Aanvallen met een focaal begin bij epilepsie

Beoordeeld: 30-05-2023

Epilepsie met een focaal begin

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met epileptische aanvallen met een focaal begin?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Met welk anti-epilepticum in monotherapie wordt bij voorkeur gestart bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epileptische aanvallen met een focaal begin?
Wat zijn eerste keus middelen als adjuvante behandeling bij patiënten met epileptische aanvallen met een focaal begin waarbij monotherapie onvoldoende effectief is?

Aanbeveling

Aanbeveling 1: Monotherapie bij nieuw gediagnosticeerde epileptische aanvallen met een focaal begin

Geef bij voorkeur lamotrigine als monotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epileptische aanvallen met focaal begin.

Overweeg lacosamide en levetiracetam (alfabetische volgorde) als alternatieven als hiervoor aanleiding is op grond van bijwerkingenprofiel, aanvalsfrequentie, co-morbiditeit, co-medicatie, leeftijd, geslacht, leefpatroon of het gebruiksgemak.

Overweeg carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat of zonisamide (alfabetische volgorde) als er op basis van patiëntspecifieke factoren aanleiding toe is of als lacosamide, lamotrigine of levetiracetam geen geschikte keus zijn.

Aanbeveling-2: Adjuvante behandeling bij falen van monotherapie bij epileptische aanvallen met een focaal begin.

Verwijs bij medicatieresistente epileptische aanvallen met een focaal begin laagdrempelig naar de expertisecentra voor evaluatie van epilepsiechirurgie (of andere niet-medicamenteuze behandeling).

Kies als adjuvante behandeling bij patiënten met epileptische aanvallen met een focaal begin bij voorkeur een van de volgende middelen (alfabetische volgorde): brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproaat.

Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Aanbeveling-3: Voorzorgen in specifieke situaties

Geef geen valproaat en topiramaat aan vrouwelijke patiënten in de vruchtbare levensfase.

Overweeg valproaat en topiramaat alleen als andere middelen niet geschikt of niet effectief zijn en zorg dan voor adequate zwangerschapspreventie/ anticonceptie.

Raadpleeg de module ‘Zwangerschap en hormonen’ voor het starten van anti-epileptica bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare levensfase.

Aanbeveling-4: cardiale geleidingsstoornissen

Overweeg een ECG te maken bij:

Patiënten ouder dan 60 jaar: vóór het starten met een natriumkanaalblokker (carbamazepine, fenytoïne, lacosamide, lamotrigine en oxcarbazepine) ter evaluatie van cardiale geleidingsstoornissen.
Patiënten jonger dan 60 jaar: indien er sprake is van bekende cardiovasculaire risicofactoren of een bekende cardiale aandoening.

Geef geen natriumkanaalblokker indien er sprake is van geleidingsstoornissen op het ECG.

Consulteer een cardioloog bij twijfel over het ECG en de wens om toch een natriumkanaalblokker te starten omdat er geen geschikt alternatief voorhanden is. Zorg in dit geval voor adequate follow-up door het ECG te herhalen na de opbouwfase.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor deelvraag 1 werden twee ‘individuele patiënten data’ meta-analyses (IPDMA) en vijf RCTs geïncludeerd. Eén IPDMA onderzocht de effectiviteit en veiligheid van carbamazepine ten opzichte van fenytoïne (Nevitt, 2019a), de andere IPDMA vergeleek carbamazepine met topiramaat (Nevitt, 2019b). Voor de vergelijking carbamazepine vs. fenytoïne werd een klein verschil in incidentie van aanvallen gerapporteerd in het voordeel van fenytoïne (Nevitt, 2019a). Voor de andere uitkomstmaten werd geen verschil tussen beide behandelingen aangetoond. Voor de vergelijking carbamazepine vs. topiramaat werd voor alle uitkomsten een klein verschil gevonden in het voordeel van carbamazepine (Nevitt, 2019b). Voor alle uitkomsten werd de bewijskracht met één niveau afgewaardeerd vanwege het overschrijden voor de grenzen van klinische relevantie.

Voor deelvraag 2 werd één netwerk meta-analyse geïncludeerd, waarbij anti-epileptica met elkaar vergeleken en gerangschikt werden. Met een hoge tot redelijke bewijskracht resulteren de middelen brivaracetam, lamotrigine, levetiracetam, perampanel in een betere aanvalsvrijheid in vergelijking met placebo. Middelen die niet beschikbaar zijn op de Nederlandse markt of enkel een indicatie kennen bij specifieke epilepsiesyndromen worden verder buiten beschouwing gelaten (onder andere carisbamate, remacemide hydrochloride, rufinamide).

Monotherapie bij nieuw gediagnosticeerde epileptische aanvallen met een focaal begin

In de literatuursamenvatting worden zes studies beschreven waarin acht middelen als monotherapie onderzocht worden. Zoals in de methode beschreven is deze module in 2012 gebaseerd op de toenmalige NICE richtlijn (NICE, 2012). Studies van vóór deze datum zijn daarom niet opgenomen in de literatuursamenvatting.

De gevonden verschillen in effectiviteit tussen de middelen zijn gering op basis van de cruciale uitkomstmaten (seizure incidence en time to seizure recurrence). De keuze voor een bepaald middel moet dus gebaseerd worden op andere factoren dan enkel de effectiviteit. Denk daarbij aan het aanvalstype, de aanvalsfrequentie, het bijwerkingenprofiel, co-morbiditeit, interacties, leeftijd, geslacht en het gebruiksgemak. Het valt buiten het bestek van deze richtlijn om deze factoren tot in detail te bespreken. Enkele belangrijke waarschuwingen en voorzorgen die mede bepalend zijn geweest voor de aanbeveling van de module worden hier wel genoemd. Voor een uitgebreider overzicht van rationeel anti-epilepticabeleid wordt verwezen naar bestaande reviews (Moshé, 2015; Abou-Khalil, 2019).

Lamotrigine wordt in internationale richtlijnen, zoals de NICE richtlijn (NICE, 2012) en de practice guideline (Kanner, 2018) van de American Acadamy of Neurologists (AAN) aanbevolen als eerste keus middel voor monotherapie bij nieuw ontstane epileptische aanvallen met een focaal begin. De werkgroep neemt dit advies over, mede omdat lamotrigine een gunstig bijwerkingenprofiel heeft met een goede retentietijd en weinig relevante interacties met andere middelen (Marson, 2007; Marson, 2021). Belangrijk bij lamotrigine is dat het langzaam opgebouwd moet worden om de kans op huidreacties te verkleinen. Daarnaast is er recent een waarschuwing afgegeven door de Federal Drug Administration (FDA) over het gebruik van lamotrigine bij cardiale geleidingsstoornissen (French, 2021).

Levetiracetam en lacosamide hebben net als lamotrigine weinig relevante interacties met andere geneesmiddelen. Ten opzichte van lamotrigine kunnen deze middelen sneller in de therapeutische dosering gegeven worden en is er een intraveneus preparaat beschikbaar. Dit verbetert het gebruiksgemak, zeker in acute situaties.

In de SANAD II studie (Marson, 2021) werd levetiracetam als monotherapie bij nieuw ontstane epileptische aanvallen met een focaal begin vergeleken met lamotrigine. Hierbij werd geen verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat (tijd tot het bereiken van 12 maanden aanvalsvrijheid). De studie was echter opgezet als een non-inferiority trial waarbij levetiracetam niet voldeed aan de criteria voor non-inferioriteit. Hierdoor kan op basis van deze studie niet worden uitgesloten dat er een klinisch relevant verschil in effectiviteit bestaat tussen levetiracetam en lamotrigine. De retentietijd (time to treatment failure) van lamotrigine was statistisch significant beter dan van levetiracetam (hazard ratio: 0.60; 95%CI 0.46-0.77). Van lacosamide zijn dergelijke data (nog) niet beschikbaar. De werkgroep beschouwt deze middelen ook als eerste keusmiddelen als er op basis van patiëntspecifieke factoren reden is om geen lamotrigine te geven.

Enzym-inducerende anti-epileptica zoals carbamazepine, fenytoïne en in mindere mate topiramaat en oxcarbazepine hebben belangrijke interacties met andere geneesmiddelen (www.farmacotherapeutischkompas.nl). Valproaat is een enzym-remmend middel en geeft ook interacties met andere geneesmiddelen. Bij alle patiënten met andere medicatie of co-morbiditeit moet hiermee expliciet rekening worden gehouden. Onder andere vanwege deze interacties worden deze middelen enkel als eerste keus beschouwd als hier op basis van patiëntspecifieke factoren aanleiding toe is.

Het farmacokinetisch profiel van fenytoïne beperkt dit middel in het gebruik. Er is sprake van een smalle therapeutische breedte, non-lineaire farmacokinetiek en variabele absorptie van het orale preparaat (Abou-Khalil, 2019). Een constante therapeutische spiegel zonder onder- of overdosering is hierdoor erg moeilijk. Om deze reden is dit middel geen alternatief voor de eerstekeusmiddelen naar de mening van de werkgroep.

Voorzorgen in specifieke situaties

Onderstaand worden enkele voorbeelden van situaties met betrekking tot geslacht, co-morbiditeit en bijwerkingenprofiel beschreven die vanwege de mogelijke impact of de prevalentie aandacht verdienen. Dit betreft geen uitputtende lijst aan voorbeelden, er zijn meer situaties denkbaar waarin patiënt- en geneesmiddelkarakteristieken de keuze voor een anti-epilepticum beïnvloeden (bijvoorbeeld bijwerkingen op cognitie, obesitas, chronische pijn, lever- of nierfunctiestoornissen).

Bij vrouwen in de vruchtbare levensfase moeten interacties met anticonceptie en mogelijke teratogene effecten van anti-epileptica worden meegewogen in de keuze voor een bepaald middel. Over valproaat deed de ILAE in dit licht in 2015 een aantal aanbevelingen (Tomson, 2015). Dit middel mag niet worden gegeven aan vrouwelijke patiënten in de vruchtbare levensfase in verband met het duidelijk verhoogde risico op aangeboren afwijkingen en cognitieve beperkingen bij kinderen. Als er geen alternatieven zijn, dan mag dit middel alleen overwogen worden als er sprake is van adequate anticonceptieve maatregelen (Tomson, 2015). Naast valproaat zijn er uiteraard nog andere middelen waarbij voorzorgsmaatregelen gelden (zie de module ‘Zwangerschap en hormonen’).

