Epidemiologie en etiologie en daaraan gekoppeld de module genen met een licht en matig verhoogd risico op ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Wat is het risico op ovariumcarcinoom bij mutatiedraagsters van genen geassocieerd met een matig verhoogd risico op ovariumcarcinoom (van circa 5-10% tot 80-jarige leeftijd) en de te verwachten leeftijd van diagnose?
Aanbeveling
Informeer een RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2- en ATM-mutatiedraagster dat het risico op ovariumcarcinoom verhoogd is, maar dat het vanwege het zeldzame voorkomen nog niet goed mogelijk is om een precieze inschatting te maken over het risico op ovariumcarcinoom. De lifetime-risico’s per gen zoals weergegeven in de conclusie kunnen hierbij gebruikt worden.
Informeer een RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2- en ATM-mutatiedraagster die afkomstig is uit een familie waarin ovariumcarcinoom is voorgekomen dat het risico op ovariumcarcinoom in dat geval hoger wordt ingeschat dan bij een mutatiedraagster uit een familie zónder ovariumcarcinoom.
In het algemeen wordt de diagnose ovariumcarcinoom bij een RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2- en ATM-mutatiedraagsters op relatief oudere leeftijd gesteld en wordt het risico vóór 50-jarige leeftijd laag ingeschat.
Voor het advies en beleid bij RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2- en ATM-mutatiedraagsters wordt verwezen naar de richtlijntekst erfelijk en familiair ovariumcarcinoom; het deel counseling van het hoofdstuk preventieve chirurgie.
Voor informatie over het Lynch syndroom wordt verwezen naar de richtlijntekst erfelijk en familiair ovariumcarcinoom; in het hoofdstuk Epidemiologie en etiologie; het deel over Lynch syndroom.
Overwegingen
Analyse van de ‘moderate risk’ genen RAD51C, RAD51D, BRIP1, en in mindere mate PALB2 en ATM draagt bij aan de inschatting van het risico op ovariumcarcinoom. Hierbij draagt met name analyse van het PALB2-gen ook bij aan de risico-inschatting op mammacarcinoom. Prospectieve follow studies met leeftijdsspecifieke betrouwbare risico-inschattingen op ovariumcarcinoom, zoals die er zijn voor BRCA-mutatiedragers, zijn niet beschikbaar voor mutatiedragers van de ‘moderate risk’ genen. Deze zullen in de nabije toekomst ook niet beschikbaar komen gezien het zeldzame voorkomen van mutaties in de ‘moderate risk’ genen. Hoe hoog het restrisico op ovariumcarcinoom voor een mutatiedraagster van een ‘moderate risk’ gen wordt ingeschat is onder andere afhankelijk van in welk gen de mutatie is vastgesteld, de familieanamnese (wel of geen ovariumcarcinoom bij verwanten en op welke leeftijd), of zij orale anticonceptiva heeft gebruikt en de leeftijd van de patiënte. Afhankelijk van het geschatte risico kan een mutatiedraagster van een ‘moderate risk’ gen verwezen worden naar een gynaecoloog met aandachtsgebied erfelijke kanker voor informatie over de voor- en nadelen van een risico reducerende salpingo-oöphorectomie (RRSO) en de timing ervan.
Onderbouwing
Achtergrond
Het was al langer bekend dat een mutatie in de genen betrokken bij het Lynch syndroom gepaard gaan met een matig verhoogd risico op ovariumcarcinoom.
Recente studies hebben mutaties in andere matig verhoogd risicogenen voor ovariumcarcinoom. Het betreft de genen RAD51C, RAD51D en BRIP1 en daarnaast het ‘borstkankergen’ PALB2 en in mindere mate ATM.
Mutaties in deze genen komen veel minder frequent voor bij patiënten met ovariumcarcinoom dan mutaties in de BRCA-genen (Lu, 2019; Kurian,2017).
Conclusies / Summary of Findings
|
Laag GRADE |
Mutaties in RAD51C en RAD51D worden ongeveer 3 tot 14 keer vaker waargenomen in patiënten met ovariumcarcinoom vergeleken met gezonde controles. Voor RAD51C-/RAD51D-mutatiedraagsters wordt het risico op ovariumcarcinoom tot 70-/80-jarige leeftijd tussen 5 en 13% geschat.
Bronnen: Pavanello, 2020, Pelttari, 2012, |
|
Laag GRADE |
Mutaties in PALB2 worden ongeveer 2,5 tot 5 keer vaker waargenomen in patiënten met ovariumcarcinoom vergeleken met gezonde controles. Voor PALB2-mutatiedraagsters wordt het lifetime-risico op ovariumcarcinoom tussen 3 en 5% geschat.
