Behandeling - Huidbetrokkenheid
Uitgangsvraag
Wat is de initiële behandeling bij patiënten met systemische sclerose met huidbetrokkenheid?
Aanbeveling
Overweeg om behandeling met immunosuppressiva te starten bij SSc-huidbetrokkenheid in de volgende gevallen:
-
- bij patiënten met diffuse huidbetrokkenheid
- bij hoog risico patiënten met gelimiteerde huidbetrokkenheid (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid)
- bij klinisch relevante progressie van SSc-huidbetrokkenheid en/of bij reeds bekende orgaanbetrokkenheid.
Overweeg behandeling met methotrexaat, mycofenolaatmofetil (MMF) en/of rituximab bij actieve/progressieve SSc-huidbetrokkenheid, zowel bij gelimiteerd cutane betrokkenheid (LcSSc) als diffuus cutane betrokkenheid (DcSSc).
Overweeg behandeling met cyclofosfamide pulse behandeling of stamceltransplantatie bij hoog risico patiënten en snel progressieve ziekte (> 10 punten mRSS ten opzichte van baseline binnen een periode van 1 jaar of eerder). Bespreek of verwijs patiënten hiervoor naar een centrum met expertise in SSc met mogelijkheden tot stamceltransplantaties.
Overweeg eventueel behandeling met tocilizumab bij de behandeling van vroege inflammatoire dcSSc.
Bespreek met of verwijs naar een centrum met expertise in SSc bij snel progressieve of diffuus cutane huidbetrokkenheid of combinatie met overige orgaanbetrokkenheid.
Houd bij keuze voor behandeling rekening met andere orgaanbetrokkenheid.
Neem naast de medicamenteuze behandeling, patiënteducatie en zelfmanagement, ook niet-medicamenteuze behandelopties in overweging, waaronder fysiotherapie, ergotherapie, huidtherapie, oefeningen, hulpmiddelen en pijnbestrijding.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Vanuit de literatuursearch zijn drie studies gevonden die voldoen aan de opgestelde PICO en die het effect van medicamenteuze behandeling hebben onderzocht in patiënten met SSc-huidbetrokkenheid. De vergelijkingen tussen medicamenten met betrekking tot het effect op o.a. de mRSS betrof: cyclofosfamide en geen immuunsuppressie (Herrick 2017). Twee studies vergeleken azathioprine met cyclofosfamide (Nadashkevich 2006; Poormoghim, 2014). De geïncludeerde studies zijn allen van zeer lage kwaliteit. Voor de verschillende uitkomstmaten is geen of een zeer lage bewijskracht gevonden, deze kunnen daarom niet gebruikt worden voor de aanbevelingen in deze richtlijn. De overwegingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op de recente update SSc-huidbetrokkenheid van de EULAR-richtlijn (Del Galdo, 2024).
SSc-huidbetrokkenheid komt bij de grote meerderheid van de patiënten met systemische sclerose voor. Klachten treden vaak vroeg in de ziekte op, met als eerste presentatie ‘puffy fingers’ en verstrakking van handen, voeten en gelaat. Progressieve betrokkenheid met verstrakking kan pijn en jeuk geven en een groot effect hebben op de kwaliteit van leven (Herrick, 2022). Daarbij is de mate van huidverstrakking en inflammatie een belangrijke marker voor ziekteactiviteit, orgaanbetrokkenheid en prognose. Het is daarom essentieel om periodiek de mate van SSc-huidbetrokkenheid te evalueren door de mRSS af te nemen (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid). Voor een adequate en betrouwbare mRSS adviseert de werkgroep zoveel mogelijk continuïteit te waarborgen in de behandelaar die de mRSS afneemt, en wordt geadviseerd om een specifieke scholing/cursus hiervoor te volgen.
Aanvullende advies van de werkgroep: bij snel progressieve of diffuus cutane huid betrokkenheid of combinatie met overige orgaanbetrokkenheid kan het zijn dat sprake is van een hoog risico en snel progressieve ziekte. Hierbij kan overleg met of doorverwijzing naar een centrum met expertise in SSc worden overwogen voor start behandeling of voor intensiveren bij falen van een initiële therapie.
Bij progressie van SSc-huidbetrokkenheid (consistente mRSS-stijging van ≥3 bij LcSSc en een mRSS-stijging van ≥5 bij dcSSc (Khanna, 2019)) wordt geadviseerd behandeling met immunosuppressiva te overwegen te starten of te intensiveren. De keuze voor een specifiek medicament is onder andere afhankelijk van de mate van inflammatie, duur van het ziektebeeld, de snelheid van de progressie en het al dan niet aanwezig zijn van overige orgaanbetrokkenheid zoals hart, longen of nieren. De werkgroep heeft gekozen om de hierboven genoemde waarden voor minimal clinical important differences (Khanna, 2019) hier te benoemen als handvat. De genoemde waarden kunnen bij minder ervaring met scores snel bereikt worden. Bij twijfel dienen de scores herhaald te worden en is te overwegen om te bespreken met of te verwijzen naar een centrum met expertise in SSc. Bij patiënten met een snelle huidprogressie (>10 punten ten opzichte van baseline binnen een periode van 1 jaar of eerder) of bij een mRSS >15 is sprake van een factor voor definitie hoog risico patiënten en is bespreken met of verwijzen naar een centrum met expertise in SSc aanbevolen.
Voor de initiële behandeling van SSc-huidbetrokkenheid adviseert de EULAR richtlijn 2023 (Del Galdo, 2024) het volgende:
- Methotrexaat, mycofenolaat mofetil (MMF), en/of rituximab moeten overwogen worden voor de behandeling van SSc-huidbetrokkenheid.
- Tocilizumab kan overwogen worden voor de behandeling van vroege inflammatoire diffuse huidbetrokkenheid (zie ook module Behandeling – ILD)*
Methotrexaat en mycofenolaat mofetil
De aanbevelingen voor behandeling van SSc-huidbetrokkenheid met methotrexaat en MMF zijn ongewijzigd gebleven ten opzichte van de EULAR aanbevelingen uit 2017 (Del Galdo, 2024). Voor methotrexaat werd geen nieuw bewijs met een grotere bewijskracht gevonden.
Meerdere studies lieten een positief effect zien van 12 maanden behandeling met MMF dan wel cyclofosfamide op de mRSS (Tashkin, 2006; Tahskin, 2016). Bij 69% van de patiënten met MMF (26/38) versus 56% van de patiënten behandeld met cyclofosfamide (22/39) bedroeg de verbetering in mRSS een score van 5 of meer. De voornaamste bijwerking van MMF en cyclofosfamide was leukopenie, die bij aanzienlijk meer patiënten in de cyclofosfamidegroep optrad dan in de MMF-groep (30 versus 4 patiënten).