Co-morbide stemmingsstoornissen of andere psychiatrische problematiek moeten ook worden meegewogen in de keus voor een anti-epilepticum. Veel middelen kunnen in potentie neuro-psychiatrische bijwerkingen geven, maar bij levetiracetam, topiramaat, zonisamide en perampanel komt dit vaker voor (www.farmacotherapeutischkompas.nl). Bij deze middelen is voorzichtigheid geboden.

Osteoporose is een bijwerking met potentieel grote gevolgen op de lange termijn. In ieder geval moet hiermee rekening worden gehouden bij het voorschrijven van enzym-inducerende middelen en valproaat (zie module ‘Bewaking bij anti-epilepticagebruik’). In de literatuur worden echter ook andere anti-epileptica met osteoporose in verband gebracht (gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, pregabaline) (Ensrud, 2008).

Bij met name bij klassieke natriumkanaalblokkers (carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, oxcarbazepine en topiramaat) is er een risico op het ontstaan van ernstige (soms levensbedreigende) huidreacties zoals het Stevens-Johnsonsyndroom of DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). In een Aziatische populatie is dit risico duidelijk groter dan in een Kaukasische populatie (Tassaneeyakul, 2010; Chen, 2017). Dit geldt bijvoorbeeld met name voor een Han-Chinese of Thaise afkomst. Zie voor een actueel overzicht het Farmacotherapeutisch Kompas. Wanneer tenminste één van de vier voorouders of één van de ouders van Aziatische afkomst is, dient voorafgaand aan een eventuele behandeling met carbamazepine of oxcarbazepine een HLA-typering (HLA-B*1502) gedaan te worden. Dit vanwege het verhoogde risico op een ernstige huidreactie bij dragerschap hiervan (Tassaneeyakul, 2010; Chen, 2017). Ook bij de andere genoemde middelen is de associatie van HLA-B*1502-positieve polymorfismen en ernstige huidreacties aanwezig (www.farmacotherapeutischkompas.nl). Praktischer is het om in populaties met een vergroot risico niet primair te kiezen voor middelen die deze bijwerking kunnen geven.

Bij alle natriumkanaalblokkers worden ook cardiale geleidingsstoornissen als mogelijke bijwerking beschreven (www.farmacotherapeutischkompas.nl; pagina’s van de specifieke middelen). Op basis van in vitro onderzoek met mogelijke aritmogene effecten van lamotrigine in therapeutische doseringen heeft de FDA een veiligheidswaarschuwing afgegeven voor dit middel (FDA, 2021). In respons hierop adviseert de ILAE om voor het starten met lamotrigine bij oudere patiënten (≥60 jaar) te screenen op cardiale geleidingsstoornissen middels een ECG (French, 2021). Bij patiënten jonger dan 60 jaar dient alleen gescreend worden bij een voorgeschiedenis van hartziekten of bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren. Relevante afwijkingen op het ECG zijn de cardiale geleidingsstoornissen (2e of 3e graads AV blok, het Brugada syndroom, aritmogene ventriculaire cardiomyopathie, linker bundeltakblok en rechter bundeltakblok met linker anterior of posterior fasciculair blok). Bij dergelijke geleidingsstoornissen is het advies om geen lamotrigine te geven of patiënt voor het starten van lamotrigine te laten beoordelen door een cardioloog met de vraag of lamotrigine bij de gevonden afwijking veilig gegeven kan worden. Na de opbouwfase dient bij patiënten uit de risicogroepen het ECG herhaald te worden ter controle van de geleidingstijden. Op dit moment is er nog onvoldoende klinisch bewijs om de veiligheidswaarschuwing van de FDA (op basis van in vitro data) te onderbouwen danwel te ontkrachten (Bunschoten, 2022). Het is de mening van de werkgroep dat er in de praktijk rekening mee moet worden gehouden tot dit bewijs beschikbaar komt. Het ILAE-advies is in de ogen van de werkgroep ook valide voor de andere natriumkanaalblokkers. Met name bij combinatietherapie met meerdere natriumkanaalblokkers wordt voorzichtigheid geadviseerd. Overigens heeft de European Medicines Authority (EMA) een dergelijk advies over lamotrigine of andere natriumkanaalblokkers niet uitgebracht.

Adjuvante behandeling bij falen van monotherapie bij epileptische aanvallen met een focaal begin

Bij medicatieresistente epilepsie is de kans op aanvalsvrijheid bij aanvullende medicamenteuze behandeling zeer klein en daarom is er een indicatie om te verwijzen naar de landelijke expertisecentra voor evaluatie voor epilepsiechirurgie. Er is sprake van medicatieresistente epilepsie als een patiënt aanvallen houdt ondanks behandeling met twee anti-epileptica in adequate dosering (Schiller, 2008). Er wordt altijd gestart met monotherapie en als deze behandeling faalt dan wordt een tweede middel toegevoegd waarna geprobeerd wordt het eerste middel uit te sluipen (zie module ‘Mono- of combinatietherapie’). Indien ook dit middel faalt dan moet men denken aan verwijzing. In de praktijk zal er bij medicatieresistente epilepsie in de tweede lijn dus eerder gedacht moeten worden aan verwijzing voor epilepsiechirurgie dan aan adjuvante behandeling.

Als er in het geval van medicatieresistente epilepsie wordt gekozen voor gelijktijdige behandeling met twee anti-epileptica, dan verdient het de voorkeur om te kiezen voor twee middelen met een verschillend werkingsmechanisme. Bij gelijktijdig gebruik van twee middelen met eenzelfde werkingsmechanisme kan de effectiviteit lager zijn, zoals bijvoorbeeld bij de combinatie levetiracetam en brivaracetam (Lattanzi, 2021). Ook kunnen de bijwerkingen meer uitgesproken zijn, bijvoorbeeld bij combinatie van twee natriumkanaalblokkers (Sake, 2010). Resultaten van een netwerk meta-analyse, zoals opgenomen in de literatuursamenvatting kunnen om deze redenen niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de klinische praktijk. De behandelend arts dient bij het starten van een tweede middel, naast eerder genoemde factoren, expliciet rekening te houden met de actuele medicatie en medicatiehistorie van de patiënt. Vanwege dit breed scala aan overwegingen, is het niet eenvoudig om een aanbeveling te doen welk middel bij voorkeur te kiezen als adjuvans als met een tweede middel gestart wordt. De werkgroep beveelt aan om hierbij te kiezen voor een middel met een hoge of gemiddelde bewijskracht (brivaracetam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel of topiramaat, in alfabetische volgorde).

Tot slot moet opgemerkt worden dat er van de oudere middelen, zoals valproaat en carbamazepine, geen add-on studies zijn uitgevoerd. Deze middelen hebben hun waarde in de klinische praktijk echter ruimschoots bewezen en dienen dus ook overwogen te worden als adjuvans bij medicatieresistente epilepsie.

Clobazam werd in de netwerk meta-analyse van Hu (2020) niet geincludeerd. Om de plaats van clobazam bij de (langdurige) adjuvante behandeling van epilepsie met een focaal begin te bepalen heeft de werkgroep gebruik gemaakt van een Cochrane review (Bresnahan, 2019) en de practice parameter van de American Academy of Neurology (Kanner, 2018). De conclusie in beide artikelen is dat clobazam als adjuvans mogelijk effectief is in het verlagen van de aanvalsfrequentie bij medicatieresistente epilepsie met een focaal begin, maar dat deze conclusie gebaseerd is op bewijs van een erg lage kwaliteit (weinig studies, met kleine aantallen patienten en een onduidelijk risico op bias als gevolg van incompleet beschreven methoden). Om deze reden is de mening van de werkgroep dat de bewijskracht onvoldoende is om clobazam aan te bevelen als eerste keusmiddel als adjuvans.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het doel voor patiënten is veelal het bereiken van aanvalsvrijheid zonder bijwerkingen of andere negatieve effecten van de medicatie. Het is belangrijk om de patient (en evt. naasten) optimaal te betrekken bij de besluitvorming rondom de start van behandeling. Maak samen een zorgvuldige afweging over de te starten behandeling. Informeer de patiënt over de te verwachten bijwerkingen en het te verwachten effect van de therapie. Het aantal mensen dat de behandeling vol houdt (retentietijd, in Engels: retention rate) of omgekeerd het aantal mensen dat de behandeling staakt (in Engels: discontinuation rate), wordt in de literatuur vaak gebruikt als samengestelde maat die de balans tussen beide beschrijft aangezien de effectiviteit enerzijds en de bijwerkingen van een middel anderzijds worden meegewogen. Een netwerk meta-analyse van Nevitt (2017) vergeleek tien anti-epileptica als monotherapie met als primair eindpunt retentietijd (12.391 patiënten). De retentietijden van levetiracetam en lamotrigine waren het langst. De andere onderzochte middelen waren: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat en zonisamide.

Als de therapietrouw bij patiënten een punt van aandacht is, dan kan overwogen worden te kiezen voor een middel dat eenmaal daags gedoseerd kan worden. Lamotrigine, perampanel en zonisamide komen hiervoor in aanmerking.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn verschillende kosten-effectiviteitsstudies uitgevoerd waarbij monotherapie bij focale aanvallen is onderzocht (Hawkins, 2005; Marson, 2007; Maltoni & Messori, 2003; Remak, 2003; Remak, 2004). Verschillende anti-epileptica (in alfabetische volgorde) bleken kosteneffectief: carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramaat en valproaat. In de SANAD II studie (Marson, 2021) werd geconcludeerd dat zowel levetiracetam als zonisamide geen kosteneffectieve alternatieven zijn in vergelijking met lamotrigine.

Tevens zijn er kosten-effectiviteitsstudies bekend over add-on therapie bij focale aanvallen. Uit verschillende evaluaties bleek add-on therapie kosteneffectief, zoals lacosamide (Bolin, 2010; Simoens, 2012; Knoester, 2005), lamotrigine (Spackman, 2007) en pregabaline (Vera-Llonch, 2008).

De actuele medicijnkosten in Nederland zijn beschikbaar via https://www.medicijnkosten.nl/. Middelen die nog niet als generiek preparaat beschikbaar zijn, hebben hogere kosten. Voor brivaracetam, lacosamide en perampanel zijn nog geen generieke preparaten beschikbaar, de directe kosten van deze middel zijn dus hoger. Kosten-effectiviteit behelst uiteraard meer dan enkel de directe kosten van een medicijn. Een kosteneffectiviteitsanalyse die deze middelen als monotherapie vergelijkt met andere middelen ontbreekt voor zover bekend.

