Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs 

Algemene informatie over genetische factoren bij epilepsie 

Ongeveer 60% van de epilepsiepatiënten heeft een focale vorm van epilepsie (Perucca, 2020). Bij een substantieel deel kan een verworven oorzaak aangetoond worden. Toch spelen genetische factoren wel degelijk een rol in het ontstaan van bepaalde focale vormen van epilepsie. Eerstegraads verwanten van een patiënt met focale epilepsie hebben een 2,1 keer verhoogde kans op het ontwikkelen van epilepsie voor de leeftijd van 40 jaar ten opzichte van het populatierisico (absolute incidentie ongeveer 2,9% [Peljto, 2014]). Diverse monogene focale epilepsievormen zijn bekend, veelal met een autosomaal dominante overerving. Voorbeelden hiervan zijn o.a. familiaire focale epilepsie met variabele foci (o.b.v. pathogene DEPDC5-, NPRL3- en NPRL2-varianten), en vanzelf overgaande familiaire neonatale en/of infantiele epilepsie vormen (o.b.v. bepaalde varianten in het KCNQ2-, KCNQ3-, SCN2A- of PRRT2gen (zie ook Supplemental table 2 [Perucca, 2020]). Bij diverse monogene epilepsievormen kunnen familieleden drager zijn van de pathogene variant, zonder dat zij zelf epilepsie hebben gekregen (verminderde penetrantie). Ook zijn diverse monogene oorzaken bekend voor focale epilepsie op basis van aanlegstoornissen van de hersenen, waaronder het TSC1-, en TSC2-gen bij Tubereuze sclerose complex, en DEPDC5-, NPRL3- en NPRL2-gen bij o.a. focale corticale dysplasieën (FCDs) (Oegema, 2020). FCDs en sommige andere aanlegstoornissen kunnen ook veroorzaakt worden door somatische varianten (beperkt tot een deel van de hersen-/lichaamscellen). 

Ongeveer 15-20% van de epilepsiepatiënten heeft een idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie (IGE). Hieronder vallen vier epilepsiesyndromen: Juveniele Myoclonus Epilepsie (JME), Juveniele Absence Epilepsie (JAE), Childhood Absence Epilepsie (CAE) en Gegeneraliseerde Tonisch-Clonische aanvallen Alleen (GTCA) (Hirsch, 2022). Op basis van o.a. tweelingstudies is bekend dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van deze epilepsie-vormen. Eerstegraads verwanten van een patiënt met gegeneraliseerde epilepsie hebben een 5 keer verhoogde kans op het ontwikkelen van epilepsie voor de leeftijd van 40 jaar ten opzichte van het populatierisico (absolute incidentie ongeveer 7,3% [Peljto, 2014]). Aan het ontstaan van IGE zullen in het algemeen meerdere, algemeen voorkomende (‘common’) genetische factoren bijdragen (polygene overerving) (ILAE consortium complexe epilepsieën, 2023). Monogene vormen van gegeneraliseerde epilepsie zijn daarentegen zeldzaam. Heterozygote pathogene varianten in het SLC2A1-gen (het gen voor GLUT1, glucosetransporter deficiëntie) verklaren ongeveer 1% van de typische IGE en ongeveer 10% van de CAE met debuut voor het 4e jaar (Larsen, 2015). Bij ongeveer 3% van de patiënten met IGE kan een chromosomale microdeletie (copy number variation, CNV) aangetoond worden als gedeeltelijke verklaring voor de epilepsie. Met name dragers van een 15q13.3 microdeletie hebben een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van IGE (absolute risico ~30%). De 15q13.3 deletie en andere recurrent CNVs geven ook een verhoogde kans op diverse ontwikkelingsstoornissen zoals verstandelijke beperking, autisme spectrum stoornis en andere psychiatrische problemen.   

Koortsconvulsies komen bij 2-5% van de kinderen onder de vijf jaar voor. Ongeveer 7% van de kinderen die koortsconvulsies gehad heeft, ontwikkelt epilepsie. Jongere broers en zussen van een kind met koortsconvulsies hebben een verhoogde kans om ook koortsconvulsies te krijgen. GWAS studies tonen aan dat in het algemeen meerdere genetische factoren bijdragen aan het ontstaan van (gevoeligheid voor) koortsconvulsies (Skotte, 2022), passend bij polygene/multifactoriële overerving. Monogene vormen van koortsconvulsies/koortsgevoelige epilepsie met een autosomaal dominante overerving komen echter ook voor (FS+, GEFS+ syndroom). Meerdere genen zijn bekend (o.a. SCN1B-, GABRG2-), maar het vaakst worden pathogene varianten in het SCN1A-gen aangetoond. De epilepsie bij patiënten met GEFS+ kan zowel focaal als gegeneraliseerd van aard zijn. Pathogene varianten in het SCN1A-gen kunnen ook Dravetsyndroom veroorzaken [zie ook richtlijn Dravetsyndroom].   

Ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën (developmental and epileptic encephalopathies, DEEs) komen voor bij ongeveer 1 op de 2000 levendgeborenen per jaar. DEEs kunnen het gevolg zijn van een verworven beschadiging (zoals een perinataal infarct) maar zijn veelal het gevolg van een genetische aandoening. Pathogene varianten in meer dan honderd ‘epilepsie’ genen kunnen de oorzaak zijn (Helbig, 2023). Deze genetische heterogeniteit geldt ook voor subtypes van DEE als Lennox-Gastaut- en Westsyndroom (Infantile Epileptic Spasm Syndrome, IESS). Diverse genetische aandoeningen gaan gepaard met corticale malformaties of andere aanlegstoornissen van de hersenen. Daarnaast is de incidentie van epilepsie ook verhoogd bij veel andere genetisch bepaalde syndromen die gepaard gaan met een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking.  

Momenteel kan met genetisch onderzoek bij minimaal 40% van de patiënten met een DEE een genetische diagnose gesteld worden. Vaak gaat het om heterozygote varianten, die nieuw zijn ontstaan (de novo) rondom de bevruchting van de aangedane persoon. Echter ook overgeërfde varianten van een gezonde of milder aangedane ouder komen voor, zoals bij familiaire focale epilepsie met variabele foci (FFEFV), en andere overervingsvormen zoals autosomaal recessieve en X-gebonden overerving.. 

Aanpassing behandeling na vaststellen genetische oorzaak  

Het aantonen van een genetische oorzaak kan leiden tot aanpassing van de behandeling in een substantieel deel van de patiënten (afhankelijk van de subpopulatie). Hieronder vallen het vermijden van, stoppen of starten met specifieke anti-aanvalsmedicatie of ketogeen dieet en stoppen met een traject voor epilepsiechirurgie bij een specifieke genetische diagnose. Een selecte groep patiënten met genetische focale epilepsie kan wel baat hebben bij epilepsiechirurgie, waaronder sommige patiënten met een pathogene DEPDC5-, NPRL3- of NPRL2-variant (Straka, 2023;  Stevelink, 2018). Voorbeelden van aanpassing van medicatie zijn stoppen van natriumkanaalblokkers bij patiënten met SCN1A-gerelateerd Dravetsyndroom (zie module Anti-aanvalsmedicatie in de richtlijn Dravetsyndroom) en starten van natriumkanaalblokkers bij patiënten met een pathogene KCNQ2- of PRRT2-variant. Voor meer voorbeelden, zie tabel 5 in Krey, 2022. 

Achtergrondinformatie over de verschillende DNA-technieken, wat ze kunnen opsporen en missen 

In Nederland kunnen diverse soorten genetische testen aangevraagd worden via de diagnostische DNA-laboratoria (www.dnadiagnostiek.nl). Er is geen enkele genetische test die in staat is alle genetische oorzaken op te sporen. Genetisch onderzoek is niet geschikt om een genetische oorzaak uit te sluiten, omdat vooralsnog niet alle genetische oorzaken gevonden kunnen worden. 

De meest aangevraagde test is een genpanel epilepsie. Hierbij wordt bij een patiënt de DNA-code van alle eiwitcoderende genen in kaart gebracht met behulp van de Whole Exome Sequencing (WES)-techniek, maar worden vervolgens alleen genen met een bekende rol bij het ontstaan van epilepsie geanalyseerd (WES met filter). De precieze genen die onderzocht worden kunnen variëren per DNA-laboratorium en worden in de loop van de tijd aangepast. Bepaalde laboratoria bieden ook kleinere subpanels aan voor specifieke soorten van epilepsie, zoals focale of koortsgevoelige epilepsie, en daarnaast zijn aparte genpanels beschikbaar voor neuronale migratiestoornissen of andere genetisch bepaalde aanlegstoornissen van de hersenen. Het opsporen van deleties en duplicaties (CNVs) van (delen van) epilepsiegenen en grotere chromosoomdelen, is niet bij elk laboratorium mogelijk via genpanel onderzoek. Aanvullend onderzoek door middel van MLPA (gericht op één of enkele genen) en/of een SNP-array (genoombrede CNV-test/ “gedetailleerd chromosomenonderzoek”) kan dan geïndiceerd zijn.  

