Welke aanbevelingen zijn er voor gebruik van anti-aanvalsmedicatie door zwangere vrouwen met epilepsie?

1. Aanvalscontrole tijdens de zwangerschap

Zwangerschap leidt vaker tot een verslechtering dan tot een verbetering van aanvalscontrole bij patiënten met epilepsie. Mogelijk spelen de volgende factoren een rol: 1) verminderde compliantie, 2) verhoogde klaring van anti-aanvalsmedicatie, 3) hogere spiegels van (mogelijk epileptogene) geslachtshormonen, of 4) het niet (meer) gebruiken van valproaat, terwijl dit voor sommige epilepsietypen een zeer effectief middel is (Eadie, 2021). De beste voorspeller van een goede aanvalscontrole tijdens de zwangerschap is aanvalsvrijheid tijdens het voorafgaande jaar (Vajda, 2008; Harden, 2009; Thomas, 2012; Reisinger, 2013). In deze laatste studie bleek dat ongeveer 80% van de vrouwen die het voorgaande jaar aanvalsvrij waren, ook tijdens de zwangerschap aanvalsvrij waren. Van de vrouwen die in het voorafgaande jaar aanvallen hadden, was slechts 20% tijdens de zwangerschap aanvalsvrij (Reisinger, 2013).

Patiënten met een gegeneraliseerd type epilepsie hebben minder risico op aanvallen tijdens de zwangerschap dan patiënten met een focaal epilepsietype (Thomas, 2012; Reisinger, 2013; Cagnetti, 2014; Vajda, 2015; Shahla, 2018). In het Australisch geboorteregister hadden 39.6% van vrouwen met een gegeneraliseerd epilepsietype aanvallen tijdens de zwangerschap, terwijl 53.6% van vrouwen met een focaal epilepsietype aanvallen tijdens de zwangerschap had (Eadie, 2021). Vrouwen met catameniale epilepsie hadden een 3x hogere kans op een aanvalsvrije zwangerschap dan vrouwen zonder dit type epilepsie (Cagnetti, 2014). Bij vrouwen met epilepsie die nooit een tonisch-clonische aanval hebben gehad, loopt de foetus tijdens de zwangerschap wellicht minder risico omdat juist dit type aanval voor moeder en kind gevaarlijk kan zijn (Li, 2022). Men kan overwegen om bij vrouwen met gunstige epilepsiekenmerken relatief meer nadruk te leggen op een zo laag mogelijke medicatiedosering en bij vrouwen met ongunstigere kenmerken juist het belang van aanvalscontrole te laten prevaleren.

2. Spiegelcontroles tijdens de zwangerschap

De werkgroep neemt de NICE-aanbevelingen (grotendeels) over (zie samenvatting literatuur). Tijdens de zwangerschap neemt de klaring van alle anti-aanvalsmedicatie toe. Vooral bij gebruik van lamotrigine en oxcarbazepine in monotherapie wordt, als gevolg van inductie van de glucuronidering, een forse daling van de spiegels gezien. Dit heeft een verhoogd risico op epileptische aanvallen tot gevolg.

2.1 Lamotrigine

Lamotrigine is het meest onderzocht zowel bij zwangere vrouwen met epilepsie als bij zwangere vrouwen met een bipolaire stoornis (Tomson, 2007; Clark, 2013; Reisinger, 2013). De mate waarin zwangerschap de farmacokinetiek van lamotrigine beïnvloedt is onvoorspelbaar. Een daling van de lamotriginespiegel tot minder dan 65% van de waarde van de spiegel vóór de zwangerschap is een significante voorspeller voor een toename van de aanvalsfrequentie (Pennell, 2008). Daarom moet vóór de conceptie de serumspiegel worden vastgelegd als uitgangswaarde en vervolgens minimaal maandelijks worden gecontroleerd om zo nodig de dosering aan te passen. Het type aanvallen kan worden meegewogen in het agressiever of terughoudender ophogen van lamotrigine. Na de bevalling keert de lamotrigineklaring meestal binnen twee weken terug naar de situatie van voor de zwangerschap. Daarom moet na de bevalling opnieuw tijdig gekeken worden of de dosering moet worden aangepast.

2.2 Oxcarbazepine

De bloedspiegel van oxcarbazepine daalt met name in het tweede en derde trimester (Wegner, 2010). Een daling tot minder dan 65% van de spiegel vóór de zwangerschap is een significante voorspeller voor de toename van de aanvalsfrequentie (Arfman, 2020). Daarom wordt ook bij oxcarbazepine tijdens de zwangerschap maandelijkse spiegelcontrole aanbevolen.

