Epilepsie

Initiatief: NVN Aantal modules: 88

Genetisch onderzoek bij epilepsie

Uitgangsvraag

Wanneer moet een patiënt met epilepsie verwezen worden voor genetisch onderzoek?

Aanbeveling

Overweeg genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus bij patiënten met epilepsie in het kader van diagnostiek in de volgende gevallen:

  • Bij therapieresistente epilepsie, epilepsie die atypisch reageert op specifieke medicatie, epilepsie plus dysmorfie, aangeboren afwijkingen, mentale retardatie / regressie, psychosen / psychiatrische gedragsmatige stoornissen (bijvoorbeeld autisme) of andere aanvalsgewijze neurologische aandoeningen bij patiënt zelf of in de familie (bijvoorbeeld migraine, episodische ataxie en paroxysmale dyskinesie).
  • Bij bloedverwantschap tussen ouders.
  • Bij (verdenking op) bijzondere epilepsiesyndromen.
  • Bij patiënten met een progressief ziektebeeld.
  • Bij epilepsie in de familie.
  • Bij patiënten afkomstig uit een genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
  • Bij verdenking op een facomatose of neuronale migratiestoornissen in het algemeen.
  • Bij patiënten met een kinderwens.

 

Het nut van genetisch onderzoek is vooralsnog niet bewezen in geval van:

  • Veel voorkomende vormen van epilepsie zonder een of meer van bovenvermelde criteria.
  • Het bepalen van standaard herhalingsrisico’s voor IGE en LGE.

 

Overweeg genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus wanneer er bij de patiënt of de familie vragen met betrekking tot erfelijkheid bestaan.

 

Overweeg POLG-onderzoek voorafgaand aan behandeling met valproaat bij patiënten bij wie klinische verdenking op een mitochondriële stofwisselingsstoornis bestaat.

 

Doe HLA-typering in het kader van farmacogenetisch onderzoek voorafgaand aan eventuele behandeling met carbamazepine wanneer een patiënt een Zuidoost-Aziatische afkomst heeft.

 

Maak bij de keuze voor genetisch onderzoek altijd de afweging tussen mogelijke voor- en nadelen.

Overwegingen

In de NICE-richtlijn van 2012 en de ILAE-richtlijn van 2010 wordt globaal beschreven in welke gevallen genetisch onderzoek zinvol kan zijn. De werkgroep maakt een onderscheid in drie algemene doelen van genetisch onderzoek: het stellen van een diagnose, het beantwoorden van erfelijkheidsvragen en het onderzoeken van de therapeutische mogelijkheden. Met dit laatste doel wordt met name het onderzoeken van de werking en bijwerkingen van anti-epileptica beoogd, maar wellicht worden ook andere vormen van behandeling mede bepaald door genetische factoren. 

 

Bijwerkingen kunnen naar aard worden onderscheiden in:

  • Averechts effect (meer, andere of ernstiger aanvallen).
  • Bijwerkingen op doelorgaan (centrale zenuwstelsel).
  • Bijwerkingen op andere organen.

 

Waar de eerste twee deels kunnen samenhangen met farmacokinetiek, farmacodynamiek en mogelijk de etiologie van de aandoening, zullen bijwerkingen op andere organen dan het centrale zenuwstelsel vooral bepaald worden door genetische determinanten van farmacokinetiek, de betreffende organen en het immuunsysteem (in het bijzonder MHC/HLA).  