Bronnen: Pavanello, 2020,; Kotsopoulus,2017; Yang,2020a |
|
Laag GRADE |
Mutaties in ATM worden ongeveer 1,5 tot 3 keer vaker waargenomen in patiënten met ovariumcarcinoom vergeleken met gezonde controles. Voor ATM-mutatiedraagsters wordt het lifetime-risico op ovariumcarcinoom op minder dan 3% geschat
Bronnen: Pavanello, 2020,; Lu,2019 |
|
Laag GRADE |
Er zijn geen aanwijzingen dat CHEK2-mutatiedraagsters een verhoogd risico op ovariumcarcinoom hebben.
Bronnen: Pavanello, 2020 |
|
Laag GRADE |
Het is aannemelijk dat het lifetime-risico op ovariumcarcinoom voor een mutatiedraagster van de ‘licht tot matig verhoogde risico’ genen beduidend hoger is dan bovengenoemde schattingen als ovariumcarcinoom bij naaste verwanten is voorgekomen.
Bronnen: Yang,2020a, Yang,2020b |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies en resultaten
De resultaten worden per gen beschreven.
RAD51C:
In de meta-analyse van Pavanello zijn twee op de populatie gebaseerde studies beschreven door Norquist en Song. Hierin beschrijven zij dat mutaties in RAD51C ongeveer drie tot vijf keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom in de algemene populatie vergeleken met gezonde controles (OR=3.4 (95% BI 1,5-7,6) en 5,2 (95% BI 1,1-24)) (Norquist, 2016; Song, 2015). Song beschrijft een cumulatief risico op ovariumcarcinoom tot 70-jarige leeftijd van 5,2% (95% BI 1,1-22) (Song, 2015).
De meta-analyse van Pavanello beschrijft zeven studies waarbij mutaties in RAD51C ongeveer 4 tot 15 keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom uit ‘hospital based’ of ‘family’ studies, vergeleken met gezonde controles (OR variërend tussen 4,3 in studie van Suszynska (95% BI 2,5-7,5) en 14,6 in studie van Castera (95% BI 5.3-29.5).
Yang beschrijft 125 families met een RAD51C-mutatie en geeft een geschat lifetime-risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd van 11% (95% BI 6-21), waarbij het lifetime-risico zelfs oploopt tot 32% (95% BI 20-50) bij familiair voorkomen van ovariumcarcinoom bij een zus en moeder rond 50-jarige leeftijd (Yang, 2020b).
In het artikel van Song waren 2 van de 14 mutatiedragers met ovariumcarcinoom ten tijde van de diagnose jonger dan 50 jaar (Song, 2015). Het geschatte cumulatieve risico op ovariumcarcinoom tot 50-jarige leeftijd is 1,3% (95% BI 0,3-6,0). In het artikel van Yang hadden 12 van de 65 patiënten met ovariumcarcinoom en een RAD51C-mutatie een diagnoseleeftijd beneden 50 jaar (Yang, 2020b). Het leeftijdsspecifieke relatieve risico is het hoogst tussen 60 en 69 jaar (RR=13,90 (95% BI 8,45-22,88)).
RAD51D: In de meta-analyse van Pavanello zijn twee population based studies beschreven. De studies van Norquist en Song beschrijven dat mutaties in RAD51D tussen 4,5 en 12 keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom in de algemene populatie vergeleken met gezonde controles met odds ratio’s van respectievelijk 10,9 (95% BI 4,6-26) en 12 (95% BI 1,5-90) (Norquist, 2016; Song, 2015). Song beschrijft een risico op ovariumcarcinoom tot 70-jarige leeftijd van 12% (95% BI 1,5-60) (Song, 2015).
De meta-analyse van Pavanello beschrijft 7 studies waarbij mutaties in RAD51D ongeveer 5 tot 12 keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom uit ‘hospital based’ of ‘family’ studies vergeleken met gezonde controles (OR variërend tussen 4,8 in de studie van Kurian (95% BI 2,1-10,7) en 11,8 in de studie van Castera (95% BI 1,1-40). Pelttari beschrijft dat de mutatie c.576 +1G>A in RAD51D vaker wordt vastgesteld in patiënten met ovariumcarcinoom die het universiteitsziekenhuis in Helsinki bezochten vergeleken met gezonde controles (OR 7.17(95% BI 0.47-69.10), maar dit verschil is niet significant waarschijnlijk ten gevolge van het kleine aantal.
Yang beschrijft bij 60 families met een RAD51D-mutatie een geschat lifetime-risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd van 13% (95% BI 7-23), waarbij het geschatte lifetime-risico sterk toeneemt tot 36% (95% BI 23-53) in de situatie dat moeder en een zus ovariumcarcinoom hebben ontwikkeld rond 50-jarige leeftijd (Yang, 2020b).
