Hoe kan bepaald worden welke lipoproteïnepartikels aanwezig zijn voor het stellen van een differentiaaldiagnose bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie?

Deelvragen

1. Wat moet men meten om vast te stellen welke lipoproteïnepartikels aanwezig zijn voor het stellen van een differentiaaldiagnose bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie op basis van chylomicronen en VLDL-remnants?
2. Hoe kan bepaald worden welke lipoproteïnepartikels aanwezig zijn voor het stellen van een differentiaaldiagnose bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL?

Bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie is het belangrijk onderscheid te maken welke lipoproteïnenpartikels verhoogd zijn: LDL en VLDL of chylomicronen en VLDL remnants (zie figuur 2 in de module ‘(Patho)fysiologie van dyslipidemieën'). Dit onderscheid is belangrijk omdat het afhankelijk is van welke lipoproteïnenpartikels aanwezig zijn welke differentiaaldiagnose moet worden overwogen. Hieronder is in het kort een overzicht van de differentiaaldiagnoses afhankelijk van welke lipoproteïnenpartikels aanwezig zijn.

Tabel 1 Primaire en secundaire oorzaken van gecombineerde dyslipidemie op basis van verschillende lipoproteïnen

Wat moet men meten om vast te stellen welke lipoproteïnepartikels aanwezig zijn voor het stellen van een differentiaaldiagnose bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie op basis van chylomicronen en VLDL-remnants?

In de normale situatie worden triglyceriden in chylomicronen en VLDL gehydrolyseerd door LPL. De chylomicronen- en VLDL-remnantpartikels (relatief cholesterolrijk) worden vervolgens geklaard via de lever of – in geval van VLDL – verder omgezet in LDL. Bij de klaring door de lever speelt het apoE een belangrijke rol. Het apoE is aanwezig op chylomicronen en VLDL (zie figuur 5 in de module ‘Diagnose dyslipidemie bij hypertriglyceridemie’).

De primaire oorzaken van gecombineerde dyslipidemie op basis van chylomicronen en VLDL-remnants zijn familiaire dysbètalipoproteïnemie en hepatische lipasedeficiëntie (tabel 1).

Familiaire dysbètalipoproteïnemie (FDBL)

Diagnostiek: De diagnose FDBL kan niet gesteld worden aan de hand van het traditionele lipoproteïnenprofiel (TC, TG, HDL-C, LDL-C). Patiënten presenteren zich vaak met verhoogd totaalcholesterol en verhoogde triglyceriden, vaak in een verhouding van 2:1. De gouden standaard voor de diagnose van FDBL is een VLDL-cholesterol/VLDL-triglyceriden ratio van ≥ 0,35 (of VLDL-C/TG >0,30) middels ultracentrifugatie of het vinden van de broad bèta-band bij lipoproteïnenelektroforese. Dit is echter een kostbare en arbeidsintensieve methode, waarvoor inmiddels acceptabele alternatieven bestaan, zoals een apoB/TC-ratio <0,15 (Blom, 2005); of een VLDL/chylomicronen-remnant lipoproteïnenprofiel op basis van het diagnostische algoritme voor apoB dyslipidemieën. Wanneer een van deze lipidenprofielen wordt gevonden is de diagnose van FDBL erg waarschijnlijk en moet er verder genetisch onderzoek naar het apoE gen plaatsvinden.

Bij patiënten met FDBL is er sprake van apoE2/E2. Het apoE kent namelijk 3 allelen, E4, E3 en E2. Het ApoE2 heeft de laagste/minste affiniteit voor de receptor op de lever. Derhalve hebben patiënten met genotype apoE2/E2 een gestoorde klaring van chylomicronen en VLDL-remnants. De partikels blijven in de circulatie, waar LPL zorgt voor verdere hydrolyse van de triglyceriden, waarbij er dus kleinere, vooral cholesterolrijke remnants ontstaan. Deze zijn zeer atherogeen.

Verhoogde triglyceriden op basis van chylomicronen- en VLDL-remnantspartikels zijn juist wel geassocieerd met hart- en vaatziekten, daar deze deeltjes kleiner zijn en cholesterolrijk en derhalve uitermate atherogeen. Deze patiënten hebben dus vaak familiaire dysbètalipoproteïnemie (zie tabel 1 en figuur 2 in de module ‘(Patho)fysiologie van dyslipidemieën’).

Alleen het hebben van apoE2/E2 (1% van de bevolking) is vaak niet voldoende voor het volledig tot expressie komen van het FDBL-fenotype. Ongeveer 1:50 patiënten met E2/E2 hebben chylomicronen en VLDL-remnants. Er moet dus vaak een extra factor aanwezig zijn om het volledige E2/E2 fenotype tot uiting te laten komen, bijvoorbeeld DM2, obesitas, hypothyreoïdie, nierziekten, alcohol, medicatie of estrogenendeficiëntie. Al deze factoren jagen de productie van VLDL-partikels in de lever op, door verhoogde aanvoer van vetzuren naar de lever of verminderen de klaring door LPL-inactiviteit. Door het E2/E2 genotype zal de opname van VLDL en chylomicronen door de lever verminderd zijn, met als resultaat stapeling van remnants in het bloed.

