification of allergologic tests predictive of food allergy. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2014 May;46(3):100-5. PMID: 24853567.

No prediction model, EPT is performed after OFC (no possible predicting factor)

Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, Wood RA. The natural history of IgE-mediated cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2007 Nov;120(5):1172-7. doi: 10.1016/j.jaci.2007.08.023. Epub 2007 Nov 1. PMID: 17935766.

No useful outcome reporting

Wood RA, Sicherer SH, Vickery BP, Jones SM, Liu AH, Fleischer DM, Henning AK, Mayer L, Burks AW, Grishin A, Stablein D, Sampson HA. The natural history of milk allergy in an observational cohort. J Allergy Clin Immunol. 2013 Mar;131(3):805-12. doi: 10.1016/j.jaci.2012.10.060. Epub 2012 Dec 28. PMID: 23273958; PMCID: PMC3691063.

Wrong population (does not meet our definition for IgE-mediated CMA)

Santos A, Dias A, Pinheiro JA. Predictive factors for the persistence of cow's milk allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2010 Dec;21(8):1127-34. doi: 10.1111/j.1399-3038.2010.01040.x. PMID: 20444157.

Wrong population (includes children with non-IgE-mediated CMA)

Leitão LM, Ferreira JFS, Motoyama PVP, Filho MST, Nogueira HBR, Costa Bessa OAA. Predictors of the outcome of the Oral Food Challenge for Cow’s Milk Protein Allergy: raw vs. processed foods. Medicina Ribeirão. 2022;55(1):e-190854.

No useful outcome reporting

Savilahti EM, Saarinen KM, Savilahti E. Duration of clinical reactivity in cow's milk allergy is associated with levels of specific immunoglobulin G4 and immunoglobulin A antibodies to beta-lactoglobulin. Clin Exp Allergy. 2010 Feb;40(2):251-6. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03409.x. Epub 2009 Dec 2. PMID: 19958365.

No useful outcome reporting

Savilahti EM, Rantanen V, Lin JS, Karinen S, Saarinen KM, Goldis M, Mäkelä MJ, Hautaniemi S, Savilahti E, Sampson HA. Early recovery from cow's milk allergy is associated with decreasing IgE and increasing IgG4 binding to cow's milk epitopes. J Allergy Clin Immunol. 2010 Jun;125(6):1315-1321.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.025. Epub 2010 May 11. PMID: 20462631; PMCID: PMC3289532.

No useful outcome reporting

Hossein Eslamian M, Moghtaderi M, Gharagozlou M. IgE-Mediated Cow’s Milk Allergy in Iranian Infants and Children: Predictive Factors of Early Tolerance. Iran J Pediatr. 2018;28(1):e55937. https://doi.org/10.5812/ijp.55937.

No useful outcome reporting

Kaczmarski M, Wasilewska J, Cudowska B, Semeniuk J, Klukowski M, Matuszewska E. The natural history of cow's milk allergy in north-eastern Poland. Adv Med Sci. 2013;58(1):22-30. doi: 10.2478/v10039-012-0053-3. PMID: 23612699.

Unclear methodology

Niggemann B, Celik-Bilgili S, Ziegert M, Reibel S, Sommerfeld C, Wahn U. Specific IgE levels do not indicate persistence or transience of food allergy in children with atopic dermatitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14(2):98-103. PMID: 15301297.

No separate analysis for CMA; wrong population (non-IgE-mediated CMA)

Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clin Exp Allergy. 2000 Nov;30(11):1540-6. doi: 10.1046/j.1365-2222.2000.00928.x. PMID: 11069561.

Wrong population (unclear if study population had IgE-mediated CMA)

Dodi G, Di Filippo P, Di Pillo S, Chiarelli F, Attanasi M. Total serum IgE levels as predictor of the acquisition of tolerance in children with food allergy: Findings from a pilot study. Front Pediatr. 2022 Oct 20;10:1013807. doi: 10.3389/fped.2022.1013807. PMID: 36340719; PMCID: PMC9630731.

No useful outcome reporting

Sato S, Tachimoto H, Shukuya A, Kurosaka N, Yanagida N, Utsunomiya T, Iguchi M, Komata T, Imai T, Tomikawa M, Ebisawa M. Basophil activation marker CD203c is useful in the diagnosis of hen's egg and cow's milk allergies in children. Int Arch Allergy Immunol. 2010;152 Suppl 1:54-61. doi: 10.1159/000312126. Epub 2010 Jun 4. PMID: 20523064.

Wrong population (unclear if study population had IgE-mediated CMA); unclear methodology

Makarova SG, Galimova AA, Fisenko AP, Ereshko OA. Markers of cow’s milk allergy persistence: results of a 5-year follow-up.

doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-2-88-95

Full-text not available

Noormahomed MT, Bourrier T, Albertini M, Boutte P. Persistent cow’s milk allergy about 20 cases. Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique. 2003;43(5):314-321. doi: 10.1016/S0335-7457(03)00196-5

English full-text not available

Kido J, Hirata M, Ueno H, Nishi N, Mochinaga M, Ueno Y, Yanai M, Johno M, Matsumoto T. Evaluation of the skin-prick test for predicting the outgrowth of cow's milk allergy. Allergy Rhinol (Providence). 2016 Jan 1;7(3):139-143. doi: 10.2500/ar.2016.7.0175. PMID: 28107145; PMCID: PMC5244269.