In het artikel van Song had één van de 12 mutatiedragers met ovariumcarcinoom een diagnoseleeftijd beneden de 50 jaar (Song, 2015). Het geschatte risico op ovariumcarcinoom op 50-jarige leeftijd is 3,0% (95% BI 0,4-21). In het artikel van Yang hadden 6 van de 36 patiënten met ovariumcarcinoom en een RAD51D-mutatie een diagnoseleeftijd beneden 50 jaar (Yang, 2020b). Het leeftijdsspecifieke relatieve risico is het hoogst tussen 50 en 59 jaar (RR=12,54 (95% BI 7,62-20,63)) in de studie van Yang. In de studie van Pelttari was de gemiddelde diagnose van ovariumcarcinoom bij RAD51D-mutatiedraagsters 66,5 jaar en varieerde de leeftijd van diagnose tussen 53 en 79 jaar.
BRIP1: In de meta-analyse van Pavanello zijn drie population based studies beschreven. De studies van Norquist en Ramus beschrijven dat mutaties in BRIP1 6 tot 11 keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom in de algemene populatie vergeleken met gezonde controles (Norquist, 2016, Ramus, 2015). De odds ratio’s was 6,4 (95% BI 3,8-10,6) in de studie van Norquist en het relatieve risico was 11,2 (95% BI 3.2-34.1) in de studie van Ramus. De studie van Ramus beschrijft een geschat cumulatief risico van 5,8% tot 80-jarige leeftijd (Ramus, 2015). De meta-analyse van Pavanello beschrijft vier studies waarbij mutaties in BRIP1 ongeveer 2,5 tot 5 keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom uit ‘hospital based’of ‘family’ studies vergeleken met gezonde controles (OR variërend tussen 2,62 in de studie van Kurian (95% BI 1,7-3,9) en 4,94 in de studie van Suszynska (95% BI 4,0-6,0). De studie van Lilyquist beschrijft een standardized Risk Ratio(SRR) van 4,99 (95% BI-3,8-6,4). Pavanello beschrijft dat voor BRIP1-mutatiedraagsters het risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd op ongeveer 6% wordt geschat (Pavanello, 2019).
In het artikel van Ramus hadden 2 van de 30 patiënten met ovariumcarcinoom en een BRIP1-mutatie een diagnoseleeftijd beneden 50 jaar (Ramus, 2015).
PALB2: In de meta-analyse van Pavanello zijn drie population based studies beschreven. De studies van Ramus, Norquist en Song beschrijven dat mutaties in PALB2 drie tot vierenhalf keer vaker worden waargenomen in de patiënten met ovariumcarcinoom vergeleken met gezonde controles met odds ratio’s van 4,4 (95% BI 2,1-9,1) in de studie van Norquist en 3,0 (95% BI 1.6-5.7) in de studie van Song (Norquist, 2016, Song 2019). Song beschrijft een cumulatief risico op ovariumcarcinoom van 3,2% ((95%BI-1,8-5,7%) tot 80-jarige leeftijd. In de studie van Ramus is er geen significant verschil in frequentie van PALB2-mutaties tussen patiënten met ovariumcarcinoom en controles (Ramus, 2015). De PALB2-varianten c.1592delT, c.2816T>G, c.3113G>A werden daarnaast in de studie van Southey niet significant vaker waargenomen bij patiënten met ovariumcarcinoom vergeleken met controles (Southey, 2016). In de studie van Kotsopoulos is er geen significant verschil in frequentie van PALB2-mutaties tussen patiënten met ovariumcarcinoom en controles (Kotsopoulos, 2017). Yang beschrijft bij 524 families met een PALB2-mutatie een geschat lifetime-risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd van 5% (95% CI 2-10%) (Yang, 2020). Het voorspelde risico is hoger als er ovariumcarcinoom bij verwanten voorkomt, bijvoorbeeld 16% (95% BI 8-28%) voor een vrouw van wie moeder en zus rond 50-jarige leeftijd ovariumcarcinoom ontwikkelden. Pavanello beschrijft dat voor PALB2-mutatiedraagsters het risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd in twee studies op ongeveer 3 en 5% wordt geschat (Pavanello, 2019).
In het artikel van Ramus hadden vier van de negen patiënten met ovariumcarcinoom en een PALB2-mutatie een diagnoseleeftijd beneden 50 jaar (Ramus, 2015). De drie PALB2-mutatiedragers met ovariumcarcinoom in het artikel van Kotsopoulos waren allen 55 jaar of ouder bij diagnose (Kotsopoulos, 2017). Yang beschrijft een geschat risico op ovariumcarcinoom voor PALB2-mutatiedragers tot 50-jarige leeftijd van 0,7% (95% BI 0,3-1) terwijl dit risico hoger wordt ingeschat indien moeder en zus ovariumcarcinoom rond 50-jarige leeftijd hebben gehad (het risico tot 50-jarige leeftijd wordt dan op 2% geschat (95% BI 1-4) (Yang, 2020a).
