Intraveneuze trombolyse bij DOAC

Laatst beoordeeld: 01-05-2019

Uitgangsvraag

Onder welke (additionele) voorwaarden komt een patiënt met een acuut herseninfarct in aanmerking voor intraveneuze trombolyse als er tevens sprake is van recent gebruik van een DOAC?

Aanbeveling

Intraveneuze trombolytica bij actief gebruik DOAC

Behandel patiënten met een acuut herseninfarct die DOAC gebruiken alleen met intraveneuze alteplase indien het aannemelijk is dat er geen relevant antistollingseffect meer aanwezig is.

 

Alleen bij dabigatran kan men 10 minuten na couperen met idarucizumab direct behandelen met intraveneuze trombolytica.

 

Bij alle DOACs kan men veilig behandelen met intraveneuze trombolytica als de patient een goede nierfunctie heeft (eFRR>60 ml/min), en de laatste inname meer dan 24 uur geleden heeft plaatsgevonden. Bij verminderde nierfunctie geldt alleen voor dabigatran een langere periode (tot 48 uur).

 

Voor de aanbevelingen betreffende het bepalen van een relevant antistollings-effect van specifieke DOACS verwijzen we naar de multidisciplinaire richtlijn Antitrombotisch beleid (2016).

 

Het bepalen van activiteit van DOACs kost veel tijd. Kies in een dergelijk geval voor directe trombectomie als hiervoor een indicatie bestaat.

Overwegingen

Bij een licht verstoorde stolling door gebruik van vitamine-K-antagonisten (INR ≤1.7) kan veilig en effectief intraveneuze trombolyse gegeven worden (Dirks, 2007). De suboptimale antistollingsbehandeling komt geregeld voor en is een risico voor het krijgen van herseninfarcten. Ook onder het gebruik van DOAC zullen suboptimale spiegels bij een deel van de patiënten in een deel van de tijd aanwezig zijn. Indien deze mensen zich met een ernstig herseninfarct op de SEH presenteren komen ze in principe niet in aanmerking voor intraveneuze trombolyse, behalve als aangetoond kan worden dat er geen relevant antistollingseffect meer aanwezig is. In het algemeen kan men aannemen dat een patiënt die regelmatig zijn medicatie inneemt, adequaat ontstold is. Als er twijfel is over de compliance, kan men met relatief eenvoudige laboratoriumtests screenen om de juiste patiënten te selecteren voor intraveneuze trombolyse. Belangrijk is dan dat de spiegel niet meer stijgt zoals na inname in de eerste twee tot vier uur. Het is niet altijd met zekerheid te zeggen of de patiënt reeds een piekspiegel van een DOAC heeft bereikt, bijvoorbeeld bij onbekende laatste inname .

Bij recent stoppen van DOAC kan men uitgaan van de eliminatietijd van DOACs; bij normale nierfunctie (GFR >6i0 ml/min) is dit twee- tot viermaal de halfwaardetijd (minstens 24 uur geen inname); bij gestoorde nierfunctie is dit bij dabigatran langer (Richtlijn Antitrombotisch beleid, 2016). Na deze periode zou relatief veilig met intraveneuze trombolytica behandeld kunnen worden.

 

Het risico op symptomatische intracraniële bloedingen (ICH) is in de trials bij alle vier de DOACs significant lager dan bij vitamine-K-antgonisten (Ruff, 2014). In hoeverre dit ook geldt voor het optreden van symptomatische ICH na intraveneuze behandeling met trombolytica is onvoldoende bekend.

Bij patiënten met een acuut herseninfarct, die een relevant antistollingseffect hebben door gebruik van dabigatran en geen indicatie (ontbreken proximale arteriële occlusie) of een contra-indicatie hebben voor IAT kan men binnen 4,5 uur na ontstaan van klachten overwegen idarucizumab te geven en vervolgens behandelen met trombolytica (Diener, 2017).

Voor de aanbevelingen betreffende het bepalen van een relevant antistollings-effect van specifieke DOACS verwijzen we naar de multidisciplinaire richtlijn Antitrombotisch beleid (2016).

 

In het algemeen kan men stellen dat:

  • De INR niet de juiste test is om activiteit van een DOAC aan te tonen of uit te sluiten.
  • Voor de keuze voor een middel specifieke test moet de gebruikte DOAC bekend zijn bij de arts en het laboratorium; het inzetten van alle testen (voor alle middelen) is niet mogelijk als het middel niet bekend is (uitslagen van anti-Xa testen zijn vals-verhoogd voor andere DOACS dan welke aanwezig is in plasma). Bovendien hebben niet alle ziekenhuislaboratoria op dit moment alle testen in huis of 24/7 beschikbaar.
  • Verschillende niet-specifieke testen die kunnen worden toegepast bij sommige DOACs (zoals de APTT, PT) zijn reagens-afhankelijk en dienen lokaal gekalibreerd te zijn, ze zijn niet altijd eenvoudig te interpreteren.
  • De tijd die gemoeid is met de diverse bepalingen is aanzienlijk: voor een PT, TT of APTT is minimaal 45 minuten nodig, en voor een meer specifieke anti-Xa of dTT bepaling is tot 120 minuten nodig.
  • Samenvattend benadrukt de richtlijn antitrombotisch beleid dat voor de meeste testen specifieke reagentia nodig zijn, en dat de doorlooptijd van aanvraag tot uitslag dusdanig lang kan zijn dat in de context van IV trombolyse testen vaak niet zinvol is. De werkgroep adviseert derhalve om vooraf met het eigen laboratorium logistiek en uitvoering van anticoagulantia testen door te spreken."

Inleiding

Of patiënten die met een Direct werkend Oraal Anti-Coagulantium (DOAC) behandeld worden in aanmerking komen voor intraveneuze (iv) trombolysebehandeling, moet nog worden vastgesteld. De DOACs bestaan uit twee groepen medicijnen die direct en selectief aangrijpen op één stollingsfactor:, factor IIa ofwel trombine (dabigatran); of factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Het bepalen van de mate van het anticoagulerend effect van deze middelen is anders dan met vitamine-K-antagonisten. De vraag is of en onder welke omstandigheden bij gebruik van DOACs behandeling met intraveneuze trombolytica effectief en veilig is.

Conclusies

Veiligheid intraveneuze trombolyse bij actief DOAC-gebruik

GRADE

Er zijn onvoldoende data om te beoordelen of intraveneuze trombolyse voor de behandeling van een acuut herseninfarct veilig uitgevoerd kan worden onder actief DOAC-gebruik.

Samenvatting literatuur

Er zijn nog geen overzichtsartikelen (meta-analyses of systematische reviews) van alle observaties van trombolyse onder het gebruik van een DOAC. Kleine case series suggereren dat intraveneuze trombolyse zonder complicaties gegeven kan worden onder DOAC-gebruik (Alberts, 2012; De Smedt, 2010; Matute, 2011; Kimura, 2014; Ishihara, 2014; Van Hooff, 2014; Kawiorski, 2014; Javathissa, 2013; Korya, 2014; Sangha, 2012; Marrone, 2012; Lee, 2012; Casado Naranjo, 2012; Connolly, 2009; Ryhinnik, 2013; Kawiorski, 2013, Seiffge 2015, Xian 2017). De onderzoeken zijn echter van beperkte kwaliteit (kleine aantallen, niet gerandomiseerd of gecorrigeerd voor case-mix of groot, maar zonder details over stollingsparameters of beleid) en selectieve publicaties van succesvolle casus kan een te positief beeld geven (Richtlijn Antitrombotisch beleid, 2016).

 

Aangezien systematisch onderzoek ontbreekt, is het nog onduidelijk in welke mate en onder welke omstandigheden DOACs het risico op intracraniële bloedingen gerelateerd aan intraveneuze trombolyse verhogen. Er zijn verschillende aanbevelingen gedaan door experts (Diener, 2013; Epple, 2014; Hankey, 2014; Kate, 2014; Rybinnik, 2013). Het tijdstip tot laatste inname van een DOAC en parameters die een relevant antistollingseffect uitsluiten zijn de belangrijkste factoren die bepalen of intraveneuze trombolyse gecontra-indiceerd is. Raadpleeg voor informatie over laboratoriumtesten bij antistollingsmiddelen de richtlijn Antitrombotisch beleid (2016).

Zoeken en selecteren

In de database Medline (OVID) is met relevante zoektermen (DOAC; dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban, trombolysis, alteplase, trombolyse) gezocht naar artikelen over intraveneuze trombolyse met alteplase voor het acute herseninfarct bij gelijktijdig gebruik van DOACs.

 

Voor een review (inclusie zoektermen) van de relevante literatuur naar de relevante laboratoriumbepalingen met betrekking tot het vaststellen van het antistollingseffect van DOACs wordt verwezen naar de richtlijn Antitrombotisch beleid (2016).