 

De kans op een erfelijke component is groter in bepaalde patiëntengroepen. Daarom moet genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus volgens de werkgroep expliciet overwogen worden in de volgende gevallen:

  • Bij erfelijkheidsvragen van patiënt of familie.
  • Bij epilepsie plus:
    • dysmorfie;
    • aangeboren afwijkingen;
    • mentale retardatie of regressie;
    • psychosen / psychiatrische gedragsmatige stoornissen (bv. autisme).
    • andere aanvalsgewijze neurologische aandoeningen bij patiënt zelf of in de familie (bijvoorbeeld migraine, episodische ataxie en paroxysmale dyskinesie)
  • Bij epilepsie in de familie.
  • Bij bloedverwantschap tussen ouders.
  • Bij patiënten afkomstig uit een genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
  • Bij (verdenking op) bijzondere epilepsiesyndromen (voorbeelden hiervan zijn neonatale convulsies zonder andere aanwijsbare oorzaak (KCNQ2, KCNQ3),  koortsgevoelige epilepsie syndromen als Dravet syndroom en GEFS+ (SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2), aanwijzingen voor een erfelijke stofwisselingsziekte als pyridoxine / pyridoxaalfosfaatafhankelijkheid, ceroid lipofuscinoses, en Lafora body disease, en nonconvulsieve status epilepticus met mentale stagnering/deterioratie (mozaïek ring chromosoom 20)).
  • Bij verdenking op facomatose.
  • Bij progressie van het ziektebeeld.
  • Bij patiënten met een kinderwens.
  • Wanneer tenminste één van de vier voorouders of één van de ouders van Aziatische afkomst is, dient vanwege het verhoogde risico in deze populatie een HLA-typering (HLA-B*1502) te worden gedaan voorafgaand aan een eventuele behandeling met carbamazepine ter preventie van Stevens Johnson syndroom / toxische epidermale necrolyse. Bij patiënten bij wie klinische verdenking op een mitochondriële stofwisselingsstoornis bestaat, dient voorafgaand aan behandeling met valproaat DNA-onderzoek naar afwijkingen in het POLG-gen te worden overwogen.

 

Wanneer er een verdenking is op een bijzonder epilepsiesysndroom, is het mogelijk om meer gericht genetisch onderzoek aan te vragen. Dit kan bijvoorbeeld wanneer op klinische gronden verdenking rijst op specifieke monogenetische of chromosomale oorzaken. Bij verdenking op een chromosomale oorzaak hebben array-CGH en SNP-array het klassieke chromosomenonderzoek vervangen, met een veel hogere opbrengst in termen van vastgestelde pathogene afwijkingen. Met SNP-array wordt tevens inzicht verkregen in de mate van homozygotie in het genoom. Dit kan nuttige informatie opleveren in geval van verdenking op een autosomaal recessieve aandoening of soms uniparentele isodisomie. Het klassieke chromosomenonderzoek al dan niet gecombineerd met FISH-onderzoek van interfase kernen blijft wel geïndiceerd bij verdenking op ring chromosoom 20 epilepsiesyndroom, omdat de array gebaseerde methodes chromosomaal mozaicisme slechts tot een bepaald niveau kunnen detecteren. 

 

In toenemende mate worden next generation sequencing (NGS) panels van bijvoorbeeld epilepsiegenen of genen betrokken bij neuronale migratiestoornissen toegepast, waarmee tientallen tot honderden genen in een keer kunnen worden geanalyseerd. In geval van een of meer pathogene of onbekende genvarianten zal segregatie-onderzoek bij de ouders van de patiënt en eventueel overige familieleden nodig zijn. Het is van belang de ouders hierover van tevoren te informeren en bij het onderzoek te betrekken. Daarbij moet ook aandacht worden gegeven aan het vaak moeilijke onderscheid tussen ziekteveroorzakende mutaties, varianten die een genetische risicofactor vormen, mutaties die geclassificeerd worden als neutrale polymorfismen en varianten van onzekere betekenis. In geval van een schijnbaar de novo variant moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van somatisch en gonadaal mozaïcisme bij een van de ouders die niet in DNA uit witte bloedcellen aantoonbaar hoeft te zijn. Daarom wordt in het algemeen bij een schijnbaar de novo variant steeds uitgegaan van een empirisch verhoogde herhalingskans voor een volgend kind in de orde van grootte van 1-3%.  Er zijn nog te weinig data om per ziektebeeld of mutatie de herhalingskans in geval van mozaïcisme precies  te bepalen, zodat die hoger of lager dan de hier genoemde 1-3% kan liggen. Consultatie van de klinisch geneticus is steeds gewenst.