Rationale van de aanbeveling: weging van de argumenten voor en tegen de interventie

Aanbeveling 1: Monotherapie bij nieuw gediagnosticeerde epileptische aanvallen met een focaal begin

Lamotrigine wordt als eerste keus middel beschouwd gezien de weinig relevante interacties, het gunstige bijwerkingenprofiel en de goede retentietijd in meerdere studies. Levetiracetam en lacosamide hebben wel voordelen in gebruiksgemak in vergelijking met lamotrigine. Op basis van de studieresultaten van de SANAD II studie (Marson, 2021) heeft lamotrigine echter de voorkeur bij gelijke geschiktheid boven levetiracetam. Lacosamide heeft op dit moment nog duidelijk hogere directe kosten dan lamotrigine hetgeen bij gelijke geschiktheid betekent dat lamotrigine de voorkeur heeft.

Aanbeveling-2: Adjuvante behandeling bij falen van monotherapie bij epileptische aanvallen met een focaal begin.

Bij medicatieresistente epileptische aanvallen dient de clinicus als eerst altijd doorverwijzing naar een gespecialiseerd epilepsiecentrum voor evaluatie van epilepsiechirurgie te overwegen. Ten aanzien van de adjuvante behandeling met een tweede anti-epilepticum volgt de werkgroep de conclusies uit de Cochrane netwerk meta-analyse (Hu, 2020) waarbij de middelen met een hoge of gemiddelde gradering van wetenschappelijk bewijs worden aanbevolen als eerste keus. Carbamazepine en valproaat worden op basis van de ruime ervaring met deze middelen ook gezien als eerste keus middelen als adjuvans bij medicatieresistente epilepsie.

Aanbeveling-3: Voorzorgen in specifieke situaties

Valproaat is gecontra-indiceerd bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare levensfase. De ILAE heeft hierover een duidelijk standpunt ingenomen dat door de werkgroep wordt overgenomen (zie hiervoor ook de module ‘Zwangerschap en hormonen’).

Aanbeveling-4: cardiale geleidingsstoornissen

De werkgroep neemt de adviezen en voorzorgen van de FDA/ILAE ten aanzien van cardiale geleidingsstoornissen bij het voorschrijven van lamotrigine over. Ondanks het feit dat de waarschuwing van de FDA enkel gebaseerd is op in vitro onderzoek betreft het een ernstige complicatie waar op eenvoudige en niet invasieve manier voorzorgen voor genomen kunnen worden. Omdat bijwerkingen ten aanzien van de cardiale geleiding bij alle natriumkanaalblokkers voor kunnen komen adviseert de werkgroep om deze adviezen bij al deze middelen in acht te nemen.

Onderbouwing

Achtergrond

Om een adequate keuze te maken voor de medicamenteuze behandeling bij epilepsie, is het eerst van belang om het aanvalstype vast te stellen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen epilepsie met een focaal of gegeneraliseerde begin. Als het aanvalstype onduidelijk is dan wordt gesproken van een epilepsie met onbekend begin (zie module ‘Classificatie’).

Als epilepsie met focaal begin wordt vastgesteld, dan zijn er verschillende middelen beschikbaar voor de behandeling. De keuze van het anti-epilepticum wordt naast effectiviteit gebaseerd op bijvoorbeeld het bijwerkingenprofiel, comorbiditeit, comedicatie, patiënt karakteristieken of praktische overwegingen zoals het gebruiksgemak (NICE, 2012; Perucca, 2011). Tot zover bekend is er niet één bepaald middel dat qua effectiviteit superieur is aan de anderen. Het is tot zover onduidelijk welk middel de voorkeur heeft.

Om in deze module antwoord te geven op deze vraag, is deze module is opgesplitst in twee deelvragen. De twee deelvragen beantwoorden de beslismomenten zoals we die ook in de praktijk zien. Namelijk: “met welk middel start je bij patiënten met epileptische aanvallen met een focaal begin?” en “welk middel kan je het best toevoegen aan de behandeling als monotherapie faalt?”. Voor de beantwoording van deze laatste vraag wordt in de literatuur noodgedwongen uitgeweken naar studies waarin adjuvante behandeling bij patiënten met therapieresistente epilepsie wordt onderzocht. Dit zijn veelal patiënten die reeds meerdere middelen gebruikt hebben of polyfarmacie met meer dan twee anti-epileptica hebben.

Conclusies

Subquestion 1: Which anti-epileptic monotherapy is the most effective and safe in patients with newly diagnosed focal onset seizures?

1. Carbamazepine vs phenytoin

Moderate GRADE

Seizure recurrence may occur slightly earlier on carbamazepine than on phenytoin. There is little to no difference in time to six- and 12-month remission between the two anti-epileptic treatments in patients with focal onset seizures.

Sources: Nevitt, 2019a

2. Topiramate vs carbamazepine

Moderate GRADE

Treatment failure due to adverse events and seizure occurrence probably occurred slightly earlier on topiramate than carbamazepine and topiramate probably has a slightly less favorable effect on time to six- and 12-month remission compared to topiramate in patients with focal onset seizures.

Sources: Nevitt, 2019b

3. Zonisamide vs carbamazepine

Low GRADE

The evidence suggests that zonisamide has a similar effect on seizure freedom, retention rates and serious adverse effects compared to carbamazepine in patients with focal onset seizures and/or patients with seizures of unknown onset.

Sources: Baulac, 2012; 2014

4. Lacosamide vs carbamazepine

Low GRADE

The evidence suggests that lacosamide has a similar effect on seizure freedom and serious adverse effects compared to carbamazepine in a group of patients with predominantly focal onset seizures.

Sources: Baulac, 2017; Ben-Menachem, 2019

5. Levetiracetam vs carbamazepine or valproate

Low GRADE

The evidence suggests that levetiracetam has a similar effect on seizure freedom and (serious) adverse compared to carbamazepine or valproate in patients with predominantly focal onset seizures.

Sources: Trinka, 2012; Suresh, 2015

6. Lamotrigine vs levetiracetam

Low GRADE

12-month remission from seizures may occur slightly more on lamotrigine than on levetiracetam in patients with focal epilepsy. Adverse events may occur more often in patients treated with levetiracetam compared to lamotrigine. There is little to no difference in 24-month remission from seizures and time to first seizure between the two anti-epileptic treatments.

Sources: Marson (2021)

7. Lamotrigine vs zonisamide

Low GRADE

Adverse events may occur more often in patients treated with zonisamide compared to lamotrigine in patients with focal epilepsy. There is little to no difference in 12-month and 24-month remission from seizures and time to first seizure between the two anti-epileptic treatments.

Sources: Marson (2021)

Subquestion 2: Which anti-epileptic add-on therapy is the most effective and safe in patients with treatment resistant focal onset seizures?

8. Adjunctive brivaracetam, lamotrigine, levetiracetam, and perampanel vs placebo

High

GRADE

Adjunctive brivaracetam, lamotrigine, levetiracetam, and perampanel lead to more patients with focal onset drug-resistant seizures being seizure free compared to placebo.

Sources: Hu, 2020

9. Adjunctive lacosamide, oxcarbazepine and topiramate vs placebo

Moderate

GRADE

Lacosamide, oxcarbazepine and topiramate probably lead to more patients with focal onset drug-resistant seizures being seizure free compared to placebo.

Sources: Hu, 2020

10. Adjunctive pregabalin vs placebo

Low

GRADE

Pregabalin may result in more patients with focal onset drug-resistant seizures being seizure free compared to placebo.

Sources: Hu, 2020

11. Adjunctive gabapentin or zonisamide vs placebo

Low

GRADE

Gabapentin and zonisamide may not result in more patients with focal onset drug-resistant seizures being seizure free compared to placebo.

Sources: Hu, 2020

Samenvatting literatuur

1. Description of studies

Subquestion 1 - Which anti-epileptic monotherapy is the most effective and safe in patients with newly diagnosed focal onset seizures?

Carbamazepine vs phenytoin
Nevitt (2019a) conducted an Individual Participant Data Meta-Analysis (IPDMA) to investigate the efficacy and safety of carbamazepine compared to phenytoin (any doses). The databases were searched with relevant search terms until August 2018. The study included randomized controlled trials (RTCs) comparing therapy with either carbamazepine or phenytoin in children or adults with focal onset seizures or generalized onset (tonic-clonic) seizures. To answer our research question, we used the results in patients with focal onset seizures (78% of total study population). Individual participant data were available for 595 participants out of 1102 eligible individuals, from four out of 11 trials (i.e. 54% of the potential data). The study reported about retention time, time to first seizure and time to six and 12-month remission.

Carbamazepine vs topiramate
In another IPDMA, Nevitt (2019b) investigated the effectiveness and safety of carbamazepine compared to topiramate (any doses). The literature search was conducted in May 2018. The study included RTCs comparing therapy with either carbamazepine or topiramate in children or adults with focal onset seizures or generalized onset (tonic-clonic) seizures. To answer our research question, we used the results in patients with focal onset seizures (81% of total study population). Individual participant data were available for 1.151 of 1.239 eligible individuals from two of three eligible studies (93% of the potential data). The study reported about time to first seizure, time to six-month remission and time to 12-month remission.

Carbamazepine vs zonisamide
Baulac (2012; 2014) compared carbamazepine to zonisamide in an RCT in a non-inferiority design. A total of 282 patients were randomized to zonisamide 100 mg/day and 301 patients were randomized to carbamazepine 200 mg/day (given in two doses) and up-titration (to 300 mg/day vs 600 mg/day). Patients entered a 26–78 weeks flexible-dosing period (200–500 mg/day vs 400–1200 mg/day, according to response and tolerance). Once patients were seizure-free for 26 weeks they entered a 26-week maintenance phase. The study reported about seizure freedom and retention rates at 6, 12 and 24-months and adverse event at 24 months.

Lacosamide vs controlled-release carbamazepine

Baulac (2017) conducted an RCT comparing lacosamide versus controlled-release carbamazepine. A total of 444 patients were randomized to 100 mg/day (uptitration to 200mg/day) lacosamide and 442 patients to 200 mg/day (uptitration to 400mg/day) carbamazepine-CR. To answer our research question, we used the results in patients with focal onset seizures (91% of total study population) as specified subgroup analyses were performed for patients who had a clear diagnosis of focal epilepsy at the end of the treatment period.