ATM: In de meta-analyse van Pavanello zijn vijf studies beschreven met een OR tussen 1.69 (95% BI 1.2-2.4) (Kurian, 2017) en 2.85 (95% BI 1.30-6.30) (Lu,2019). Pavanello beschrijft dat voor ATM-mutatiedraagsters het risico op ovariumcarcinoom op minder dan 3% wordt geschat (Pavanello, 2019).
In het artikel van Lu had één van de 14 ATM-mutatiedraagsters met ovariumcarcinoom een diagnoseleeftijd beneden de 45 jaar (Lu, 2019).
CHEK2: In de studie van Pavanello is beschreven dat er geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op ovariumcarcinoom bij CHEK2-mutatiedraagsters. Data over CHEK2-studies zijn niet in de tabel opgenomen.
Bewijskracht van de literatuur
Vanwege de aard van de uitgangsvraag zijn er alleen beschrijvende studies geïncludeerd en hiervoor is overall bewijskracht gegradeerd als laag.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is het leeftijd specifieke risico op ovariumcarcinoom bij mutatiedraagsters van genen geassocieerd met een matig verhoogd risico op ovariumcarcinoom?
Patiënten: patiënten (mogelijke mutatiedraagsters)
Determinant: de genen RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en CHEK2
Outcome: ovariumcarcinoom
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte incidentie van ovariumcarcinoom een cruciale uitkomstmaat voor de besluitvorming.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via Pubmed), Embase (via Embase.com) en Web of Science is op 4 november 2020 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 404 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies, penetrantie onderzoek en zonder taal restrictie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 10 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en zes studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidentie tabellen.
Referenties
- Kotsopoulos, J., Sopik, V., Rosen, B., Fan, I., McLaughlin, J. R., Risch, H., . . . Akbari, M. R. (2017). Frequency of germline PALB2 mutations among women with epithelial ovarian cancer. Familial Cancer, 16(1), 29-34. doi:10.1007/s10689-016-9919-z
- Kurian, A. W., Hughes, E., Handorf, E. A., Gutin, A., Allen, B., Hartman, A. R., & Hall, M. J. (2017). Breast and ovarian cancer penetrance estimates derived from germline multiple-gene sequencing results in women. JCO Precision Oncology, 2017(1), 1-12. doi:10.1200/PO.16.00066
- Lu, H. M., Li, S., Black, M. H., Lee, S., Hoiness, R., Wu, S., . . . Elliott, A. (2019). Association of Breast and Ovarian Cancers with Predisposition Genes Identified by Large-Scale Sequencing. JAMA Oncology, 5(1), 51-57. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2956
- Pavanello M, Chan IH, Ariff A, Pharoah PD, Gayther SA, Ramus SJ. (2020). Rare Germline Genetic Variants and the Risks of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers (Basel). Oct 19;12(10):3046.
- Pelttari LM, Kiiski J, Nurminen R, Kallioniemi A, Schleutker J, Gylfe A, Aaltonen LA, Leminen A, Heikkilä P, Blomqvist C, Bützow R, Aittomäki K, Nevanlinna H. A Finnish founder mutation in RAD51D: analysis in breast, ovarian, prostate, and colorectal cancer. J Med Genet. 2012 Jul;49(7):429-32. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-100852
- Ramus, S. J., Song, H., Dicks, E., Tyrer, J. P., Rosenthal, A. N., Intermaggio, M. P., . . . Gayther, S. A. (2015). Germline mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN genes in women with ovarian cancer. Journal of the National Cancer Institute, 107(11). doi:10.1093/jnci/djv214
- Song, H., Dicks, E., Ramus, S. J., Tyrer, J. P., Intermaggio, M. P., Hayward, J., . . . Pharoah, P. D. P. (2015). Contribution of germline mutations in the RAD51B, RAD51C, and RAD51D genes to ovarian cancer in the population. Journal of Clinical Oncology, 33(26), 2901-2907. doi:10.1200/JCO.2015.61.2408