Bij open exoom onderzoek (open WES) worden in principe alle genen onderzocht. Hierbij wordt meestal eerst een groot genpanel (bijvoorbeeld met bekende genen voor verstandelijke beperking) geanalyseerd en vervolgens alle genen, bij voorkeur met ook het DNA van (niet-aangedane) ouders ter vergelijking, in een trio analyse. Specifieke genetische oorzaken, zoals een ringchromosoom 20, repeat-expansies, zoals in het CSTB-gen bij Unverricht-Lundborg, en mitochondriële DNA-mutaties, zoals bij MERFF, kunnen (meestal) niet met bovenstaande technieken worden opgespoord. Bij gerichte verdenking kan karyotypering (onderzoek naar de chromosomen onder de microscoop) respectievelijk repeat-analyse van het CSTB-gen of DNA-onderzoek van mtDNA aangevraagd worden. Mutaties die slechts in een deel van de lichaamscellen aanwezig zijn (mozaïek mutaties) kunnen ook gemakkelijk gemist worden met gebruik van standaard DNA-technieken. Bij gerichte verdenking op een mozaïek mutatie kan aanvullend DNA-onderzoek op een ander weefsel, op geopereerd hersenweefsel of met een aanvullende techniek (deep sequencing) geïndiceerd zijn 

Het doel van toepassing van deze technieken is om een genetische oorzaak te vinden. Bij elke genetische test is er een kans op het aantonen van een variant waarvan de betekenis onduidelijk is (variant of unknown significance, VUS). Daarnaast kan er ook een nevenbevinding worden gedaan, dat wil zeggen dat wel een andere genetische aanleg wordt aangetoond die invloed kan hebben op de gezondheid, maar geen verklaring voor de epilepsie is. . De kans op nevenbevindingen is het grootst bij genoombrede technieken, zoals WES, maar ook SNP-array. De kans op VUSsen is in het algemeen groter bij het aanvragen van grotere genpanels, maar is ook afhankelijk van de gebruikte filter-/analyse techniek van het betreffende DNA-laboratorium.  

Informatie over de verschillende DNA-technieken en mogelijke uitslagen is te vinden op artsengenetica.nl.  

Aanbevelingen uit internationale richtlijnen  

In de in 2022 verschenen NICE richtlijn is een literatuursamenvatting opgenomen, waarin de opbrengst van zes genetische testen wordt beschreven: (1) gedetailleerd chromosoomonderzoek (chromosomal microarray analysis (CMA)/Microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH)); (2) karyotypering; (3) individueel genonderzoek (single-gene testing); (4) genpanel onderzoek; (5) whole exome sequencing (WES); en (6) whole genome sequencing (WGS). Voor deze zes testen zijn in totaal 39 observationele studies geïncludeerd. De bewijskracht werd als zeer laag beoordeeld. De studiepopulaties waren namelijk heterogeen qua type en ernst van de epilepsie en afkomstig uit verschillende klinische settings. Dit resulteerde in imprecisie in de schattingen van de opbrengst van de verschillende testen. Daarnaast was er over het algemeen een zeer hoog risico op bias, veroorzaakt door de wijze van rekruteren en zorgen over de representativiteit van de studiepopulaties. De NICE richtlijncommissie was van mening dat het bewijs van onvoldoende kwaliteit was en heeft haar aanbevelingen ook gebaseerd op expert opinion en overige literatuur.  

NICE-richtlijn 

De NICE commissie noemt als voordelen van genetisch onderzoek: de resultaten kunnen informatie bieden over prognose en behandelopties, met mogelijk betere uitkomsten tot gevolg. Het is van belang dat de patiënt met epilepsie (danwel de ouders) de mogelijke uitkomsten van het genetisch onderzoek overziet. Een diagnose kan leiden tot meer effectieve behandeling maar dat is niet altijd het geval. In het geval van een erfelijke oorzaak kunnen er ook gevolgen zijn voor familieleden. Het wachten op de uitslag en het ontvangen van de uitslag kunnen gepaard gaan met verschillende emoties, waaronder angst en schuldgevoel. Families dienen hierin ondersteund te worden door voorafgaand aan genetisch onderzoek voorgelicht (gecounseld) te worden en informed consent te verlenen.  

Uit de literatuursamenvatting van de NICE richtlijn kwam een sterk wisselende opbrengst van genetisch onderzoek naar voren. De NICE commissie beveelt genetisch onderzoek dan ook niet voor alle patiënten met epilepsie aan, maar beperkt dit tot een aantal indicaties waarbij de opbrengst van genetisch onderzoek het hoogst is. Er was ook niet voldoende bewijs om een aanbeveling te doen over een specifiek moment in het diagnostisch traject waar genetisch onderzoek moet worden ingezet.  