Ben‐Menachem (2019) performed a double blind extension trial for 24 months. Patients were eligible for the extension trial if they had remained seizure‐free and completed the 6‐month maintenance period of the initial trial, or had experienced one or more seizures during the 6‐month maintenance period while on the first or second target dose. A total of 548 patients were treated in the extension trial (n=279 lacosamide, n=269 carbamazepine). The study reported serious treatment‐emergent adverse events (TEAEs) and seizure freedom at 6, 12, and 24‐months.

Levetiracetam vs controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate

Trinka (2012) compared levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate in an unblinded RCT in patients with newly diagnosed epilepsy. At screening, the clinician decided whether extended-release sodium valproate or controlled-release carbamazepine would be the standard first-line treatment. Central randomization, stratified by best recommended treatment, was done. Within the valproate stratum, patients were randomized to treatment with levetiracetam or valproate. Within the carbamazepine stratum, patients were randomized to treatment with levetiracetam or carbamazepine. Starting doses (levetiracetam 500 mg/day, valproate 500 mg/day, carbamazepine 200 mg/day, administered twice daily as equal doses) were up-titrated over two weeks to the initial target doses (levetiracetam 1000 mg/day, valproate 1000 mg/day, carbamazepine 600 mg/day). If a seizure occurred, doses could be increased according to the clinician’s judgement to a maximum of 3000, 2000 and 1600 mg/day for levetiracetam, valproate and carbamazepine, respectively. To answer our research question, we used the results in patients with focal onset seizures (65% of total study population; 30% in valproate stratum and 89% in carbamazepine stratum). The study reported time to treatment withdrawal, time to first seizure, seizure freedom, and adverse events.

Suresh (2015) investigated the effectiveness and safety of levetiracetam compared to carbamazepine in an open-label RCT including patients with newly diagnosed focal seizures with or without secondary generalization. Thirty patients were randomized to levetiracetam (500 to 3000mg/day) and 30 patients were randomized to carbamazepine (300 to 600mg/day). At baseline, the patient group randomized to levetiracetam experienced more seizures compared to the group randomized to carbamazepine (“pretreatment mean seizure frequency”, levetiracetam: 4.2 ± 0.65; carbamazepine 2.83 ± 0.19, p-value: 0.047, no details were provided for which duration these numbers applied). The total follow-up was 26 weeks. The study reported seizure freedom and adverse events.

Levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine
In the SANAD II study, the effectiveness, safety and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide and lamotrigine were compared in a phase four, open label RCT (Marson, 2021). Participants were eligible for recruitment if they were aged five years or older, had a history of at least two unprovoked seizures requiring anti-seizure medication, had focal epilepsy, and were treatment naïve. Exclusion criteria included patients with provoked or acute symptomatic seizures only, patients currently taking anti-seizure medication, and

known progressive neurological disease. Participants were randomly allocated (1:1:1) to receive either lamotrigine (n=330), levetiracetam (n=332), or zonisamide (n=328). For participants aged 12 years or older, the initial advised maintenance doses were lamotrigine (50 mg in the morning and 100 mg in the evening), levetiracetam (500 mg twice per day), and zonisamide (100 mg twice per day). For children aged 5-12 years, the initial daily maintenance doses advised were lamotrigine (1.5 mg/kg twice per day), levetiracetam (20 mg/kg twice per day), and zonisamide (2.5 mg/kg twice per day). Subsequent dose and treatment changes at follow-up visits were done following routine clinical practice according to treatment response and adverse effects. The study reported about time to 12-month and 24-month remission from seizures (calculated as days from randomization to the first date at which a period of 12/24 months had elapsed without the patient having any seizures), time to first seizure and adverse events.

1. Results

An overview of the results is shown in Table 1. Pooled results of levetiracetam versus carbamazepine for the outcome seizure freedom at six months, based on Suresh (2015) and Trinka (2012) is presented in Figure 1. The pooled risk ratio is 0.95 (95%CI 0.84 to 1.07), indicating no clear differences between the drugs regarding seizure freedom at six months.

Figure 2 shows the pooled results of of levetiracetam versus carbamazepine for the outcome ≥1 adverse events based on Suresh (2015) and Trinka (2012). The pooled risk ratio is 1.01 (95%CI 0.94 to 1.09), indicating no clear differences between the drugs regarding adverse events.

Table 1 Summary of findings of subquestion 1

Nevitt (2019a)
Carbamazepine (CBZ)
Phenyotin (PHT)

Seizure recurrence (432 participants, four trials)
HR: 1.13 (95%CI 0.89 to 1.43); indicating a slight advantage for phenytoin, which is not statistically significant nor clinically relevant.

Time to six-month remission (430 participants, three trials)
HR: 0.98 (95%CI 0.75 to 1.27); indicating no clear differences between the drugs

Time to 12-month remission (430 participants, three trials)

HR: 1.06 (95%CI 0.80 to 1.42); indicating no clear differences between the drugs.

Nevitt (2019b)

Topiramate (TPM)

Carbamazepine (CBZ)

Time to treatment failure (due to adverse events)
HR: 1.21 (95%CI 1.01 to 1.46); indicating a slight advantage for carbamazepine which was statistically significant.

Seizure recurrence
HR was 1.12 (95%CI 0.95 to 1.29); indicating a slight advantage for carbamazepine, but not statistically significant.

Time to six-month remission
HR 0.86 (95%CI 0.74 to 1.01); indicating a slight advantage for carbamazepine, but not statistically significant.

Time to 12-month remission
HR: 0.82 (95%CI 0.69 to 0.99); indicating a slight advantage for carbamazepine, but not statistically significant.

Baulac (2012; 2014)
Zonisamide (ZNS)
Carbamazepine (CBZ)

Seizure freedom, at 6 mo (Baulac, 2012)
ZNS: n=195 out of 284 (69.4%)

CBZ: n=224 out of 300 (74.7%)

The absolute difference was -6.1% (95%CI -13.6 to 1.4) in the intention-to-treat population.

Seizure freedom, at 12 mo (Baulac, 2012)
ZNS: n=157 (55.9%)

CBZ: n=187 (62.3%)
The absolute treatment difference between groups was -7.7% (95%CI -16.1 to 0.7).

Seizure freedom, at 24 mo (Baulac, 2014)

ZNS: 32.3% (95%CI 26.5 to 38.0%)
CBZ: 35.2% (95%CI 29.5 to 40.9%)

Retention rates (Baulac, 2012; Baulac, 2014)
6 mo ZNS: 87.6% (95%CI 82.0 to 93.2); CBZ: 84.2% (95%CI 78.4 to 89.9)
12 mo ZNS: 58.4% (95%CI 50.1 to 66.7); CBZ: 61.4% (95%CI 53.7 to 69.0)
24 mo ZNS: 5.8% (95%CI 1.9 to 9.8); CBZ: 2.5% (95%CI 0.1 to 5.0). The 24mo retention rate was measured from the start of the extension study.

Serious treatment emergent adverse events, at 24 mo (Baulac, 2014)
ZNS: 5.1%; CBZ: 4.4%

There were no reports of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis in either group.

Baulac (2017); Ben‐Menachem (2019)
lacosamide (LCM)
carbamazepine (CBZ)

Seizure freedom after 6-month assessment period (Baulac, 2017)
LCM: 89.5%; CBZ: 91.2%
Absolute difference: -1.8% (95%CI -6.1 to 2.6), relative difference: -6.7%.

Remaining seizure-free for 12 consecutive months during follow-up¹(Ben‐Menachem, 2019)
Absolute difference: -4.9% (95%CI -10.9 to 1.1). Although this difference is not statistically significant nor clinically relevant, indicates a slight advantage for lacosamide.

Seizure freedom, at 12 mo¹(Ben‐Menachem, 2019)
LCM: 50.8 (95%CI 46.2 to 55.4)
CBZ: 54.9 (95%CI 50.3 to 59.6)

Seizure freedom, at 24 mo¹(Ben‐Menachem, 2019)
LCM: 47.0 (95%CI 42.2 to 51.7)
CBZ: 50.9 (95%CI 46.0 to 55.7)

Drug-related treatment emergent adverse events, at 24 mo¹(Ben‐Menachem, 2019)
LCM: n=181, 40.8%
CBZ: n=222, 50.2%

Serious treatment emergent adverse events, at 24 mo¹(Ben‐Menachem, 2019)
LCM: n=52, 11.7%
CBZ: n=58, 13.1%

Suresh (2015)
Levetiracetam (LEV)
Carbamazepine (CBZ)

Seizure freedom, at 6mo
LEV: 78.6%
CBZ: 71.4%

p-value=not significant

See figure 1 for pooled results.

Adverse events ≥1, at 6 mo
LEV: 40%
CBZ: 36.7%
p-value=not significant
See figure 2 for pooled results.

Trinka (2012)
Levetiracetam (LEV)
Carbamazepine (CBZ)
Valproate (VPA)

Time to treatment withdrawal
LEV vs VPA: HR 0.73 (95%CI 0.37 to 1.44)
LEV vs CBZ: HR 0.84 (95%CI 0.65 to 1.09)

Time to first seizure
LEV vs VPA: HR 1.03 (95%CI 0.67 to 1.60)
LEV vs CBZ: HR 1.24 (95%CI 1.01 to 1.52)

Seizure freedom, 6mo; absolute difference

LEV vs CBZ: -4.2 (95%CI -10.7 to 2.2)
LEV vs VPA: -5.4 (95%CI -12.7 to 1.9)

See figure 1 for pooled results.

Seizure freedom, 12mo; absolute difference
LEV vs CBZ: -6.1 (95%CI -12.8 to 0.5)
LEV vs VPA: 5.7 (95%CI -13.4 to 1.9)

Adverse events ≥1, at 12mo
Carbamazepine stratum: L: 73.4%; C: 72.5%
Valproate stratum: L: 66.1%; V: 62.0%
See figure 2 for pooled results.