- Southey, M. C., Goldgar, D. E., Winqvist, R., Pylkäs, K., Couch, F., Tischkowitz, M., . . . Milne, R. L. (2016). PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: Data from COGS. Journal of Medical Genetics, 53(12), 800-811. doi:10.1136/jmedgenet-2016-103839Yang, X., Leslie, G., Doroszuk, A., Schneider, S., Allen, J., Decker, B., . . . Tischkowitz, M. (2020a). Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: An international study of 524 families. Journal of Clinical Oncology, 38(7), 674-685. doi:10.1200/JCO.19.01907
- Yang, X., Song, H., Leslie, G., Engel, C., Hahnen, E., Auber, B., . . . Antoniou, A. C. (2020b). Ovarian and breast cancer risks associated with pathogenic variants in RAD51C and RAD51D. J Natl Cancer Inst. doi:10.1093/jnci/djaa030
Evidence tabellen
Evidencetabellen per gen
RAD51C
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Pavanello, 2020 Review |
Voor details zie onderstaande tabellen uit artikel. Dit is de recentste review en bevat: Suszynska, 2020; Yang, 2020a; Yang, 2020b; Suszynska, 2019; Castéra, 2018; Kurian, 2017; Ramus, 2015; and Song, 2015. |
||||
|
Lu, 2019 |
2051 vrouwen met OC verwezen voor genetisch onderzoek naar 1200 ziekenhuizen in de Verenigde Staten. |
3988 controles die verwezen waren voor genetisch onderzoek zonder oncologische vraagstelling. |
whole-exome sequencing |
RAD51C Cases: 1 Controles: 0 |
RAD51C Kan niet berekend worden |
OC; ovariumcarcinoom
RAD51D
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Pavanello, 2020 Review |
Voor details zie onderstaande tabellen uit artikel. Dit is de recentste review en bevat: Suszynska, 2020; Yang, 2020a; Yang, 2020b; Suszynska, 2019; Castéra, 2018; Kurian, 2017; Ramus, 2015; and Song, 2015. |
||||
|
Lu, 2019 |
2051 vrouwen met OC verwezen voor genetisch onderzoek naar 1200 ziekenhuizen in de Verenigde Staten. |
3988 controles die verwezen waren voor genetisch onderzoek zonder oncologische vraagstelling. |
whole-exome sequencing |
RAD51D geen geobserveerd |
RAD51D geen geobserveerd |
|
541 unselected ovarian cancer patients ascertained at the Helsinki University Central Hospital. |
1287 healthy female population controls from the Helsinki region |
Taqman real-time PCR |
RAD51D c.576+1G>A Cases: 3 (0.6%) Controls: 1 (0.1) |
RAD51D OR=7.17 (0.74 to 69.10); P=0.08
|
|
OC; ovariumcarcinoom
BRIP1
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Pavanello, 2020 Review |
Voor details zie onderstaande tabellen uit artikel. Dit is de recentste review en bevat: Suszynska, 2020; Yang, 2020a; Yang, 2020b; Suszynska, 2019; Castéra, 2018; Kurian, 2017; Ramus, 2015; and Song, 2015. |
||||
|
Lu, 2019 |
2051 vrouwen met OC verwezen voor genetisch onderzoek naar 1200 ziekenhuizen in de Verenigde Staten. |
3988 controles die verwezen waren voor genetisch onderzoek zonder oncologische vraagstelling. |
whole-exome sequencing |
BRIP1 geen geobserveerd |
|
OC; ovariumcarcinoom
PALB2
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Pavanello, 2020 Review |
Voor details zie onderstaande tabellen uit artikel. Dit is de recentste review en bevat: Suszynska, 2020; Yang, 2020a; Yang, 2020b; Suszynska, 2019; Castéra, 2018; Kurian, 2017; Ramus, 2015; and Song, 2015. |
||||
|
Lu, 2019 |
2051 vrouwen met OC verwezen voor genetisch onderzoek naar 1200 ziekenhuizen in de Verenigde Staten. |
3988 controles die verwezen waren voor genetisch onderzoek zonder oncologische vraagstelling. |
whole-exome sequencing |
PALB2 geen geobserveerd |
PALB2 geen geobserveerd |
|
Kotsopoulos, 2017 |
1421 (45%) van 3168 patiënten met OC waarvan DNA beschikbaar was. |
4300 Europees- Amerikaans participanten van de NHLBI exome database |
DNA analyse PALB2 |
PALB2 Cases: 3 (0.21 %) Controles: 2 (0.05%) |
PALB2 OR=4.55; (0.76–27.24); P=0.11 |
|