Wrong population (does not meet our definition for IgE-mediated CMA)

Topal E, Çeliksoy MH, Arga M, Kaynak MS, Duman Y, Demirtaş S, Alataş C, Tonbul H, Ökmen ZH, Dalkılıç HM. Independent predictive factors for the persistence and tolerance of cow's milk allergy. Int Forum Allergy Rhinol. 2019 Jan;9(1):67-71. doi: 10.1002/alr.22227. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30376614.

Wrong population (includes children with non-IgE-mediated CMA as well)

Ahrens B, Lopes de Oliveira LC, Grabenhenrich L, Schulz G, Niggemann B, Wahn U, Beyer K. Individual cow's milk allergens as prognostic markers for tolerance development? Clin Exp Allergy. 2012 Nov;42(11):1630-7. doi: 10.1111/cea.12001. PMID: 23106663.

Wrong population (does not meet our definition for IgE-mediated CMA)

Dunlop JH, Keet CA, Mudd K, Wood RA. Long-Term Follow-Up After Baked Milk Introduction. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Sep-Oct;6(5):1699-1704. doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.024. Epub 2018 Mar 2. PMID: 29408418; PMCID: PMC6113119.

Wrong topic (tolerance of baked milk)

Efe HP, Canitez Y, Sapan N. Retrospective evaluation of cases with cow’s milk allergy. Güncel Pediatri. 2021;19:379-386. doi: 10.4274/jcp.2021.55477

Wrong population (includes children with non-IgE-mediated CMA as well)

Rottem M, Shostak D, Foldi S. The predictive value of specific immunoglobulin E on the outcome of milk allergy. Isr Med Assoc J. 2008 Dec;10(12):862-4. PMID: 19160943.

Wrong population (does not meet our definition for IgE-mediated CMA)

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 14-07-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Netwerk van Allergie Professionals
  • Stichting Voedselallergie

Algemene gegevens

De herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie.

 

Werkgroep

  • Mevr. dr. E.C. (Eva) Koffeman, kinderarts-allergoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) (voorzitter)
  • Mevr. dr. L.J. (Lonneke) Landzaat, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
  • Mevr. dr. M.M.J. (Marjoke) Verweij, kinderarts, namens de NVK
  • Mevr. drs. K. (Kelly) van de Vorst-van der Velde, kinderarts-allergoloog, namens de NVK
  • Mevr. dr. L. (Lonneke) van Onzenoort-Bokken, kinderarts, namens de NVK
  • Mevr. drs. M.F. (Maartje) van Velzen, kinderarts, namens de NVK
  • Mevr. dr. B. (Berber) Vlieg-Boerstra, diëtist, namens de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD/DAVO)
  • Mevr. O. (Olga) Benjamin-Aalst, diëtist, namens de NVD/DAVO
  • Mevr. E. (Erna) Botjes, voedselallergie en niet-allergische voedselovergevoeligheid belangenbehartiger, namens Stichting Voedselallergie
  • Mevr. C. (Chantal) Janssen, verpleegkundig specialist, namens het Netwerk van Allergie Professionals (NAPRO)

Klankbordgroep

  • Mevr. drs. D.A. (Dana-Anne) de Gast-Bakker, kinderarts, namens de NVK
  • Mevr. drs. E.A. (Ellen) Croonen, kinderlongarts, namens de NVK
  • Mevr. drs. E. (Ester) Rijks, jeugdarts, namens AJN Jeugdartsen Nederland
  • Mevr. D.G. (Daphne) Philips, verpleegkundig specialist, namens NAPRO
  • Mevr. (M.) Mathilde Serné, lactatiekundige, namens de Nederlandse Vereniging van Lactatiekundigen (NVL)
  • Mevr. M. (Maria) Oligschläger-Lindelauf, lactatiekundige, namens de NVL

Met ondersteuning van

  • Mevr. dr. M.M.J. (Machteld) van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Mevr. drs. L.C. (Laura) van Wijngaarden, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Koffeman (voorzitter)

kinderarts-allergoloog, Rijnstate Arnhem

Geen.

Extern gefinancierd onderzoek:

1. Onderzoeksproject SinFoNIA: Specialist Infant Formulas in non-IgE mediated cow's milk allergy. In 2018 financiering toegezegd gekregen (Health Holland met behulp van Nutricia Research) maar geannuleerd door stopzetting project (maart 2020). Het project heeft niet geleid tot publicaties.

2. Lokale hoofdonderzoeker voor BAT koemelk bij koemelkallergie, gefinancierd met de beurs van ZonMW Veelbelovende Zorg.

 

Presentaties koemelkallergie, voedselallergie en FPIES (in brede zin: het gehele ziektebeeld in het kader van congres of nascholing) wanneer deze onderwijskundig belang dienen.