2.3 Levetiracetam

De bloedspiegel van levetiracetam kan tijdens de zwangerschap significant dalen, met name in het derde trimester (Westin, 2008; Reisinger, 2013). Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen vrouwen mét en zonder aanvallen in het jaar voorafgaand aan de zwangerschap. De eerste groep heeft namelijk een veel hoger risico op aanvalstoename tijdens de zwangerschap (50%) dan vrouwen zonder aanvallen in het jaar voorafgaand aan de zwangerschap (10%). Daarom wordt voor vrouwen mét aanvallen een minimumspiegel van 65% van de uitgangswaarde aanbevolen, maar voor vrouwen zonder aanvallen een minimumspiegel van 46% (Schelhaas, 2023).

2.4 Zonisamide

De bloedspiegel van zonisamide tijdens de zwangerschap daalt gemiddeld 40% met grote inter-indivuele variatie (Reimers, 2018). Bij sommige vrouwen leidt dit tot een verminderde aanvalscontrole. Spiegelcontrole tijdens de zwangerschap zou daarom overwogen kunnen worden

2.5 Overige anti-aanvalsmedicatie

In de EMPiRE-studie uit 2018 leidde controle op basis van maandelijkse serumspiegels van verschillende anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwangerschap – in plaats van op klinische verschijnselen – niet tot betere controle van epileptische aanvallen of een betere uitkomst voor de foetus (Thangaratinam, 2018). Routinematige maandelijkse controle van serumspiegels tijdens de zwangerschap wordt daarom voor andere anti-aanvalsmedicatie niet aanbevolen.

3. Anti-aanvalsmedicatie en het risico op ernstige aangeboren afwijkingen

Meerdere onderzoeken suggereren dat het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij in-utero blootstelling aan valproaat groter is dan eerder werd aangenomen (zie Ornoy (2023) voor een recent overzicht van de relevante literatuur).

Een taskforce heeft daarom namens de commissie Europese Zaken van de Internationale Liga tegen Epilepsie (CEA – ILAE) en de Europese Academie van Neurologie (EAN) een richtlijn opgesteld waarin het gebruik van valproaat wordt ontraden (Tomson, 2015). Daarnaast heeft het EMA-veiligheidscomité, op basis van nieuw onderzoek, in oktober 2023 ook geadviseerd om de blootstelling aan topiramaat van ongeboren kinderen te voorkomen (bericht EMA). In de richtlijn is dit advies overgenomen:

“Behandel vrouwen in de vruchtbare levensfase (indien mogelijk) niet met valproaat of topiramaat. De keuze om toch met valproaat of topiramaat te behandelen dient een gedeelde beslissing te zijn tussen clinicus en patiënte (of haar vertegenwoordigers). Risico’s en voordelen van (andere) redelijke behandelopties voor het type aanvallen of epilepsiesyndroom moeten worden afgewogen. Schrijf valproaat of topiramaat niet voor als eerste keus behandeling bij een focale vorm van epilepsie.”

Het heeft sterk de voorkeur om valproaat, waar mogelijk, voor de zwangerschap te staken. Als vrouwen reeds zwanger zijn onder valproaat, kan het risico op ernstige aangeboren afwijkingen worden beperkt door het middel zo snel mogelijk te staken (het liefst voor de zesde week zwangerschap, maar in ieder geval voor het einde van het eerste trimester) of zo laag mogelijk te doseren (<700mg/dag) (Fietz, 2024).  Echter, er zijn aanwijzingen dat afbouw of staken van valproaat voor of tijdens de zwangerschap kan leiden tot een verminderde aanvalscontrole (Tomson 2016; Vajda 2020a; Vajda 2020b; Cerulli Irelli 2020; Vajda 2019; Tomson 2019). Andere (ook oudere) anti-aanvalsmedicatie geven relatief een minder hoog risico op ernstige aangeboren afwijkingen tijdens de zwangerschap dan valproaat. Daarom wordt geadviseerd deze middelen tijdens een (ongeplande) zwangerschap en goede aanvalscontrole niet te staken of om te zetten; zowel moeder als kind zouden anders een relatief hoger risico op ongunstige uitkomsten kunnen lopen door aanvalsontregeling en embryotoxiciteit bij een (tijdelijke) overlappende behandeling met twee of meer middelen (Hoeltzenbein, 2023). Voorafgaand aan een zwangerschap heeft het wel de voorkeur elke vrouw met epilepsie om te zetten naar de best onderzochte anti-aanvalsmedicatie levetiracetam of lamotrigine (indien mogelijk).