 

Naast NGS-panels met een selectie van genen wordt ook Whole Exome Sequencing (WES) in toenemende mate toegepast. WES wordt ook steeds meer toegepast zonder voorafgaand onderzoek met een NGS-panel. Hierbij wordt in eerste instantie alleen naar reeds bekende epilepsiegenen gekeken. Voordeel is dat er bij bekend worden van nieuwe epilepsiegenen makkelijk een update gemaakt kan worden c.q. deze genen gemakkelijk aan het panel kunnen worden toegevoegd. Daarnaast is er de mogelijkheid van een open exoomanalyse wanneer analyse van de bekende epilepsiegenen geen verklaring oplevert. Bij de aanvraag van een open exoomanalyse moet vooralsnog altijd een klinisch geneticus betrokken zijn. Het onderzoek kan zich beperken tot alleen de patiënt maar voor het meest kansrijke resultaat is gelijktijdige vergelijking met WES van beide ouders nodig (Trio-analyse). Verder moet rekening gehouden worden met het vinden van onverwachte genetische oorzaken van andere ziekten, waaronder mogelijk ook ziekten die pas op latere leeftijd tot uiting komen. Het kan daarbij gaan om andere ziekten bij patiënt en/of een van de ouders, die al dan niet behandelbaar zijn, of waarvoor al dan niet preventieve maatregelen mogelijk zijn, vaak ook met mogelijke implicaties voor reproductieve beslissingen van patiënt, ouders of familieleden. NGS en WES vergen dan ook nauw overleg tussen behandelend specialist en klinisch geneticus en vooralsnog in de regel verwijzing naar een klinisch geneticus. Voor WES is “written informed consent” van patiënt en ouders dan ook een vereiste.

 

Telkens dient bedacht te worden dat sporadisch (niet-familiair) voorkomen van een aandoening een monogenetische of chromosomale oorzaak niet uitsluit, wat kan samenhangen met de overerving, non-penetrantie, imprinting, de novo mutatie, etc.

 

Naar de mening van de werkgroep is er vooralsnog geen indicatie voor genetisch onderzoek:

  • Bij veel voorkomende vormen van epilepsie zonder een of meer van bovenvermelde criteria.
  • Voor het bepalen van standaard herhalingsrisico’s voor IGE (idiopatisch gegeneraliseerde epilepsie) en LGE.

 

Meestal is hier sprake van multifactoriële of polygenetische overerving, dus met meerdere genetische risicofactoren, waardoor het niet mogelijk is om met zekerheid een uitspraak te doen over de herhalingskans en de klinische expressie en het bij een globale schatting van de risico’s moet blijven.

 

Waar kunnen medisch specialisten in Nederland terecht voor Genetisch onderzoek?

http://www.dnadiagnostiek.nl.

Onderbouwing

Epilepsie is een klinisch en etiologisch zeer heterogene aandoening. Genetische factoren spelen in veel gevallen een rol met een grote verscheidenheid van overervingspatronen variërend van multifactorieel en polygeen tot chromosomaal en monogeen. De snel toenemende mogelijkheden van genetisch onderzoek vragen om voortdurende alertheid over de bruikbaarheid van de nieuwe verworvenheden voor de klinische praktijk.

 

Genetische factoren kunnen een rol spelen in etiologie en prognose van het ziektebeeld, in erfelijkheidsvoorlichting van patiënt en familieleden, in predictief en prenataal onderzoek, maar zijn ook van betekenis voor de werking en bijwerkingen van de medicatie.