Cyclofosfamide
Cyclofosfamide maakte geen deel uit van de EULAR aanbevelingen voor SSc-huidbetrokkenheid uit 2017 (Del Galdo, 2024). Een post-hoc analyse van gegevens uit de SLS-I en SLS-II studies laat zien dat de mRSS verbeterde (≥ 3,0 eenheden voor LcSSc en ≥5 eenheden voor DcSSc) bij 40% van de deelnemers in de cyclofosfamide groep (SLS-I) t.o.v. 37% van de deelnemers aan de samengevoegde cyclofosfamide en MMF groep (SLS-II) en 25% van de deelnemers in de placebo groep (SLS-I) (Namas, 2018). Deze uitkomsten kunnen enig voordeel van cyclofosfamide suggereren, hoewel de veranderingen waargenomen na staken van de immunosuppressieve behandeling in de gecontroleerde SLS I studie na twee jaar follow-up verdwenen zijn (Tashkin, 2006). Bovendien bracht het veiligheidsprofiel verschillende overwegingen met zich mee, onder andere het risico op leukopenie. Hierbij moet opgemerkt worden dat dit in alle gevallen cyclofosfamide oraal betrof. Er wordt geen uitspraak gedaan over cyclofosfamide in de 2023 EULAR aanbevelingen voor SSc-huidbetrokkenheid (Del Galdo, 2024). Bovengenoemde uitkomsten suggereren dat er meer bijwerkingen zijn bij cyclofosfamide ten opzichte van MMF. Cyclofosfamide in tabletvorm wordt in Nederland niet tot zeer weinig gebruikt. Naar aanleiding van de literatuur en ervaring van de werkgroep, is de mening van de werkgroep dat er een plaats is voor cyclofosfamide bij de behandeling van huidbetrokkenheid in het kader van systemische sclerose. Bij voorkeur wordt dit intraveneus gegeven gezien het hierbij iets gunstiger bijwerkingenprofiel. Bij mogelijke indicatie voor cyclofosfamide dient overleg plaats te vinden met een centrum met expertise in SSc.
Autologe Stamceltransplantatie (ASCT)
ASCT dient overwogen te worden bij geselecteerde patiënten met snel progressieve dcSSc. In een review van Herrick (2022) worden drie onderzoeken benoemd die de wetenschappelijke basis voor dit advies leveren (Burt, 2011; van Laar, 2014; Sullivan, 2018). In deze onderzoeken hadden patiënten die ASCT ondergingen voordeel in termen van mRSS in vergelijking met patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide, hoewel de mRSS niet het primaire eindpunt was. Verbetering van de mRSS werd ook gerapporteerd in een prospectief ‘real-world’ onderzoek onder 80 patiënten die een ASCT ondergingen (Henes, 2021).
De behandelingsgerelateerde sterfte in het SCOT-onderzoek was 3% na 54 maanden en 6% na 72 maanden (Sullivan, 2018).
Herrick (2022) beschrijft dat er onderzoek loopt waarbij gekeken wordt of een ASCT als eerstelijnstherapie aanbevolen dient te worden, in plaats van gereserveerd te zijn voor patiënten die niet reageren op immunosuppressieve therapieën (Spierings, 2021). Ten tijde van schrijven van deze richtlijn loopt dit onderzoek nog. De keuze voor ASCT wordt ingegeven door de mate van huidbetrokkenheid en combinatie en ernst van overige orgaanbetrokkenheid.
Rituximab
Het advies van de EULAR om rituximab te overwegen is nieuw ten opzichte van de richtlijn uit 2017 (Del Galdo, 2024). De adviezen zijn gebaseerd op meerdere ongecontroleerde onderzoeken en op twee RCT’s. Het sterkste bewijs voor rituximab komt van een dubbelblinde RCT uitgevoerd in Japan (Ebata, 2021). Er werden 56 SSc-patiënten geïncludeerd met een mRSS van 10 of hoger, met een verwachte overleving van minimaal 6 maanden. Patiënten kregen 4 intraveneuze doses van de toegewezen interventie (rituximab 375 mg/m2 of placebo; eenmaal per week gedurende 4 weken). De absolute verbetering in mRSS na 24 weken was significant hoger in de rituximabgroep dan in de placebogroep. Er was geen verschil in bijwerkingen. In een kleinere dubbelblinde RCT (n=16) die 24 maanden duurde werd geen verschil in progressievrije overleving gezien tussen rituximab en placebo (Boonstra, 2017). Ook waren er geen significante verschillen in verandering van de mRSS na 12 maanden behandeling (placebo −1.8 versus rituximab −3.6, p=0.95). Een meta-analyse afgeleid van 24 onderzoeken rapporteerde gunstige effecten van rituximab, zowel op de huidbetrokkenheid als op de kwaliteit van leven, gemeten met HAQ-DI (Moradzadeh, 2021).
De EULAR-taskforce heeft het geheel van de hierboven beoordeelde data in overweging genomen en is overeengekomen het gebruik van rituximab aan te bevelen voor de behandeling van SSc-huidbetrokkenheid.
Tocilizumab
Tocilizumab is onderzocht in een klinische fase 2-studie waarbij huidbetrokkenheid de primaire uitkomstmaat was. De doelgroep bestond uit patiënten met dcSSc (n=87) met een ziekteduur van <5 jaar, mRSS >15 met recente huidprogressie met ten minste één laboratoriummarker voor ontsteking (Khanna, 2016).
De verandering (least square mean change) in mRSS na 24 weken was −3,92 in de tocilizumabgroep en −1,22 in de placebogroep. Na 48 weken was de verandering in mRSS −6,33 in de tocilizumabgroep en −2,77 in de placebogroep (Khanna 2016).
Er werd geen significant verschil gezien in invaliditeit, vermoeidheid, jeuk of de ernst van de ziekte gerapporteerd door de patiënt of de arts. De mate van ernstige bijwerkingen was in zowel de tocilizumab als de placebogroep vergelijkbaar. Er kwamen wel meer ernstige infecties voor in de tocilizumabgroep (zeven [16%] van de 43 patiënten) dan in de placebogroep (twee [5%] van de 44). Echter er werden niet meer infecties waargenomen in de tocilizumabgroep ten opzichte van de placebogroep in de daaropvolgende fase 3 studie. De fase 3 studie werd uitgevoerd bij patiënten met dcSSc met vergelijkbare inclusiecriteria voor ziekteactiviteit, maar met een lagere mRSS voor inclusie (>10) (Khanna, 2021). Bij de 210 geïncludeerde personen was de verandering in mRSS vanaf baseline tot week 48 -6,14 voor tocilizumab en -4,41 voor placebo (gecorrigeerd verschil -1,73 [95% BI -3,78 tot 0,32]; p=0.10). Samenvattend werd een niet-significant voordeel waargenomen, samen met een bevredigend veiligheidsprofiel, wat maakt dat in de EULAR aanbevelingen is opgenomen dat tocilizumab kan worden overwogen voor de behandeling van SSc-huidbetrokkenheid bij patiënten met vroege, inflammatoire dcSSc (Del Galdo, 2024). Hierbij moet rekening gehouden worden met het risico op bijwerkingen, het genoemde niet-significante effect, en de kosten waarbij dit medicament ten tijde van het schrijven van de richtlijn alleen off-label verkrijgbaar is.
Immuunglobulinen
Er is één gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Japan waarbij het effect van immuunglobulinen (IVIG) op SSc-huidbetrokkenheid is onderzocht (IVIG 400 mg/kg/dag gedurende 5 dagen in een enkele kuur versus placebo) waaraan 63 DcSSc-patiënten deelnamen (Takehara, 2013). Voor het korte termijn eindpunt werden geen veranderingen in de mRSS waargenomen. Daarna werd IVIG opnieuw toegediend aan patiënten met een verbetering van minder dan 5 punten. Voor het tweede deel was de verandering van de mRSS 60 weken na de eerste toediening −8,3 ± 1,0 bij patiënten met 2 IVIG-kuren versus −4,1 ± 1,1 in de groep behandeld met een enkele IVIG-kuur (p = 0,004). Aanvullende onderzoeken zijn nodig om de potentiële werkzaamheid van IVIG bij SSc-huidbetrokkenheid te verduidelijken.