De NICE commissie beschrijft dat het type genetisch onderzoek afhangt van het type epilepsie, de leeftijd waarop de aanvallen zijn begonnen en andere klinische kenmerken. De kans op het vinden van een genetische oorzaak voor epilepsie is het grootst als de aanvallen in de eerste twee levensjaren zijn begonnen en als epilepsie is geassocieerd met ontwikkelingsstoornissen of bepaalde klinische kenmerken (zoals een leerstoornis, autismespectrumstoornis, structurele afwijking, of achteruitgang qua cognitie of geheugen). Voor deze patiënten kan genoomwijd genetisch onderzoek worden ingezet. Ook bij patiënten met debuut van epilepsie in het derde levensjaar wordt genoomwijd genetisch onderzoek overwogen.  

Amerikaanse richtlijn van de National Society of Genetic Counselors 

In 2022 verscheen de Amerikaanse richtlijn van de National Society of Genetic Counselors over genetisch onderzoek bij patiënten met epilepsie (Smith, 2023). Zij baseerden hun aanbevelingen op de systematische review van Sheidley, 2022. Deze studie vertoont een grote mate van overlap in geïncludeerde studies met de literatuursamenvatting van de Britse NICE richtlijn, maar zij hanteren een laagdrempeliger testbeleid. Zij doen de volgende aanbevelingen: 

1. Aan patiënten met onverklaarde epilepsie dient genetisch onderzoek aangeboden te worden, ongeacht de leeftijd van de patiënt. 

a. De eerste test is bij voorkeur een uitgebreide DNA-test waarin meerdere genen tegelijk worden getest, zoals WES/WGS of genpanel diagnostiek. Zij raden onder bepaalde voorwaarden WES/WGS aan boven een genpanel als eerste test. 

b. Een genpanel zou minimaal 25 genen inclusief CNV-analyse, moeten bevatten. 

2. Genetische testen dienen te worden geselecteerd, aangevraagd en beoordeeld door een gekwalificeerde zorgverlener die een passende pre-test en post-test genetische counseling kan bieden. 

ILAE-richtlijn (genetica commissie) 

De genetica commissie van de ILAE heeft in 2022 een overzicht gepubliceerd over de huidige praktijk in genetische diagnostiek bij epilepsie (Krey, 2022). Zij adviseren om genetische diagnostiek te overwegen als de kans op het vinden van een genetische oorzaak groot is, en als het onderzoeksresultaat de medische zorg voor het individu kan verbeteren.  

In het algemeen geldt: hoe jonger de debuutleeftijd, hoe hoger de kans op een genetische oorzaak. Zie ook de tabel in de bijlage (afgeleid van tabel 2, Krey 2022). Het klinisch nut van genetisch testen is het grootst bij ernstige, farmacoresistente epilepsie. Voor patiënten met DEEs is er daarom een sterke indicatie voor genetische diagnostiek. Dit geldt ook voor inmiddels volwassen patiënten. De aanwezigheid van comorbiditeiten als verstandelijke beperking, autisme, dysmorfe kenmerken en aandoeningen van andere orgaansystemen, vergroot de kans op een genetische oorzaak. Genetische diagnostiek bij farmacoresistente niet-verworven epilepsie zonder comorbiditeiten kan echter ook zinvol zijn, omdat een genetische oorzaak kan leiden tot een gerichtere behandeling. Genetische diagnostiek bij farmacoresponsieve epilepsie wordt veel minder toegepast. Dit kan wel zinvol zijn voor vanzelf overgaande neonatale en infantiele epilepsie, omdat dit de hoeveelheid overig aanvullend onderzoek kan beperken, informatie kan verschaffen over de prognose, en kan leiden tot vroege aanpassing van de behandeling. Tevens zouden familieleden baat kunnen hebben bij voorlichting en dragerschapsonderzoek. 

De opbrengst van genetische diagnostiek is laag bij sporadische focale en gegeneraliseerde epilepsie. Genetisch onderzoek kan in deze groep worden overwogen bij een positieve familieanamnese, bijkomende verschijnselen (verstandelijke beperking, autisme, dysmorfe kenmerken) of farmacoresistentie. 

De ILAE beveelt aan om voor genetische diagnostiek gebruik te maken van WES- of WGS-gebaseerd onderzoek, inclusief CNV-analyse. [N.B. de door de Nederlandse laboratoria aangeboden epilepsie genpanels, zijn allen WES-gebaseerd, en bevatten meestal ook CNV-analyse].