Adverse events, serious at 12mo
Carbamazepine stratum: L: 13.7%; C: 8.2%
Valproate stratum: L: 11.3%; V: 5.8%

SANAD-II Marson (2021)
Lamotrigine (LTG)
Levetiracetam (LEV)

Zonisamide (ZNS)

12-month remission from seizures (calculated as days from randomization to the first date at which a period of 12 months had elapsed without the patient having any seizures)

LTG vs LEV:

unadjusted

HR 1.18 (97.5%CI 0.96 to 1.47); indicating a slight advantage for lamotrigine, which is not statistically significant nor clinically relevant.²

adjusted for gender, number of seizures and centre as random effect

HR 1.13 (97.5%CI 0.91 to 1.41) indicating a slight advantage for lamotrigine, which is not statistically significant nor clinically relevant.²

LTG vs ZNS:
unadjusted

HR 1.03 (97.5%CI 0.83 to 1.28); indicating no clear differences between the drugs.

[adjusted for gender, number of seizures and centre as random effect] ²
HR 1.01 (97.5%CI 0.81 to 1.25); indicating no clear differences between the drugs.

24-month remission from seizures (unadjusted)

LTG vs LEV: HR 1.04 (95%CI 0.81 to 1.33) indicating no clear differences between the drugs.
LTG vs ZNS: HR 0.96 (95%CI 0.75 to 1.23]; indicating no clear differences between the drugs.

Time to first seizure
LTG vs LEV: HR 1.07 (95% CI: 0.89 to 1.29); indicating no clear differences between the drugs.
LTG vs ZNS: HR 1.04 (95% CI: 0.86 to 1.25]; indicating no clear differences between the drugs.

≥ 1 adverse events, by MedDRA system organ classification
LTG: 33%, LEV: 44%, ZNS: 45%.

LTG vs LEV: RR 0.75 (95%CI 0.62 to 0.92); indicating an advantage for LTG, which is statistically significant and clinically relevant.

LTG vs ZNS: RR 0.60 (95%CI 0.44 to 0.82); indicating an advantage for LTG, which is statistically significant and clinically relevant.

Seven events were classified as a serious adverse reaction (SAE) in two participants who initiated LTG, one participant who initiated LEV, four participants who initiated ZNS.

² SANAD II was designed to assess non-inferiority of both LEV and ZNS to LTG for the primary outcome of time to 12-month remission. The non-inferiority limit was a hazard ratio (HR) of 1.329, which equates to an absolute difference of 10%. The study concluded that there was a possibility of an important clinical difference between LEV and LTG.

Based of intention-to-treat analyses, unless otherwise specified CI: confidence interval; 1= based on a population with ±10% having generalized tonic–clonic seizures.

Figure 1. Pooled results of levetiracetam versus carbamazepine for outcome seizure freedom, at 6 months

Figure 2. Pooled results of levetiracetam versus carbamazepine for outcome ≥1 adverse events

2. Description of studies

Subquestion 2. Which anti-epileptic add-on therapy is the most effective and safe in patients with treatment resistant focal onset seizures?

Hu (2020) performed a network meta-analysis of anti-epileptic drugs in focal drug-resistant epilepsy. The aim of this study was to compare and rank the efficacy and acceptability of new anti-epileptic drugs (AEDs) for patients with focal drug-resistant epilepsy. Various databases (PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Clinicaltrials.gov) were searched from their inception until 1 January 2020.

Studies were selected based on the following inclusion three criteria:

Fully published double-blind RCTs comparing any new AED as adjunctive therapy for focal-onset drug-resistant epilepsy against placebo or other AEDs, that investigated one or more of the following drugs: brivaracetam, carisbamate, eslicarbazepine acetate, ezogabine/ retigabine, gabapentin, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, pregabalin, remacemide hydrochloride, rufinamide, topiramate, vigabatrin, and zonisamide;
Any trials involving patients over 12 years of age with focal drug resistant epilepsy according to the ILAE 2010 criteria (Kwan, 2010); and
With at least a 12-week long treatment duration and records of baseline seizure data. Trials should report seizure frequency changes and/or discontinuity as outcome measures.

The exclusion criteria were 1) studies without clear statement that the subject of study is drug-resistant epilepsy, 2) studies with none of the three reported outcome indicators: seizure-free rate, responder rate and all-cause discontinuation rate, 3) quasi-randomized trials and concentration-controlled trials without a placebo-controlled group, and 4) trials using doses exceeding the suggested ranges of the average target doses.

Risk of bias if the individual studies were assessed according to the recommended approach for assessing risk of bias in studies included in Cochrane reviews. Network meta-analyses were performed for the outcomes seizure-free-rate, all-cause discontinuation rate, and adverse events.

2. Results

An overview of the results is shown in Table 2.

Table 2. Summary of findings of subquestion 2

Level of evidence of the literature

RCTs start at a high level of evidence.

Subquestion 1: Which anti-epileptic monotherapy is the most effective and safe in patients with newly diagnosed focal onset seizures?

1. Carbamazepine vs phenytoin
The level of evidence regarding the outcome measures retention time, seizure recurrence, time to six and twelve-months remission was downgraded by one level due to imprecision (-1, crossing boundaries clinical relevance).

2. Topiramate vs carbamazepine
The level of evidence regarding the outcome measures seizure recurrence, time to six and twelve-months remission was downgraded by one level due to imprecision (-1, crossing boundaries clinical relevance).

3. Zonisamide vs carbamazepine

The level of evidence regarding the outcome measures seizure freedom, retention rate and serious adverse events was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias); number of included patients (-1, imprecision).

4. Lacosamide vs carbamazepine
The level of evidence regarding the outcome measures seizure freedom and serious adverse events was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias); number of included patients (-1, imprecision).

5. Levetiracetam vs carbamazepine or valproate
The level of evidence regarding the outcome measures seizure freedom and (serious) adverse events was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias); number of included patients (-1, imprecision).

6. Lamotrigine vs levetiracetam

The level of evidence regarding the outcome measures 12- and 24-month remission from seizures time to first seizure and adverse events were downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias) and due to imprecision (-1, crossing boundaries clinical relevance).

7. Lamotrigine vs zonisamide
The level of evidence regarding the outcome measures 12- and 24-month remission from seizures time to first seizure and adverse events were downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias) and due to imprecision (-1, crossing boundaries clinical relevance).

Subquestion 2: Which anti-epileptic add-on therapy is the most effective and safe in patients with treatment resistant focal epilepsy?

8. Adjunctive brivaracetam, lamotrigine, levetiracetam, and perampanel vs placebo
The level of evidence regarding the outcome measure seizure freedom is high.

9. Adjunctive lacosamide, oxcarbazepine, and topiramate vs placebo

The level of evidence regarding the outcome measure seizure freedom was downgraded by one level because of imprecision (-1, confidence intervals cross a boundary of clinical important difference).

10. Adjunctive pregabalin vs placebo

The level of evidence regarding the outcome measure seizure freedom was downgraded by two levels because of imprecision (-1, confidence intervals cross a boundary of clinical important difference) and incoherence (-1, disagreement between direct and indirect evidence).

11. Adjunctive gabapentin vs placebo

The level of evidence regarding the outcome measure seizure freedom was downgraded by two levels because of imprecision (-2, confidence interval cross both boundaries of clinical important difference).

12. Adjunctive zonisamide vs placebo

Zonisamide: The level of evidence regarding the outcome measure seizure freedom was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias) and imprecision (-1, confidence intervals cross a boundary of clinical important difference).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:

PICO 1: Which anti-epileptic monotherapy is the most effective and safe in patients with newly diagnosed focal onset seizures?

P: Patients with newly diagnosed focal onset seizures and an indication for anti-epileptic treatment

I: Anti-epileptic drug (AED) monotherapy

C: Other AEDs

O: Seizure incidence (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, adverse events

PICO 2: Which anti-epileptic add-on therapy is the most effective and safe in patients with treatment resistant focal onset seizures?

P: Patients with treatment resistant focal onset epilepsy and with an indication for anti-epileptic treatment

I: Add-on anti-epileptic drugs (AEDs)
C: Other AEDs, other dose, placebo, no treatment

O: Seizure incidence (seizure freedom, 50% seizure reduction), time to seizure recurrence, retention/discontinuation rate, adverse events

Not all anti-seizure drugs are included in the literature summary for the following reasons:

Eslicarbazepin, tiagabine, and sulthiame are not available in The Netherlands.
Cenobamate is expected to become available in The Netherlands on short term. However, at the time of our literature search it was not yet and is therefore excluded from the summary of the literature.
Vigabatrin, stiripentol, rufinamide and felbamate are only indicated in patients with specific epilepsy syndromes (such as Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy SMEI/ Dravet or Lennox-Gastaut, see: www.farmacotherapeutischkompas.nl), we excluded these drugs from the summary of literature. These drugs are only prescribed in epilepsy expertise centres in The Netherlands.

Relevant outcome measures

The working group considered seizure incidence and time to seizure recurrence as a critical outcome measure for decision making; retention/discontinuation rate and adverse effects as an important outcome measure for decision making.

The working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. For instance, for seizure freedom this could mean number of patients being seizure free at a certain time point during follow-up or for a certain duration during follow-up.

The working group defined HR/RR ≤0.8 or ≥1.25 (dichotomous variables) and 0.5 SD (continuous variables) as minimal clinically (patient) important difference, and HR/RR between 0.8 and 0.9 or 1.10 and 1.25 as small effects.

Search and select (Methods)

In 2012, the first version of this module was based on the NICE guideline (NICE, 2012). Studies from before this date were not included in the literature summary. After this date a yearly search of the literature was conducted to include relevant studies.

For the current revision, we searched the databases Medline/Pubmed and Embase with relevant search terms from 01-01-2019 (last search) until 21-06-2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The search was limited to systematic reviews and randomized controlled trials. The systematic literature search resulted in 1.204 hits. Studies were selected based on the following criteria:

systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available) or randomized controlled trial;
full-text English language publication;
studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
studies according to PICO.

Studies that included solely children were excluded. In general, studies in Asian populations were excluded due to different genetic variations influencing epilepsy and treatment decisions in these populations.

One literature search was conducted for the effectiveness and safety of AEDs for focal onset, generalized onset, and unclassified onset seizures. For this module, 26 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 19 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and seven studies were included.