Bij de keuze voor behandeling dient rekening gehouden met andere orgaanbetrokkenheid en individuele patiëntkenmerken.
Overig
Uit de literatuur search komt geen aanvullend bewijs om naast de door de EULAR geadviseerde behandelingen andere medicamenteuze therapieën voor te schrijven.
Vanuit de literatuur search kan ook geen uitspraak worden gedaan over lokale behandelingen van de huid. Via de dermatologie kan UVA lichttherapie overwogen worden als mogelijke aanvullende behandeling van huidverstrakking, zeker als er systemisch geen therapeutische opties zijn danwel contra-indicaties voor systemische behandeling (Miziolek, 2022). UVA lichttherapie kan niet gecombineerd worden met (onder andere) methotrexaat.
Naast de medicamenteuze behandeling kunnen niet-medicamenteuze behandelingen bijdragend zijn aan het welzijn van de patiënten met SSc-huidbetrokkenheid (zie ook Appendix Algemene aandachtspunten). Er dient aandacht te zijn voor symptoombestrijding, waarbij patiënt educatie en zelfmanagement een belangrijke rol spelen. Gedacht kan worden aan onder andere fysiotherapie, ergotherapie, huidtherapie, oefeningen, hulpmiddelen en pijnbestrijding. Hierbij is het ook van belang om aandacht te hebben voor niet-fibrotische huidklachten zoals jeuk, droge huid en calcinose. Voor behandeling van jeuk en droge huid die als belastend kunnen worden ervaren, kan eventueel doorverwezen worden naar een dermatoloog. Teleangiectasieën en hypo-/hyperpigmentatie in met name het gelaat kunnen cosmetisch storend zijn en eventueel behandeld worden met huidtherapie waaronder camouflagetherapie of bij teleangiectasieën lasertherapie. Bij de laatste optie dient rekening gehouden te worden met een hoge kans op recidief.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Bij de keuze van behandeling dient rekening gehouden te worden met de waarden en voorkeuren van patiënten. Hierbij kan gedacht worden aan voorkeur voor orale dan wel intraveneuze medicatie waarbij ook de effectiviteit en de kans op bijwerkingen dienen te worden afgewogen. Hierbij is het van belang om een eventuele zwangerschapswens te bespreken en bij een actieve zwangerschapswens overleg te hebben met de gynaecoloog voor de mogelijkheden tot bijvoorbeeld semen- en eicelpreservatie. Begeleiding van patiënten is in het gehele ziekte- en behandelproces van groot belang, vooral het traject voor en na een stamceltransplantatie dient, gezien de zeer intensieve behandeling met veel potentiële bijwerkingen, goed begeleid te worden.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten voor behandeling van SSc-huidbetrokkenheid met methotrexaat, MMF, cyclofosfamide en rituximab zijn dankzij meerdere generieke producten relatief beperkt, waarbij er geen problemen voorzien worden in het gebruik hiervan. Tocilizumab omvat nog relatief minder generieke producten. Behandeling met stamceltransplantatie brengt aanzienlijk meer kosten met zich mee waarbij het van groot belang is deze bij de juiste patiënten in te zetten. Overleg met een centrum met expertise in SSc is hierbij essentieel. Bovengenoemde is reeds standaardpraktijk; er zijn dan ook geen verdere financiële gevolgen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er worden geen grote problemen in de aanvaardbaarheid en haalbaarheid verwacht. De geformuleerde adviezen en aanbevelingen omvatten geen nieuwe diagnostische of therapeutische interventies behalve het voorschrijven van tocilizumab, hetgeen voor SSc-huidbetrokkenheid bij het vaststellen van deze richtlijn nog een off-label behandeling is.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De initiële behandeling van patiënten met SSc-huidbetrokkenheid dient plaats te vinden met methotrexaat, MMF of rituximab. Gezien de lagere kosten en ruime praktijkervaring met de eerste twee middelen, worden deze door de werkgroep als initiële behandeloptie geadviseerd. Cyclofosfamide of een stamceltransplantatie kan overwogen worden bij patiënten met een hoog risico profiel of snel progressieve ziekte. Hiervoor moeten mensen verwezen worden naar een centrum met expertise in SSc met mogelijkheid voor stamceltransplantaties. Tocilizumab kan overwogen worden bij vroege inflammatoire diffuus cutane SSc. Bij de keuze voor behandeling dient rekening gehouden met andere orgaanbetrokkenheid en individuele patiëntkenmerken.
Onderbouwing
Achtergrond
A significant proportion of patients with systemic sclerosis, experiences limited or diffuse cutaneous involvement with tightening of the skin and subcutaneous tissue. This results in pain and stiffness with considerable influence on quality of life, mobility, work and daily functioning. Also, there is a strong association between the degree of skin tightening and prognosis/risk of organ involvement. Increase of skin involvement is tightly linked to a poor prognosis. The aim of the treatment is to reduce inflammation and fibrosis and therefore pain, restrictions and possibly permanent skin tightening. The aim of this guideline is to indicate which treatments are most effective in skin involvement in systemic sclerosis.
Conclusies / Summary of Findings
mRSS
|
Very low GRADE
No GRADE
|
The evidence is very uncertain about the effect of cyclophosphamide compared to azathioprine on mRSS in patients with SSc and skin involvement.
Inconsistent evidence was found regarding the effect of cyclophosphamide compared to no treatment on mRSS in patients with SSc and skin involvement.
Source: Herrick, 2017; Nadashkevich, 2006; Poormoghim, 2014 |
HAQ-DI
|
No GRADE |
Inconsistent evidence was found regarding the effect of cyclophosphamide compared to no treatment on HAQ-DI in patients with SSc and skin involvement.
Source: Herrick, 2017 |
Cochin hand function
|
No GRADE |
Inconsistent evidence was found regarding the effect of cyclophosphamide compared to no treatment on Cochin hand function in patients with SSc and skin involvement.
Source: Herrick, 2017 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Herrick (2017) performed a prospective cohort study (international) to compare the effectiveness of different immunosuppressive treatments in the early management of patients with diffuse cutaneous SSc. A total of 326 patients, recruited from 19 centers in Europe, the Middle East, Australia, or North America, were included in the study and were treated with one of four treatment options based on the preference of the physician: methotrexate (n = 65), mycophenolate mofetil (MMF, n = 118), cyclophosphamide (n = 87) or no immunosuppressant (control group, n = 56). For the current literature summary, only the patients receiving cyclophosphamide, or no immunosuppressant (control) will be considered. The adherence to the initial protocol after 1 year was 80.3% for the cyclophosphamide group and 83% for the control group. Total follow-up time was 24 months. The study groups did not differ regarding median age (I: 54.1 (IQR 45.7-60.5), C: 52.3 (42.3-60.3)). The proportion of males was higher in the cyclophosphamide group (38/87 (43.7%)), compared to the control group (16/56 (28.6%)). Study outcomes of interest include mRSS, HAQ-DI and Cochin hand function. Study limitations include the non-randomized design, the high loss-to-follow-up, and the high number of patients not adhering to initial protocol. Only 12-month data is used in the current literature analysis, due to lack of details on loss-to-follow-up and protocol changes in 24-month data.