Er zijn vooralsnog onvoldoende gegevens over de veiligheid van de nieuwere – tegenwoordig veel gebruikte – anti-aanvalsmedicatie zoals brivaracetam en lacosamide tijdens de zwangerschap. In enkele case reports en observationele onderzoeken werden geen ernstige aangeboren afwijkingen bij prenatale blootstelling beschreven (Paolini, 2019; Landmark, 2021; Nucera, 2022; Hoeltzenbein, 2023; Perucca 2024; Devin, 2025). Derhalve wordt geadviseerd deze middelen tijdens een (ongeplande) zwangerschap te handhaven, maar bij voorkeur voorafgaand aan een zwangerschap om te zetten naar levetiracetam of lamotrigine.

In een prospectief cohortonderzoek gebruikmakend van het EURAP-register (Tomson, 2018) wordt het risico op ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik van verschillende anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwangerschap beschreven en bij vier anti-aanvalsmedicamenten wordt ook een dosis-responsrelatie gevonden (lamotrigine, carbamazepine, valproaat, en fenobarbital), zie Tabel 1. Overigens wordt een dergelijke dosis-responsrelatie niet in alle onderzoeken gereproduceerd. Zie Tabel 2 voor een kort overzicht van overige relevante literatuur. Bij de Lareb TIS (teratology information service) kan een overzicht van de actuele risico’s op teratogeniciteit van alle medicatie tijdens de zwangerschap worden geraadpleegd.

Tabel 1. Prevalentie van ernstige aangeboren afwijkingen bij kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan een van bovenstaande anti-aanvalsmedicatie in monotherapie

_{Bron: Tomson, 2018}

Tabel 2. Overzicht van de overige literatuur over gebruik van verschillende anti-aanvalsmedicatie tijdens de zwangerschap en het risico op ernstige aangeboren afwijkingen bij prenatale blootstelling

Polytherapie lijkt een verhoogd risico te geven: een studie vond een 1.6x verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen bij prenatale blootstelling aan duotherapie (vooral met valproaat en/of topiramaat) in vergelijking met monotherapie (Keni, 2018)

Het gebruik van lamotrigine of carbamazepine versus valproaat tijdens zwangerschap is kosteneffectief gezien het relatief hoge risico ernstige aangeboren afwijkingen bij valproaatgebruik (Jentink, 2012).

4. Anti-aanvalsmedicatie en verlaagd geboortegewicht

In prospectief onderzoek was er een daling van het geboortegewicht en de gemiddelde lengte van neonaten die waren blootgesteld aan topiramaat (n = 347) of zonisamide (n = 98) vergeleken met lamotrigine (n = 1581) (Hernández-Díaz, 2014). In ander prospectief onderzoek gaf gebruik van gabapentine tijdens de zwangerschap voor pijn, epilepsie of psychiatrische indicaties geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, maar wel op een laag geboortegewicht en vroeggeboorte (Fujii, 2013).

5. Anti-aanvalsmedicatie en intrauteriene vruchtdood

Een meta-analyse toont weinig bewijs voor blootstelling aan anti-aanvalsmedicatie in-utero en een hoger risico op verlies van de foetus, intrauteriene groeivertraging en preterme geboorte (Andrade, 2018).

6. Anti-aanvalsmedicatie en latere ontwikkeling van het kind

Uit de literatuur worden de volgende associaties tussen anti-aanvalsmedicatie en ontwikkelingsstoornissen gevonden:

• Verminderde cognitieve vaardigheden: verhoogd risico bij blootstelling aan valproaat in mono- of polytherapie in-utero of tijdens borstvoeding (Veroniki, 2017; Madley-Dowd, 2024), bij monotherapie topiramaat (Madley-Dowd, 2024), en bij monotherapie carbamazepine (Madley-Dowd, 2024).
• Autisme of autismespectrumstoornis (ASS): verhoogd risico bij blootstelling aan oxcarbazepine (Veroniki, 2017), blootstelling aan valproaat (Bromley, 2013; Christensen, 2013; Madley-Dowd, 2024), blootstelling aan topiramaat (Bjørk, 2022). Voor lamotrigine zijn er tegenstrijdige resultaten: de ene studie toont een verhoogd risico (Veroniki, 2017), waar een andere studie geen verhoogd risico aantoont (Bromley, 2016). Ook voor carbamazepine toont de ene studie een (licht) verhoogd risico (Madley-Dowd, 2024) maar een andere studie niet (Bromley, 2013).
• ADHD: verhoogd risico bij blootstelling aan duotherapie levetiracetam en carbamazepine of lamotrigine en topiramaat (Dreier, 2023) of monotherapie valproaat (Madley-Dowd, 2024).