Results

Eight studies were included in the analysis of the literature; seven studies for PICO 1 and one study for PICO 2. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Abou-Khalil, B. W. (2019). Update on antiepileptic drugs 2019. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology, 25(2), 508-536.
Baulac, M., Brodie, M. J., Patten, A., Segieth, J., & Giorgi, L. (2012). Efficacy and tolerability of zonisamide versus controlled-release carbamazepine for newly diagnosed partial epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet Neurology, 11(7), 579-588.
Baulac, M., Patten, A., & Giorgi, L. (2014). Long‐term safety and efficacy of zonisamide versus carbamazepine monotherapy for treatment of partial seizures in adults with newly diagnosed epilepsy: results of a phase III, randomized, double‐blind study. Epilepsia, 55(10), 1534-1543.
Baulac, M., Rosenow, F., Toledo, M., Terada, K., Li, T., De Backer, M.,... & Brock, M. (2017). Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet Neurology, 16(1), 43-54.
Ben‐Menachem, E., Grebe, H. P., Terada, K., Jensen, L., Li, T., De Backer, M.,... & Biton, V. (2019). Long‐term safety and efficacy of lacosamide and controlled‐release carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia, 60(12), 2437-2447.
Bolin, K., Berggren, F., & Forsgren, L. (2010). Lacosamide as treatment of epileptic seizures–cost utility results for Sweden. Acta Neurologica Scandinavica, 121(6), 406-412.
Chen, C. B., Hsiao, Y. H., Wu, T., Hsih, M. S., Tassaneeyakul, W., Jorns, T. P.,... & Taiwan Severe Cutaneous Adverse Reaction Consortium. (2017). Risk and association of HLA with oxcarbazepine-induced cutaneous adverse reactions in Asians. Neurology, 88(1), 78-86.
Ensrud, K. E., Walczak, T. S., Blackwell, T. L., Ensrud, E. R., Barrett-Connor, E., & Orwoll, E. S. (2008). Antiepileptic drug use and rates of hip bone loss in older men: a prospective study. Neurology, 71(10), 723-730.
FDA, 2021. Studies show increased risk of heart rhythm problems with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal) in patients with heart disease. 31 March 2021 FDA Drug Safety Communication. Link: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/studies-show-increased-risk-heart-rhythm-problems-seizure-and-mental-health-medicine-lamotrigine?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
French, J. A., Perucca, E., Sander, J. W., Bergfeldt, L., Baulac, M., Auerbach, D. S.,... & Welty, T. E. (2021). FDA safety warning on the cardiac effects of lamotrigine: An advisory from the Ad Hoc ILAE/AES Task Force. Epilepsy Currents, 1535759721996344.
Hawkins, N., Epstein, D., Drummond, M., Wilby, J., Kainth, A., Chadwick, D., & Sculpher, M. (2005). Assessing the cost-effectiveness of new pharmaceuticals in epilepsy in adults: the results of a probabilistic decision model. Medical decision making, 25(5), 493-510.
Hu, T. Y., Wang, H. Q., Zhang, W. P., Tian, R. F., Lei, G. S., Deng, Y. C., & Xing, J. L. (2020). Network meta-analysis of antiepileptic drugs in focal drug-resistant epilepsy. Epilepsy Research, 167, 106433.
Kanner, A. M., Ashman, E., Gloss, D., Harden, C., Bourgeois, B., Bautista, J. F.,... & French, J. (2018). Practice guideline update summary: efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new-onset epilepsy. Epilepsy currents, 18(4), 260-268.
Knoester, P. D., Boendermaker, A. J., Egberts, A. C. G., Hekster, Y. A., Keyser, A., Severens, J. L.,... & Deckers, C. L. P. (2005). Cost-effectiveness of add-on lamotrigine therapy in clinical practice. Epilepsy research, 67(3), 143-151.
Kwan, P., Arzimanoglou, A., Berg, A. T., Brodie, M. J., Allen Hauser, W., Mathern, G.,... & French, J. (2010). Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies.
Lattanzi, S., De Maria, G., Rosati, E., Didato, G., Chiesa, V., Ranzato, F.,... & Beretta, S. (2021). Brivaracetam as add‐on treatment in focal epilepsy: A real‐world time‐based analysis. Epilepsia, 62(1), e1-e6.
Maltoni, S., & Messori, A. (2003). Lifetime cost-utility analysis of patients with refractory epilepsy treated with adjunctive topiramate therapy. Clinical drug investigation, 23(4), 225-232.
Marson, A. G., Al-Kharusi, A. M., Alwaidh, M., Appleton, R., Baker, G. A., Chadwick, D. W.,... & SANAD Study Group. (2007). The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. The Lancet, 369(9566), 1000-1015.
Marson, A. G., Appleton, R., Baker, G. A., Chadwick, D. W., Doughty, J., Eaton, B.,... & Williamson, P. R. (2007). A randomised controlled trial examining the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial. HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT-SOUTHAMPTON-, 11(37).
Marson, A., Burnside, G., Appleton, R., Smith, D., Leach, J. P., Sills, G.,... & Jauhari, P. (2021). The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10282), 1363-1374.
Moshé, S. L., Perucca, E., Ryvlin, P., & Tomson, T. (2015). Epilepsy: new advances. The Lancet, 385(9971), 884-898.
Nevitt, S. J., Sudell, M., Smith, C. T., & Marson, A. G. (2019). Topiramate versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
Nevitt, S. J., Marson, A. G., & Smith, C. T. (2019). Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy: an individual participant data review. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7).
Nevitt, S. J., Sudell, M., Weston, J., Smith, C. T., & Marson, A. G. (2017). Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta‐analysis of individual participant data. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
NICE, 2012. Epilepsies: diagnosis and management Clinical guideline [CG137] Published: 11 January 2012 Last updated: 12 May 2021. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/CG137
Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.
Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.
Remak, E., Hutton, J., Price, M., Peeters, K., & Adriaenssen, I. (2003). A Markov model of treatment of newly diagnosed epilepsy in the UK. The European Journal of Health Economics, formerly: HEPAC, 4(4), 271-278.
Remák, E., Hutton, J., Selai, C. E., Trimble, M. R., & Price, M. J. (2004). A cost-utility analysis of adjunctive treatment with newer antiepileptic drugs in the UK. Journal of Medical Economics, 7(1-4), 29-40.
Sake, J. K., Hebert, D., Isojärvi, J., Doty, P., De Backer, M., Davies, K.,... & Zackheim, J. (2010). A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS drugs, 24(12), 1055-1068.
Schiller, Y., & Najjar, Y. (2008). Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology, 70(1), 54-65.
Simoens, S., De Naeyer, L., & Dedeken, P. (2012). Cost effectiveness of lacosamide in the adjunctive treatment of patients with refractory focal epilepsy in Belgium. CNS drugs, 26(4), 337-350.
Suresh, S. H., Chakraborty, A., Virupakshaiah, A., & Kumar, N. (2015). Efficacy and safety of levetiracetam and carbamazepine as monotherapy in partial seizures. Epilepsy research and treatment, 2015.
Spackman, D. E., Yeates, A., Rentz, A. M., & Hutton, J. (2007). The cost effectiveness of zonisamide as adjunctive therapy in adult partial seizure epilepsy. Journal of Medical Economics, 10(4), 455-473.
Tassaneeyakul, W., Tiamkao, S., Jantararoungtong, T., Chen, P., Lin, S. Y., Chen, W. H.,... & Yodnopaglaw, P. (2010). Association between HLA‐B* 1502 and carbamazepine‐induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia, 51(5), 926-930.
Tomson, T., Marson, A., Boon, P., Canevini, M. P., Covanis, A., Gaily, E.,... & Trinka, E. (2015). Valproate in the treatment of epilepsy in women and girls Pre-Publication Summary of Recommendations from a joint Task Force of ILAE-Commission on European Affairs* and European Academy of Neurology (EAN).
Trinka, E., Marson, A. G., Van Paesschen, W., Kälviäinen, R., Marovac, J., Duncan, B.,... & KOMET Study Group. (2013). KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 84(10), 1138-1147.
Vera‐Llonch, M., Brandenburg, N. A., & Oster, G. (2008). Cost‐effectiveness of add‐on therapy with pregabalin in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsia, 49(3), 431-437.

Evidence tabellen

Hu (2020) – Network meta-analyses: outcome ‘Seizure-free rate’