Southey, 2016 |
14 542 patienten met OC van de Ovarian Cancer Association Consortium studies voor blanke Europese vrouwen |
23 491 controles van population-based of hospital-based case control studies |
Genotypering van varianten in PALB2, ATM en CHEK2** |
PALB2 c.1592delT c.2816T>G c.3113G>A
|
PALB2 OR=2.50 (0.21-29.1) OR=0.96 (0.69-1.34) OR=1.34 (0.36-4.97)
|
OC; ovariumcarcinoom
** ook analyse CHEK2 maar data niet in tabel opgenomen
ATM
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Kurian, 2017± |
3695 vrouwen met OC. Voor de effectgrootte zijn 2,731 vrouwen geëvalueerd. Data van Myriad. |
controles waren 51200 vrouwen zonder kanker en 2731 voor leeftijd en familieanamnese vergelijkbare vrouwen |
panel van 25 genen*
|
ATM Cases: 43 (0.86%) Controles: 361 (1%) |
ATM OR=1.69 (1.19 to 2.40); p=.003
|
|
Southey, 2016 |
14 542 patienten met OC van de Ovarian Cancer Association Consortium studies voor blanke Europese vrouwen |
23 491 controles van population-based of hospital-based case control studies |
Genotypering van varianten in PALB2, ATM en CHEK2** |
ATM c.7271T>G
|
ATM geen geobserveerd
|
OC; ovariumcarcinoom
± Kurian, 2017 is opgenomen in Pavanello, 2020 (review), maar de gegevens van ATM zijn niet inbegrepen
* APC,ATM, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2,BRIP1, CDH1, CDK4, CHEK2, MLH2, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, P14ARF, P16, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, en TP53
** ook analyse CHEK2 maar data niet in tabel opgenomen
CHEK2
|
|
cases |
controles |
test |
Prevalentie van mutaties |
effectgrootte |
|
Kurian, 2017± |
3695 vrouwen met OC. Voor de effectgrootte zijn 2,731 vrouwen geëvalueerd. Data van Myriad. |
controles waren 51200 vrouwen zonder kanker en 2731 voor leeftijd en familieanamnese vergelijkbare vrouwen |
panel van 25 genen*
|
CHEK2 Cases: 24 (0.48%) Controles: 434 (1%) |
CHEK2 OR=0.86 (0.56 to 1.33); p=.5
|
OC; ovariumcarcinoom
± Kurian, 2017 is opgenomen in Pavanello, 2020 (review), maar de gegevens van CHEK2 zijn niet inbegrepen
* APC,ATM, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2,BRIP1, CDH1, CDK4, CHEK2, MLH2, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, P14ARF, P16, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, en TP53
Table 2. Frequency of germline protein truncating variants in BRIP1, RAD51C, RAD51D, and PALB2 in EOC histotypes, in cases from population studies.
|
Gene |
Study |
Cases |
Controls |
Risk |
Cumulative Risk |
|||||||
|
HGS |
END |
CCC |
LGS |
MUC |
Mixed/ |
All EOC |
Matched |
Publicly Available |
||||
|
BRIP1 |
Walsh et al., 2011 |
2/242 ** |
1/23 |
0/17 |
** |
- |
1/78 |
4/360 |
- |
- |
NC |
NC |
|
(0.8%) |
(4.3%) |
(0%) |
(1.3%) |
(1.1%) |
||||||||
|
Ramus et al., 2015 |
26/2535 * |
0/65 |
0/25 |
4/416 |
0/26 |
0/160 |
30/ 3227 |
3/3444 |
- |
RR: 11.2 # |
5.8% |
|
|
(1.0%) |
(0%) |
(0%) |
(0.9%) |
(0%) |
(0%) |
(0.92%) |
(0.09) |
|||||
|
Norquist et al., 2016 |
22/1498 |
1/77 |
0/58 |
0/70 |
0/16 |
3/196 |
26/1915 |
- |
60/36276 c |
OR: 6.4 |
NC |
|
|
(1.5%) |
(1.3%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(1.5%) |
(1.36%) |
(0.17%) |
|||||
|
Total |
50/4275 |
2/165 |
0/100 |
4/486 |
0/42 |
4/434 |
60/5502 |
3/3444 |
- |
- |
- |
|
|
(1.17%) |
(1.21%) |
(0%) |
(0.82%) |
(0%) |
(0.9%) |
(1.1%) |
(0.09%) |
|||||
|
RAD51C |
Song et al., 2015 † |
10/1806 * |
1/383 |
1/225 |
1/405 |
0/166 |
1/444 |
14/3429 |
2/2772 |
- |
OR: 5.2 # |
5.2% ¶ |
|
(0.6%) |
(0.3%) |
(0.4%) |
(0.2%) |
(0%) |
(0.2%) |
(0.40%) |
(0.07%) |
|||||
|
Norquist et al., 2016 † |
7/1498 |
1/77 |
0/58 |
0/70 |
0/16 |
3/196 |
11/1915 |
- |
39/36276 c |
OR: 3.4 |
NC |
|
|
(0.5%) |
(1.3%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(1.5%) |
(0.57%) |
(0.11%) |
|||||
|
Total |
17/3304 |
2/460 |
1/283 |