Nadashkevich (2006) performed a randomized controlled trial in Ukraine to evaluate the efficacy of azathioprine versus cyclophosphamide in patients with early diffuse cutaneous SSc. A total of 60 patients were included in the study and randomized into an azathioprine group (n = 30) or cyclophosphamide group (n = 30). Patients in the first group received a dose of 2.5 mg/kg daily for twelve months, followed by a maintenance dose of 2 mg/kg daily for six months. Patients in the cyclophosphamide group received a dose of cyclophosphamide of respectively 2 mg/kg daily and 1 mg/kg daily. The proportion of males was 26/30 (87%) in the azathioprine group, compared to 27/30 (90%) in the cyclophosphamide group. Patients also received prednisolone for the first six months of the trial (started at 15 mg/day, tapered to zero). Study outcomes of interest included mRSS. Study limitations include incorrect method used for randomization, no information on allocation concealment and the open-label design.
Poormoghim (2014) performed a retrospective cohort study in Iran to evaluate the efficacy of azathioprine and cyclophosphamide as treatment for patients with SSc-ILD. Data from 26 patients with diagnosed SSc-ILD (according to the American College of Rheumatology criteria) were included in the study. A total of 15 patients had received 1.5 to 2.0 mg/kg/day azathioprine plus 5 mg/day prednisone for twelve months. The remaining 21 patients had received 2 mg/kg/day cyclophosphamide for twelve months plus prednisone 10-15 mg/day for two months tapered to 5 mg/day for the remaining ten months. All patients also had scleroderma-related skin involvement, with a mean mRSS at baseline of 10 (range 5 to 21) in the azathioprine group and 15 (range 8 to 34) in the cyclophosphamide group. Mean age of the study groups was not reported. Proportions of males was higher in the azathioprine group (3/15 (20%)) compared to the cyclophosphamide group (3/21 (14%)). Study outcomes of interest included mRSS. Study limitations include the retrospective design, the small sample size and difference in dose of co-intervention (prednisone) and lack of adjustment for possible confounders in statistical analyses.
Results
• Cyclophosphamide versus azathioprine
Two studies reported on the outcome mRSS (Nadashkevich, 2006; Poormoghim, 2014). Table 1 provides an overview of the mean scores at baseline and 12 months in the study by Poormoghim (2014) and at baseline, 6, 12 and 18 months in the study by Nadaskevich (2006). Note that in the study by Poormoghim (2014), the difference in baseline mRSS score between the study groups is 4.80 (95%CI 0.42 to 9.18). At 12 months, the mean difference reported by Poormoghim (2014) is in favor of the azathioprine group, which is considered clinically relevant. In the study by Nadashkevich (2006), at 12 and 18 months, but not at six months, the differences were clinically relevant in favor of the cyclophosphamide.
Table 1. Mean score (SD) of mRSS at baseline and after 6, 12 and 18 months, cyclophosphamide versus azathioprine (Poormoghim, 2014; Nadashkevich, 2006).
|
|
Cyclophosphamide group |
Azathioprine group |
Mean difference (95%CI) |
Clinically relevant |
|
Poormoghim, 2014 (baseline) |
16.4 (7.5) |
11.6 (5.9) |
4.80 (0.42 to 9. 18) |
n.a. |
|
Poormoghim, 2014 (12 months) |
15.1 (7.7) |
8.7 (5.1) |
6.4 (2.22 to 10.58) |
Yes |
|
Nadashkevich, 2006 (baseline) |
14.7 (1.06) |
14.3 (1.04) |
0.40 (-0.13 to 0.93) |
n.a. |
|
Nadashkevich, 2006 (6 months) |
14.04 (1.05) |
15.02 (1.27) |
-0.98 (-1.57 to -0.39) |
No |
|
Nadashkevich, 2006 (12 months) |
8.07 (0.81) |
13.91 (0.94) |
-5.84 (-6.28 to -5.40) |
Yes |
|
Nadashkevich, 2006 (18 months) |
5.23 (0.5) |
14.5 (1.15) |
-9.27 (-9.72 to -8.82) |
Yes |
• Cyclophosphamide versus no treatment
mRSS
One study reported on the outcome mRSS (Herrick, 2017). Table 2 provides an overview of the baseline scores and mean changes after 12-months follow-up. As median baseline scores were used and no follow-up scores were available, the difference in treatment effect between the two study groups could not be calculated. Therefore, the clinical relevance of the results could not be determined.
Table 2. Median baseline scores and mean changes of mRSS after 12 months, cyclophosphamide versus no treatment.
|
|
Cyclophosphamide group |
No treatment group |
|
Median baseline score (IQR) |
22 (17 to 29) |
20 (15.5 to 26) |
|
Mean change (95%CI) from baseline after 12 months |
-3.3 (-4.9 to -1.7) |
-2.2 (-4.0 to -0.3) |
HAQ-DI
One study reported on the outcome HAQ-DI (Herrick, 2017). Table 3 provides an overview of the baseline scores and mean changes after 12-months follow-up.
Table 3. Median baseline scores and mean changes of HAQ-DI after 12 months, cyclophosphamide versus no treatment.
|
|
Cyclophosphamide group |
No treatment group |
|
Median baseline score (IQR) |
1 (0.4 to 1.9) |
0.7 (0.1 to 1.5) |
|
Mean change (95%CI) from baseline after 12 months |
-0.1 (-0.3 to 0) |
0.1 (-0.1 to 0.2) |
Cochin hand function
One study reported on the outcome Cochin hand function (Herrick, 2017). Table 4 provides an overview of the median baseline scores and mean changes after 12-months follow-up. Note that the mean baseline score of the cyclophosphamide group is 2.5x larger compared to the no treatment group. As median baseline scores were used and no follow-up scores were available, the clinical relevance of the results could not be determined.
Table 4. Median baseline scores and mean changes of Cochin hand function after 12 months, cyclophosphamide versus no treatment.
|
|
Cyclophosphamide group |
No treatment group |
|
Median baseline score (IQR) |
16 (5 to 40) |
6.5 (0 to 23) |
|
Mean change (95%CI) from baseline after 12 months |
-2.4 (-4.7 to 0.6) |
1.7 (-0.1 to 4.0) |
Level of evidence of the literature
• Cyclophosphamide versus azathioprine
The level of evidence came from a RCT and observational study and therefore started as low.
The level of evidence was downgraded by -1 level to very low because of study limitations (no adjustment for possible confounders in study by Poormoghim (2014), incorrect randomization method in study by Nadaskhevich (2006), -1 level for risk of bias). Furthermore, there was inconsistency (conflicting results between the two included studies).
• Cyclophosphamide versus no treatment
The level of evidence came from an observational study and therefore started as low.
Inconsistent evidence was found for the outcome measure mRSS. Therefore, the level of evidence could not be assessed.
Inconsistent evidence was found for the outcome HAQ-DI. Therefore, the level of evidence could not be assessed.
Inconsistent evidence was found for the outcome measure Cochin hand function. Therefore, the level of evidence could not be assessed.