In prospectief observationeel onderzoek hadden schoolgaande kinderen die in-utero waren blootgesteld aan valproaat >800mg/dag slechtere cognitieve vaardigheden dan kinderen die aan lamotrigine, carbamazepine of niet aan anti-aanvalsmedicatie waren blootgesteld (moeders zonder epilepsie) (Baker, 2015). De al eerder gerapporteerde achterstanden bij jonge kinderen blootgesteld aan valproaat uit dit cohort namen niet af met de leeftijd. Dit resultaat werd bevestigd in een Cochrane review, waarin zowel moeders zonder epilepsie als moeders met onbehandelde epilepsie als controlegroep dienden (Bromley, 2014). Kinderen die in-utero aan valproaat waren blootgesteld hadden een slechtere cognitieve en taalontwikkeling dan kinderen blootgesteld aan levetiracetam (Shallcross, 2014).

Neuropsychologisch onderzoek bij 105 kinderen op de schoolgaande leeftijd (6-8 jaar) toonde dat kinderen die aan valproaat waren blootgesteld minder presteerden dan verwacht op zowel verbale als nonverbale geheugentaken, vooral bij hogere doseringen (Barton, 2018). Blootstelling aan carbamazepine was geassocieerd met een lagere score bij non-verbale geheugentaken. Bij blootstelling aan lamotrigine als mono- of polytherapie in utero werd geen verhoogd risico op een abnormale ontwikkeling vastgesteld (bij evaluatie tussen de 6 en 12 jaar oud) (Cohen, 2017). Bij een kleine prospectieve observationele studie (n=124) werd een een abnormale ontwikkeling (motorische en sensorische functies, gedrag) geconstateerd vooral bij blootstelling aan valproaat in-utero maar in mindere mate ook bij lamotrigine (Rihtman, 2013). Kinderen die in-utero aan anti-aanvalsmedicatie waren blootgesteld hadden op 1,5-jarige leeftijd een hoger risico op verminderde grove motorische vaardigheden en autistiforme kenmerken (Veiby, 2013).

7. Anti-aanvalsmedicatie en foliumzuursuppletie tijdens de zwangerschap

Het effect van foliumzuursuppletie op teratogeniciteit van anti-aanvalsmedicatie is niet onderzocht in gerandomiseerde en gecontroleerde studies, waarbij foliumzuuraanvulling wordt vergeleken met placebo of waarbij een hoge dosis wordt vergeleken met een lage dosis foliumzuur. Teratogene mechanismen van anti-aanvalsmedicatie zijn niet per definitie identiek aan de pathogenese van idiopathische aangeboren afwijkingen (Jentink, 2010; MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Dierexperimentele onderzoeken (Marean, 2011; Xu, 2024) en humane observationele data laten een mogelijk ongunstig effect zien van hoge doseringen foliumzuur op de zwangerschapsuitkomst. Daarom wordt aan vrouwen die anti-aanvalsmedicatie gebruiken en een actuele zwangerschapswens hebben, geadviseerd om foliumzuur te gebruiken in een dosering van 0,4 of 0,5 mg per dag, zoals gebruikelijk voor alle vrouwen in Nederland. Een hogere dosering foliumzuur (5mg/ dag) wordt alleen geadviseerd na een voorgaand kind met een neurale buisdefect, als de moeder of de vader zelf een neurale buisdefect hebben, of bij een aangetoonde foliumzuurdeficiëntie bij de moeder (of een hyperhomocysteïnemie op basis hiervan) .  Bij mutaties in het MTHFR-gen is er geen indicatie voor een dagelijkse dosering van 5 mg foliumzuur (Zie ook informatie van het Lareb)).

8. Vitamine K

Sommige anti-aanvalsmedicatie kunnen een vitamine-K-deficiëntie bij de pasgeborene veroorzaken. Voor actuele aanbevelingen over vitamine-K-suppletie aan de pasgeborene wordt geadviseerd de geldende adviezen van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde te raadplegen.