1/475 |
0/182 |
4/640 |
25/5344 |
2/2772 |
- |
- |
- |
|
|
(0.51%) |
(0.43%) |
(0.35%) |
(0.21%) |
(0%) |
(0.62%) |
(0.47%) |
(0.07%) |
|||||
|
RAD51D |
Song et al., 2015 |
9/1806 * |
3/383 |
0/225 |
0/405 |
0/166 |
0/444 |
12/3429 |
1/2772 |
- |
OR: 12 # |
12%¶ |
|
(0.5%) |
(0.8%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(0.35%) |
(0.04%) |
|||||
|
Norquist et al., 2016 |
7/1498 |
1/77 |
0/58 |
0/70 |
0/16 |
3/196 |
11/1915 |
- |
14/36276 c |
OR: 10.9 |
NC |
|
|
(0.5%) |
(1.3%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(1.5%) |
(0.57%) |
(0.04%) |
|||||
|
Total |
16/3304 |
4/460 |
0/283 |
0/475 |
0/182 |
3/640 |
23/5344 |
1/2772 |
- |
- |
- |
|
|
(0.48%) |
(0.87%) |
(0%) |
(0%) |
(0%) |
(0.47%) |
(0.43%) |
(0.04%) |
|||||
|
PALB2 |
Ramus et al., 2015 |
6/2535 * |
0/65 |
1/25 |
1/416 |
0/26 |
1/160 |
9/3227 |
3/3444 |
- |
NC |
NC |
|
(0.24%) |
(0%) |
(4%) |
(0.24%) |
(0%) |
(0.62%) |
(0.28%) |
(0.09%) |
|||||
|
Norquist et al., 2016 |
9/1498 |
0/77 |
1/58 |
0/70 |
0/16 |
2/196 |
12/1915 |
- |
39/36276 c |
OR: 4.4 |
NC |
|
|
(0.60%) |
(0%) |
(1.7%) |
(0%) |
(0%) |
(1.0%) |
(0.62%) |
(0.10%) |
|||||
|
Song et al., 2019 |
18/5123 |
- |
- |
- |
- |
- |
18/5123 |
6/5202 |
- |
OR: 3.01 # |
3.2% |
|
|
(0.35%) |
(0.35%) |
(0.12%) |
||||||||||
|
Total ^ |
15/4033 |
0/142 |
2/83 |
1/486 |
0/42 |
3/356 |
21/5142 |
3/3444 |
- |
- |
- |
|
|
(0.37%) |
(0%) |
(2.4%) |
(0.2%) |
(0%) |
(0.84%) |
(0.41%) |
(0.09%) |
|||||
Abbreviations: RR—Relative risk; OR—odds ratio; SRR—Standardized risk ratio; -: Not available, NC: Not calculated due to no controls or not described, ** Frequency of serous combined, * Frequency of HGS and serous undifferentiated, # OR for the matched controls analysis, † Studies included one known deleterious missense variant [55], a Risks based on all cases combined, b Mixed/Unknown includes some other histotypes, c ExAC NFE-nonTCGA, ¶ Cumulative risks by age 70, ^ Total does not include Song et al., 2019, study as extensive overlap with Ramus et al., 2015 . Bold: highlight info.
Table 3. Frequency of germline pathogenic variants in BRIP1, RAD51C, RAD51D, and PALB2, in EOC cases from family history studies.
|
Gene |
Study |
Type of Study |
Cases |
Controls |
Risk (95% CI) |
Cumulative Risk |
|
|
All EOC |
Matched |
Publicly Available |
|||||
|
BRIP1 |
Lilyquist et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
58/6294 (0.92%) |
- |
ExAC |
SRR: 4.99 (3.8–6.4) |
NC |
|
Kurian et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
36/5020 (0.71%) |
161/64,649 (0.24%) |
- |
OR: 2.62 (1.7–3.9) |
NC |
|
|
Castera et al., 2018 ¶ |
Genetic counselling |
21/4408 (0.48%) |
- |
72/36,276 a (0.20%) |
OR: 3.77 (0.7–9.4) |
NC |
|
|
Suszynska et al., 2020 |
Meta-analysis ^ |
200/22,494 (0.89%) |
- |
209/115,375 b (0.18%) |
OR: 4.94 (4.0–6.0) |
NC |
|
|
RAD51C |
Meindl et al., 2010 |
Family study |
6/480 families |
- |
- |
NC |
NC |
|
Lilyquist et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
44/6294 (0.7%) |
- |
ExAC |
SRR: 5.12 (3.7–6.9) |
NC |
|
|
Kurian et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
32/5020 (0.6%) |
72/64,649 |
- |
OR: 4.98 (3.0–8.0) |
NC |
|
|
Castera et al., 2018 ¶ |
Genetic counselling |
23/4309 (0.5%) |
- |
43/36,276 a (0.12%) |
OR: 14.6 (5.3–29.5) |
NC |
|
|
Suszynska et al., 2019 |
Meta-analysis ^^ |
21/3791 (0.6%) |
- |
- |
OR: 4.3 (2.5–7.5) |
NC |
|
|
Yang et al., 2020 |
RAD51C families # |
125 families |
- |
- |
RR: 7.55 (5.6–10.2) |
11% (15–29%) |
|
|
Suszynska et al., 2020 |
Meta-analysis ^ |
149/23,802 (0.62%) |
- |
130/115,475 b (0.11%) |
OR: 5.59 (4.4–7.0) |
NC |
|
|
RAD51D |
Loveday et al., 2011 |
Family study |
8/911 families |
1/1060 (0.09%) |
- |
RR: 6.30 (2.8–13.8) |
NC |
|
Lilyquist et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
11/5743 (0.2%) |