 

Het grote aantal verschillende genetisch bepaalde ziektebeelden en de klinische variabiliteit per genetisch aandoening met veelal onderlinge overlap in klinisch beeld maken het niet doenlijk om elke aandoening apart in deze richtlijn te bespreken.

 

Daarom is gekozen voor meer algemene aanbevelingen gebaseerd op de klinische praktijk.

In de NICE-richtlijn uit 2012 (NICE richtlijn, 2012) wordt beperkt aandacht besteed aan erfelijkheidsonderzoek bij epilepsie. De aanbeveling (uit 2004) luidt: “Overweeg erfelijkheidsadvisering als één van de partners epilepsie heeft, met name als het idiopathische epilepsie betreft en er een positieve familieanamnese is. Hoewel er een verhoogd risico bestaat op aanvallen bij kinderen van patiënten met epilepsie, moet kinderen, jongeren en volwassenen met epilepsie verteld worden dat de kans dat hun kind ook epilepsie zal hebben over het algemeen laag is. Dit hangt echter af van de familieanamese.”

 

Volgens de NICE-richtlijn is bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie de kans 5 tot 20% dat een kind de aandoening heeft als er één eerstegraads familielid aangedaan is (inclusief de moeder), en meer dan 25% bij twee eerstegraads familieleden. De kans dat een individu als enige in de familie aangedaan met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie, een kind krijgt met epilepsie is 9 tot 12%, en bij patiënten met cryptogene (focale) aanvallen is dat risico 3%.

 

De International League Against Epilepsy (ILAE) (Ottman et al., 2010) heeft in 2010 een rapport gepubliceerd over genetisch onderzoek bij epilepsie. Hierin worden naast de voordelen ook mogelijke nadelen van erfelijkheidsonderzoek genoemd.

 

Mogelijke voordelen zijn:

  • Helderheid over de diagnose.
  • Verschaffen van belangrijke prognostische informatie en informatie betreffende mogelijke behandeling.
  • Mogelijk voorkómen van onnodige diagnostiek.
  • Duidelijkheid met betrekking tot een verklaring voor de aanvallen.
  • Duidelijkheid met betrekking tot reproductieve risico’s.
  • Bij predictief onderzoek: opluchting (als uitslag negatief) of duidelijkheid over eventueel te verwachten aanvallen.

 

Nadelen die worden genoemd:

  • Negatieve psychologische effecten.
  • Vooroordelen.
  • Discriminatie door verzekeringen.
  • Negatieve effecten op werkgelegenheid.
  • Verstoorde relaties binnen families.

 

Vanwege de snelle ontwikkelingen op het gebied van genetisch onderzoek volstaat de ILAE met het geven van een overzicht van de afwegingen die gemaakt moeten worden. Deze betreffen de validiteit van de test, de afweging tussen voor- en nadelen (utiliteit) en ethische, juridische en sociale implicaties.

 

Bij het maken van de afweging moeten volgens de ILAE de volgende vragen worden gesteld:

  • Is het waarschijnlijk dat de test kan leiden tot een belangrijke verandering in verdere diagnostiek?
  • Is het waarschijnlijk dat de test kan leiden tot een belangrijke verandering in behandelstrategie of prognose?
  • Is het waarschijnlijk dat de test kan leiden tot positieve of negatieve sociale of psychosociale gevolgen?
  • Is het waarschijnlijk dat de test invloed kan hebben op reproductieve beslissingen van patiënt, ouders of familieleden?

Voor deze vraag is geen systematische literatuursearch verricht. Er is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) en de richtlijn van de International League Against Epilepsy (ILAE) (ILAE, 2010). Aanvullend is gebruik gemaakt van bij de werkgroep bekende literatuur.