Referenties

  1. Alberts MJ, Bernstein RA, Garcia DA, et al. Using dabigatran in patients with stroke, a clinicians guide to therapy. Stroke. 2012;43:271–9.
  2. Casado Naranjo I, Portilla-Cuenca JC, Jimenez Caballero PE, et al. Fatal intracerebral hemorrhage associated with administration of recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient on treatment with dabigatran. Cerebrovasc Dis. 2011;32:614–615.
  3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139–1151.
  4. De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebrovasc Dis. 2010;30:533–534.
  5. De Smedt A, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebrovasc Dis. 2010;30(5):533-4.
  6. Diener HC, Bernstein R, Butcher K, et al. Thrombolysis and Thrombectomy in Patients Treated with Dabigatran with Acute Ischemic Stroke: Expert Opinion. Int J Stroke. 2017;12(1):9-12.
  7. Dirks M, Niessen L, Koudstaal PJ, Franke CL, van Oostenbrugge RJ, Dippel DWJ. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: From trial exclusion criteria to clinical contra-indications. An international delphi study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2007;78:685-689
  8. Ishihara H, Torii H, Imoto H, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with rivaroxaban. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(10):e457-9.
  9. Jayathissa S, Gommans J, Harper P. Stroke thrombolysis in patients taking dabigatran. Intern Med J. 2013;43(7):826-8. doi: 10.1111/imj.12182.
  10. Kawiorski MM, Alonso-Canovas A, de Felipe Mimbrera A, et al. Successful intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke in a patient on rivaroxaban treatment. Thromb Haemost. 2014;111(3):557-8.
  11. Kimura S, Ogata T, Fukae J, et al. Revascularization for acute ischemic stroke is safe for rivaroxaban users. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(9):e427-31. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.015. Epub 2014 Aug 20.
  12. Korya D, Dababneh H, Moussavi M, et al. Intravenous thrombolysis in a patient using factor Xa inhibitor. J Vasc Interv Neurol. 2014;7(3):1-4.
  13. Lee VH, Conners JJ, Prabhakaran S. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovas Dis. 2012;21(916):e11–916.
  14. Marrone LC, Marrone AC. Thrombolysis in an ischemic stroke patient on dabigatran anticoagulation: a case report. Cerebrovasc Dis. 2012;34:246–247.
  15. Matute MC, et al., Thrombolysis treatment for acute ischaemic stroke in a patient on treatment with dabigatran. Thromb Haemost. 2011;106(1):178-9.
  16. Matute MC, Guillan M, Garcia-Caldentey J, et al. Thrombolysis treatment for acute ischaemic stroke in a patient on treatment with dabigatran. Thromb Haemost. 2011;106:178–179.
  17. Pollack CV, Reilly PA Jr, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. w2-15373: 511-20.
  18. Richtlijn antitrombotisch beleid. NIV. 2016.
  19. Rybinnik I, Mullen MT, Messe S, et al. Treatment of acute stroke in patients on dabigatran: A survey of us stroke specialists. J Stroke Cerebrovas Dis. 2013;22:1312–1316.
  20. Sangha N, El Khoury R, Misra V, et al. Acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator in a patient taking dabigatran with radiographic evidence of recanalization. J Stroke Cerebrovas Dis. 2012;21(917)e5–917.
  21. Seiffge DJ, Hooff RJ, Nolte CH, et al. Recanalization Therapies in Acute Ischemic Stroke Patients: Impact of Prior Treatment with Novel Oral Anticoagulants on Bleeding Complications and Outcome. Circulation. 2015;132(13):1261-9.
  22. Van Hooff RJ, Nieboer K, De Smedt A, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in a patient treated with rivaroxaban. Clin Neurol Neurosurg. 2014 Jul;122:133-4.
  23. Xian Y, Federspiel JJ, Hernandez AF, et al. Use of Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants (Noacs) before Stroke. Circulation. 2017.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-05-2019

Laatst geautoriseerd : 10-05-2019

De ontwikkelingen op het gebied van de acute opvang, secundaire preventie en revalidatie volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Daarom werd in 2018 een kerngroep van neurologen, revalidatiearts en huisarts geïnstalleerd om snel op nieuwe ontwikkelingen te kunnen inspelen. In 2018 werden de modules over plaatjesaggregatieremmers en Directe Orale Anticoagulantia geupdate en nieuwe modules over tenecteplase en endovasculaire behandeling ontwikkeld. In 2019 wordt opnieuw geprioriteerd welke wijzigingen nodig zijn.

 

Deze kerngroep vergadert tenminste tweemaal per jaar om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Andere disciplines namen zitting in een klankbordgroep en worden betrokken afhankelijk van het onderwerp van de te reviseren module.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze op wetenschappelijk bewijs gebaseerde (evidence based) richtlijn is het bieden van een basis voor optimale zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding. Daarnaast draagt de richtlijn bij aan afstemming van de zorg tussen de verschillende zorgverleners en aan het terugdringen van ongewenste praktijkvariatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding.