- |
ExAC |
SRR: 6.34 (3.1–11.3) |
NC |
|
|
Kurian et al., 2017 ¶ |
Clinical testing lab |
9/5020 (0.2%) |
40/64,649 (0.06%) |
- |
OR: 4.78 (2.1–10.7) |
NC |
|
|
Castera et al., 2018 ¶ |
Genetic counselling |
9/4011 (0.2%) |
- |
18/36,276 a (0.05%) |
OR: 11.8 (1.1–40) |
NC |
|
|
Suszynska et al., 2019 |
Meta-analysis ^^ |
19/3258 (0.6%) |
- |
- |
OR: 11.6 (5.9–23) |
NC |
|
|
Yang et al., 2020 |
RAD51D families # |
60 families |
- |
- |
RR: 7.6 (5.6–10.3) |
13% (7–23%) |
|
|
Suszynska et al., 2020 |
Meta-analysis ^ |
94/22,787 (0.45%) |
- |
72/120,688 b (0.06%) |
OR: 6.9 (5.1–9.4) |
NC |
|
|
PALB2 |
Yang et al., 2020 |
PALB2 families # |
524 families |
- |
- |
RR: 2.91 (1.4–6.0) |
5% (2–10%) |
Abbreviations: RR —Relative risk; OR—odds ratio; SRR—Standardized risk ratio; PVs—Pathogenic variants; -: Not available, NC: Not calculated, a ExAC NFE non-TCGA, b gnomAD NFE non-TCGA, ¶ deleterious missense changes included, ^ Overlapped with 6 studies included in this review; ^^ Overlapped with 1 study included in this review; # Segregation analysis. Bold: highlight info.
Tabel 2 en 3 uit: Pavanello M, Chan IH, Ariff A, Pharoah PD, Gayther SA, Ramus SJ. Rare Germline Genetic Variants and the Risks of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2020 Oct 19;12(10):3046.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Suszynska, 2020 |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Li, 2020 |
Gaat over polymorfismen, niet over pathogene varianten |
|
Yang, 2020a |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Yang, 2020b |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Suszynska, 2019 |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Castéra, 2018 |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Ramus, 2015 |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Song, 2015. |
Is geïncludeerd in sys rev Pavanello et al 2020 |
|
Lawrenson, 2015 |
Gaat over polymorfismen, niet over pathogene varianten |
|
Szymanska, 2006 |
Gaat deels over niet truncerende varianten CHEK2 (157T) en geen subtype hooggradig ovariumcarcinoom |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-09-2022
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
Uitbreiding diagnostiek |
UMCG |
2022 |
2024 |
Eens in twee jaar |
Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) |
Literatuur of inzichten |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een erfelijke of familiaire ovariumtumor.
Samenstelling werkgroep
|
C.J. van Asperen |
Klinisch geneticus |
LUMC, Leiden |
|
M.J. Blok |
Laboratoriumspecialist klinische genetica |
Maastricht UMC+, Maastricht |
|
G.H. de Bock |
Epidemioloog |
UMCG, Groningen |
|
T. Bosse |
Patholoog |
LUMC, Leiden |
|
N. Hoogerbrugge |
Internist |
Radboudumc, Nijmegen |
|
J.A. de Hullu |
gynaecoloog oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
|
Klinisch geneticus |
Radboudumc, Nijmegen |
|
|
A. van der Kolk |
patiëntenvertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
M.J.E. Mourits (voorzitter) |
gynaecoloog oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
G.S. Sonke |
Internist oncoloog |
AvL, Amsterdam |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.
Implementatie
|
Aanbeveling |
Tijdspad voor implementatie: <1 jaar 1-3 jaar of > 3 jaar |
Verwacht effect op kosten |
Randvoorwaarden voor implemen-tatie (binnen aangegeven tijdspad) |
Mogelijke barrières voor implementatie1 |
Te ondernemen acties voor implementatie2 |
Verantwoordelijken voor acties3 |
|
alle |
<1 jaar |
niet onderzocht |
Geen |
|
|
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) CRGO expertgroep |
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het UMCG inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane RoB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.