  1. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
  2. Ottman, R., Hirose, S., Jain, S., Lerche, H., Lopes-Cendes, I., Noebels, J. L., et al. (2010). Genetic testing in the epilepsies--report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia, 51(4), 655-670.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd  : 17-06-2020

Geplande herbeoordeling  :

Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie
  • Epilepsievereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL

 

De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):

  • EpilepsieNL
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
  • Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
  • Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd.  De richtlijn wordt vanaf 2013  jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
  • Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
  • Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
  • Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht 
  • Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
  • Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
  • Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
  • Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
  • Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
  • Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
  • Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
  • Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
  • Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
  • Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
  • Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
  • G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit  Maastricht
  • Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
  • Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
  • Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
  • Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
  • Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
  • Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
  • Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
  • Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
  • Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
  • Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
  • Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
  • Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden

Werkgroepleden tot 2020/2021:

  • P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
  • M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
  • Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
  • Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
  • Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
  • Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)

Met ondersteuning van

  • I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
  • L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
  • Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
  • Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)

Belangenverklaringen

Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

 

Werkgroeplid

Belangen
afgelopen
vijf jaar
en/of
gedurende
looptijd van
het project

Zo ja, welke

Jaar ingevuld

Aldenkamp, dhr.
prof.dr. A.P.

Ja

Deelname aan Wetenschappelijke
Adviesraad van het Nationaal
Epilepsie Fonds.

2015

Augustijn, dhr.
P.B.

Ja

Bestuurslid en regelmatig docent
SEPION (Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland). Voor het bestuur en voor het onderwijs is een onkostenvergoeding.

2015, herzien 2017

Beumer, mw. D.

Nee

 

2017

Bruijn, mw. M. de

 

Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC).

2017

Donselaar, dhr. dr.
C.A. van

Ja

Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB

2015

Gijselhart, mw. I.

 

 

 

Haan, dhr. dr.
G.J.D. de

Ja

Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL

2015, herzien 2017

Hofman, dhr. Dr.
P.A.M.

Nee

 

2015, herzien 2017

Kolk, mw. N. van
der

 

Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald

2017

Kolsteren, mw. E.

Nee

 

2015, herzien 2017

Lazeron, dr. R.H.C.

Ja

Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen.
Als met het product de NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van mijn werkgever ACE Kempenhaeghe, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.

2017

Leijten, dr. F.S.S.

Ja

Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen.
Als met het product NightWatch, bedoeld voor nachtelijke detectie en alarmering van epileptische aanvallen, de firma LivAssured in de toekomst winst boekt, vloeit een percentage hiervan terug in het epilepsie-onderzoeksfonds van het UMC Utrecht, waar ondergetekende baat bij heeft met het oog op verder wetenschappelijk onderzoek.
Onderzoek naar gebruik van intracraniële corticale elektrostimulatie als behandeling voor epilepsie in de centrale windingen, gefinancierd door EpilepsieNL, met deelname van de firma Medtronic. Geen direct of persoonlijk financieel belang in Medtronic.

2017

Lindhout, dhr.
prof.dr. D.

Ja

Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald)

2015

Majoie, mw.
Prof.dr. H.J.M.

Ja

Relevante commissies:
Sinds 1998: Lid Commissie Onderzoek en Ontwikkeling (O&O), Kempenhaeghe
Sinds 2005: Lid redactie 'Epilepsie, periodiek voor professionals'
Sinds 2007: lnstituutscoördinator wetenschapsstudenten Universiteit Maastricht
Sinds 2008: Lid organisatie commissie jaarlijkse conferentie epilepsie Vanenburg (nascholing voor neurologen, neurochirurgen, AVG artsen)
Sinds 2009: Voorzitter Geneesmiddelen onderzoeksgroep, Kempenhaeghe
Sinds 2010: Voorzitter SEPION - landelijke bijscholing AIOS kindergeneeskunde en neurologie
Sinds 2010: Voorzitter werkgroep richtlijn Epilepsie NVN 2010-2017: Voorzitter landelijke Nervus Vagus Stimulatie werkgroep
Sinds 2012: Voorzitter centrale opleidingscommissie Kempenhaeghe
Sinds 2013: Lid subcommissie richtlijnen NVN Sinds 2015: Lid dagelijks bestuur O&O Kempenhaeghe
Sinds 2016: Lid commissie zorgevaluatie NVN NB geen betaalde functies
Extern gefinancierd onderzoek: Lopende onderzoeks- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe en SKMS.
Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research mbt nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelenindustrieën.
Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet- en regelgeving)