Study	id	t1	r1	n1	t2	r2	n2	rob	Indirectness
Anhut (1994)	1	gabapentin	/	52	placebo	/	109	1	1
Arrayo (2004)	2	placebo	1	96	pregabalin	11	92	1	1
Baulac (2010)	3	pregabalin	17	152	placebo	16	141	1	1
Ben - Menachem (2000)	4	levetiracetam	15	181	placebo	1	105	1	1
Ben - Menachem (2007)	5	placebo	3	97	levetiracetam	12	106	1	1
Ben - Menachem (2010)	6	placebo	1	100	EZG/RTG	4	97	1	2
Beran (1998)	7	lamotragine	/	20	placebo	/	21	2	1
Beydoun (2005)	8	placebo	/	98	pregabalin	/	111	1	1
Biton (2011)	9	RUF	/	176	placebo	/	181	1
Biton (2014)	10	brivaracetam	4	101	placebo	0	98	1	1
Brodie (2004)	11	zonisamide	/	73	placebo	/	71	1	1
Brodie (2005)	12	placebo	2	120	zonisamide	6	118	2	1
Brodie (2009)	13	RUF	6	156	placebo	3	157	1	2
Brodie (2010)	14	placebo	2	50	EZG/RTG	7	48	1	2
Cereghino (2000)	15	placebo	0	95	levetiracetam	8	101	1	1
Chadwick (2002)	16	RMC	0	64	placebo	0	64	1	2
Chung (2010)	17	placebo	0	104	lacosamide	5	97	1	1
Cramer (2000)	18	placebo	/	81	levetiracetam	/	85	1	1
Elger (2007)	19	ESL	12	50	placebo	3	47	1	2
Elger (2009)	20	ESL	8	102	placeno	2	102	1	2
Elger (2010)	21	placebo	/	133	RUF	/	133	1	2
Faught (1996)	22	topiramate	/	28	placebo	/	28	1	1
Faught (2008)	23	carisbamate	/	106	placebo	/	109	1	2
French (2003)	24	pregabalin	/	89	placebo	/	100	1	1
French (2011)	25	Ezogabin	3	154	placebo	0	152	1	2
French (2012)	26	perampanel	2	134	placebo	0	121	1	1
French (2013)	27	perampanel	6	121	placebo	2	136	1	1
French (2014)	28	oxcarbaz	14	123	placebo	4	121	1	1
Gil-Nagel (2009)	29	eslicarba	3	80	placebo	1	87	1	2
Halasz (2009)	30	lacosamide	3	159	placebo	0	163	1	1
Halford (2011)	31	carisbamate	9	182	placebo	4	185	1	2
Kalviainen (1998)	32	topiramate	2	77	placebo	0	77	1	1
Klein (2015)	33	placebo	2	263	brivarecetam	13	251	1	1
Korean Topiramate group (1999)	34	topiramate	7	91	placebo	1	86	1	1
Krauss (2012a)	35	placebo	2	185	perampanel	8	169	1	1
Krauss (2012b1)	36	placebo	/	51	perampanel	/	51	1	1
Krauss (2012b2)	37	perampanel	/	38	placebo	/	10	1	1
Lee (2009)	38	pregabalin	5	119	placebo	2	59	1	1
Lim (2016)	39	Retigabine/ ezogabine	4	24	placebo	0	25	1	1
Lindberger (2000)	40	gabapentin	13	50	vigabatrin	18	52	1	2
Lu (2011)	41	zonisamide	3	53	placebo	1	50	1	1
Naritoku (2007)	42	lamotragine	22	116	placebo	6	120	1	1
Peltola (2009)	43	levetiracetam	8	79	placebo	1	79	1	1
Porter (2007)	44	retigabine	/	106	placebo	/	96	1	2
Ryvlin (2014)	45	brivaracetam	4	100	placebo	0	100	1	1
Sackellares (2004)	46	zonisamide	/	78	placebo	/	74	1	1
Schmidt (1993)	47	zonisamide	/	71	placebo	/	68	1	1
Sethi (2002)	48	gabapentin	/	27	lamotragine	/	25	2	1
Shorvon (2000)	49	placebo	1	112	levetiracetam	2	106	1	1
Sivenius (1991)	50	placebo	/	18	gabapentin	/	9	1	1
Sperling (2010a1)	51	carisbamate	/	192	placebo	/	186	1	2
Sperling (2010a2)	52	carisbamate	/	185	placebo	/	189	1	2
Sperling (2015)	53	eslicarbazepine	4	210	placebo	2	224	1	2
Tsai (2006)	54	levetiracetam	4	47	placebo	0	47	1	1
UK gabapentin study (1990)	55	gabapentin	/	61	placebo	/	66	1	1
UK gabapentin study (1993)	56	gabapentin	/	54	placebo	/	98	1	1
Wu (2009)	57	levetiracetam	11	103	placebo	2	103	1	1
Xiao (2009)	58	levetiracetam	3	28	placebo	2	28	1	1
Yamauchi (2006)	59	gabapentin	0	41	placebo	2	82	1	1
Yen (2000)	60	topiramate	/	23	placebo	/	23	1	1
Zaccara (2014)	61	pregabalin	40	254	levetiracetam	58	255	1	1

Risk of bias assessment RCTs

Study reference

Was the allocation sequence adequately generated?^a

Was the allocation adequately concealed?^b

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?^c

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?^d

Are reports of the study free of selective outcome reporting?^e

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?^f

Overall risk of bias

Baulac (2012; 2014)

Definitely yes

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Probably yes

Reason: Patients, investigator,

and sponsor personnel giving drugs, analysing outcomes, and interpreting data were masked to treatment allocation. Blinding of health care personnel not reported)

Probably no

Reason: loss-to-follow-up was frequent in both groups. Reasons differed.

Probably yes

The study was sponsored by a pharmaceutical company. Not for all outcome ITT analyses available

Some concerns

(all outcomes)

Baulac (2017); Ben Menachem (2019

Unknown

Reason: according to a predetermined randomisation

schedule generated by UCB Pharma, Brussels,

Belgium, with an SAS/AF software application (version

2.0)

Unclear

Probably yes

Reason: All

investigators, patients, and trial personnel were

unaware of treatment assignment. The trial medications

and packaging were identical in size and colour.

Probably yes

Reason: quite high, but reasons were quite similar

Probably yes

The study was sponsored by a pharmaceutical company

Some concerns
(all outcomes)

Suresh (2015)

Not described

Definitely no

Reason: Unblinded trial

Probably yes

Definitely no

Baseline seizure frequency differed between the groups.

HIGH

(seizure freedom)

Some concerns
(adverse events)

Marson (2021)

Definitely yes

centrally controlled,

24-h web-based facility to implement a minimisation

program with random element utilising factors, which

were not made known to reduce the risk of predicting

allocation.

Definitely yes

centrally controlled,

24-h web-based facility to implement a minimisation

program with random element utilising factors, which

were not made known to reduce the risk of predicting

allocation.

Definitely no

Participants

and investigators were not masked and were all aware of

treatment allocation.

Probably yes

Some concerns

Trinka (2012)

Definitely yes

Reason: central randomization

Definitely yes

Reasons: Treatment allocation was concealed by use of an

Interactive Voice Response System via telephone to manage the

randomisation process.

Definitely no

Reason: Unblinded trial

Probably yes

Reason: discontinuation similar across groups, ITT

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

The study was funded and sponsored by UCB Pharma who was responsible

for the design and conduct of the study, and collection, management, analysis and

interpretation of the data. Medical writing and editorial assistance was provided by

Jennifer Stewart, MSc, (QXV Communications, Macclesfield, UK), and was funded by

UCB Pharma.

HIGH
(all outcomes)

Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behaviour; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favours experimental, or favours comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Bresnahan (2019) - clobazam	No subgroup analyses for focal epilepsy specifically
Panebianco (2021)	AED included in Hu (2020)
Cutillo (2021)	Very specific inclusion criteria
Babar (2021)	AED included in Hu (2020)
Trinka (2020)	Better SRs for these AEDs available
Song (2020)	AED included in Hu (2020)
Panebianco (2020)	AED included in Hu (2020)
Mbizvo (2020)	AED included in Hu (2020)
Brigo (2020)	AED included in Hu (2020)
Bresnahan (2020)	AED included in Hu (2020)
Brandt (2020)	AED included in Hu (2020)
Steinhoff (2020)	AED included in Hu (2020)
Lattanzi (2019)	Many relevant AEDs not taken into account
Bresnahan (2019)	AED included in Hu (2020)
Bresnahan (2019)	Not stratified to focal epilepsy
Bresnahan (2019)	AED included in Hu (2020)
Brigo (2019)	One of two studies in patients with absence epilepsy
Panebianco (2019)	AED included in Hu (2020)
Yamamoto (2020)	wrong study design

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-05-2023

Laatst geautoriseerd : 21-11-2022

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

In onderstaande tabel is de geldigheid te zien per richtlijnmodule. Tevens zijn de aandachtspunten vermeld die van belang zijn voor een herziening. Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn.

Module		Geautoriseerd in	Laatst beoordeeld in	Geplande herbeoordeling	Wijzigingen meest recente versie
1. Startpagina - Epilepsie		2022	2022	Na 1 jaar
2. Informatie voor patiënten		2022	2022	Na 1 jaar
3. Definities en epidemiologie		2018	2022	Na 5 jaar
4. Classificatie		2018	2022	Na 5 jaar
5. Elektrofysiologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
6. Neuropsychologisch onderzoek		2020	2022	Na 5 jaar
7. Immunologie
7.1. Diagnostiek		2019	2022	Na 1 jaar
7.2. Therapie	7.2.1. Immunotherapie	2019	2022	Na 3 jaar
7.2. Therapie	7.2.2. Anti-epileptica	2019	2022	Na 3 jaar
8. Beeldvormend onderzoek		2016	2022	Na 5 jaar
9. Cardiologisch onderzoek		2013	2022	Na 5 jaar
10. Genetisch onderzoek		2020	2022	Na 3 jaar
11. Anti-epileptica
11.1. Wanneer starten		2018	2022	Na 3 jaar
11.2. Mono- of combinatie therapie		2013	2022	Na 3 jaar
11.3. Welk anti-epilepticum	11.3.1. Aanvallen met een focaal begin	2020	2022	Na 1 jaar	2022: Module compleet herzien
	11.3.2. Aanvallen met een gegeneraliseerd begin	2020	2022	Na 1 jaar
	11.3.3. Aanvallen met een onbekend begin	2013	2022	Na 1 jaar
11.4. Algemene anti-epileptica		2020	2022	Na 1 jaar
11.5. Wanneer staken		2020	2022	Na 3 jaar
11.6. Generiek of specialité		2020	2022	Na 1 jaar
11.7. Cannabidiol		2020	2022	Na 3 jaar
12. Status epilepticus
12.1. Bij kinderen	12.1.1. Couperen buiten het ziekenhuis en op de spoedeisende hulp	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
12.1. Bij kinderen	12.1.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
12.2. Bij volwassenen	12.2.1. Initiële behandeling	2022	2022	Na 3 jaar	2022: Module compleet herzien
	12.2.2. Refractaire status	2020	2022	Na 3 jaar
	12.2.3. Focale status	2022	2022	Na 3 jaar
	12.2.4. Non-convulsieve status	2017	2022	Na 3 jaar
13. Bewaking bij anti-epilepticagebruik
13.1. Monitoren serumspiegels anti-epileptica		2013	2022	Na 5 jaar
13.2. Monitoren klinisch-chemische en hematologische parameters		2013	2022	Na 5 jaar
13.3. Screening op osteoporose		2020	2022	Na 3 jaar
14. Epilepsiechirurgie		2020	2022	Na 5 jaar	2022: tekstuele optimalisatie (n.a.v. herziening vijf modules)
15. Neurostimulatie
15.1. Nervus vagus stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
15.2. Diepe hersen stimulatie		2020	2022	Na 5 jaar
16. Ketogeen dieet		2020	2022	Na 5 jaar
17. Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica
17.1. Absence epilepsie	17.1.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.2. Tweede keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.1.3. EEG en medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.2. Juveniele myoclonus epilepsie	17.2.1. Eerste keus medicatie	2020	2022	Na 3 jaar
	17.2.2. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.2.3. Wanneer staken?	2020	2022	Na 3 jaar
17.3. Rolandische epilepsie	17.3.1. Behandeling geïndiceerd?	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.2. Eerste keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
	17.3.3. Tweede keus medicatie	2018	2022	Na 3 jaar
17.4. Panayiotopoulos syndroom	17.4.1. Behandeling geïndiceerd?	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.2. Eerste keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
	17.4.3. Tweede keus medicatie	2013	2022	Na 3 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.1. Preventieve medicatie	2015	2022	Na 5 jaar
17.5. Koortsconvulsies	17.5.2. Onderzoek bij recidiven	2017	2022	Na 5 jaar
18. Oudere patiënten
18.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
18.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
19. Verstandelijke beperking
19.1. Diagnostiek		2020	2022	Na 5 jaar
19.2. Behandeling		2020	2022	Na 5 jaar
20. Zwangerschap en hormonen
20.1. Anti-epileptica en hormonale anticonceptie		2020	2022	Na 3 jaar
20.2. Anti-epileptica en zwangerschap		2020	2022	Na 3 jaar
20.3. Anti-epileptica en borstvoeding		2018	2022	Na 3 jaar
21. Beroerte
21.1. Profylactische behandeling		2015	2022	Na 5 jaar
21.2. Behandeling na acuut symptomatische aanval		2020	2022	Na 5 jaar
21.3. Behandeling na laat symptomatische aanval		2017	2022	Na 5 jaar
21.4. Welk anti-epilepticum bij beroerte		2020	2022	Na 5 jaar
22. Oncologie
22.1. Profylactische behandeling		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
22.2. Welk anti-epilepticum		2020	2022	Na 5 jaar	2022: Twee modules compleet herzien
23. Psychogene niet-epileptische aanvallen		2020	2022	Na 5 jaar
24. Aanvalsdetectie		2020	2022	Na 3 jaar
25. SUDEP		2020	2022	Na 5 jaar
26. Begeleiding		2020	2022	Na 5 jaar
27. Organisatie van zorg
27.1. Welke functies in welke lijn		2020	2022	Na 3 jaar
27.2. Wanneer verwijzen		2020	2022	Na 3 jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Epilepsie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Doel en doelgroep