- 2020 Mead Johnson, webinar voor kinderartsen en jeugdartsen

- 2021 NVK congres (sessie gesponsord door Nestle)

De eventuele honoraria die voortvloeien uit deze presentaties werden tot start van de richtlijn gestort aan het Vriendenfonds Rijnstate t.b.v. opleiding en onderzoek binnen de kinderallergologie. Gedurende voorzitterschap richtlijn is voor deze presentaties geen honorarium meer aangenomen. .

Geen restricties

Landzaat

Kinderarts-allergoloog, Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg

Geen.

Geen.

Geen restricties.

Verweij

Kinderarts, VieCurie Medisch centrum

Geen.

In het VieCurie wordt gewerkt aan uitbreiding van het kinderallergiecentrum.

Geen restricties.

Van der Vorst- van der Velde

Kinderarts-allergoloog, Maasstad ziekenhuis Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen restricties.

Onzenoort

Kinderarts, Máxima Medisch centrum Eindhoven
  • Lid METC Brabant
  • Lid redactie Praktische Pediatrie
  • Lid redactie kinderformularium.

Financiële vergoeding voor deze werkzaamheden.

Extern gefinancierd onderzoek:

Lokale hoofdonderzoeker voor 3 projecten:

1. D-CAAP studie: onderzoek naar 0- toepassing corticosteroïden naast IVIG en acetylsalicylzuur (gefinancierd door UCL)

2. COPP studie: onderzoek naar covid infecties in kinderen (gefinancierd door LUMC/ ZonMW)

3. SVSpread: observationeel onderzoek naar RSV infecties (gefinancierd door UMCU/ ZonMW)

 

Presentaties koemelkeiwitallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholingen of congressen (Nutricia).

Geen restricties.

Van Velzen

Kinderarts, Meander MC Amerstfoort

Geen.

Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan, geen invloed van sponsor op inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (o.a. Nutricia, Mead Johnson, Friso/Hero).

Geen restricties.

Vlieg-Boerstra

Diëtist, Rijnstate Arnhem

Lid Advisory board: Nestle, Nutricia, Vini Mini (producent pindapoeder), tot 1-1-2023: Marfo Food Groups (waarvoor vergoeding)

Extern gefinancierd onderzoek:

1. Principal investigator van Groei studie: studie over de groei bij kinderen met allergie (sponsoring Nutricia)

2. Principal investigator van studie voeding bij borstvoeding, waarin voedingspatroon van moeder en HMO's in moedermelk worden onderzocht. Studie is volledig onafhankelijk opgezet en de resultaten worden niet beïnvloedt door de sponsor (Nutricia betaalt enkel de HMO bepalingen)

 

Expertise voedselprovocaties en dieetbehandeling van koemelkallergie via eigen praktijk (maatschap Vlieg Diëtisten)

 

Presentaties voedselallergie (inclusief koemelkallergie, en indicatie over typen voedingen in het algemeen; vrije invulling van inhoud) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld (Nestle, Nutricia).

Geen restricties. Studies (externe onderzoeken) hebben geen invloed op de modules in de richtlijn, De studies gaan over de bestanddelen van moedermelk.

Benjamin- van Aalst

Diëtist-onderzoeker, OLVG Amsterdam

Diëtist, Noordwest ziekenhuisgroep

Lid dagelijks bestuur Netwerk Kinderdiëtisten.

Presentaties voedselallergie (gehele ziektebeeld en behandeling daarvan) in het kader van scholing, waarvoor honorarium beschikbaar werd gesteld. Bewuste samenwerking met alle spelers op de Nederlandse markt om binding met enkel bedrijf te voorkomen (Nutricia, Reckitt, Abbott).

Geen restricties.

Janssen

Verpleegkundig specialist kinderallergologie, Zuyderland Medisch centrum, Heerlen

Geen.

Geen.

Geen restricties.

Botjes

Voedselallergie belangenbehartiger, Stichting Voedselallergie

Geen.

Geen.

Geen restricties.

Overkoepelend: Sommige Nederlandse ziekenhuizen (onder andere een aantal waarin de werkgroepleden werkzaam zijn) hebben een samenwerkingsovereenkomst met Nutricia. Het onderzoek dat door deze werkgroepleden wordt verricht, wordt niet beïnvloed door deze samenwerkingsbijdrage.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Stichting Voedselallergie in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘Waarden en voorkeuren van patiënten’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Voedselallergie en Patiëntenfederatie Nederland, en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module Markers voor tolerantie

geen financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Binnen het SKMS project “Inventarisatie en optimalisatie modulair onderhoud richtlijn kindergeneeskunde” is breed geïnventariseerd welke kindergeneeskundige modules toe waren aan herziening, en er is een onderhoudsplan opgeleverd. De modules van deze richtlijn, herzien in 2022-2024, kwamen uit dit project naar voren. De modules zijn kritisch beoordeeld en de uitgangsvraag en zoekvraag werden aangepast of aangescherpt.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

 Referenties

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Preventie van koemelkallergie