Zoeken en selecteren
An important part in the 2023 Update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis is addressed to skin involvement (Del Galdo, 2024). The working group of the current guideline decided to use this information as anchor for our recommendation and decided to limit the literature search to medications not addressed in the EULAR recommendations.
Therefore, in this module a systematic review of the literature was performed to answer the following question:
P: patients with SSc and skin involvement
I: Corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, hydroxychloroquine
C: No or other treatment (listed above), placebo
O: Modified Rodnan skin score (mRSS), SSc-HAQ, VAS pain, Cochin hand function, patient global, quality of life, mobility, contractures
Relevant outcome measures
The guideline development group considered mRSS as a crucial outcome measure for decision making; and HAQ-DI, VAS pain and Cochin hand function, patient global, quality of life, mobility and contractures as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following outcome measures as minimal clinically (patient) important differences.
mRSS: 3 points for limited SSc, 5 points for diffuse SSc (Khanna, 2019)
HAQ-DI: 0.2 for improvement, 0.5 for worsening (Pope, 2009)
VAS pain: 10%
Cochin hand function (mobility): 25% difference
Quality of life (SF-36) à SF-36 score: 5 points for subscales, 2.5 points for summary score (Khanna, 2007)
Mobility and contractures: 25% difference
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 19 July 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 890 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs or observational studies according to the PICO. Twelve studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included (Herrick, 2017; Nadashkevich, 2006; Poormoghim, 2014).
Results
Three studies were included in the analysis of the literature (two cohort studies, one RCT). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Boonstra M, Meijs J, Dorjée AL, Marsan NA, Schouffoer A, Ninaber MK, Quint KD, Bonte-Mineur F, Huizinga TWJ, Scherer HU, de Vries-Bouwstra JK. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open. 2017 Jul 28;3(2):e000384. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000384. PMID: 28879049; PMCID: PMC5574444.
- Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, Craig R, Hirano I, Marshall K, Ruderman E, Jovanovic B, Milanetti F, Jain S, Boyce K, Morgan A, Carr J, Barr W. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet. 2011 Aug 6;378(9790):498-506. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60982-3. Epub 2011 Jul 21. PMID: 21777972.
- Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis, 2024 Oct 11:ard-2024-226430. doi: 10.1136/ard-2024-226430
- Ebata S, Yoshizaki A, Oba K, Kashiwabara K, Ueda K, Uemura Y, Watadani T, Fukasawa T, Miura S, Yoshizaki-Ogawa A, Asano Y, Okiyama N, Kodera M, Hasegawa M, Sato S. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2021 Jul;3(7):e489-e497. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00107-7. Epub 2021 May 26. PMID: 38279402.
- Henes J, Oliveira MC, Labopin M, Badoglio M, Scherer HU, Del Papa N, Daikeler T, Schmalzing M, Schroers R, Martin T, Pugnet G, Simoes B, Michonneau D, Marijt EWA, Lioure B, Olivier Bay J, Snowden JA, Rovira M, Huynh A, Onida F, Kanz L, Marjanovic Z, Farge D. Autologous stem cell transplantation for progressive systemic sclerosis: a prospective non-interventional study from the European Society for Blood and Marrow Transplantation Autoimmune Disease Working Party. Haematologica. 2021 Feb 1;106(2):375-383. doi: 10.3324/haematol.2019.230128. PMID: 31949011; PMCID: PMC7849556.
- Herrick AL, Assassi S, Denton CP. Skin involvement in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: an unmet clinical need. Nat Rev Rheumatol. 2022 May;18(5):276-285. doi: 10.1038/s41584-022-00765-9. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35292731; PMCID: PMC8922394.
- Herrick AL, Pan X, Peytrignet S, Lunt M, Hesselstrand R, Mouthon L, Silman A, Brown E, Czirják L, Distler JHW, Distler O, Fligelstone K, Gregory WJ, Ochiel R, Vonk M, Ancuţa C, Ong VH, Farge D, Hudson M, Matucci-Cerinic M, Balbir-Gurman A, Midtvedt Ø, Jordan AC, Jobanputra P, Stevens W, Moinzadeh P, Hall FC, Agard C, Anderson ME, Diot E, Madhok R, Akil M, Buch MH, Chung L, Damjanov N, Gunawardena H, Lanyon P, Ahmad Y, Chakravarty K, Jacobsen S, MacGregor AJ, McHugh N, Müller-Ladner U, Riemekasten G, Becker M, Roddy J, Carreira PE, Fauchais AL, Hachulla E, Hamilton J, İnanç M, McLaren JS, van Laar JM, Pathare S, Proudman S, Rudin A, Sahhar J, Coppere B, Serratrice C, Sheeran T, Veale DJ, Grange C, Trad GS, Denton CP. Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma Observational Study (ESOS). Ann Rheum Dis. 2017 Jul;76(7):1207-1218. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210503. Epub 2017 Feb 10. PMID: 28188239; PMCID: PMC5530354.
- Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016 Jun 25;387(10038):2630-2640. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. Epub 2016 May 5. Erratum in: Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1356. PMID: 27156934.
- Khanna D, Clements PJ, Volkmann ER, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, et al. Minimal Clinically Important Differences for the Modified Rodnan Skin Score: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Arthritis research & therapy. 2019;21(1):23.
- Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Goldin J, Kim G, Kuwana M, Allanore Y, Matucci-Cerinic M, Distler O, Shima Y, van Laar JM, Spotswood H, Wagner B, Siegel J, Jahreis A, Denton CP; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30318-0. Epub 2020 Aug 28. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):e75. Erratum in: Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):e29. PMID: 32866440.
- Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Wagner B, Zucchetto M, Raghu G, Martinez FJ, Goldin J, Siegel J, Denton CP. Long-Term Safety and Efficacy of Tocilizumab in Early Systemic Sclerosis-Interstitial Lung Disease: Open-Label Extension of a Phase 3 Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Mar 15;205(6):674-684. doi: 10.1164/rccm.202103-0714OC. PMID: 34851799.
- Miziołek B, Tworek M, Łapczyńska E, Tekielak A, Kochanowska J, Polak K, Bergler-Czop B. Utility of phototherapy in patients with systemic sclerosis: Systematic review. Dermatol Ther. 2022 Jun;35(6):e15478. doi: 10.1111/dth.15478. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35357072.
- Moradzadeh M, Aghaei M, Mehrbakhsh Z, Arab-Bafrani Z, Abdollahi N. Efficacy and safety of rituximab therapy in patients with systemic sclerosis disease (SSc): systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2021 Oct;40(10):3897-3918. doi: 10.1007/s10067-021-05698-4. Epub 2021 Apr 2. PMID: 33796953.
- Nadashkevich O, Davis P, Fritzler M, Kovalenko W. A randomized unblinded trial of cyclophosphamide versus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2006 Mar;25(2):205-12. doi: 10.1007/s10067-005-1157-y. Epub 2005 Oct 14. PMID: 16228107.