2017

Mastrigt, mw. G.
van

 

Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte)
Onderzoeker/docent van Mastrigt research and more (0,9 fte)
Reviewer diverse tijdschriften (betaald en onbetaald)
Reviewer ISPOR (onbetaald)
Lidmaatschappen van diverse HTA en gezondheideconomiegroepen (nationaal en internationaal)

2017

Nicolai, dr. J.

Ja

Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+)
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (onbetaald)
Verzorgen onderwijs voor SEPION en organisatie hiervan als cursusleider (betaald)
Bestuurslid Liga tegen Epilepsie (onbetaald)

2017

Panis, mw. dr. P.

Nee

 

2017

Pols, mw. dr. M.

 

 

 

Roelfsema, dr. V

Nee

 

2015, herzien 2017

Tuijl, mw. J.H. van

Ja

Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald)
Lid Nederlandse Neurovasculaire werkgroep

2015, herzien 2017

Uiterwijk, mw. A.

Nee

 

2017

Veendrick, mw.
M.J.B.M.

Nee

 

2015

Venhorst, mw. K.

 

 

 

Vliet, dhr. P. van

Nee

 

2015, herzien 2017

Wardt, dhr. J. van
de

Nee

 

2017

Wegner, mw. dr. I

Ja

Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving.

?

Wijnen, dhr. B.

 

 

 

Zijlmans, mw.
dr.M

Ja

Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald)
Wetenschappelijk onderzoek wordt gefinancierd door EpilepsieNL, de hersenstichting, NWO-ZonMW (veni), Brain Center Rudolf Magnus en Stichting Epilepsie instellingen Nederland. Eerder promotieonderzoek werd gefinancierd door NWO-ZonMW: VEMI en AGIKO, Canadian Institutes of Health research, UMC Utrecht (internationalisation grant), stichting 'de drie lichten' en het Nederlands Epilepsiefonds. De publicatie van het proefschrift werd gefinancierd door NWO, UCB Pharma en Sanofi-Aventis.

2015, herzien 2017

Inbreng patiëntenperspectief

Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Algemeen

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.

Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).

 

Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

2. Inconsistentie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

3.Indirectheid
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

4. Imprecisie
-1 ernstig
-2 zeer ernstig

5. Publicatiebias
-1 waarschijnlijk
-2 zeer waarschijnlijk

1. Groot effect
+1 groot
+2 zeer groot

2. Dosis-respons relatie
+1 bewijs voor relatie

3. Plausibele confounding
+1 zou het effect onderschatten
+1 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek)

Zeer laag (1)

Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports)

RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2)
Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ punten downgraden van hoog (4) naar zeer laag (1)
Bij observationele studies: vb. 1 pint upgraden: dan van laag (2) naar matig (3)

 

Formuleren van conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.

 

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

Niveau

Conclusie gebaseerd op

Hoog

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken

Matig

één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

Laag

één onderzoek van niveau B of C

Zeer laag

Mening van deskundigen

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.

Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Lacunes in kennis

De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De  subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.

Nieuwe uitgangsvragen

Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.

 

Economische evaluaties

Doelmatigheid van behandeling

Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al.,  2016, Thielen et al.,  2016).

 

Databases

In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.

 

Zoekstrategieën

Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.

 

Beoordeling van de studies

Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).

 

Referenties

  • Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
  • van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
  • Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
  • van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
  • McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
  • Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
  • Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
  • Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
  • Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.
Volgende:
Anti-epileptica