Klinische diagnostiek: In de kliniek kan de patiënt zich presenteren met tubereuze xanthomen en gele handlijnen (xanthochromia striata palmaris). Klinische kenmerken van FDBL zijn handlijn xanthomen en/of eruptieve xanthomen op elleboog of achillespees. Ook peesxanthomen komen voor.

Hepatische lipasedeficiëntie

Pathofysiologie en diagnostiek: Hepatische lipasedeficiëntie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening, die zich kan presenteren als FDBL-fenotype. Hepatische lipase speelt een cruciale rol in de omzetting van VLDL in LDL-partikels. Bij HL-deficiëntie vindt er dus stapeling plaats van chylomicronen en VLDL-remnantpartikels. De diagnose kan bevestigd worden door het meten van HL-activiteit in post heparine plasma.

Hoe kan bepaald worden welke lipoproteïnepartikels aanwezig zijn voor het stellen van een differentiaaldiagnose bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL?

In de klinische praktijk presenteren patiënten zich vaak met een gecombineerde dyslipidemie, dat wil zeggen verhoogd totaalcholesterol en verhoogde triglyceriden. Ook bij deze patiënten is het belangrijk om vast te stellen in welke lipoproteïnenpartikels het cholesterol en triglyceriden worden vervoerd – dus welke lipoproteïnenpartikels zijn in het bloed van de patiënt verhoogd aanwezig. Karakteristiek voor deze patiënten met gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en LDL, dat er sprake is van small, dense LDL. Dit zijn zeer kleine LDL-partikels met relatief weinig cholesterol per deeltje. Echter, het aantal LDL-partikels is vaak hoog. Derhalve hebben deze patiënten weliswaar soms een hoog LDL-C maar meestal een normaal LDL-C. Middels een hoog apoB kan worden gemeten of het aantal LDL-partikels verhoogd zijn. Het zijn juist de small, dense LDL-partikels die uitermate atherogeen zijn. Het small, dense LDL ontstaat doordat er uitwisseling plaatsvindt van cholesterolesters en triglyceriden tussen VLDL en LDL-partikels of tussen VLDL en HDL-deeltjes, gemedieerd door het CETP (figuur 1). Dit verklaart ook waarom vaak het HDL-C laag is en er VLDL-remnants ontstaan.

Traditioneel bestaat het lipiden en lipoproteïnenprofiel uit totaalcholesterol, triglyceriden, LDL-C en HDL-C. Op basis hiervan kan de diagnose gecombineerde dyslipidemie gesteld worden. Echter men mist bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie de aanwezigheid van small, dense LDL. Bepaal derhalve bij patiënten met verhoogd totaalcholesterol en verhoogde triglyceriden ook altijd het apoB opdat u middels het apoB diagnostisch algoritme een indicatie krijgt welke lipoproteïnen in het bloed verhoogd aanwezig zijn.

De primaire oorzaak van gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL is familiaire gecombineerde dyslipidemie (tabel 1).

Familiaire gecombineerde dyslipidemie (FGD)

Diagnose: De meest voorkomende primaire dyslipidemie die zich presenteert met verhoogd TC en TG, is familiaire, gecombineerde hyperlipidemie. Men stelt de diagnose op basis van apoB >1,2 g/l en TG >1,5 mmol/l. Er is in de literatuur veel discussie over ‘het bestaan van FGD’, mede daar het genetisch defect niet eenduidig is. Dit is gevolg van het feit dat FGD geen monogenetische aandoening is maar een multigenetische en multifactoriële aandoening, dat wil zeggen er zijn meerdere genen en exogene factoren betrokken bij het tot expressie komen van het FGD-fenotype. Daarnaast is er sprake van predisponerende factoren die het FGD-fenotype tot expressie laten komen, zoals overgewicht, alcohol gebruik, insuline resistentie et cetera Feit is dat 20% van de patiënten die hart- en vaatziekten ontwikkelen voor het 60ste levensjaar een FGD-fenotype, dat wil zeggen een gecombineerde dyslipidemie hebben. Meest belangrijk is dat familiegegevens met betrekking tot premature hart- en vaatziekten en dyslipidemie worden nagevraagd opdat een primaire gecombineerde dyslipidemie vroegtijdig wordt opgespoord bij nog asymptomatische familieleden. Dit zal, afhankelijk van de competentie van betrokkenen en de lokale situatie, kunnen plaatsvinden door de behandelaar, eventueel in samenwerking met de genetisch consulent.

Klinische diagnostiek: Er zijn geen specifieke kenmerken bij lichamelijk onderzoek. Belangrijk is de familieanamnese ten aanzien van hart- en vaatziekten en dyslipidemie.