- Namas R, Tashkin DP, Furst DE, Wilhalme H, Tseng CH, Roth MD, Kafaja S, Volkmann E, Clements PJ, Khanna D; Participants in the Scleroderma Lung Study I and members of the Scleroderma Lung Study II Research Group. Efficacy of Mycophenolate Mofetil and Oral Cyclophosphamide on Skin Thickness: Post Hoc Analyses From Two Randomized Placebo-Controlled Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Mar;70(3):439-444. doi: 10.1002/acr.23282. Epub 2018 Feb 9. PMID: 28544580; PMCID: PMC5700860.2018)
- Poormoghim H, Rezaei N, Sheidaie Z, Almasi AR, Moradi-Lakeh M, Almasi S, Andalib E. Systemic sclerosis: comparison of efficacy of oral cyclophosphamide and azathioprine on skin score and pulmonary involvement-a retrospective study. Rheumatol Int. 2014 Dec;34(12):1691-9. doi: 10.1007/s00296-014-3026-y. Epub 2014 May 7. PMID: 24801572.
- Pope JE, Khanna D, Norrie D, Ouimet JM. The minimally important difference for the health assessment questionnaire in rheumatoid arthritis clinical practice is smaller than in randomized controlled trials. J Rheumatol. 2009 Feb;36(2):254-9. doi: 10.3899/jrheum.080479. PMID: 19132791.
- Spierings J, van Rhenen A, Welsing PM, Marijnissen AC, De Langhe E, Del Papa N, Dierickx D, Gheorghe KR, Henes J, Hesselstrand R, Kerre T, Ljungman P, van de Loosdrecht AA, Marijt EW, Mayer M, Schmalzing M, Schroers R, Smith V, Voll RE, Vonk MC, Voskuyl AE, de Vries-Bouwstra JK, Walker UA, Wuttge DM, van Laar JM. A randomised, open-label trial to assess the optimal treatment strategy in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the UPSIDE study protocol. BMJ Open. 2021 Mar 18;11(3):e044483. doi: 10.1136/bmjopen-2020-044483. PMID: 33737437; PMCID: PMC7978271.
- Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, McSweeney PA, Pinckney A, Welch B, Mayes MD, Nash RA, Crofford LJ, Eggleston B, Castina S, Griffith LM, Goldstein JS, Wallace D, Craciunescu O, Khanna D, Folz RJ, Goldin J, St Clair EW, Seibold JR, Phillips K, Mineishi S, Simms RW, Ballen K, Wener MH, Georges GE, Heimfeld S, Hosing C, Forman S, Kafaja S, Silver RM, Griffing L, Storek J, LeClercq S, Brasington R, Csuka ME, Bredeson C, Keever-Taylor C, Domsic RT, Kahaleh MB, Medsger T, Furst DE; SCOT Study Investigators. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):35-47. doi: 10.1056/nejmoa1703327. PMID: 29298160; PMCID: PMC5846574.
- Takehara K, Ihn H, Sato S. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial: intravenous immunoglobulin treatment in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2013 Mar-Apr;31(2 Suppl 76):151-6. Epub 2013 Jul 23. PMID: 23910617.
- Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120. PMID: 16790698.
- Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, Goldin J, Arriola E, Volkmann ER, Kafaja S, Silver R, Steen V, Strange C, Wise R, Wigley F, Mayes M, Riley DJ, Hussain S, Assassi S, Hsu VM, Patel B, Phillips K, Martinez F, Golden J, Connolly MK, Varga J, Dematte J, Hinchcliff ME, Fischer A, Swigris J, Meehan R, Theodore A, Simms R, Volkov S, Schraufnagel DE, Scholand MB, Frech T, Molitor JA, Highland K, Read CA, Fritzler MJ, Kim GHJ, Tseng CH, Elashoff RM; Sclerodema Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-719. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7. Epub 2016 Jul 25. PMID: 27469583; PMCID: PMC5014629.
- van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, Schuerwegh AJ, Marijt EW, Vonk MC, Schattenberg AV, Matucci-Cerinic M, Voskuyl AE, van de Loosdrecht AA, Daikeler T, Kötter I, Schmalzing M, Martin T, Lioure B, Weiner SM, Kreuter A, Deligny C, Durand JM, Emery P, Machold KP, Sarrot-Reynauld F, Warnatz K, Adoue DF, Constans J, Tony HP, Del Papa N, Fassas A, Himsel A, Launay D, Lo Monaco A, Philippe P, Quéré I, Rich É, Westhovens R, Griffiths B, Saccardi R, van den Hoogen FH, Fibbe WE, Socié G, Gratwohl A, Tyndall A; EBMT/EULAR Scleroderma Study Group. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jun 25;311(24):2490-8. doi: 10.1001/jama.2014.6368. PMID: 25058083.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Herrick, 2017 |
Type of study: Prospective cohort study
Setting and country: Multicenter, United Kingdom
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding. Potential conflicts of interest reported (consultancy work, research funding from pharmaceutical companies). |
Inclusion criteria: Patients with early dcSSc, within three years of the onset of skin thickening.
Exclusion criteria: Previous stem cell transplantation, previous immunosuppressant treatment for >4 months or use of any other immunosuppressant drug than MTX, MMF of cyclophosphamide within the month prior to study entry.
N total at baseline: Intervention: 87 Control: 56
Important prognostic factors2: Age (median, IQR) I: 54.1 (45.7 to 60.5) C: 52.3 (42.3 to 60.3)
Sex: I: 44% M (n = 38) C: 29% M (n = 16)
Median mRSS (IQR) at baseline: I: 22 (17 to 29) C: 20 (15.5 to 26)
Groups are largely comparable, although the control group includes less males and had longer duration of skin thickening. |
Cyclophosphamide (intravenous for 6-12 months or oral for 12 months)
|
No treatment
|
Length of follow-up: 24 months
Loss-to-follow-up: Intervention: N (%) Reasons (describe)
Control: N (%) Reasons (describe)
Incomplete outcome data: Intervention: N (%) Reasons (describe)
Control: N (%) Reasons (describe)
|
Modified Rodnan skin score (mRSS) 1-year change in score from baseline (95%CI) I: -3.3 (-4.9 to -1.7) C: -2.2 (-4.0 to -0.3)
HAQ-DI 1-year change in score from baseline (95%CI) I: -0.1 (-0.3 to 0) C: 0.1 (-0.1 to 0.2)
Cochin hand function 1-year change in score from baseline (95%CI) I: -2.4 (-4.7 to 0.6) C: 1.7 (-0.1 to 4.0)
|
Study also included intervention groups receiving methotrexate and mycophenolate mofetil (MMF), which are not reported for the current literature review.
Changes in protocol (other treatment) during study: 17/87 (19.5%) patients from cyclophosphamide group and 10/56 (17.9%) patients from control group. Important risk of bias |
|
Poormoghim, 2014 |
Type of study: Retrospective cohort study
Setting and country: Iran
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflicts of interest. |
Inclusion criteria: Diagnosed SSC-ILD patients (according to ACR).
Exclusion criteria: Patients with pulmonary arterial hypertension or severe left ventricular failure (EF <50%). Patients with normal HRCT and FEV <70% if a result of skin thickness.