Samenstelling werkgroep

Kerngroep

  • prof. dr. D.W.J. (Diederik) Dippel (voorzitter), neuroloog, Erasmus MC Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
  • dr. R.M. (Renske) van den Berg-Vos, neuroloog, OLVG West Amsterdam, namens de NVN
  • dr. J. (Jeannette) Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate ziekenhuis Arnhem, namens de NVN
  • dr. J.M.A. Visser-Meilij, revalidatiearts, UMC Utrecht, namens de VRA
  • A.F.E. (Arianne) Verburg, huisarts, namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
  • dr. H.B. (Bart) van der Worp, neuroloog, UMC Utrecht, namens de NVN
  • dr. S.M. (Yvonne) Zuurbier, neuroloog in opleiding, AMC Amsterdam, namens de NVN
  • dr. W. (Wim) van Zwam, radioloog, Maastricht UMC, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van den Berg-Vos

Neuroloog

geen

"Voorzitter werkgroep CVA van het Transmuraal Platform Amsterdam (betaald dmv

vacatiegelden)

Lid focusgroep CVA ROAZ Noord-Holland (onbetaald)

Vertrouwenspersoon voor A(N)IOS in OLVG (onbetaald)

Bestuurslid Kennisnetwerk CVA Nederland (onbetaald)

Lid SEH gebruikersoverleg in OLVG, locatie West (onbetaald)

Lid Antistollings Commissie in het in het Zaans Medisch Centrum te Zaandam

(onbetaald)"

geen

Dippel

Neuroloog

geen

"Hoofdonderzoeker MR CLEAN trial ISRCTN10888758 en NTR1804 Hoofdonderzoeker MR CLEAN registry (www.mrclean-trial.org) Hoofdonderzoeker MR CLEAN MED trial ISRCTN Research leider CONTRAST consortium (www.contrast-consortium.nl)

The MR CLEAN trial was deels gefinancierd door de Hartstichting, en middels financiele bijdragen zonder voorwaarden behoudens milestones, van AngioCare BV, Medtronic/Covidien/EV3®, MEDAC Gmbh/LAMEPRO, Penumbra Ine., Stryker®, and Top Medical/Concentric. Alle bijdragen werden betaald aan Erasmus MC.

Het CONTRAST consortium wordt ondersteund door het Netherlands Cardiovascular Research lnitiative (CVON), een initiatief van de Hartstichting, en door de Nederlandse Hersenstichting.

Erasmus MC ontving voor het CONTRAST consortium additionele financiele ondersteuning van Medtronic, en voor het uitvoeren van MR CLEAN NO-IV financiele ondersteuning van Stryker European Operations BIJVOORBEELD Alle bijdragen werden betaald aan Erasmus MC, zonder voorwaarden behoudens milestones. "

geen

Hofmeijer

Neuroloog

Hoofddocent universiteit twente

geen

geen

Verburg

Huisarts en wetenschappelijk medewerker NHG

Wetenschappelijk medewerker NHG

geen

geen

Visser-Meilij

Revalidatiearts, hoogleraar en afdelingshoofd

geen

geen

geen

Van der Worp

neuroloog

 

Adviezen aan/consultancy voor Boehringer Ingelheim, producent van onder anderen alteplase en dabigatron.

Uitsluiting besluitvorming alteplase en dabigatran

Zuurbier

AIOS neurologie

geen

Wetenschappelijk onderzoek gericht op centraal veneuze trombose (onbetaald)

Geen

Van Zwam

Neuro-interventieradioloog

geen

Consultancy activiteiten voor stryker en Cerenovus, lid CONTRAST, MRCLEAN :ATE

Geen invloed op richtlijnonderwerpen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door gebruik te maken van kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor CVA, ontwikkeld door Harteraad. Verder informeren Harteraad, Hartstichting en Hersenletsel door middel van notulen vergaderingen kerngroep en worden ze betrokken bij relevante onderwerpen.

De conceptmodules zijn tevens voor commentaar aan bovengenoemde verenigingen voorgelegd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.demedischspecialist.nl/richtlijnen). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org) dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op Richtlijnen voor richtlijnen voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Achmea en VGZ namens Zorgverzekeraars Nederland, het College voor Zorgverzekeringen (tegenwoordig Zorginstituut Nederland), de Inspectie voor de Gezondheidszorg, CVA Patiëntenvereniging Hersenletsel.nl, de Hart&Vaatgroep en de Hartstichting, via een invitational conference.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de definitieve uitgangsvragen werden vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt inhoudt.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, via de websites van enkele grote organisaties, zoals de American Heart Association en de European Stroke Organization. Tevens werd in de tijdschriften Stroke en Int J Stroke gezocht naar richtlijnen. Vervolgens werd op de website van de Cochrane Library gezocht naar systematische reviews. Tot slot werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (NLM Pubmed, Google Scholar, Embase, Cochrane Library). De zoektermen werden geformuleerd aan de hand van een searchvraag. De searchvraag werd vertaald in een PICO (patient, intervention, control, outcome). Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepsleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie http://www.guidelinedevelopment.org/handbook/).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Matig

  • er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Laag

  • er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.

Zeer laag

  • er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de conclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen door de werkgroep en beschreven in de literatuursamenvatting.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld binnen de clinical audit van de NVN om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de paragraaf Kennislacunes behorend bij elke module.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.