Secundaire oorzaken van gecombineerde dyslipidemie op basis van VLDL en (small, dense) LDL

Alle patiënten met een secundaire oorzaak van gecombineerde dyslipoproteinemie hebben verhoogde TG (hoger dan 1,5 mmol/l), laag HDL en hoog apoB, waarbij het LDL-C soms verbazend normaal lijkt te zijn. Het hoge apoB wijst echter op de aanwezigheid van veel kleine dense LDL-partikels die juist zeer atherogeen zijn (zie figuur 1 en figuur 2 in de module ‘Diagnose bij hypercholesterolemie met LDL’). Het is van groot belang om bij patiënten met hypertriglyceridemie dus vast te stellen of er sprake van een hoog apoB (hyperTG-hyperapoB). Juist deze patiënten hebben zeer atherogeen kleine dense LDL-partikels, hetgeen het hoge apoB verklaart, met een normaal LDL-C. Het apoB reflecteert het aantal atherogene LDL en VLDL-partikels.

Pathofysiologie: Bij patiënten met overgewicht, DM2 en metabool syndroom is er sprake van verhoogde flux van vrije vetzuren vanuit het vetweefsel naar de lever. De vrije vetzuren zijn in overmaat toxisch voor de lever en worden derhalve ingebouwd in triglyceriden. De triglyceriden worden verpakt in VLDL-partikels. En dus leidt dit tot verhoogde productie van VLDL-partikels door de lever. Daarnaast is er vaak een gestoorde afbraak van VLDL-partikels door verminderde LPL-activiteit, geassocieerd met insuline resistentie. Het zijn de atherogene, cholesterolrijke apoB-lipoproteïnenpartikels die uiteindelijk de vaatwand binnendringen en atheroma veroorzaken. Derhalve is het aantal apoB-lipoproteïnepartikels in het bloed, gemeten door middel van apoB, een betere predictor voor HVZ dan LDL-C. Met LDL-C meet men namelijk alleen de cholesterolconcentratie in de LDL-partikels. Het is niet alleen de cholesterolconcentratie in het LDL-partikel, maar juist het aantal partikels dat het risico op hart- en vaatziekten bepaalt. Daarnaast meet men met apoB niet alleen LDL, maar ook de atherogene VLDL-partikels (zie figuur 2 in de module ‘Diagnose bij hypercholesterolemie met LDL’). Het non-HDL-cholesterol reflecteert de hoeveelheid cholesterol in LDL en VLDL-partikels. Juist bij patiënten met gecombineerde dyslipidemieën, diabetes mellitus, metabool syndroom en chronische nierschade, bij wie sprake is van verhoogde TG en kleine, dense LDL-partikels, wordt de bepaling van non-HDL-C aanbevolen in de Europese richtlijnen, met als alternatief de apoB concentratie, als target voor behandeling.

Alvorens een behandeling wordt ingesteld, dient men na te gaan welke lipoproteïnepartikels en welke vorm van dyslipidemie het betreft (zie de module ‘(Patho)fysiologie van dyslipidemieën’). Dit heeft consequenties voor de therapievorm en eventueel voor het te adviseren familieonderzoek. Bij patiënten met een familiaire vorm van dyslipidemie met of zonder aangetoonde cardiovasculaire aandoening bestaat een indicatie voor medicamenteuze therapie. Verder is het belangrijk onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire preventiesetting.

In geval van een secundaire dyslipidemie moet de onderliggende oorzaak worden aangepakt.

Figuur 1 Fysiologie relatie hypertriglyceridemie – kleine, dense LDL partkels – laag HDL

Sitosterolemie

Bij patiënten met xanthomen waarbij de cholesterolconcentratie niet sterk verhoogd is, moet men de diagnose sitosterolemie overwegen. Bij patiënten met sitosterolemie is er sprake van sterk verhoogde concentraties van plantensterolen, onder andere sitosterol en campesterol die kunnen leiden tot xanthomen en ook tot hart- en vaatziekten. Vaak hebben patiënten ook een hartgeruis, hetgeen veroorzaakt wordt door verdikte aortaklepslippen, waarschijnlijk als gevolg van ophoping van sterolen.

Het moleculaire defect bestaat uit een mutatie in een transporter in de darm, die behoort tot de ABC-transporterfamilie (ABC-G5 en ABC-G8). Deze transporters zorgen ervoor dat bijna 100% van plantensterolen en 50% van dierlijk cholesterol na opname in de intestinale cellen weer het darmlumen wordt ingepompt en uitgescheiden met de feces. Het biochemisch verschil van 1 methyl- of ethylgroep tussen de plantesterolen en cholesterol maakt daarbij het onderscheid. Mutaties in een van de beide transporters leiden tot een excessieve opname van plantensterolen en cholesterol in de darm en stapeling van deze sterolen in diverse weefsels in het lichaam, zich uitend als xanthomen. Ook prematuur vaatlijden komt dus voor. Het is een zeldzame aandoening, met <100 families in de literatuur beschreven. De aandoening wordt behandeld met een speciaal plantaardig sterol-arm dieet (geen plantaardige margarine, noten, avocado en chocolade) en cholesterolabsorptieremmers (ezetimibe) om de plasma sterolconcentratie te verlagen.