N total at baseline: Intervention: 15 Control: 21
Important prognostic factors2: Mean age ± SD: Not reported
Sex: Intervention: 3/15 20%) males Control: 3/21 (14%)
Mean mRSS (SD) at baseline: I: 11.6 (5.9) C: 16.4 (7.5)
Groups comparable at baseline, although mean mRSS higher in CYC group. |
- Azathioprine 1.5 to 2.0 mg/kg daily (50-150 mg) + prednisone 5 mg/day for 12 months
|
Cyclophosphamide 2 mg/kg daily for twelve months + prednisone 10-15 mg/day for two months tapered to 5 mg/day for the remaining ten months
|
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: N.A. (retrospective design)
Incomplete outcome data: N.A. (retrospective design)
|
Modified Rodnan skin score (mRSS) Mean (SD) at 1-year follow-up I: 8.7 (5.1) C: 15.1 (7.7)
|
Small study, median difference of 5 points in mRSS between study groups. |
|
Nadashkevich, 2006 |
Type of study: Randomized, unblinded controlled trial
Setting and country: Ukraine
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflicts of interest. |
Inclusion criteria: Patients with early diffuse cutaneous SSc according to ACR classification criteria.
Exclusion criteria: History of peptic ulcer, chronic obstructive lung disease, tuberculosis, nephritis, diabetes mellitus, malignancies, arterial blood pressure above 140/90, serum creatinine or transaminases above normal range, antibodies to U1-RNP, SM, SSA/Ro or SSB/La,, absence of reliable method of contraception throughout study period.
N total at baseline: Intervention: 30 Control: 30
Important prognostic factors2: Median age (range): I: 38 (20 to 65) C: 36 (19 to 63)
Sex: Intervention: 4/30 (13%) males Control: 3/30 (10%) males
Mean mRSS (SD) at baseline: I: 14.3 (1.04) C: 14.7 (1.06)
Groups comparable at baseline, although mean mRSS higher in CYC group. |
Azathioprine 2.5 mg/kg daily for twelve months, followed by a maintenance dose of 2 mg/kg daily for six months. |
Cyclophosphamide 2 mg/kg daily for twelve months, followed by a maintenance dose of 1 mg/kg daily for six months.
|
Length of follow-up: 18 months
Loss-to-follow-up: None
Incomplete outcome data: None |
Modified Rodnan skin score (mRSS) Mean (SD) at 6-month follow-up I: 15.02 (1.27) C: 14.04 (1.05)
Mean (SD) at 12-month follow-up I: 13.91 (0.94) C: 8.07 (0.81)
Mean (SD) at 18-month follow-up I: 14.5 (1.15) C: 5.23 (0.5)
|
Small study, large and unexpected difference in results with benefit for cyclophosphamide. Reported standard deviations are relatively small and might be interchanged with standard errors. |
Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Author, year |
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?
|
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure?
|
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?
|
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors |
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables |
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome?
|
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?
|
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups?
|
Overall Risk of bias
|
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Herrick, 2017 |
Probably no
Reason: Patients were recruited from different centers in different counties, with potential other criteria for treatment.
|
Definitely yes
Reason: Data was obtained from validated scales.
|
Definitely yes
Reason: N.A., continues outcomes
|
Definitely yes
Reason: Yes, questionnaire data and baseline clinical characteristics used.
|
Definitely yes
Reason: Yes, all variables were taken into account. Adjustment was performed in case of associations.
|
Definitely no
Reason: About a fifth of patients did not adhere to initial protocol, high loss-to follow-up. Missing data on baseline Cochin hand function for 30% of all patients.
|
Probably yes
Reason: Outcomes for 24 month not considered due to high loss-to-follow-up and lack of details on exct number of patients.
|
Definitely no
Reason: Current or previous use of steroids higher in intervention group (59%), compared to control group (32%).
|
HIGH (all outcomes)
Reason: High loss-to-follow-up and number of patients not adhering to initial protocol. Current/previous used of steroids much higher in intervention group. |
|
Poormoghim, 2014 |
Definitely yes
Reason: Patients were selected from an academic hospital database.
|
Definitely yes
Reason: Data obtained from validated scale. |
Definitely yes
Reason: Continous outcome measure |
Probably yes
Reason: Laboratory assessment and clinical evaluations were used for database were used.
|
Definitely no
Reason: No adjustment for possible confounders performed.
|
Definitely yes
Reason: No missing data, due to retrospective design.
|
Probably yes
Reason: Follow-up of one year
|
Probably no
Reason: Baseline mean difference of 5 points for mRSS between study groups.
|
HIGH (all outcomes)
Reason: No adjustment for possible confounders, baseline differences for mRSS of 5 points. |
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Nadashkevich, 2006 |
Definitely no
Reason: Randomization was based on even/odd number date of birth. |
No information
|
Definitely no
Reason: ‘Unblinded-trial’ although not states if data collectors/outcome assessors/data analysts were also unblinded. |
Definitely yes
Reason: No loss-to-follow-up.
|
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported. |
Probably no;
Reason: Reported standard deviations are relatively small, may be interchanged with standard errors. |
HIGH (all outcomes)
Reason: Incorrect method for randomization used, no information on allocation concealment. Unblinded trial of less importance, due to type of intervention and outcome measures. SDs seem to be interpreted as SEs |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM, Goldin J, Arriola E, Strange C, Bolster MB, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel D, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M, Khanna D, Li N, Li G; Scleroderma Lung Study Research Group. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34. doi: 10.1164/rccm.200702-326OC. Epub 2007 Aug 23. PMID: 17717203; PMCID: PMC2078679. |
Inclusion criterium is SSc-ILD, no data on % of patients with skin involvement. Only HAQ-DI as relevant outcome according to PICO, but no full data (only graph, no precice data extractable) |
|
Sharada B, Kumar A, Kakker R, Adya CM, Pande I, Uppal SS, Pande JN, Sunderam KR, Malaviya AN. Intravenous dexamethasone pulse therapy in diffuse systemic sclerosis. A randomized placebo-controlled study. Rheumatol Int. 1994;14(3):91-4. doi: 10.1007/BF00300808. PMID: 7839076. |
Organ involvement not reported. Outcome is total skin score (not mRSS). |
|
Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis--a critical analysis of the literature. Clin Dev Immunol. 2005 Sep;12(3):165-73. doi: 10.1080/17402520500233437. PMID: 16295521; PMCID: PMC2275417. |
Narrative review, no studies of interest included
|
|
Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG, Selmi C, Moutsopoulos HM, Gershwin ME. Recent advances in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2009 Jun;36(2-3):176-200. doi: 10.1007/s12016-008-8114-x. PMID: 19132559. |
Narrative review, no studies of interest included
|
|
Namas R, Tashkin DP, Furst DE, Wilhalme H, Tseng CH, Roth MD, Kafaja S, Volkmann E, Clements PJ, Khanna D; Participants in the Scleroderma Lung Study I and members of the Scleroderma Lung Study II Research Group. Efficacy of Mycophenolate Mofetil and Oral Cyclophosphamide on Skin Thickness: Post Hoc Analyses From Two Randomized Placebo-Controlled Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Mar;70(3):439-444. doi: 10.1002/acr.23282. Epub 2018 Feb 9. PMID: 28544580; PMCID: PMC5700860. |
Not according to PICO (see Tashkin 2006)
|
|
Cheng H, Yu Z, Yan CL, Yang HD, Gao C, Wen HY. Long-Term Efficacy and Low Adverse Events of Methylprednisolone Pulses Combined to Low-Dose Glucocorticoids for Systemic Sclerosis: A Retrospective Clinical Study of 10 Years' Follow-Up. J Inflamm Res. 2022 Aug 4;15:4421-4433. doi: 10.2147/JIR.S373387. PMID: 35958185; PMCID: PMC9359792. |
Co-intervention of MP pulse not applicated to similar degree in study groups, so incorrect control group (other dose).
|
|
Iudici M, van der Goes MC, Valentini G, Bijlsma JW. Glucocorticoids in systemic sclerosis: weighing the benefits and risks - a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2013 Mar-Apr;31(2 Suppl 76):157-65. Epub 2013 Jul 23. PMID: 23910618. |
No studies included according to PICO, except for Sharada 1994 (see above)
|
|
Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120. PMID: 16790698. |
Inclusion criterium is SSc-ILD, no data on % of patients with skin involvement, but clear that patients with no skin involvement are included. |
|
Freitas R, Martins P, Dourado E, Santiago T, Guimarães F, Fernandes BM, Garcia S, Samões B, Pinto AS, Gonçalves N, Lourenço MH, Costa E, Rocha M, Couto M, Duarte AC, Araújo F, Cordeiro I, Godinho F, Resende C, Salvador MJ, Cordeiro A, Santos MJ. Clinical features and outcome of 1054 patients with Systemic Sclerosis: analysis of Reuma.pt/SSc registry. ARP Rheumatol. 2022 Jan-Mar;1(1):21-29. English. PMID: 35633574. |
No treatment comparisons reported.
|
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-07-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische sclerose.
Werkgroep
- Dr. A. Schouffoer, reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis en LUMC, NVR (voorzitter)
- Drs. F. Bonte-Mineur, reumatoloog, klinisch immunoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis, NVR
- S. Dittmar, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
- Drs. M. de Kanter, reumatoloog, werkzaam in ETZ, NVR
- Dr. M.K. Ninaber, longarts, werkzaam in LUMC, NVALT
- Drs. J. Potjewijd, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in Maastricht UMC, NIV
- S.J. van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, werkzaam in UMC Utrecht, V&VN
- Dr. J. Spierings, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
- Dr. M. Vonk, reumatoloog, werkzaam in Radboudumc, NVR
- Dr. J. de Vries-Bouwstra, reumatoloog, werkzaam in LUMC, NVR
Klankbordgroep
- E. Collenteur, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
- T. Dhondai, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
- Dr. C.M. Gant, AIOS interne, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NIV
- Dr. S.C.A. Meijvis, internist, werkzaam in UMC Utrecht, NIV
- Dr. M.M. Meurs-Szojda, MDL-arts, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVMDL
- Dr. D.J. Mulder, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in UMC Groningen, NIV/NVIVG
- Prof. dr. M.C. Post, cardioloog, werkzaam in Antonius Ziekenhuis en UMC Utrecht, NVVC
- Dr. C.C.J. Saris, neuroloog, werkzaam in Radboudumc, NVN
- Dr. R.L. Smeets, klinisch chemicus-medisch immunoloog, werkzaam in Radboudumc, NVKC, CMI
- Drs. E. Ton, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
- Prof. dr. A.E. Voskuyl, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR
- Prof. dr. B.J.M. Witteman, MDL-arts, werkzaam in Ziekenhuis Gelderse Vallei, NVMDL
- J. Welling, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
Met ondersteuning van
- Dr. A.N. Nguyen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. J.M.H. van der Hart, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. A. Schouffoer, NVR (voorzitter)
|
Reumatoloog |
Assistant professor Reumatologie LUMC |
Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit). Lezing gegeven aan verpleegkundigen in maart 2021 via MedClass https://medclass.nl/ (online scholingsplatform van Boehringer Ingelheim) over complicaties bij anti-fibrotica bij progressieve pulmonale fibrose (ILD). Deelname dec 2019 aan Brompton Course in Londen: Interstitiële Longziekte (via Boehringer Ingelheim) |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
|
Dr. F. Bonte-Mineur, NVR |
Reumatoloog, klinisch immunoloog |
Bestuur ARCH |
2021: tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk. Eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk
2019 – heden: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk
2018: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk.
Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit) |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
|
S. Dittmar, NVLE |
Patiëntvertegenwoordiger |
Hoofdredacteur NVLE Magazine |
- |
Geen |
|
Drs. M. de Kanter, NVR |
Reumatoloog |
- |
- |
Geen |
|
Dr. M.K. Ninaber, NVALT |
Longarts |
|
Meerdere sprekersvergoedingen/research grants van Boehringer Ingelheim (uitbetaald aan afdeling Longziekten LUMC). PI van meerdere investigator initiated studies, zonder funding of financiering uit afdelingsbudget. Eerste geldstroom. |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
|
Drs. J. Potjewijd, NIV |
Internist-klinisch immunoloog |
Sprekersgelden Janssen&Janssen, GSK |
Extern gefinancierd onderzoek: investigator-initiated en farmaceutische studies. Investigator-initiated onderzoek betreft een prospectief cohort onderzoek bij patiënten met SSc met of zonder PAH. Subsidie door MUMC. Farmaceutische studies (geen PI) betreffen met name complement blokkers bij Covid19 en ANCA vasculitis (vilobelimab). Lupus nefritis studie met een Jakstat inhibitor (geen inclusies) ZonMw-subsidie voor de VACOPID studie (2021), m.b.t. vaccinatieresponsen na coronavaccinatie in patienten met een primaire immuundeficiëntie. |
Geen |
|
S.J. van Schaik-Mast, V&VN |
Verpleegkundig specialist |
- |
- |
Geen |
|
Dr. J. Spierings, NVR |
Reumatoloog |
- |
Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie, PASTUL (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland, Miltenyi BV, Boehringer Ingelheim, SRUK) |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
|
Dr. M. Vonk, NVR |
Reumatoloog |
- |
Incidenteel adviseur/spreker met vergoedingen door Boehringer Ingelheim, Janssen, MSD (spreker) en Astra, Boehringer Ingelheim, Corbus, Janssen (consultant). |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
|
Dr. J. de Vries-Bouwstra, NVR |
Reumatoloog |
Bestuurslid stichting ARCH, onbezoldigd Medewerker voedselbank Leidschendam-Voorburg |
Sporadisch financieel advies aan verschillende partijen in het bedrijfsleven (afgelopen 3 jaar Janssen, Boehringer Ingelheim en Abbvie); uitbetaald aan afdelingsfonds van het LUMC.
Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland |
Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD |
Het Kennisinstituut in zijn rol als methodologisch ondersteuner, de NVR als initiërende vereniging en de richtlijnwerkgroep zijn zich bewust van de belangen die spelen binnen de richtlijnwerkgroep. Het werd echter toch noodzakelijk geacht om de betreffende inhoudelijk experts op dit gebied bij de richtlijn te betrekken. Tijdens de commentaarfase werd de NVALT verzocht om bij het aanleveren van commentaar kritisch te zijn op de gemelde belangen en geformuleerde aanbevelingen en onderbouwing.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging (NVLE) in de werkgroep. Daarnaast zijn aan het einde van het traject focusgroepen gehouden, geïnitieerd vanuit de NVLE. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de focusgroepen en de NVLE en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Behandeling - Huidbetrokkenheid |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010) richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. Daarnaast is bij het ontwikkelen van de modules literatuur (beschrijving en beoordeling) overgenomen van de EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update (Del Galdo, 2024). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op klinische praktijkervaring. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al
EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update
Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 11 October 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226430
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.