De ziekte ‘idiopathische’ hemochromatose veranderde in ‘hereditaire’ hemochromatose (HH) met de waarneming, rond 1975, dat de aandoening opvallend frequent voorkwam bij broers en zussen van patiënten en bij kinderen uit consanguïne huwelijken. Tevens bleek uit segregatieanalyse van stambomen dat de ziekte autosomaal recessief overerft. Genetisch onderzoek bij patiënten met biochemische of klinische verdenking op HH werd pas mogelijk met de ontdekking, door Michel Simon en medewerkers, dat hemochromatose geassocieerd was met HLA serotype A3. In een Deense studie bij HH patiënten was het relatieve risico (in vergelijking met een normale populatie) op HLA-A3 10,9 en op HLA-B7 4,1. Bij patiënten met een klinisch kennelijk homozygote vorm van HH werden daarna vele verschillende HLA haplotypen waargenomen die overigens identiek waren bij ‘sibs’ (broers en zussen) die eveneens klinische of biochemische expressie van teveel aan ijzer hadden. HLA typering had derhalve geen betekenis voor de diagnostiek van HH bij patiënten maar wel bij familieonderzoek. Daarbij bleek overigens dat er grote verschillen bestonden in de fenotypische expressie van HH, zelfs bij personen met dezelfde HLA haplotypen.(109, 110)

Genetisch onderzoek als een zinvolle aanvulling van de diagnostiek bij ijzerstapeling werd pas mogelijk na isolatie van een met hemochromatose geassocieerd gen (HFE) in 1996.(3) Bij patiënten met de kenmerken van HH bleek een mutatie van het HFE-gen te bestaan die resulteerde in een 845G→A verandering (van cysteïne naar tyrosine bij residu 282 van het HFE-eiwit): de C282Y mutatie. Dit genotype werd bij 52-100% van de patiënten met het fenotype van HH gevonden.(4, 111, 112) Van de niet-C282Y homozygote patiënten was een aantal compound heterozygoot voor C282Y en een tweede HFE mutatie, n.l. met een 187C→G verandering, resulterend in een H63D mutatie.(113) Overigens wordt compound heterozygotie tegenwoordig eerder als risicofactor beschouwd dan als genetische aanleg.(114) De prevalentie van de H63D-mutatie is hoog in populaties van Noord-Europese afkomst (ongeveer 20%), terwijl de C282Y prevalentie in deze populaties ongeveer 10% is. Bij C282Y heterozygoten en H63D homozygoten wordt doorgaans geen teveel aan ijzer gevonden. Naast genoemde HFE-mutaties worden sporadisch nog andere pathologische mutaties gevonden in het HFE-gen.

De afgelopen jaren is gebleken dat mutaties in een aantal andere genen verantwoordelijk zijn voor de non-HFE vormen van HH. Het betreft eiwitten die een rol spelen als ijzertransporter of ijzersensor zoals transferrinereceptor-2 (TfR2), hemojuveline (HJV), hepcidine (HAMP), ferroportine (FPN) en recentelijk BMP6.(24, 115) De genetische afwijkingen die leiden tot HH zijn hierdoor behoorlijk gecompliceerd geworden.

Voor de plaatsbepaling van genetisch onderzoek zijn vier overwegingen van belang: (i) bij alle vormen van HH bestaat de behandeling uit aderlatingen, (ii) momenteel is alleen diagnostiek van HFE mutaties algemeen beschikbaar, (iii) voor het bij HH obligate familieonderzoek moeten de mutaties van de proband bekend zijn en (iv) indien bij mensen met slechts geringe biochemische tekenen van teveel aan ijzer homozygotie voor de C282Y mutatie gevonden wordt, zal dat richting geven aan de planning van toekomstige controles.

Hoewel strikt genomen klinische en biochemische parameters bepalend zijn voor al dan niet instellen van behandeling met aderlatingen, zal onderzoek naar mutaties van het HFE-gen, op grond van bovenstaande overwegingen, moeten plaatsvinden bij alle patiënten met de combinatie van een verhoogde transferrinesaturatie, boven 45%, en een verhoogd ferritine (zie de module ´IJzerparameters bij Hemochromatose´). Indien onderzoek plaatsvindt op jeugdige leeftijd of bij vrouwen die nog menstrueren, dan kan het ferritine nog laag zijn maar met kans op een aanzienlijke stijging in een volgende levensfase.

Een derde mutatie S65C, met een lage allelfrequentie van 1,6-2,0% heeft een klein maar consistent effect op de ijzerparameters in combinatie met de C282Y.(15, 116, 117) Tot nu toe zijn er echter geen overtuigende bewijzen dat S65C is geassocieerd met HH. Dit tezamen met de lage allelfrequentie maakt dat er onvoldoende argumenten zijn om ook voor S65C te testen om de aanwezigheid van HH te bevestigen.(114)

Alleen de interpretatie van onderzoek naar de veel voorkomende mutaties van het HFE-gen wordt hier besproken.

De mogelijkheden zijn: (i) geen mutaties, (ii) heterozygoot voor C282Y, (iii) homozygoot voor C282Y, (iv) heterozygoot voor H63D, (v) homozygoot voor H63D, (vi) compound heterozygoot voor C282Y/H63D.

Alleen de bevinding (iii) past bij HH type 1. Andere afwegingen bij het inzetten van vervolgdiagnostiek zoals aanvullend DNA onderzoek, leverbiopsie, lever MRI worden besproken in de modules ´IJzer in de lever: leverbiopsie bij Hemochromatose´, ´IJzer in de lever: MRI bij Hemochromatose´ en ´Diagnostisch vervolgonderzoek Hemochromatose´.