Doel

De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.

De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het Epilepsiefonds.

Clusterstuurgroep

Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (betrokken tot 16-3-2021)
Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, RadboudUMC, Nijmegen (betrokken vanaf 01-01-2022)
Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen

Clusterexpertisegroep

Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN, Heemstede
Drs. J. Masselink, neuroloog, Medisch Spectrum Twente
Dr. F.N.G van 't Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede

Met ondersteuning van

Dr. J. Buddeke senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. C.T.J. Michels adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Stuurgroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Majoie*	Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+	Relevante commissies Voorzitter van de centrale opleidingscommissie in Kempenhaeghe tevens verantwoordelijk voor de deelstage Epilepsie voor aios neurologie en aios AVG (RGS). Vanuit TriO - het orgaan voor Onderzoek, Ontwikkeling en Opleiding in Kempenhaeghe - strategisch adviseur Raad van Bestuur Kempenhaeghe op het gebied van opleiding. Coördinator wetenschap van het Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+ en voorzitter/ hoofdonderzoeker (PI) van de geneesmiddelenonderzoeksgroep. Coördinator landelijk research-, en opleidingsnetwerk epilepsie. Lid commissie richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter landelijke werkgroep richtlijn Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid commissie Zorgevaluatie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Lid kernredactie kwartaalblad "Epilepsie, periodiek voor Professionals" van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Voorzitter bestuur werkgroep Epilepsie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Voorzitter bestuur landelijke bijscholing aios kindergeneeskunde & neurologie SepiON. Initiator en coördinator van het 'European partnership on high value cost conscious care and guideline development training program' en initiator en coördinator van eenzelfde project op nationale basis. Lid stuurgroep van het Landelijke Leerhuis Epilepsie (Kempenhaeghe Maastricht UMC+ & SEIN). Voorzitter IFMS commissie Kempenhaeghe. Lid wetenschappelijke adviesraad (WAR) epilepsiefonds EpilepsieNL. Lid werkgroep Stichting Kwaliteit Medisch Specialisten (SKMS).	Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit Erasmusplus, ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS. Daarnaast wordt vanuit Kempenhaeghe deelgenomen aan contract research m.b.t. nieuwe geneesmiddelen (vergoeding aan stichting Kempenhaeghe volgens geldende wet- en regelgeving) vanuit alle voor epilepsie relevante geneesmiddelen industrie. Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving).	Geen actie
*Dremmen*	Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam	Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen. Expertisegroep richtlijn Traumatologie. Uitgenodigd spreker op meerdere (inter)nationale cursussen en congressen.	Geen	Geen actie
*Klarenbeek*	Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd)	Geen	Geen	Geen actie
*Nicolai*	Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo.	Voorzitter NVKN (onbetaald) Lid bestuurd Liga tegen epilepsie (onbetaald) Lid bestuur Sepion (onbetaald) Lid redactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald) Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Auteur van hoofdstuk epilepsie in het leerboek neurologie (vergoeding uit royalties <100 euro per jaar)	Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie	Geen actie
*Panis*	Functie: Kinderarts, fellow metabole ziekten. Werkgever: Maastricht UMC+ 0.8fte, hiervan 0.2fte gedetacheerd in Radboudumc.	Geen	Geen	Geen actie. Betrokken tot 16-03-2021.
*Van Vliet*	Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag	Docent regionale opleiding IC verpleegkundigen, LUMC (betaald) Docent Care Training Group, Ridderkerk (betaald) Bestuurslid MuzIC (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Van Vugt*	Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen	Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald)	Geen	Geen actie

Expertisegroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Altinbas*	Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: 0.6fte SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en de kliniek, 0.2fte LUMC polikliniek kinderneurologie.	Lid intern werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Balvers*	Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte) Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.2fte)	Bestuurslid Anglo Dutch Migraine Association (ADMA) (onbetaald) Voorzitter interne werkgroep niet-medicamenteuze behandelingen SEIN (onbetaald) Lid interne werkgroep comorbiditeit SEIN (onbetaald) Docent opleidingen farmacie en geneeskunde LUMC (onbetaald) Docent basiscursus hoofdpijn voor verpleegkundigen	Consultancy fees: Teva, Lilly, Novartis (allen vanuit hoofdpijnexpertise) Speaker / lecture fees: Novartis (vanuit hoofdpijnexpertise)	Mogelijk belangen bij Hoofdpijn. Geen restrictie voor Epilepsie.
*De Bruijn*	Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen actie
*Eshuis*	Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven	APLS instructeur candidate, Stichting Spoedeisende Hulp bij Kinderen (onbetaald).	Geen	Geen actie
*Hofman*	Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte)	Voorzitter interne werkgroep epilepsie en genetica SEIN (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Jenniskens*	Functie: Community manager bij EpilepsieNL (voor 1 maart 2021: Epilepsiefonds en Epilepsie Vereniging Nederland (EVN)): 0.8fte	Geen	Geen	Geen actie
*Koekkoek*	Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte)	Voorzitter van de Netwerktumorgroep (NTG) Neurologie van het Regionaal Oncologie Netwerk West (RO-West) Bestuurslid van de Dutch Brain Tumor Registry (DBTR) Lid van de Steering Committee van de Brain Tumor Group (BTG) van de van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Associate Editor van ‘Neurooncology Practice’	Geen	Geen actie
*Lazeron*	Functie: Neuroloog, wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: neuroloog - Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds). Wetenschappelijk onderzoeker - Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling)	CMIO bij Kempenhaeghe als gespecificeerd onderdeel van de functie bij Kempenhaeghe	Geen	Geen actie
*Leijten*	Functie: neuroloog Werkgever: UMC Utrecht	Adviseur LivAssured en ProLira (onbetaald).	Ik ben aandeelhouder van ProLira, een start-up bedrijf dat de DeltaScan(R) uitbrengt. De firma Medtronic is betrokken bij een door EpilepsieNL gesubsidieerde wetenschappelijke studie (REC2STIM) en heeft daarvoor apparaten ter beschikking gesteld en biedt technische ondersteuning. LivAssured is een firma die de Nightwatch(R) produceert, die voortgekomen is uit een groot samenwerkingsverband (het TeleEpilepsie consortium) waarvan ik de voorzitter ben. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het UMC Utrecht voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®, DeltaScan®).
*Masselink*	Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep Neurologische aandoeningen (inclusief gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland (onbetaald).	Geen	Geen actie
*Reijneveld*	Functie: Neuroloog, Universitair Hoofddocent Werkgever: 0.8fte Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede, 0.2fte Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie, Amsterdam UMC te Amsterdam.	Voorzitter (per september 2020) Quality of Life Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (onbetaald)	Geen	Geen actie
*Ronner*	Functie: Neuroloog Werkgever: 0.8fte Amsterdam UMC	Lid van de examencommissie leerling laboranten KNF van de LOI (betaald). Lid van de visitatie commissie van de NVN (betaald).	Geen	Geen actie
*Schijns*	Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie Werkgever: Maastricht UMC+	Chairman SectionFunctional Neurosurgery, European Association of Neurosurgical Societies (EANS): onbetaald	Principal Invetigator (PI) EpiUltra studie. Grantverstrekker Epilepsiefonds Nederland	Geen actie
*Snoeijen*	Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kemenhaeghe, fulltime	Geen	Geen	Geen actie
*Thijs*	Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte)	Geen	Consultancy fees voor Theravance en Arvelle; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lecture fees voor Medtronic, Novartis en UCB; betalingen werden uit betaald aan mijn werkgever (SEIN). De gelden worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Ik heb geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek.	Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot appartaren die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®).
*Tousseyn*	Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze	Participeer in landelijke werkgroep Epilepsiechirurgie en de ACE-Werkgroep Epilepsiechirurgie	Geen	Geen actie
*Uiterwijk*	Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe	Geen	Geen	Geen actie
*Van 't Hof*	Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)	Geen	Geen	Geen actie
*Van Tuijl*	Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg	Lid van Expertisegroep cluster epilepsie (onbetaald). Voorzitter nascholingscommissie Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW) (onbetaald).	Geen	Geen actie
*Tolboom*	Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
*Verbeek*	Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen actie
*Vlooswijk*	Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+	Geen	Geen	Geen actie
*Wegner*	Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN)	In 2017 heeft mijn werkgever voor mijn bijdrage aan de organisatie van de masterclass Epilepsie, een bedrag van €1700 gekregen van de firma EISAI. Daarnaast geef ik met enige regelmaat voordrachten in het kader van onderwijs op het gebied van epilepsie, waarvoor soms een vergoeding aan mijn werkgever wordt betaald. Voorts heb ik geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan EpilepsieNL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen

Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in februari 2021.

Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.

Voor de geprioriteerde modules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model [Review Manager 5.4] werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Netwerk meta-analyse

Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeneteit and incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Epilepsie

Epilepsie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies